CN105934249A - 用于治疗肺高压的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
在一些方面，本发明教导了包含TGF‑β配体捕获剂的药物组合物，以及使用TGF‑β配体捕获剂来治疗、预防肺高压(PH)或降低肺高压(PH)的进展速度的方法。本发明还提供了使用TGF‑β配体捕获剂来治疗、预防多种病症或降低多种病症的进展速度的方法，所述病症包括但不限于：肺血管重塑、肺纤维化、右心室肥厚、与过度的TGF‑β信号传导有关的疾病、与过度的GDF15信号传导有关的疾病以及与过度的PAI‑1信号传导有关的疾病。本发明进一步提供了使用TGF‑β配体捕获剂来降低受试者中的右心室收缩压的方法。
Description
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.119(e)，本申请要求2013年11月21日提交的美国临时专利申请系列号61/907,260的权益，以引用的方式将其各自的内容整体并入本文。
关于联邦赞助研究的声明
本发明是在NIH授予的5R01AR057374的政府支持下作出的。政府对本发明享有一定的权利。
技术领域
本发明大体上涉及医学领域以及心血管疾病和肺部疾病领域。
背景技术
将本文中的所有出版物以引用的方式并入，其程度如同将每个单独的出版物或专利申请具体且单独地指示为以引用的方式并入一样。下面的描述包括对于理解本发明可能有用的信息。这并不是承认本文提供的任何信息都是现有技术或者与目前所请求保护的发明相关，或者任何明确或隐含地引用的出版物都是现有技术。
通过配体结合至细胞表面受体以及过度/异常活跃的信号传导出现了许多病理过程和不期望的生物过程。因此，旨在降低或者有利地调制此类结合和信号传导的组合物和方法可以是有用的。
TGF-β超家族包括许多具有生物学意义的配体。TGF-β和活化素在许多疾病(包括不受控的纤维化和癌症的进展，例如肾、肺和肝纤维化疾病)中发挥重要的致病作用。肌肉生长抑制素(myostatin)/GDF8是与活化素有关的另一重要配体，该配体共享结合至相同的II型受体(活化素RIIb)。肌肉生长抑制素是骨骼肌生长的强力抑制剂，而且是用于肌肉萎缩疾病(诸如肌营养不良症)的经过验证的治疗靶点。TGF-β家族中的额外的配体包括牵涉在心血管疾病中的骨形态发生蛋白(BMP)。例如，高水平的BMP2和BMP4均已在钙化的动脉粥样硬化斑块和病态的主动脉瓣中发现。
已开发了方法用来通过捕获配体并防止其与细胞表面受体的相互作用来减少配体结合。以此种配体为靶标的主要试剂是对配体进行结合并隔离(sequester)的配体捕获剂/拮抗剂。两种实例是：(1)抗-配体抗体；以及(2)可溶性受体胞外结构域。
已报导了使用直接捕获并中和配体的抗-配体抗体来抑制一些配体。受体胞外结构域的可溶形式通过结合至配体、并防止配体与细胞表面受体相互作用来直接拮抗配体。在TGF-β的情况中，在动物模型中，TGF-β受体II型(TβRII)胞外结构域(ED)的表达部分恢复了宿主免疫并促进了肿瘤清除，表明受体胞外结构域介导的TGF-β的中和抑制了肿瘤的进展。不幸的是，已表明就拮抗TGF-β而言，单价TβRII-ED的功效低于最佳功效。克服这一问题的尝试使得产生TβRII-ED的二价人工二聚化形式，经由融合至卷曲螺旋结构域或IgG的Fc结构域发生二聚化。此种二聚化改善了拮抗作用。已表明TβRII-ED的非共价二聚化(例如，经由融合至异源二聚化的螺旋链(卷曲螺旋TβRII-ED))极大地增强了TβRII-ED的拮抗效力(De Crescenzo等，2004，J.Biol.Chem.279：26013)。卷曲螺旋融合二聚体的显著缺点是二聚化结构域的非共价性质限制了它的效力，即该二聚体在低浓度下解离，从而使螺旋融合的受体胞外结构域的大部分将被用作单体而非二聚体。IgG的Fc结构域的使用提供了共价相互作用，但以大的尺寸为代价。
重要的是，迄今开发出的用于治疗PH的TGFβRI抑制剂的临床部署的障碍之一是毒性，包括出血性瓣膜坏死。
鉴于到目前为止尝试的治疗手段的缺点，在本领域中明确地需要能够拮抗配体活性、并有潜力作为治疗试剂或诊断(成像或非成像)试剂的基于受体的捕获剂/中和剂，以用于由本文所述的靶标配体的过度产生/活性引起的疾病/障碍。
发明内容
结合系统、组合物和方法对如下实施方式及其方面进行描述和说明，其意在示例和说明，而并不对范围进行限制。
本发明的多个实施方式描述了包含TGF-β配体捕获剂的药物组合物。在一些实施方式中，TGF-β配体捕获剂是可溶性重组TGF-βII型受体Fc-融合蛋白(TGFBRII-Fc)。在一些实施方式中，TGFBRII-Fc融合蛋白包含与SEQ ID NO:1的氨基酸序列至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；或者由与SEQ ID NO:1的氨基酸序列至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列组成。
本发明的多个实施方式描述了用于治疗、预防受试者中的肺高压(PH)或降低受试者中的肺高压(PH)的进展速度(progression rate)的方法。在一些实施方式中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防受试者中的PH或降低受试者中的PH的进展速度。
本发明的多个实施方式描述了治疗、预防受试者中的肺血管重塑或降低受试者中的肺血管重塑的进展速度的方法。在一些实施方式中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防受试者中的肺血管重塑或降低受试者中的肺血管重塑的进展速度。
本发明的多个实施方式描述了治疗、预防受试者中的肺纤维化或降低受试者中的肺纤维化的进展速度的方法。在一些实施方式中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防受试者中的肺纤维化或降低受试者中的肺纤维化的进展速度。
本发明的多个实施方式描述了治疗、预防受试者中的右心室肥厚或降低受试者中的右心室肥厚的进展速度的方法。在一些实施方式中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防受试者中的右心室肥厚或降低受试者中的右心室肥厚的进展速度。
本发明的多个实施方式描述了治疗、预防受试者中的与过度的TGF-β信号传导有关的疾病或降低受试者中的与过度的TGF-β信号传导有关的疾病的进展速度的方法。在一些实施方式中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防受试者中的所述疾病或降低受试者中的所述疾病的进展速度。
本发明的多个实施方式描述了治疗、预防受试者中的与过度的GDF15信号传导有关的疾病或降低受试者中的与过度的GDF15信号传导有关的疾病的进展速度的方法。在一些实施方式中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防受试者中的所述疾病或降低受试者中的所述疾病的进展速度。
本发明的多个实施方式描述了治疗、预防受试者中的与过度的PAI-1信号传导有关的疾病或降低受试者中的与过度的PAI-1信号传导有关的疾病的进展速度的方法。在一些实施方式中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防受试者中的所述疾病或降低受试者中的所述疾病的进展速度。
本发明的多个实施方式描述了降低受试者中的右心室收缩压的方法。在一些实施方式中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而降低受试者中的右心室收缩压。
本发明的多个实施方式描述了对受试者中的TGF-β配体进行成像/检测的方法，该方法包括向受试者给予一定量的连接至成像分子的TGF-β配体捕获剂。
附图说明
在参考的附图中对示例性的实施方式进行说明。本文公开的实施方式和附图意图被视为说明性的、而非限制性的。
图1A至图1E是表明根据本发明的实施方式大鼠中的野百合碱(MCT)诱发的肺高压与增高的PAI-1和降低的Id1转录活性有关的图表。在用MCT(40mg/kg SC)处理SpragueDawley大鼠之后，定期对在右心室收缩压(RVSP，图1A)和右心室肥厚(RVH，图1B)方面的变化进行测量。通过右心室导管插入术对RVSP进行测量，并通过右心室(RV)游离壁的重量对左心室和间隔壁(LV+S)的总和的比例确定RVH(每个时间点n＝3)。经MCT处理的大鼠的肺的定量RT-PCR显示升高的PAI-1转录(反映了增高的TGF-β信号传导)(图1C)，PAI-1转录的水平与基于RVSP的PH程度直接相关(图1D和图1E)。相反，观察到Bmpr2以及其转录靶标Id1的表达降低，两者都具有与RVSP负相关的水平。(n＝5-6，*p<0.05和**p<0.01相较于对照大鼠)。
图2A至图2F示出了免疫印迹和图表。图2A-图2C表明根据本发明的实施方式TGFBRII-Fc在人肺动脉平滑肌细胞(PASMC)中选择性地抑制TGFβ1、TGFβ3和GDF15的信号传导。将经培养的PASMC去除血清，并与多个浓度的BMP4、TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3和GDF15配体一起孵育30分钟。实施Western印迹和qPCR，以评估TGFBRII-Fc在体外对信号传导活性进行调制的能力。图2D-图2F表明根据本发明的实施方式TGFBRII-Fc选择性地抑制血管平滑肌细胞中的TGFβ1与GDF15信号传导。(图2D)将人主动脉平滑肌细胞去除血清并过夜，然后与所示浓度的BMP4、TGFβ1、TGFβ2或GDF15一起孵育30分钟，并如所示出的，通过免疫印迹对Smad1、Smad2、Smad3和Smad5的磷酸化进行分析。TGFβ1、TGFβ2和GDF15以剂量依赖的方式引起Smad2和Smad3的活化、并引起Smad1和Smad5活化较小程度，而BMP4仅活化Smad1和Smad5。(图2E-图2F)将HASMCs去除血清，并用TGFBRII-Fc(2000ng/ml)或辅料预处理，随后与TGFβ1(1ng/ml)、TGFβ2(1ng/ml)或GDF15(30ng/ml)一起孵育2小时。通过qRT-PCR的基因表达分析显示GDF15和TGFβ1-诱发的PAI-1和Id1mRNA表达得到有效抑制，但TGFβ2诱发的PAI-1和Id1mRNA表达未得到有效抑制(各自n＝3-5个样品，*p<0.05，**p<0.01相较于辅料)。
