JP2020073528A - 肺高血圧症を治療するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の下で、2013年11月21日に提出された米国仮特許出願第61/907,260号の恩典を主張するものであり、それぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本発明は、NIHによって授与された第5R01AR057374号の下で政府支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、概して、医学の分野ならびに心血管および肺の疾患に関する。
本明細書におけるすべての刊行物は、あたかもそれぞれ個々の刊行物または特許出願が、参照により組み入れられることを具体的かつ個々に示されているのと同程度に、参照により組み入れられる。以下の記載は、本発明を理解することにおいて有用であり得る情報を含む。それは、本明細書において提供される情報のいずれかが、目下主張される発明に対する先行技術であるもしくはそれと関連性があるという、または具体的もしくは黙示的に参照される任意の刊行物が先行技術であるという承認ではない。
本明細書において引用されるすべての参考文献は、あたかも十分に明記されているかのように、参照によりそれらの全体として組み入れられる。別様に定義されない限り、本明細書において用いられる技術的および科学的な用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3rd ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2001);March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 5th ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2001);およびSambrook and Russel, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2001)は、本出願において用いられる用語の多くに対する一般的ガイドを当業者に提供する。
もしくはその一部分、または例えばSEQ ID NO: 74:
(A鎖、Fkbp12を含まずに結晶化された非リン酸化I型Tgf-β受容体の細胞質ドメイン、GeneBankアクセッション番号1IAS_A GI:15988007)もしくはその断片/一部分を含む。
(可溶性TGF-β受容体IIIとしても知られ、例えばヒト組換え可溶性TGF-βsRIIIは、Moren A, et al. Molecular cloning and characterization of the human and porcine transforming growth factor-beta type III receptors, 1992, J. Biochem. Biophys. Res. Commun. 189 (1), 356-362に記載されている)の一部分を含む。
およびアンチセンスプライマー:
を用いて実施された。SEQ ID NO: 78は、II型トランスフォーミング増殖因子-β(TGF-β)受容体細胞外ドメインの例である:
。
様々な態様において、本発明は、本明細書において記載されるTGF-βリガンド捕捉体を含む薬学的組成物を提供する。様々な態様において、薬学的組成物は、調節放出、持続放出、もしくは制御放出、またはそれらの組み合わせに対して製剤化される。様々な態様において、薬学的組成物は、経口の、吸入による、経鼻の、舌下の、頬側の、皮下の、皮内の、筋肉内の、静脈内の、腹腔内の、または非経口の投与のために製剤化される。
様々な態様において、本発明は、対象における肺高血圧症(PH)を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる方法を提供する。いくつかの態様において、該方法は、治療有効量のTGF-βリガンド捕捉体を対象に投与し、それによって対象におけるPHを治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる工程を含む。いくつかの態様において、該方法は、治療有効量のTGF-βリガンド捕捉体を対象に投与する前に、薬学的に許容される担体とTGF-βリガンド捕捉体とを混合する工程をさらに含み得る。肺動脈高血圧症は、TGF-βリガンド捕捉体を用いた治療にとくに適している可能性がある肺高血圧症のタイプである。したがって、いくつかの態様において、該方法は、治療有効量のTGF-βリガンド捕捉体を対象に投与し、それによって、肺動脈高血圧症の以下の下位カテゴリーのいずれかを含めた、対象における肺動脈高血圧症を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる工程を含む。肺動脈高血圧症は、他の病状に続発して生じ得る、または原発性もしくは特発性の肺動脈高血圧症として生じ得る。とくに興味深いことに、ある特定のタイプの家族性肺動脈高血圧症は、骨形成タンパク質受容体II型(BMPRII)の発現または機能の減少と関連しており、それがTGF-βによる過度のシグナル伝達をもたらすと考えられる。
[項1]
対象における肺高血圧症(PH)を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる方法であって、以下の工程を含む、方法:
