JP2019031475A - ピラゾロン誘導体を含む医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] (a)下記式(I)で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、
(b)グルタチオン類と、
(c)水性溶媒とを含み、
亜硫酸塩、亜硫酸水素塩及びピロ亜硫酸塩のいずれも含まず、脱酸素処理されている、医薬。
[2] 式(1)で表される化合物が、3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オンである、[1]に記載の医薬。
[3] グルタチオン類が、グルタチオンである、[1]又は[2]に記載の医薬。
[4] 水性溶媒が水である、[1]から[3]の何れか一に記載の医薬。
[5] 脱酸素処理が、窒素置換処理である、[1]から[6]の何れか一に記載の医薬。
[6] 注射剤である、[1]から[5]の何れか一に記載の医薬。
[7] 式(I)で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の含有量が15mg〜3000mgであり、液量が10mL〜2000mLである、[1]から[6]の何れか一に記載の医薬。
[8] 式(I)で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の含有量が30mgであり、液量が15mL〜200mLである、[1]から[7]の何れか一に記載の医薬。
[9] 式(I)で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の含有量が60mgであり、液量が30mL〜200mLである、[1]から[7]の何れか一に記載の医薬。
[10] 式(I)で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の含有量と液量が、30mg/20mL、30mg/100mL、60mg/200mL、150mg/100mL、300mg/200mL、600mg/400mL、1800mg/1200mL、又は2250mg/1500mLの何れかである、[1]から[7]の何れか一に記載の医薬。
本発明の医薬は、
(a)下記式(I)で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、
(b)グルタチオン類と、
(c)水性溶媒とを含み、
亜硫酸塩、亜硫酸水素塩又はピロ亜硫酸塩のいずれかから選ばれる1種以上の化合物を含まず、脱酸素処理されていることを特徴とする。本発明の医薬は、(a)下記式(I)で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、(b)グルタチオン類とを組み合わせた、組み合わせ医薬でもある。
3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン;
3−メチル−1−(2−メチルフェニル)−2−ピラゾリン−5−オン;
3−メチル−1−(3−メチルフェニル)−2−ピラゾリン−5−オン;
3−メチル−1−(4−メチルフェニル)−2−ピラゾリン−5−オン;
3−メチル−1−(3,4−ジメチルフェニル)−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
3−メチル−1−(4−プロピルフェニル)−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(4−ブチルフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(2−メトキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(4−エトキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
3−メチル−1−(4−プロポキシフェニル)−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(4−ブトキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(3−クロロフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(3−メチルメルカプトフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(4−メチルメルカプトフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
4−(3−メチル−5−オキソ−2−ピラゾリン−1−イル)安息香酸;
1−(4−エトキシカルボニルフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(4−ニトロフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
3−エチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−フェニル−3−プロピル−2−ピラゾリン−5−オン;
3−フェニル−1−(p−トリル)−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン;
3,4−ジメチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン;
4−イソブチル−3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン;
4−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン;
3−メチル−4−フェノキシ−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン;
3−メチル−4−フェニルメルカプト−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン;
3−(エトキシカルボニルメチル)−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン;