图3A至图3D是表明根据本发明的实施方式低剂量的TGFBRII-Fc处理引起降低右心室收缩压(RVSP)的趋势、降低右心室肥厚的趋势以及显著降低肺血管重塑的趋势的图表。在用或不用TGFBRII-Fc(5mg/kg，每周两次)的条件下，经MCT处理3周后，通过在用戊巴比妥麻醉的条件下的导管插入术和气管内插管，以盲法对大鼠进行分析，从而确定RVSP(图3A)、体循环动脉压(未示出)，并将大鼠进行安乐死。基于Fulton’s比例(RV/(LV+S))的测量，以盲法对RVH的程度进行评估(图3B)。将值表示为平均值±SEM，n＝6-8，*p<0.05和**p<0.01(相较于对照大鼠)。用α-平滑肌肌动蛋白和血管性血友病因子对肺组织切片进行染色，以分别识别血管平滑肌血管和内皮。对远端腺泡内血管(直径10μm-50μm)的肌肉化进行定量，并对无肌肉化血管、部分肌肉化血管和完全(周向)肌肉化血管的百分比进行计算(图3C)。对全部的完全肌肉化的腺泡内血管(直径10μm-50μm，图3D)的内侧壁厚度进行计算。将壁厚指数计算为：指数＝(外径-内径)/外径×100。TGFBRII-Fc处理(5mg/kg，每周两次)引起降低完全肌肉化血管的百分比的趋势以及显著降低内侧壁厚度指数的趋势。将值表示为平均值±SEM，n＝100-150个血管/处理组(各自来自6-8只大鼠)，p值如图所示。
图4A至图4D示出了表明根据本发明的实施方式高剂量的TGFBRII-Fc处理减弱了右心室收缩压(RVSP)、右心室肥厚、并防止肺血管重塑的图表。在用或不用TGFBRII-Fc(15mg/kg，每周两次)的条件下，经MCT处理3周后，以盲法对大鼠进行分析，以确定RVSP(图4A)。基于Fulton’s比例的测量，以盲法对RVH的程度进行评估(图4B)。将值表示为平均值±SEM，n＝6-8。对远端腺泡内血管(直径10μm-50μm)的肌肉化进行定量(图4C)。对全部的完全肌肉化的腺泡内血管(直径10μm-50μm，图4D)的内侧壁厚度进行计算。TGFBRII-Fc处理(15mg/kg，每周两次)显著降低了完全肌肉化血管的百分比、并降低了内侧壁厚度指数。将值表示为平均值±SEM，n＝89-127个血管/处理组(各自来自6-8只大鼠)，*p<0.05和***p<0.001相较于对照大鼠。
图5A至图5D示出了表明根据本发明的实施方式TGFBRII-Fc减弱了超声心动图的RV肥厚的图表。在MCT(40mg/kg SC)处理后，在MCT后24小时开始用辅料或TGFBRII-Fc(15mg/kg，每周两次)对大鼠进行处理。在MCT 2周后，在用1.5％异氟烷麻醉的条件下，通过小动物超声检查对大鼠进行分析，以测量右心室厚度和舒张期内径(图5A和图5B)、肺血流加速时间(PAT，图5C)以及肺射血时间(PET，图5D)。将值表示为平均值±SEM，n＝6-8，*p<0.05和***p<0.001相较于对照大鼠。
图6A至图6F是表明根据本发明的实施方式PH肺组织中的TGFBRII-Fc抑制的TGFβ-介导的转录的图表。MCT-诱发的PH与TGFβ1的适度增高和TGFβ2mRNA表达的显著降低相关(图6A-图6C)。MCT处理之后，Bmpr2和Id1表达的阻抑未受到TGFBRII-Fc的影响(15mg/kg每周两次，图6D-图6E)，而用TGFBRII-Fc处理使得TGFβ1及其转录靶标PAI-1显著降低(图6F)。将值表示为平均值±SEM，n＝3-5，*p<0.05和**p<0.01相较于对照。
图7A至图7C是表明根据本发明的实施方式在PH确立之后用TGFBRII-Fc处理同根据本发明的多个实施方式的死亡率和PH的部分复苏有关的图表。在用MCT(40mg/kg SC)处理之后，以延迟的方式在PH确立后的第17天开始用TGFBRII-FC(15mg/kg每周三次)对大鼠进行处理。相较于用辅料处理的大鼠(每组n＝12，p＝0.10)，Kaplan-Meier分析(图7A)显示出在经TGFBRII-Fc处理的组中的改善的存活趋势。在第35天的存活动物中，在用TGFBRII-Fc处理的动物中存在显著降低的RVSP(图7B)。然而，在存活的动物中，在RVH方面不存在显著差异(图7C)。示出的值为平均值±SEM，每组n＝8-11，**p<0.01相较于对照。
图8A和图8B示出了人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4铰链(图8A)以及Fc(图8B)结构域的氨基酸序列。IgG1铰链结构域(SEQ ID NO:65)；IgG2铰链结构域(SEQ ID NO:66)；IgG3铰链结构域(SEQ ID NO:67)；IgG4铰链结构域(SEQ ID NO:68)；图8B以与图8A相同的顺序示出：IgG1Fc结构域(SEQ ID NO:69)，即氨基酸序列的第一行；IgG2Fc结构域(SEQ ID NO:70)，即氨基酸序列的第二行；IgG3Fc结构域(SEQ ID NO:71)，即氨基酸序列的第三行；IgG4Fc结构域(SEQ ID NO:72)，即氨基酸序列的第四行。根据Kabat EU编号系统对图8A和图8B中示出的氨基酸残基进行编号。通过将各自铰链区域的第一个和最后一个半胱氨酸残基(其形成重链间S--S键)置于相同的位置，将同种型序列与IgG1序列进行比对。就图8B而言，CH2结构域中的残基由加号(+)表示，而CH3结构域中的残基由波浪线表示。可将任何Fc结构域用于本发明的方法中，如在向多种Fc结构域提供指导的图8中所述，可对全部的抗体序列进行比对。
图9A至图9B示出了表明响应于TGFBRII-Fc处理而无二尖瓣重塑、退行性病变或异常的组织切片。图9A为对照。图9B为经TGFBRII-Fc-处理。
具体实施方式
本文中引用的所有参考文献都以引用的方式整体并入本文进行充分阐述。除非另外定义，否则本文使用的科技术语具有与本发明所属领域中的普通技术人员通常所理解的相同的含义。Singleton等，Dictionary of Microbiology and Molecular Biology，第3版，J.Wiley&Sons(New York，NY 2001)；March，Advanced Organic Chemistry Reactions，Mechanisms and Structure，第5版，J.Wiley&Sons(New York，NY 2001)；以及Sambrook和Russel，Molecular Cloning:A Laboratory Manual，第3版，Cold Spring HarborLaboratory Press(Cold Spring Harbor，NY 2001)，为本领域技术人员提供了本申请中使用的许多术语的通用指导。
关于如何制备抗体的参考文献，参见例如D.Lane，Antibodies：A LaboratoryManual(Cold Spring Harbor Press，Cold Spring Harbor NY，1988)；Kohler和Milstein，(1976)Eur.J.Immunol.6:511；Queen等，美国专利号5,585,089；以及Riechmann等，Nature332:323(1988)。除非另有说明，本发明的实践将采用本领域的技术范围之内的分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学、核酸化学和免疫学的常规技术。在文献中对此类技术进行了充分地阐释，例如，Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan等编著，1999，包括2011年的补充)；Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel等编著，1987，包括2011年的补充)；Short Protocols in MolecularBiology，F.M.Ausubel等编著，第五版2002，包括2011年的补充；Molecular Cloning：ALaboratory Manual，第三版(Sambrook和Russel，2001)；PCR：The Polymerase ChainReaction，(Mullis等编著，1994)；The Immunoassay Handbook(D.Wild编著，StocktonPress NY，1994)；Bioconjugate Techniques(Greg T.Hermanson编著，Academic Press，1996)；Methods of Immunological Analysis(R.Masseyeff，W.H.Albert和N.A.Staines编著，Weinheim：VCH Verlags gesellschaft mbH，1993)，Harlow and Lane UsingAntibodies：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press，ColdSpring Harbor，N.Y.，1999；以及Beaucage等编著，Current Protocols in Nucleic AcidChemistry，John Wiley&Sons公司，New York，2000)。