治療有効量のTGF-βリガンド捕捉体を対象に投与する工程であって、それによって対象におけるPHを治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる、工程。
[項2]
PHが過度のTGF-βシグナル伝達によって仲介される、項1に記載の方法。
[項3]
対象がヒトである、項1〜2のいずれかに記載の方法。
[項4]
TGF-βリガンド捕捉体が、1)TGF受容体のTGF-βリガンド結合ドメインおよび2)免疫グロブリンのFcドメインを含む、項1〜3のいずれかに記載の方法。
[項5]
TGF-βリガンド捕捉体が、TGF受容体のTGF-βリガンド結合ドメインとFcドメインとの間にリンカーをさらに含む、項4に記載の方法。
[項6]
TGF-βリガンド捕捉体が、可溶性の組換えTGF-βII型受容体Fc融合タンパク質(TGFBRII-Fc)である、項1〜5のいずれかに記載の方法。
[項7]
TGFBRII-Fcが、SEQ ID NO: 1に記載の配列またはその変種からなる、項1〜6のいずれかに記載の方法。
[項8]
TGFBRII-Fcが、SEQ ID NO: 1に記載の配列またはその変種を含む、項1〜6のいずれかに記載の方法。
[項9]
TGFBRII-Fcが、SEQ ID NO: 1に記載の配列の1つまたは複数の生物学的に活性な部分を含む、項1〜6のいずれかに記載の方法。
[項10]
TGFBRII-Fcが、SEQ ID NO: 2に記載のヌクレオチド配列またはその縮重型変種を含む核酸によってコードされる、項1〜6のいずれかに記載の方法。
[項11]
対象に投与されるTGF-βリガンド捕捉体の量が、体重1kgあたり0.1〜10mgである、項1〜10のいずれかに記載の方法。
[項12]
TGF-βリガンド捕捉体が、1ヶ月につき1〜7回対象に投与される、項1〜11のいずれかに記載の方法。
[項13]
TGF-βリガンド捕捉体が、1〜5日間、1〜5週間、1〜5ヶ月間、または1〜5年間対象に投与される、項1〜12のいずれかに記載の方法。
[項14]
TGF-βリガンド捕捉体が、経口的に、吸入により、経鼻的に、舌下に、頬側に、皮下に、皮内に、筋肉内に、静脈内に、腹腔内に、または非経口的に対象に投与される、項1〜13のいずれかに記載の方法。
[項15]
TGF-βリガンド捕捉体が、対象がPHを発症する前、発症中、または発症した後に投与される、項1〜14のいずれかに記載の方法。
[項16]
治療有効量のTGF-βリガンド捕捉体を対象に投与する前に、薬学的に許容される担体とTGF-βリガンド捕捉体とを混合する工程をさらに含む、項1〜15のいずれかに記載の方法。
[項17]
TGF-βリガンド捕捉体が薬学的組成物の一部である、項1〜16のいずれかに記載の方法。
[項18]
薬学的組成物が、調節放出、持続放出、もしくは制御放出、またはそれらの組み合わせに対して製剤化される、項17に記載の方法。
[項19]
薬学的組成物が、経口の、吸入による、経鼻の、舌下の、頬側の、皮下の、皮内の、筋肉内の、静脈内の、腹腔内の、または非経口の投与のために製剤化される、項17に記載の方法。
[項20]
薬学的組成物が、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、項17に記載の方法。
[項21]
薬学的組成物が、少なくとも1種の薬学的に許容される担体をさらに含む、項17に記載の方法。
[項22]
対象における肺血管再構築を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる方法であって、以下の工程を含む、方法:
治療有効量のTGF-βリガンド捕捉体を対象に投与する工程であって、それによって対象における肺血管再構築を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる、工程。
[項23]
対象における肺線維症を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる方法であって、以下の工程を含む、方法:
治療有効量のTGF-βリガンド捕捉体を対象に投与する工程であって、それによって対象における肺線維症を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる、工程。
[項24]
項4〜10のいずれかに記載のTGF-βリガンド捕捉体を用いる、項23に記載の方法。
[項25]
対象における右心室肥大を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる方法であって、以下の工程を含む、方法:
治療有効量のTGF-βリガンド捕捉体を対象に投与する工程であって、それによって対象における右心室肥大を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる、工程。
[項26]
項4〜10のいずれかに記載のTGF-βリガンド捕捉体を用いる、項25に記載の方法。
[項27]
対象における過度のTGF-βシグナル伝達に関連した肺疾患を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる方法であって、以下の工程を含む、方法:
治療有効量のTGF-βリガンド捕捉体を対象に投与する工程であって、それによって対象における該疾患を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる、工程。
[項28]