本领域技术人员将认识到可用于本发明的实践中、与本文描述的方法和材料类似或等同的许多方法和材料。本发明的其它特征和优势将根据结合附图进行的如下详细描述而变得显而易见，所述附图通过示例的方式说明本发明的实施方式的多个特征。实际上，本发明并不限于所描述的方法和材料。出于本发明的目的，下面对一些术语进行定义。
“有益结果”可包括但不以任何方式限于减轻或缓解疾病病症的严重程度、防止疾病病症恶化、治疗疾病病症、防止疾病病症发展、降低患者发展疾病病症的机会以及延长患者的寿命或预期寿命。在多个实施方式中，疾病病症是肺高压、肺血管重塑、肺纤维化、右心室肥厚、与过度的TGF-β信号传导有关的疾病、与过度的GDF15信号传导有关的疾病以及与过度的PAI-1信号传导有关的疾病。
如本文所使用的“治疗/处理”指的是治疗性的治疗/处理和预防性或防范性措施，其中，目标是减缓(减轻)靶向的病理病症、预防病理病症、追求或获得有益结果、或即使治疗最终不成功也会降低个体发展病症的机会。需要治疗/处理的对象包括已患有病症的对象以及易于患有病症的对象、或在其中待对病症进行预防的对象。
如本文所使用的“肺高压”(PH)可包括肺动脉(肺动脉高压)、肺静脉或肺毛细血管(一起被称为肺脉管系统)中的血压的增高，导致呼吸急促、头晕、昏厥、下肢肿胀以及其它症状。PH可以是伴随有显著降低的运动耐量以及心力衰竭的严重疾病。PH可以是至少五种不同的可能类型中的一种，包括：动脉PH、静脉PH、缺氧性PH、血栓栓塞性PH或混杂性PH。
如本文所使用的“TGF-β配体捕获剂”指的是能够捕获TGF-β配体(即使仅瞬时地)，从而调制配体与一种或多种额外的分子相互作用的能力的蛋白质。
在一些实施方式中，TGF-β配体可意味着选自TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3和GDF 15中的配体。
TGF-β配体捕获剂的实例包括但不以任何方式限于可溶性重组TGF-β受体Fc-融合蛋白，其包含TGF-β受体的TGF-β配体结合结构域和免疫球蛋白的Fc结构域。
因此，在一个实施方式中，提供了治疗、预防受试者中的肺高压(PH)或降低受试者中的肺高压(PH)的进展速度的方法。该方法包括向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防受试者中的PH或降低受试者中的PH的进展速度，其中TGF-β配体捕获剂包含：1)TGF-β受体的TGF-β配体结合结构域；2)免疫球蛋白的Fc结构域；以及3)任选的在配体结合结构域和Fc结构域之间的接头(免疫球蛋白接头或其它接头)。
在一个实施方式中，TGF-β受体的TGF-β配体结合结构域包含SEQ ID NO:63、或其部分、或其变体：
在一个实施方式中，TGF-β受体的TGF-β配体结合结构域包含SEQ ID NO:3、或SEQID NO:4、或SEQ ID NO:5、或其部分、或其变体。
在一个实施方式中，Fc结构域包含SEQ ID NO:64、或SEQ ID NO:64的部分/片段、或其变体。SEQ ID NO:64：
进一步而言，图8B中描述了示例性的Fc结构域，例如SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:71和SEQ ID NO:72。在一些实施方式中，Fc结构域包含SEQ ID NO:69、SEQID NO:70、SEQ ID NO:71、或SEQ ID NO:72，或者包含SEQ ID NO:69的片段、SEQ ID NO:70的片段、SEQ ID NO:71的片段、或SEQ ID NO:72的片段、或者SEQ ID NO:69的变体、SEQ IDNO:70的变体、SEQ ID NO:71的变体、或SEQ ID NO:72的变体。
按照本文的公开内容，对合适的结合结构域进行选择在本领域普通技术人员的能力之内。在一些实例中，结合结构域可选自TGF-βI型受体和TGF-βII型受体的胞外结构域。一个非限制性实例是可溶性重组TGF-βII型受体Fc-融合蛋白(TGFBRII-Fc)。
在进一步的实例中，从其出发设计多肽结合结构域的天然受体可以是TβR-I-ED或TβR-II-ED。
在一个实施方式中，TGFβ受体的TGF-β配体结合结构域包含TGF-βI型受体胞外结构域的序列、或胞外结构域的部分；例如SEQ ID NO:73或其部分，
或者例如SEQ ID NO:74、或其部分/片段， (链A，无Fkbp12而结晶的未磷酸化的TGF-βI型受体的细胞质结构域，GenBank登录1IAS_A GI：15988007)。
在一个实施方式中，TGFβ受体的TGF-β配体结合结构域包含TβR-III-ED的序列、或SEQ ID NO:75的部分； (也称为可溶性TGF-β受体III，例如，在如下中对人重组可溶性TGF-βsRIII进行了描述：Moren A等，Molecular cloning and characterization of the humanand porcine transforming growth factor-beta type III receptors，1992，J.Biochem.Biophys.Res.Commun.189(1)，356-362)。
在如下中对重组可溶性TGF-βR II型cDNA进行了描述：Melissa A.Rowland-Goldsmith等，Soluble Type II Transforming Growth Factor-β(TGF-β)ReceptorInhibits TGF-βSignaling in COLO-357Pancreatic Cancer Cells in Vitro andAttenuates Tumor Formationl，2001，Clin Cancer Res，7:2931。将人TβRII的完整cDNA用作TβRII的细胞外结构域的编码序列(包含信号序列的核苷酸1-477)的PCR扩增的模板。使用正义引物(5′-AAGCTTGCCGCCGCCATGGGTCG(SEQ ID NO:76))和反义引物(5′-CTGGAATTCGTCAGGATTGCTGG(SEQ ID NO:77))实施PCR。SEQ ID NO:78是II型转化生长因子-β(TGF-β)受体细胞外结构域的实例：
TGFβ受体的完整细胞外部分通常包含位于其折叠的配体结合结构域两侧的非结构化部分。这些非结构化的细胞外部分从如下显而易见：可从PDB数据库获得的实验确定的3D结构(Berman等，2000，Nucl.Acid Res.28:235)(例如，I型TGF-β受体胞外结构域(Groppe等，2008，Mol.Cell 29:157)或II型TGF-β受体胞外结构域的晶体结构(Hart等，2002Nat.Struct.Biol.9:203；Boesen等，2002，Structure 10:913；Groppe等，2008，Mol.Cell 29:157))、或II型TGF-β受体胞外结构域的NMR结构(Deep等，2003，Biochemistry42:10126)。本领域技术人员精通于识别TGF-β受体的配体结合结构域。就TGF-β配体捕获剂而言，可使用本领域技术人员公知的标准配体结合分析法(例如放射配体结合分析法)对配体的结合进行确认(参见例如Sittampalam,G.S.；Kahl,S.D.；Janzen,W.P.High-throughput screening:Advances in assay technologies，1997，Current Opinion inChemical Biology 1(3):384-391；以及De Jong,L.A.A.等，Receptor-ligand bindingassays:Technologies and Applications，2005，Journal of Chromatography B 829(1-2):1-25)。
本文所使用的“TGFBRII-Fc”指的是包含如下的融合蛋白：TGF-βII型受体的TGF-β配体结合结构域或其变体或其生物活性部分以及免疫球蛋白的Fc结构域。在多个实施方式中，在TGF-β配体结合结构域和Fc结构域之间可包含接头。还根据本发明，融合蛋白可包含TGF-βII型受体的整个细胞外部分或其变体以及免疫球蛋白的Fc结构域。在一些实施方式中，融合蛋白可包含如下的一部分：TGF-βII型受体的细胞外部分或其变体以及免疫球蛋白的Fc结构域。变体的实例可包括但不限于包括传统的氨基酸突变、SNP变体以及剪接变体的变体。一个非限制性实例是TGF-βII型受体的IIb剪接变体。在多个实施方式中，可对TGF-β配体结合结构域和/或Fc结构域进行修饰例如用于促进纯化，只要此类修饰不会将这些结构域的功能降低至不可接受的水平。
已在本领域中普遍描述了Fc-融合的基本技术，例如在Czajkowsky等，Fc-fusionproteins:new developments and future perspectives，EMBO Mol Med.2012年10月，4(10):1015-28中，以引用的方式将其整体并入本文。TGF-β型II受体可来自哺乳动物。在一些实例中，该受体来自人、猴、猿、狗、猫、牛、马、山羊、绵羊、猪、兔、小鼠或大鼠。免疫球蛋白可来自哺乳动物。仅举例来说，免疫球蛋白可来自人、猴、猿、狗、猫、牛、马、山羊、绵羊、猪、兔、小鼠或大鼠。
当提及抗体结构域时，根据Kabat的定义对各个结构域指定氨基酸(参见，ElvinA.Kabat，Tai Te Wu，Kay S.Gottesman，Carl Foeller的“Sequences of Proteins ofImmunological Interest”，第5版，出版号913242，国立卫生研究院，Bethesda,Md.，1991，以及更早的版本)。来自免疫球蛋白的成熟重链和轻链的可变区域的氨基酸通过链中的氨基酸的位置指明。Kabat描述了就抗体而言的许多氨基酸序列，识别了就各亚组而言的氨基酸共有序列，以及对每个氨基酸指定了残基编号。通过参照保存的(conserved)氨基酸将有疑问的抗体与Kabat中的共有序列中的一个进行比对，可将Kabat的编号方案扩展到未包含在他的概论内的抗体。用于指定残基编号的这一方法已经在本领域中成为标准，并方便地识别不同抗体中(包括嵌合变体或人源化变体)的等价位置处的氨基酸。例如，人抗体轻链的位置50处的氨基酸占据了小鼠抗体轻链的位置50处的氨基酸的等价位置。
如本文所使用的术语“Fc区域”、“Fc结构域”或类似的术语用于限定IgG重链的CH2/CH3C-末端区域。图8B中示出了包含人IgG1的氨基酸序列的实例。如根据Kabat系统的编号，虽然界限可能略有变化，Fc结构域从氨基酸231延伸至氨基酸447(根据Kabat系统对图8B中的氨基酸残基进行编号：参见Kabat等，“Sequences of Proteins ofImmunological Interest”，第5版，Public Health Service，NIH，MD(1991)，以引用的方式将其整体并入本文)。图8B还提供了IgG同种型IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的Fc区域的氨基酸序列的实例。
IgG的Fc区域包含两个恒定的结构域：CH2和CH3。根据Kabat的编号系统，人IgG Fc区域的CH2结构域通常从氨基酸231延伸至氨基酸341(图8B)。根据Kabat的编号系统，人IgGFc区域的CH3结构域通常从氨基酸342延伸至氨基酸447(图8B)。人IgG Fc区域的CH2结构域(也称为“Cγ2”结构域)是独特的，因为它不与另一结构域紧密配对。而是，两个N-连接的分支糖链插在完整的天然IgG的两个CH2结构域之间。
TGFBRII-Fc的实例包括但不限于具有在SEQ ID NO:1或其变体中列出的序列的蛋白质。在一个实施方式中，SEQ ID NO:1的变体包含与SEQ ID NO:1具有至少80％、85％、90％、95％、98％或99％序列一致性的序列。
在SEQ ID NO:1中，氨基酸1-137是TGF-β配体结合结构域，氨基酸138-141是接头，且氨基酸142-364是Fc结构域。这一示例性TGFBRII-Fc可通过包含SEQ ID NO:2或其简并变体中列出的核苷酸序列的核酸来表示。如本文所使用的“简并变体”指的是具有突变的核苷酸序列、但由于遗传密码的冗余性仍然编码相同多肽的变体。
使用Kabat编号，通常将重链IgG的“铰链区域”或“铰链结构域”定义为人IgG1的Glu216延展至Pro230。图8A中示出了人IgG1铰链区域的氨基酸序列的实例(根据Kabat系统对图8A中的氨基酸残基进行编号)。如图8A中所示，通过将形成重链间S--S键的第一个和最后一个半胱氨酸残基置于相同的位置，可将其它IgG同种型的铰链区域与IgG1序列进行比对。在一些实施方式中，配体结合结构域和Fc结构域之间的接头包含铰链区域，例如SEQ IDNO:65至SEQ ID NO:68中的任一者(参见图8A)。在一个实施方式中，接头包含TGG G(SEQ IDNO:79)。在一些实施方式中，接头包含SEQ ID NO:6至SEQ ID NO:48中的任一者(参见实施例3)。
本领域技术人员将容易理解的是，与在本文中具体描述的肽基本相同的肽是在考虑之列的，并且可包含一种或多种传统的氨基酸突变。本领域中已知的是，对参照肽进行一种或多种传统的氨基酸突变可产生在生理学、化学或功能性质方面与所述参照肽相比没有实质变化的突变肽；在此类情况中，参照肽和突变肽可被认为是“基本上相同”的多肽。
传统的氨基酸的突变可包括氨基酸的添加、缺失或取代。在本文中将传统的氨基酸取代定义为将一个氨基酸残基用具有类似化学性质(例如大小、电荷或极性)的另一氨基酸残基取代。在非限制性实例中，传统的突变可以是氨基酸取代。此类传统的氨基酸取代可将碱性氨基酸、中性氨基酸、疏水性氨基酸或酸性氨基酸用具有相同基团的另一氨基酸取代。
如本文所使用的“碱性氨基酸”包括具有大于7的侧链pKa值的亲水性氨基酸，其在生理pH下通常带正电。碱性氨基酸包括组氨酸(His或H)、精氨酸(Arg或R)和赖氨酸(Lys或K)。如本文所使用的“中性氨基酸”(也称为“极性氨基酸”)意味着具有在生理pH下不带电的侧链的亲水性氨基酸，但是在其中具有至少一个键，在所述键中两个原子共用的成对电子更靠近其中一个原子。极性氨基酸包括丝氨酸(Ser或S)、苏氨酸(Thr或T)、半胱氨酸(Cys或C)、酪氨酸(Tyr或Y)、天冬酰胺(Asn或N)和谷氨酰胺(Gln或Q)。依据Eisenberg的标准化通用疏水性标度(1984)，术语“疏水性氨基酸”(也被称为“非极性氨基酸”)意味着包括显示出大于零的疏水性的氨基酸。疏水性氨基酸包括脯氨酸(Pro或P)、异亮氨酸(Ile或I)、苯丙氨酸(Phe或F)、缬氨酸(Val或V)、亮氨酸(Leu或L)、色氨酸(Trp或W)、甲硫氨酸(Met或M)、丙氨酸(Ala或A)和甘氨酸(Gly或G)。“酸性氨基酸”指的是具有小于7的侧链pKa值的亲水性氨基酸，其在生理pH下通常带负电。酸性氨基酸包括谷氨酸(Glu或E)和天冬氨酸(Asp或D)。
将序列一致性用于评价两个序列的相似性；当对两个序列的残基位置之间的最大对应性(correspondence)进行比对时，通过计算相同的残基的百分比确定序列一致性。任何已知的方法都可用于计算序列一致性；例如，可用计算机软件来计算序列一致性。作为非限制性实例，序列一致性可通过诸如BLAST-P、Blast-N或FASTA-N的软件、或者本领域中已知的任意其它合适的软件来计算。本发明的基本上相同的序列可至少80％相同。在其它实例中，基本上相同的序列可在氨基酸水平上与本文所述的序列至少80％、85％、90％、95％或100％相同。
如上所述，在多个实施方式中，在TGF-β配体结合结构域和Fc结构域之间，可存在接头。本文提供的是此类接头的序列。在一个实施方式中，接头是非结构化和柔性的多肽序列。接头区域提供了不同于结构化的配体结合结构域和Fc结构域的区段，并因此可将接头区域用于缀合至辅助分子(例如，用于提高诸如聚乙二醇化(PEGylation)部分的稳定性的分子)或负荷分子(诸如用于成像的造影剂和毒素)，而无需对配体结合结构域和Fc结构域进行化学上的修饰。缀合的方法有所不同，但通常可使用能够经由常见的反应性基团(诸如伯胺、琥珀酰亚胺(NHS)酯和巯基反应性基团)进行缀合的商业化试剂盒来实施。一些非限制性实例是：Alexa Fluor 488蛋白质标记试剂盒(分子探针，Invitrogen detectiontechnologies)和聚乙二醇化试剂盒(Pierce Biotechnology Inc.)。
接头可包括非结构化的氨基酸序列，该非结构化的氨基酸序列可与TGF-β超家族中的另一受体或感兴趣的配体的的细胞外部分中的天然非结构化区域的序列相同、或者衍生自对该天然非结构化区域的序列的传统修饰。在其它实例中，此类接头在组成和来源上可以是完全人工化的，但将会包含所选定的用于提供非结构化的柔性接头的氨基酸，在当使该接头紧密接近感兴趣的配体时，具有较低可能遇到静电或空间位阻混乱。
认为接头的长度是如下两者之间的氨基酸的数量：(a)位于接头N-末端的结合结构域的C-末端主链碳原子；以及(b)位于接头C-末端的结合结构域的N-末端主链氮原子。当接头长度允许结合结构域将它们的天然结合位点结合在它们的天然配体上时，该接头长度被认为是可接受的。表2中给出了不同长度的天然接头序列和人工接头序列的实例。例如，不希望以任何方式受到限制，接头长度可为约18-80个氨基酸、25-60个氨基酸、35-45个氨基酸、或可为任何其它合适的长度。
在一些实例中，可能期望使本文公开的配体结合试剂的基于多肽的连接设计接受特定应用所期望的特性的优化。例如，为了改善结合亲和性、特异性、免疫原性和稳定性，可基于原子水平模拟和基于知识的设计，在长度和组成上对接头进行修饰。这适用于表现出同聚、异聚、二聚和多聚的配体-受体结构特性的广泛范围的分子系统。可将额外的不同的结合结构域并入，以产生具有甚至更高的结合效价的多价捕获剂。
可对接头进行设计，以促进接头和/或配体结合捕获剂的纯化。所选择的精确纯化方案将确定需要何种修饰，例如而且不希望受到限制，加入纯化“标签”(诸如His标签)是在考虑之列的；在其它实例中，接头可包含有利于添加负荷分子或辅助分子的区域。当此类添加影响了接头的非结构化性质或引入了潜在的静电或空间干扰时，将适当增加接头长度以确保结合结构域能够使其位点结合在配体上。按照本文的方法和教导，此类确定可通过本领域技术人员常规地做出。
在本发明的实施方式中，其中配体结合结构域和接头主要包含天然序列，在典型的患者中通常不期望该天然序列是严重免疫原性或毒性的。
本发明的多肽可用作对与疾病相关的共价稳定的二聚配体(诸如生长因子)的作用进行中和的治疗剂。它们还可具有用作诊断试剂的商业化潜力，以在成像和非成像诊断应用中检测与疾病相关的共价稳定的二聚配体(诸如生长因子)的存在。
本发明还涵盖了对本发明的多肽进行编码的核苷酸序列。可对这些核苷酸序列进行克隆并将其插入到任何合适的载体(包括表达载体)中，并因此这些核苷酸序列非常适合于生产本发明的多肽。
如本文所使用的术语“载体”指的是可向其中插入核酸序列的载体核酸分子，以用于将核酸序列引入它可在其中复制的细胞中。核酸序列可以是“外源的”，这意味着核酸序列对于载体被引入其中的细胞而言是外来的，或所述序列与细胞中的序列同源、但处在宿主细胞核酸之内的通常未发现该序列的位置中。载体包括质粒、粘粒、病毒(噬菌体、动物病毒和植物病毒)和人工染色体(例如YACs)。通过标准重组技术，本领域技术人员将很好地准备构建载体(参见，例如，Maniatis等，1988以及Ausubel等，1994，以引用的方式将两者并入本文)。另外，就有效的载体构建而言，在参照的附图中表明和本文所述的技术也是有启发性的。