項4〜10のいずれかに記載のTGF-βリガンド捕捉体を用いる、項27に記載の方法。
[項29]
TGF-βが、TGF-β1、TGF-β3、またはそれらの組み合わせである、項1〜28のいずれかに記載の方法。
[項30]
対象における過度のGDF15シグナル伝達に関連した肺疾患を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる方法であって、以下の工程を含む、方法:
治療有効量のTGF-βリガンド捕捉体を対象に投与する工程であって、それによって対象における該疾患を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる、工程。
[項31]
項4〜10のいずれかに記載のTGF-βリガンド捕捉体を用いる、項30に記載の方法。
[項32]
対象における過度のPAI-1シグナル伝達に関連した肺疾患を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる方法であって、以下の工程を含む、方法:
治療有効量のTGF-βリガンド捕捉体を対象に投与する工程であって、それによって対象における該疾患を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる、工程。
[項33]
項4〜10のいずれかに記載のTGF-βリガンド捕捉体を用いる、項32に記載の方法。
[項34]
対象における右心室収縮期圧を低下させる方法であって、以下の工程を含む、方法:
治療有効量のTGF-βリガンド捕捉体を対象に投与する工程であって、それによって対象における右心室収縮期圧を低下させる、工程。
[項35]
項4〜10のいずれかに記載のTGF-βリガンド捕捉体を用いる、項34に記載の方法。
上記で示されるように、トランスフォーミング増殖因子-(TGF-β)リガンドは、発生における重要な過程を調整し、かつ疾患における線維症および組織再構築を調節する。過度のTGF-βシグナル伝達は、動物モデルにおける実験的PHを改善し得るTGFβI型受容体(ALK5)キナーゼ阻害剤の能力に部分的に基づき、肺高血圧症(PH)の動脈再構築に関わっている。しかしながら、ALK5阻害剤の臨床展開は、心血管毒性によって制限されている。本明細書において開示される実験および結果は、可溶性の組換えTGFβII型受容体Fc融合タンパク質(TGFBRII-Fc)が、ラットのモノクロタリン(MCT)誘導性PHにおいてTGFβシグナル伝達を阻害することを実証している。MCTの後に予防的に投与された場合、TGFBRII-Fc処理は、右心室収縮期圧、右心室肥大を低下させ、かつ肺血管再構築を減少させた。MCTラットの肺におけるTGFβ転写標的PAI-1のmRNAレベルの上昇は、TGFβシグナル伝達の減少と一致して、TGFBRII-Fcによって是正された。MCTの2.5週間後に投与された場合、TGFβRII-Fcは、5週目における生存率の改善への傾向とともに、確立されたPHを部分的に救済した。留意すべきことに、いかなる用量においても、TGFBRII-Fcによる処理に関連して心構造異常または弁異常は見出されなかった。まとめると、本明細書において開示されるデータは、TGFβリガンド捕捉体が、TGFβ仲介による肺血管再構築およびPHを是正するための有効でかつ許容される程度に安全なストラテジーであり得るという結論を裏付ける。
材料および方法
PAHのラットモデル
雄のSprague-Dawleyラット(6〜8週齢、重量150〜170g)をCharles River Laboratoryから購入した。すべてのプロトコールおよび外科的手順は、現場の(local)動物実験委員会によって承認された。動物は、12時間の明暗サイクルで24℃にて飼育された。食料および水は自由に入手可能であった。PAHを誘導するために、ラットは、モノクロタリン(MCT、40mg/kg)の単回皮下注射を受けた。本調査に含まれたラットの死亡数および総数が、表3に要約されている。
予防プロトコール−PAH誘導後24時間の時点で、ラットをTGFBRII-Fc(5または15mg/kg、1週間につき2回)またはビヒクルの群に無作為に分けた。ラットを21日間処理した。14日目に、心室機能およびRV再構築を心エコー検査によって調べた。21日目に、ラットを血行力学および右心室肥大測定に供した。
PAH誘導後14日目に、ラットを1.5%イソフルランで麻酔し、かつ仰臥位に保った。VisualSonics小動物用超音波高解像度(high-frequency)プローブを用いて、肺血流加速、右心室の機能および肥大、ならびに左心室機能を検出した。TGFBRII-Fc処理が何らかの明らかな逆流または病変を誘導するかどうかを判定するための、僧帽弁および三尖弁を横断するドップラー。
特定の時点において、ラットをペントバルビタールで麻酔し、かつ気管を通して挿管した。以前に記載されているように、ラットを齧歯類用人工呼吸器を用いて機械的に換気し、かつ右心室(RV)尖部を通した液体充填カテーテルを用いて血行力学査定を行った(Megalou, A. J., Glava, C., Vilaeti, A. D., Oikonomidis, D. L., Baltogiannis, G. G., Papalois, A., Vlahos, A. P., and Kolettis, T. M. (2012) Pulm Circ 2, 461-469)。肺にPBSを灌流し、かつRNAおよびタンパク質の抽出のために1つの右肺葉を切除しかつ瞬間凍結した。肺動脈内へ、その後気管内へ、1分間、肺に1%パラホルムアルデヒド(PFA)をさらに灌流した。左肺葉をパラフィンに包埋した。RVHの程度を査定するために、心臓を取り出し、RV自由壁を左心室+中隔(LV+S)から解離し、かつ別個に計量した。RVHの程度を、RV/(LV+S)比から判定した。