术语“表达载体”指的是任何类型的遗传构建体，其包含对能被转录的RNA进行编码的核酸。在一些情况中，RNA分子随后被翻译成蛋白质、多肽或肽。在其它情况中，例如在反义分子或核酶的生产中，这些序列不被翻译。表达载体可包含多种的“控制序列”，该控制序列指的是在特定宿主细胞中对于可操作地连接的编码序列的可能的翻译和转录而言所必需的核酸序列。除了支配转录和翻译的控制序列之外，载体和表达载体可包含还起到其它功能、在下文描述的核酸序列。
如本文所使用的术语“多肽”或“蛋白质”是指通过肽键以特定序列连接的氨基酸的聚合物。如本文所使用的，除非另外具体地指定，术语“氨基酸”指的是氨基酸的D或L立体异构体形式。
如本文所使用的分子的“生物活性”部分指的是能够执行与较大的分子类似功能的较大的分子的部分。仅作为非限制性实例，蛋白质的生物活性部分是蛋白质的任何部分，该部分保留了(即使仅略微地)执行全长蛋白质的一种或多种生物功能的能力(例如与另一分子结合、磷酸化等)。作为非限制性实例，配体结合结构域是TGFβ受体的生物学部分。
如本文所使用的术语“治疗有效量”意味着减弱或抑制过度的TGF-β信号传导并因此使得治疗、预防本文所述的疾病病症或减缓本文所述的疾病病症的进展速度的TGF-β配体捕获剂的量。根据患者和他或她的状态以及本领域技术人员公知的其它因素，有效量将取决于待治疗的病症或病理而变化。本领域技术人员容易确定有效量。在一些实施方式中，以范围为0.05mg/kg体重-50mg/kg体重、以及任选1.0mg/kg体重-10mg/kg体重、或0.3mg/kg体重-3.0mg/kg体重的剂量，经由皮下途径、鞘内途径、对流增强途径、静脉内途径或动脉内途径，以每日至每月的间隔给予治疗剂量。在多个实施方式中，每周1-7次、或每周一次、或每两周一次、每三周一次、或每四周一次向受试者给予TGF-β配体捕获剂。在多个实施方式中，向受试者给予TGF-β配体捕获剂1-5天、1-5周、1-5个月、或1-5年。
尽管根据本发明提供了一些示例性的给予途径，但可对TGF-β配体捕获剂的任何合适的给予途径进行改进，因此本文所述的给予途径并不意在进行限制。给予途径可包括但不限于静脉内、口服、颊部、鼻内、吸入、局部施用至粘膜、或注射(包括皮内注射、鞘内注射、脑池内注射、病灶内注射或任何其它类型的注射)。给予可连续地或间歇地进行，并随受试者和待治疗的病症而变化。本领域技术人员将容易理解的是，本文所述的多种给予途径将使得能够在肺部疾病位置或靶细胞上、在肺部疾病位置或靶细胞中、在接近肺部疾病位置或靶细胞处递送TGF-β配体捕获剂或组合物。本领域技术人员还将容易理解的是，本文所述的多种给予途径将使得能够将本文所述的TGF-β配体捕获剂或组合物递送至在待治疗的患病组织、器官或单个细胞的邻近区域。“邻近”可包括受试者中的任何组织或体液，所述组织或体液足够紧密地接近患病组织、器官或单个细胞，或者与患病组织、器官或单个细胞充分连通，从而使得向受试者给予的TGF-β配体捕获剂或组合物的至少部分到达其预期靶标并发挥其治疗效果。
药物组合物
在多个实施方式中，本发明提供了包含本文所述的TGF-β配体捕获剂的药物组合物。在多个实施方式中，药物组合物被配制用于改进释放、持续释放、或控制释放、或它们的组合。在多个实施方式中，药物组合物被配制用于口服、经由吸入、鼻部、舌下、颊部、皮下、皮内、肌内、静脉内、腹膜内或肠胃外给予。
在多个实施方式中，药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、乳剂、着色剂、脱模剂(release agents)、包衣剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂、抗氧化剂、增塑剂、胶凝剂、增稠剂、硬化剂、凝固剂(setting agents)、悬浮剂、表面活性剂、保湿剂、载体、稳定剂以及它们的组合。
在多个实施方式中，药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体在本领域中是公知的，并包括水性溶液，例如生理缓冲盐水、或其它溶剂、或辅料(诸如乙二醇、甘油、植物油(例如橄榄油)或可注射的有机酯)。药学上可接受的载体可用于向体外的细胞或向受试者体内给予本发明的组合物。药学上可接受的载体可包含生理学上可接受的化合物，例如，所述化合物具有对组合物进行稳定或增加试剂的吸收的作用。生理学上可接受的化合物可包括例如碳水化合物(诸如葡萄糖、蔗糖或右旋糖)、抗氧化剂(诸如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。其它生理学上可接受的化合物包括润湿剂、乳化剂、分散剂或防腐剂，防腐剂特别是用于防止微生物的活动或生长。多种防腐剂是公知的并包括例如苯酚和抗坏血酸。本领域的技术人员知晓的是，药学上可接受的载体(包含生理学上可接受的化合物)的选择取决于例如多肽的给予途径。例如，生理学上可接受的化合物(诸如单硬脂酸铝或明胶)被特别用作延长向受试者给予的药物组合物的吸收速度的延迟剂。可在Martin，Remington's Pharm.Sci.，第15版，(Mack Publ.Co.，Easton，1975)中发现载体、稳定剂或辅助剂的进一步实例，将其以引用的方式并入本文。载体的其它实例包括但不限于基于纳米颗粒的载体(例如，聚合物N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)、谷氨酸、PEG、右旋糖)和纳米载体(例如，纳米壳、脂质体、纳米脂质体)。
治疗方法
在多个实施方式中，本发明提供了治疗、预防受试者中的肺高压(PH)或降低受试者中的肺高压(PH)的进展速度的方法。在一些实施方式中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防受试者中的PH或降低受试者中的PH的进展速度。在一些实施方式中，该方法可进一步包括在向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂之前，将药学上可接受的载体与TGF-β配体捕获剂混合。肺动脉高压是可特别适合于用TGF-β配体捕获剂治疗的肺高压的类型。因此，在一些实施方式中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防受试者中的肺动脉高压(包括肺动脉高压的如下亚类中的任一者)或降低受试者中的肺动脉高压(包括肺动脉高压的如下亚类中的任一者)的进展速度。肺动脉高压可继发于其它病症、或作为原发性或特发性肺动脉高压产生。特别令人感兴趣的是，家族性肺动脉高压的一些类型与骨形态发生蛋白受体II型(BMPRII)的降低的表达或功能有关，这被认为导致了TGF-β的过度的信号传导。
肺高压可具有五种主要类型，因此实施了一系列的测试，以将肺动脉高压与如下区分开：静脉肺高压、缺氧性肺高压、血栓栓塞性肺高压或混杂性肺高压。这些测试一般包括：肺功能测试；血液测试以排除HIV、自身免疫性疾病和肝部疾病；心电图(ECG)；动脉血气测量；胸部X射线(如果怀疑有间质性肺部疾病，随后进行高分辨率CT扫描)；以及通气灌注或V/Q扫描，以排除慢性血栓栓塞性肺高压。PAH的诊断需要肺高压的存在。虽然可基于超声心动图对肺动脉压进行估计，但用穿过心脏右侧的Swan-Ganz导管进行的压力测量提供了用于诊断的最确切的评估。
本领域技术人员精通于监测肺高压中的改善，例如通常通过“六分钟步行测试”(即，患者在六分钟内可步行的距离)对临床改善进行测量。这一测量中的稳定性和改善与更好的存活相关联。血液BNP水平现还被用于跟踪肺高压患者的进展。还可通过分析动脉压对症状的改善进行监测。例如，生活在海平面的人在休息时的正常肺动脉压具有8mm Hg-20mm Hg(1066Pa-2666Pa)的平均值。当休息时平均肺动脉压超过25mm Hg(3300Pa)时，存在肺高压。不应将平均肺动脉压(mPAP)与通常在超声心动图报告中报告的肺动脉收缩压(sPAP)混淆。40mm Hg的收缩压通常暗示着超过25mm Hg的平均压力。粗略地，mPAP＝0.61·sPAP+2。
在多个实施方式中，本发明提供了治疗、预防受试者中的肺血管重塑或降低受试者中的肺血管重塑的进展速度的方法。在一些实施方式中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防受试者中的肺血管重塑或降低受试者中的肺血管重塑的进展速度。在一些实施方式中，该方法可进一步包括在向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂之前，将药学上可接受的载体与TGF-β配体捕获剂混合。
在多个实施方式中，本发明提供了治疗、预防受试者的心脏中的血管重塑或降低受试者的心脏中的血管重塑的进展速度的方法。在一些实施方式中，该方法可进一步包括在向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂之前，将药学上可接受的载体与TGF-β配体捕获剂混合。在一些实施方式中，本发明的方法降低了二尖瓣退行性病变、或例如二尖瓣脱垂。可通过超声心动图对有益效果进行监测。
在多个实施方式中，本发明提供了治疗、预防受试者中的肺纤维化或降低受试者中的肺纤维化的进展速度的方法。在一些实施方式中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防受试者中的肺纤维化或降低受试者中的肺纤维化的进展速度。在多个实施方式中，该方法可进一步包括在向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂之前，将药学上可接受的载体与TGF-β配体捕获剂混合。
在多个实施方式中，本发明提供了治疗、预防受试者中的右心室肥厚或降低受试者中的右心室肥厚的进展速度的方法。在多个实施方式中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防受试者中的右心室肥厚或降低受试者中的右心室肥厚的进展速度。在一些实施方式中，该方法可进一步包括在向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂之前，将药学上可接受的载体与TGF-β配体捕获剂混合。
在多个实施方式中，本发明提供了治疗、预防受试者中的与过度的TGF-β信号传导有关的肺部疾病或降低受试者中的与过度的TGF-β信号传导有关的肺部疾病的进展速度的方法。在一些实施方式中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防受试者中的所述疾病或降低受试者中的所述疾病的进展速度。在一些实施方式中，该方法可进一步包括在向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂之前，将药学上可接受的载体与TGF-β配体捕获剂混合。
在多个实施方式中，TGF-β可以是TGF-β1、TGF-β3或它们的组合。
在多个实施方式中，本发明提供了治疗、预防受试者中的与过度的GDF15信号传导有关的肺部疾病或降低受试者中的与过度的GDF15信号传导有关的肺部疾病的进展速度的方法。在一些实施方式中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防受试者中的所述疾病或降低受试者中的所述疾病的进展速度。在一些实施方式中，该方法可进一步包括在向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂之前，将药学上可接受的载体与TGF-β配体捕获剂混合。
在多个实施方式中，本发明提供了治疗、预防受试者中的与过度的PAI-1信号传导有关的肺部疾病或降低受试者中的与过度的PAI-1信号传导有关的肺部疾病的进展速度的方法。在一些实施方式中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防受试者中的所述疾病或降低受试者中的所述疾病的进展速度。在一些实施方式中，该方法可进一步包括在向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂之前，将药学上可接受的载体与TGF-β配体捕获剂混合。
在多个实施方式中，本发明提供了降低受试者中的右心室收缩压的方法。在一些实施方式中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而降低受试者中的右心室收缩压。在一些实施方式中，该方法可进一步包括在向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂之前，将药学上可接受的载体与TGF-β配体捕获剂混合。
在多个实施方式中，上述实例中的受试者是哺乳动物。在一些实施方式中，受试者是人、猴、猿、狗、猫、牛、马、山羊、绵羊、猪、兔、小鼠或大鼠。在多个实施方式中，TGF-β是TGF-β1、TGF-β3或它们的组合。
在多个实施方式中，向受试者给予的TGF-β配体捕获剂的量为0.05mg/kg体重-50mg/kg体重、任选1.0mg/kg体重-10mg/kg体重、或0.3mg/kg体重-3.0mg/kg体重。在多个实施方式中，每周1-7次、或每周一次、或每两周一次、或每三周一次、或每四周一次向受试者给予TGF-β配体捕获剂。在多个实施方式中，向受试者给予TGF-β配体捕获剂1-5天、1-5周、1-5个月或1-5年。TGF-β配体捕获剂可通过用于蛋白质疗法的任何途径给予，包括但不限于皮下给予、静脉内给予或肌内给予。
如上所述，在多个实施方式中，向受试者口服、经由吸入、鼻部、舌下、颊部、皮下、皮内、肌内、静脉内、腹膜内或肠胃外给予TGF-β配体捕获剂。在多个实施方式中，在受试者发展如下疾病病症之前、期间或之后给予TGF-β配体捕获剂，所述疾病病症包括但不限于：肺高压、肺血管重塑、肺纤维化、右心室肥厚、与过度的TGF-β信号传导有关的肺部疾病、与过度的GDF15信号传导有关的肺部疾病以及与过度的PAI-1信号传导有关的肺部疾病。
在多个实施方式中，TGF-β配体捕获剂是药物组合物的部分。在多个实施方式中，药物组合物被配制用于改进释放、持续释放、或控制释放、或它们的组合。在多个实施方式中，药物组合物被配制用于口服、经由吸入、鼻部、舌下、颊部、皮下、皮内、肌内、静脉内、腹膜内或肠胃外给予。
在多个实施方式中，药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、乳剂、着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂、抗氧化剂、增塑剂、胶凝剂、增稠剂、硬化剂、凝固剂、悬浮剂、表面活性剂、保湿剂、载体、稳定剂以及它们的组合。
本发明的一些实施方式可由如下编号段落中的任一段定义：
段落1.一种治疗、预防受试者中的肺高压(PH)或降低受试者中的肺高压(PH)的进展速度的方法，所述方法包括：向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防受试者中的PH或降低受试者中的PH的进展速度。
段落2.如段落1所述的方法，其中，所述PH通过过度的TGF-β信号传导而介导。
段落3.如段落1-2中任一段所述的方法，其中，所述受试者是人。
段落4.如段落1-3中任一段所述的方法，其中，所述TGF-β配体捕获剂包含：1)TGF受体的TGF-β配体结合结构域；以及2)免疫球蛋白的Fc结构域。
段落5.如段落4所述的方法，其中，所述TGF-β配体捕获剂进一步包含在TGF受体的TGF-β配体结合结构域和Fc结构域之间的接头。
段落6.如段落1-5中任一段所述的方法，其中，所述TGF-β配体捕获剂是可溶性重组TGF-βII型受体Fc-融合蛋白(TGFBRII-Fc)。
段落7.如段落1-6中任一段所述的方法，其中，所述TGFBRII-Fc由SEQ ID NO:1或其变体中列出的序列组成。
段落8.如段落1-6中任一段所述的方法，其中，所述TGFBRII-Fc包含SEQ ID NO:1或其变体中列出的序列。
段落9.如段落1-6中任一段所述的方法，其中，所述TGFBRII-Fc包含SEQ ID NO:1中列出的序列的一个或多个生物活性部分。
段落10.如段落1-6中任一段所述的方法，其中，通过如下核酸对所述TGFBRII-Fc进行编码，所述核酸包含SEQ ID NO:2或其简并变体中列出的核苷酸序列。
段落11.如段落1-10中任一段所述的方法，其中，向受试者给予的TGF-β配体捕获剂的量为0.1mg/kg体重-10mg/kg体重。
段落12.如段落1-11中任一段所述的方法，其中，每月1-7次向受试者给予所述TGF-β配体捕获剂。
段落13.如段落1-12中任一段所述的方法，其中，向受试者给予所述TGF-β配体捕获剂1-5天、1-5周、1-5个月或1-5年。
段落14.如段落1-13中任一段所述的方法，其中，向受试者口服、经由吸入、鼻部、舌下、颊部、皮下、皮内、肌内、静脉内、腹膜内或肠胃外给予TGF-β配体捕获剂。
段落15.如段落1-14中任一段所述的方法，其中，在受试者发展PH之前、期间或之后给予TGF-β配体捕获剂。
段落16.如段落1-15中任一段所述的方法，其中，所述方法进一步包括在向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂之前，将药学上可接受的载体与TGF-β配体捕获剂混合。
段落17.如段落1-16中任一段所述的方法，其中，所述TGF-β配体捕获剂是药物组合物的部分。
段落18.如段落17所述的方法，其中，所述药物组合物被配制用于改进释放、持续释放、或控制释放、或它们的组合。
段落19.如段落17所述的方法，其中，所述药物组合物被配制用于口服、经由吸入、鼻部、舌下、颊部、皮下、皮内、肌内、静脉内、腹膜内或肠胃外给予。
段落20.如段落17所述的方法，其中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
段落21.如段落17所述的方法，其中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
段落22.一种治疗、预防受试者中的肺血管重塑或降低受试者中的肺血管重塑的进展速度的方法，所述方法包括：向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防受试者中的肺血管重塑或降低受试者中的肺血管重塑的进展速度。
段落23.一种治疗、预防受试者中的肺纤维化或降低受试者中的肺纤维化的进展速度的方法，所述方法包括：向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防受试者中的肺纤维化或降低受试者中的肺纤维化的进展速度。
段落24.如段落23所述的方法，所述方法使用段落4-10中任一段所述的TGF-β配体捕获剂。
段落25.一种治疗、预防受试者中的右心室肥厚或降低受试者中的右心室肥厚的进展速度的方法，所述方法包括：向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防受试者中的右心室肥厚或降低受试者中的右心室肥厚的进展速度。
段落26.如段落25所述的方法，所述方法使用段落4-10中任一段所述的TGF-β配体捕获剂。
段落27.一种治疗、预防受试者中的与过度的TGF-β信号传导有关的肺部疾病或降低受试者中的与过度的TGF-β信号传导有关的肺部疾病的进展速度的方法，所述方法包括：向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防受试者中的所述疾病或降低受试者中的所述疾病的进展速度。
段落28.如段落27所述的方法，所述方法使用段落4-10中任一段所述的TGF-β配体捕获剂。
段落29.如段落1-28中任一段所述的方法，其中，所述TGF-β是TGF-β1、TGF-β3或它们的组合。