肺血管再構築の程度を判定するために、肺組織切片をα平滑筋アクチンおよびフォン・ヴィレブランド因子で染色した。遠位細葉内血管の筋性化(直径10〜50μm)を定量し、かつ非筋性、部分的筋性、および完全筋性の血管のパーセンテージを算出した。
以前に記載されているように、凍結した肺サンプルをホモジナイズし、かつTRIZOL試薬を用いて全RNA抽出を実施した(Long, L., Crosby, A., Yang, X., Southwood, M., Upton, P. D., Kim, D. K., and Morrell, N. W. (2009) Circulation 119, 566-576)。記載されているように、逆転写および定量的PCRを実施した(Long, L., Crosby, A., Yang, X., Southwood, M., Upton, P. D., Kim, D. K., and Morrell, N. W. (2009) Circulation 119, 566-576)。β-アクチンに対して、特異的遺伝子の比を算出し、かつ倍率変化として表現した。ラット特異的な配列が、表4に要約されている。
モノクロタリンを、Oakwood Products, Inc.から購入した。組換えヒトBMP4、TGFβ1、TGFβ2、およびGDF15をR&D Systemsから入手した。リン酸化Smad3に特異的な一次抗体をAbcamから購入し、一方でリン酸化Smad2、リン酸化Smad1/5、および全Smad3に対する他の一次抗体をCell Signalingから入手した。
血行力学およびRVH測定、ならびに肺血管再構築の定量についてのすべての解析を盲検様式で実施した。データを平均±SEMとして提示し、かつt検定を用いて群間で比較した。P<0.05を統計的に有意であると見なした。
図9A〜9Bは、TGFBRII-Fc処理に応答した、僧帽弁の再構築、変性、または異常が無いことを実証する心臓組織切片を示している。図9A 対照。図9B TGFBRII-Fc処理。
Claims (35)
- 対象における肺高血圧症(PH)を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる方法であって、以下の工程を含む、方法:
治療有効量のTGF-βリガンド捕捉体を対象に投与する工程であって、それによって対象におけるPHを治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる、工程。 - PHが過度のTGF-βシグナル伝達によって仲介される、請求項1に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項1〜2のいずれか一項に記載の方法。
- TGF-βリガンド捕捉体が、1)TGF受容体のTGF-βリガンド結合ドメインおよび2)免疫グロブリンのFcドメインを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- TGF-βリガンド捕捉体が、TGF受容体のTGF-βリガンド結合ドメインとFcドメインとの間にリンカーをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- TGF-βリガンド捕捉体が、可溶性の組換えTGF-βII型受容体Fc融合タンパク質(TGFBRII-Fc)である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- TGFBRII-Fcが、SEQ ID NO: 1に記載の配列またはその変種からなる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- TGFBRII-Fcが、SEQ ID NO: 1に記載の配列またはその変種を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- TGFBRII-Fcが、SEQ ID NO: 1に記載の配列の1つまたは複数の生物学的に活性な部分を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- TGFBRII-Fcが、SEQ ID NO: 2に記載のヌクレオチド配列またはその縮重型変種を含む核酸によってコードされる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 