段落30.一种治疗、预防受试者中的与过度的GDF15信号传导有关的肺部疾病或降低受试者中的与过度的GDF15信号传导有关的肺部疾病的进展速度的方法，所述方法包括：向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防受试者中的所述疾病或降低受试者中的所述疾病的进展速度。
段落31.如段落30所述的方法，所述方法使用段落4-10中任一段所述的TGF-β配体捕获剂。
段落32.一种治疗、预防受试者中的与过度的PAI-1信号传导有关的肺部疾病或降低受试者中的与过度的PAI-1信号传导有关的肺部疾病的进展速度的方法，所述方法包括：向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防受试者中的所述疾病或降低受试者中的所述疾病的进展速度。
段落33.如段落32所述的方法，所述方法使用段落4-10中任一段所述的TGF-β配体捕获剂。
段落34.一种降低受试者中的右心室收缩压的方法，所述方法包括：向受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而降低受试者中的右心室收缩压。
段落35.如段落34所述的方法，所述方法使用段落4-10中任一段所述的TGF-β配体捕获剂。
实施例
提供如下实施例是为了更好地阐明所请求保护的发明，而不应解释为限制本发明的范围。就所提到的具体的材料而言，只是为了说明的目的，而并不意在限制本发明。本领域技术人员可开发出等效方式或反应物，而无需创造力且并不背离本发明的范围。
实施例1：额外的背景和结果的简要概括
如上所述，转化生长因子-(TGF-β)配体对发展中的重要过程进行协调，并对疾病中的纤维化和组织重塑进行调节。过度的TGF-β信号传导已牵涉在肺高压(PH)的动脉重塑中，部分基于TGFβI型受体(ALK5)激酶抑制剂的能力，以改进动物模型中的实验性PH。然而，ALK5抑制剂的临床部署已受到心血管毒性的限制。本文所公开的实验和结果表明，可溶性重组TGFβII型受体Fc-融合蛋白(TGFBRII-Fc)在野百合碱(MCT)-诱发PH的大鼠中抑制TGFβ信号传导。当在MCT之后预防性地给予时，TGFBRII-Fc处理降低了右心室收缩压、右心室肥厚并减弱了肺血管重塑。与TGFβ信号传导的减弱一致，TGFBRII-Fc对MCT大鼠肺中的TGFβ转录靶标PAI-1的升高的mRNA水平进行了校正。当在MCT之后的2.5周给予时，TGFBRII-Fc在第5周时部分地复苏了已确立的PH并具有改善的存活趋势。值得注意的是，未发现与以任何剂量的TGFBRII-Fc处理相关的心脏结构异常或瓣膜异常。总体而言，本文所公开的数据支持如下结论：TGFβ配体捕获剂可以是用于校正TGFβ-介导的肺血管重塑和PH的有效和可接受的安全策略。
实施例2
表1.非限制性的示例性的TGFβ配体结合结构域
实施例3
表2.非限制性的示例性的接头
还在考虑之列的是编码各上述的接头和结合结构域的核酸序列。
实施例4
材料和方法
PAH的大鼠模型
雄性Sprague-Dawley大鼠(6-8周龄，体重150g-170g)购自Charles River实验室。所有的方案和外科手术均由当地的动物保护委员会批准。动物在24℃下于12小时光照-黑暗周期中饲养。食物和水自由摄取。大鼠接受野百合碱(MCT，40mg/kg)的单次皮下注射，以诱发PAH。表3中总结了包括在本研究中的大鼠总数和死亡数。
表3
药物处理
预防方案-在PAH诱发后24小时，将大鼠随机分为TGFBRII-Fc组(5mg/kg或15mg/kg，每周两次)或辅料组。将大鼠处理21天。在第14天，通过超声心动图对心室功能和RV重塑进行检查。在第21天，使大鼠接受血流动力学和右心室肥厚测量。
复苏方案-在另一群组中，对TGFBRII-Fc逆转PAH进展的能力进行了检查。在第18天，用MCT注射大鼠并随机给予TGFBRII-Fc(15mg/kg，每周三次)或辅料。在第35天检查血流动力学和右心室肥厚(RVH)。
LV和RV功能的超声心动图评估
在PAH诱发后第14天，用1.5％异氟烷对大鼠进行麻醉，并将其保持在仰卧位置。使用VisualSonics小动物高频超声探针检测肺血流加速、右心室功能和肥厚以及左心室功能。使多普勒穿过二尖瓣和三尖瓣，以确定TGFBRII-Fc处理是否诱发任何明显的反流或损伤。
血流动力学和RVH测量
在特定的时间点，将大鼠用戊巴比妥进行麻醉，并穿过气管进行插管。使用啮齿类动物呼吸机对大鼠进行机械通气，并如之前所述使用填充有流体的导管穿过右心室(RV)顶点进行血流动力学评估(Megalou,A.J.，Glava,C.，Vilaeti,A.D.，Oikonomidis,D.L.，Baltogiannis,G.G.，Papalois,A.，Vlahos,A.P.和Kolettis,T.M.(2012)Pulm Circ 2，461-469)。用PBS对肺进行灌注，将一个右肺叶切除并快速冷冻，以用于RNA和蛋白质提取。用1％多聚甲醛(PFA)进一步灌注肺进入肺动脉中，随后灌注气管1分钟。将左肺叶包埋在石蜡中。为了获取RVH的程度，移出心脏，将RV游离壁从左心室加上间隔壁(LV+S)中解剖出来，并分别称重。从RV/(LV+S)比例对RVH的程度进行确定。
血管重塑的定量
为了确定肺血管重塑的程度，用α-平滑肌肌动蛋白和血管性血友病因子对肺组织切片进行染色。对远端腺泡内血管(直径10μm-50μm)的肌肉化进行定量，并对无肌肉化血管、部分肌肉化血管和完全肌肉化血管的百分比进行计算。
对全部的完全肌肉化的腺泡内血管(直径10μm-50μm)的内侧壁厚度进行计算。将壁厚指数计算为：指数＝(外径-内径)/外径×100。
表达研究
将冷冻肺样品进行匀浆，并如之前所述使用TRIZOL试剂进行总的RNA提取(Long,L.，Crosby,A.，Yang,X.，Southwood,M.，Upton,P.D.，Kim,D.K.和Morrell,N.W.(2009)Circulation 119，566-576)。如此前所述实施逆转录和定量PCR(Long,L.，Crosby,A.，Yang,X.，Southwood,M.，Upton,P.D.，Kim,D.K.和Morrell,N.W.(2009)Circulation 119，566-576)。计算特异性基因对β-肌动蛋白的比例，并将该比例表示为倍数变化。表4中总结了大鼠-特异性的序列。
表4
试剂
野百合碱购自Oakwood Products公司。重组人BMP4、TGFβ1、TGFβ2和GDF15从R&DSystems获得。对磷酸化-Smad 3而言特异性的一抗购自Abcam，而对磷酸化-Smad 2、磷酸化-Smad 1/5以及总的Smad 3而言特异性的其它一抗从Cell Signaling获得。
统计分析
血流动力学和RVH测量以及肺血管重塑定量的所有分析以盲法实施。将数据表示为平均值±SEM，并采用t检验在各组之间进行比较。p<0.05被认为统计学上显著。
二尖瓣的血管重塑
图9A至图9B示出了表明响应于TGFBRII-Fc处理而无二尖瓣重塑、退行性病变或异常的心脏组织切片。图9A为对照。图9B为经TGFBRII-Fc-处理。
上述多种方法和技术提供了实施该申请的多种方式。当然，应当理解的是，根据本文所述的任何特定实施方式，所述的所有目标和优点未必都能实现。因此，例如，本领域技术人员将认识到，可通过实现或优化如本文教导的一个优点或一组优点而不必实现如本文教导或暗示的其它目标或优点的方式来实施本方法。本文提及了多种替代方式。应当理解的是，一些优选的实施方式具体包括一种、另一种或多种特征，而其它的实施方式则具体地排除一种、另一种或多种特征，然而还有其它实施方式通过包括一种、另一种或多种有利特征而缓和特定的特征。
此外，技术人员将认识到来自不同实施方式的多种特征的适用性。相似地，本领域的普通技术人员能够以多种组合采用上述公开的多种要素、特征和步骤以及各此类要素、特征或步骤的其它已知等同物，以根据本文所述的原理实施方法。在多种要素、特征和步骤之中，一些将被具体地包括在不同的实施方式之中，而其它的则被具体地排除在不同的实施方式之外。
虽然本申请已在一些实施方式和实施例的上下文中进行了公开，但是本领域的技术人员将会理解的是，本申请的实施方式延伸到具体公开的实施方式之外，并延伸至其它替代性实施方式和/或用途以及其修改物和等同物。
在一些实施方式中，在描述本申请特定实施方式的上下文中(尤其是在如下一些权利要求的上下文中)使用的术语“一”、“一个”、“所述/该”和类似的提法可被解释为涵盖单数和复数。本文列举的值的范围仅意在用作单独提及的落在该范围内的各单独值的速记方法。除非本文另外指明，否则每个单独的值均被并入本说明书，就像在本文中单独列举一样。除非本文另外指明或上下文明显冲突，否则本文所述的所有方法可以按任何合适的顺序实施。关于本文的一些实施方式提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅意在更好地阐明本申请，并不对本申请的范围造成限制，除非它们被请求保护。本说明书中的语言不应解释为是表示实践本申请所必需的任何未请求保护的要素。
本文对这一申请的优选实施方式进行了描述，包括本发明人已知的用于实施本申请的最佳模式。在本领域的普通技术人员阅读上述说明时，这些优选实施方式的变型将变得显而易见。在考虑之列的是，技术人员可在适当时采用此类变型，并且本申请可按本文具体描述之外的方式加以实践。因此，如可适用的法律所允许的，这一申请的许多实施方式包括所附权利要求书中列出的主题的所有修改物和等同物。此外，除非在本文中另外指明，或除非与上下文明显冲突，本申请涵盖上述要素在其所有可能的变型中的任何组合。
除了如下，将本文中参考的所有专利、专利申请、专利申请的公开文本以及其它材料(诸如文章、书籍、说明书、出版物、文件、事物和/或类似物)由此都以此种引用方式整体并入本文，用于所有目的：与相同材料相关的任何审查文件历史、与本文件不一致或冲突的任何相同材料、或可能对当前或随后与本文件相关的权利要求书的最广范围具有限制作用的任何相同材料。举例来说，如果与任何并入的材料相关的术语的描述、定义和/或用途同与本文件相关的术语的描述、定义和/或用途之间存在任何不一致或冲突，应以本文件中的术语的描述、定义和/或用途为准。
应当理解的是，本文所公开的申请的实施方式是对本申请实施方式的原理的说明。可采用的其它修改形式可在本申请的范围内。因此，举例来说，而非加以限制，本申请的实施方式的替代构造可根据本文的教导而使用。因此，本申请的实施方式不限于如精确地示出和描述的内容。
在上面的详细说明中描述了本发明的多个实施方式。虽然这些描述直接描述上面的实施方式，但是应该理解，本领域技术人员可对本文示出和描述的特定的实施方式构想出修改和/或变化。落入本发明说明书范围内的任何此类修改或变化也意图包括在其中。除非特别指出，否则，本发明人的意图是说明书和权利要求书中的词汇和短语都被赋予适用领域的普通技术人员所知晓的普通含义和惯用含义。
已经给出了本申请人在提交申请时所知道的本发明的多个实施方式的前述描述，并意在用于说明和描述的目的。本描述并不意在详尽无遗，也并不意在将本发明限于所公开的精确形式，并且根据上述教导，许多修改和变化都是可能的。所描述的实施方式是用来解释本发明的原理及其实际应用，并用来使本领域其他技术人员能够按多种实施方式及适合于所预期的特定用途的多种修改来利用本发明。因此，并不意在将本发明限制至所公开的用于实施本发明的特定实施方式。
虽然已经示出和描述本发明的特定实施方式，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，根据本文中的教导，在不背离本发明及其较宽泛的方面的情况下可以作出改变和修改，并且因此，所附权利要求书将在它们的范围内涵盖所有此类落在本发明的真正精神和范围内的改变和修改。本领域技术人员将理解，一般而言，本文使用的术语一般意图作为“开放的”术语(例如，术语“包括”应解释为“包括但不限于”，术语“具有”应解释为“具有至少”，术语“包含”应解释为“包含但不限于”等)。
Claims (35)
1.一种治疗、预防受试者中的肺高压(PH)或降低受试者中的肺高压(PH)的进展速度的方法，所述方法包括：向所述受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防所述受试者中的PH或降低所述受试者中的PH的进展速度。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述PH通过过度的TGF-β信号传导而介导。
3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中，所述受试者是人。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述TGF-β配体捕获剂包含：1)TGF受体的TGF-β配体结合结构域；以及2)免疫球蛋白的Fc结构域。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述TGF-β配体捕获剂进一步包含在TGF受体的所述TGF-β配体结合结构域和所述Fc结构域之间的接头。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述TGF-β配体捕获剂是可溶性重组TGF-βII型受体Fc-融合蛋白(TGFBRII-Fc)。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述TGFBRII-Fc由SEQ ID NO:1或其变体中列出的序列组成。
8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述TGFBRII-Fc包含SEQ ID NO:1或其变体中列出的序列。
9.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述TGFBRII-Fc包含SEQ ID NO:1中列出的序列的一个或多个生物活性部分。
10.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，通过如下核酸对所述TGFBRII-Fc进行编码，所述核酸包含SEQ ID NO:2或其简并变体中列出的核苷酸序列。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，向所述受试者给予的TGF-β配体捕获剂的量为0.1mg/kg体重-10mg/kg体重。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中，每月1-7次向所述受试者给予所述TGF-β配体捕获剂。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中，向所述受试者给予所述TGF-β配体捕获剂1-5天、1-5周、1-5个月或1-5年。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中，向所述受试者口服、经由吸入、鼻部、舌下、颊部、皮下、皮内、肌内、静脉内、腹膜内或肠胃外给予所述TGF-β配体捕获剂。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中，在所述受试者发展PH之前、期间或之后给予所述TGF-β配体捕获剂。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括在向所述受试者给予治疗有效量的所述TGF-β配体捕获剂之前，将药学上可接受的载体与所述TGF-β配体捕获剂混合。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述TGF-β配体捕获剂是药物组合物的一部分。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述药物组合物被配制用于改进释放、持续释放、或控制释放、或它们的组合。
19.如权利要求17所述的方法，其中，所述药物组合物被配制用于口服、经由吸入、鼻部、舌下、颊部、皮下、皮内、肌内、静脉内、腹膜内或肠胃外给予。
20.如权利要求17所述的方法，其中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
21.如权利要求17所述的方法，其中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
22.一种治疗、预防受试者中的肺血管重塑或降低受试者中的肺血管重塑的进展速度的方法，所述方法包括：向所述受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防所述受试者中的肺血管重塑或降低所述受试者中的肺血管重塑的进展速度。
23.一种治疗、预防受试者中的肺纤维化或降低受试者中的肺纤维化的进展速度的方法，所述方法包括：向所述受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防所述受试者中的肺纤维化或降低所述受试者中的肺纤维化的进展速度。
24.如权利要求23所述的方法，所述方法使用权利要求4-10中任一项所述的TGF-β配体捕获剂。
25.一种治疗、预防受试者中的右心室肥厚或降低受试者中的右心室肥厚的进展速度的方法，所述方法包括：向所述受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防所述受试者中的右心室肥厚或降低所述受试者中的右心室肥厚的进展速度。
26.如权利要求25所述的方法，所述方法使用权利要求4-10中任一项所述的TGF-β配体捕获剂。
27.一种治疗、预防受试者中的与过度的TGF-β信号传导有关的肺部疾病或降低受试者中的与过度的TGF-β信号传导有关的肺部疾病的进展速度的方法，所述方法包括：向所述受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防所述受试者中的所述疾病或降低所述受试者中的所述疾病的进展速度。
28.如权利要求27所述的方法，所述方法使用权利要求4-10中任一项所述的TGF-β配体捕获剂。
29.如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中，所述TGF-β是TGF-β1、TGF-β3或它们的组合。
30.一种治疗、预防受试者中的与过度的GDF15信号传导有关的肺部疾病或降低受试者中的与过度的GDF15信号传导有关的肺部疾病的进展速度的方法，所述方法包括：向所述受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防所述受试者中的所述疾病或降低所述受试者中的所述疾病的进展速度。
31.如权利要求30所述的方法，所述方法使用权利要求4-10中任一项所述的TGF-β配体捕获剂。
32.一种治疗、预防受试者中的与过度的PAI-1信号传导有关的肺部疾病或降低受试者中的与过度的PAI-1信号传导有关的肺部疾病的进展速度的方法，所述方法包括：向所述受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而治疗、预防所述受试者中的所述疾病或降低所述受试者中的所述疾病的进展速度。
33.如权利要求32所述的方法，所述方法使用权利要求4-10中任一项所述的TGF-β配体捕获剂。
34.一种降低受试者中的右心室收缩压的方法，所述方法包括：向所述受试者给予治疗有效量的TGF-β配体捕获剂，从而降低所述受试者中的右心室收缩压。
35.如权利要求34所述的方法，所述方法使用权利要求4-10中任一项所述的TGF-β配体捕获剂。
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