対象に投与されるTGF-βリガンド捕捉体の量が、体重1kgあたり0.1〜10mgである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- TGF-βリガンド捕捉体が、1ヶ月につき1〜7回対象に投与される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- TGF-βリガンド捕捉体が、1〜5日間、1〜5週間、1〜5ヶ月間、または1〜5年間対象に投与される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- TGF-βリガンド捕捉体が、経口的に、吸入により、経鼻的に、舌下に、頬側に、皮下に、皮内に、筋肉内に、静脈内に、腹腔内に、または非経口的に対象に投与される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- TGF-βリガンド捕捉体が、対象がPHを発症する前、発症中、または発症した後に投与される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量のTGF-βリガンド捕捉体を対象に投与する前に、薬学的に許容される担体とTGF-βリガンド捕捉体とを混合する工程をさらに含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- TGF-βリガンド捕捉体が薬学的組成物の一部である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 薬学的組成物が、調節放出、持続放出、もしくは制御放出、またはそれらの組み合わせに対して製剤化される、請求項17に記載の方法。
- 薬学的組成物が、経口の、吸入による、経鼻の、舌下の、頬側の、皮下の、皮内の、筋肉内の、静脈内の、腹腔内の、または非経口の投与のために製剤化される、請求項17に記載の方法。
- 薬学的組成物が、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項17に記載の方法。
- 薬学的組成物が、少なくとも1種の薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項17に記載の方法。
- 対象における肺血管再構築を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる方法であって、以下の工程を含む、方法:
治療有効量のTGF-βリガンド捕捉体を対象に投与する工程であって、それによって対象における肺血管再構築を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる、工程。 - 対象における肺線維症を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる方法であって、以下の工程を含む、方法:
治療有効量のTGF-βリガンド捕捉体を対象に投与する工程であって、それによって対象における肺線維症を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる、工程。 - 請求項4〜10のいずれか一項に記載のTGF-βリガンド捕捉体を用いる、請求項23に記載の方法。
- 対象における右心室肥大を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる方法であって、以下の工程を含む、方法:
治療有効量のTGF-βリガンド捕捉体を対象に投与する工程であって、それによって対象における右心室肥大を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる、工程。 - 請求項4〜10のいずれか一項に記載のTGF-βリガンド捕捉体を用いる、請求項25に記載の方法。
- 対象における過度のTGF-βシグナル伝達に関連した肺疾患を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる方法であって、以下の工程を含む、方法:
治療有効量のTGF-βリガンド捕捉体を対象に投与する工程であって、それによって対象における該疾患を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる、工程。 - 請求項4〜10のいずれか一項に記載のTGF-βリガンド捕捉体を用いる、請求項27に記載の方法。
- TGF-βが、TGF-β1、TGF-β3、またはそれらの組み合わせである、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における過度のGDF15シグナル伝達に関連した肺疾患を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる方法であって、以下の工程を含む、方法:
治療有効量のTGF-βリガンド捕捉体を対象に投与する工程であって、それによって対象における該疾患を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる、工程。 - 請求項4〜10のいずれか一項に記載のTGF-βリガンド捕捉体を用いる、請求項30に記載の方法。
- 対象における過度のPAI-1シグナル伝達に関連した肺疾患を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる方法であって、以下の工程を含む、方法:
治療有効量のTGF-βリガンド捕捉体を対象に投与する工程であって、それによって対象における該疾患を治療する、阻止する、またはその進行速度を低下させる、工程。 - 請求項4〜10のいずれか一項に記載のTGF-βリガンド捕捉体を用いる、請求項32に記載の方法。
- 対象における右心室収縮期圧を低下させる方法であって、以下の工程を含む、方法:
治療有効量のTGF-βリガンド捕捉体を対象に投与する工程であって、それによって対象における右心室収縮期圧を低下させる、工程。 - 請求項4〜10のいずれか一項に記載のTGF-βリガンド捕捉体を用いる、請求項34に記載の方法。
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