3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1,3−ジメチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−エチル−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−ブチル−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(2−ヒドロキエチル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−シクロヘキシル−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−ベンジル−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−メチル−3−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン;
3−メチル−1−(4−メチルフェニル)−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(4−ブチルフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(4−ブトキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(2−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(3,4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(4−アミノフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(4−メチルアミノフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(4−エチルアミノフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(4−ブチルアミノフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(4−ジメチルアミノフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;
1−(アセトアミドフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン;及び
1−(4−シアノフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン
この他、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
以下の実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、以下の実施例により何ら限定されるものではない。
エダラボン30mg、グルタチオン(還元型)25.4mgを各々水で溶解して混和し、全量20mLとし、スクリュー管に充填し,窒素ガスを溶液内に吹き込み、水溶液を脱気し、容器内の空気を窒素で置換した後、密栓しサンプルとした。エダラボンの溶解に際しては、飽和溶解度2mg/mLの溶液を得るべく、水酸化ナトリウム溶液を滴下して溶解した後、塩酸でpHを2.5〜7.0に調整した。サンプルは60℃で4週間保存し、エダラボン濃度,外観(着色,不溶性異物)、フェニルヒドラジンを観察した。
(エダラボン8.61mM+グルタチオン4.13mM)(窒素置換)(液量20mL)
実施例1に亜硫酸水素ナトリウム20mgを加え、サンプル容器内は空気雰囲気下のまま、実施例1と同様に観察した。
(エダラボン8.61mM+グルタチオン4.13mM+亜硫酸水素ナトリウム9.61mM)(空気雰囲気下)(液量20mL)
実施例1に亜硫酸水素ナトリウム20mgを加え、グルタチオン(還元型)25.4mgに代えてL−システイン10mgを用い、サンプル容器内は空気雰囲気下のまま,実施例1と同様に観察した。
(エダラボン8.61mM+L−システイン4.13mM+亜硫酸水素ナトリウム9.61mM)(空気雰囲気下)(液量20mL)
実施例1と同様の方法でサンプルを得ると共に,サンプル容器内は空気雰囲気下のまま、実施例1と同様に観察した。
(エダラボン8.61mM+グルタチオン4.13mM)(空気雰囲気下)(液量20mL)
エダラボン30mg、グルタチオン(還元型)25.4mgを各々水で溶解して混和し、全量100mLとし、スクリュー管に充填し、窒素ガスを溶液内に吹き込み、水溶液を脱気し、容器内の空気を窒素で置換した後、密栓しサンプルとした。エダラボンの溶解及びサンプルの観察は実施例1と同様に行った。
(エダラボン1.72mM+グルタチオン0.83mM)(窒素置換)(液量100mL)
実施例2に亜硫酸水素ナトリウム20mgを加え、サンプル容器内は空気雰囲気下のまま、実施例2と同様に観察した。
(エダラボン1.72mM+グルタチオン0.83mM+亜硫酸水素ナトリウム1.92mM)(空気雰囲気下)(液量100mL)
実施例2に亜硫酸水素ナトリウム20mgを加え、グルタチオン(還元型)25.4mgに代えてL−システイン10mgを用い、サンプル容器内は空気雰囲気下のまま、実施例2と同様に観察した。
(エダラボン1.72mM+L−システイン0.83mM+亜硫酸水素ナトリウム1.92mM)(空気雰囲気下)(液量100mL)
実施例2と同様の方法でサンプルを得ると共に、サンプル容器内は空気雰囲気下のまま、実施例2と同様に観察した。
(エダラボン1.72mM+グルタチオン0.83mM)(空気雰囲気下)(液量100mL)
エダラボン8.61mM、グルタチオン(還元型)4.13mMの水溶液を調製し、10mLの蓋付き耐熱ガラス管に充填し、窒素ガスを溶液内に吹き込み、水溶液を脱気し、容器内の空気を窒素で置換した後、密栓しサンプルとした。エダラボンの溶解は実施例1と同様に行った。60℃で4週間保存し、エダラボン濃度は3サンプルについて集計し、外観(着色,不溶性異物)を観察した。
(エダラボン8.61mM+グルタチオン4.13mM)(窒素置換)(液量10mL)
実施例3に亜硫酸水素ナトリウム9.61mMを加え,サンプル容器内は空気雰囲気下のまま、実施例3と同様に観察した。
(エダラボン8.61mM+グルタチオン4.13mM+亜硫酸水素ナトリウム9.61mM)(空気雰囲気下)(液量10mL)
実施例3と同様の方法でサンプルを得ると共に,サンプル容器内は空気雰囲気下のまま、実施例3と同様に観察した。
(エダラボン8.61mM+グルタチオン4.13mM)(空気雰囲気下)(液量10mL)
エダラボン8.61mM、グルタチオン(還元型)0.86mM(エダラボンの1/10モル濃度)の水溶液を調製し、10mLの蓋付き耐熱ガラス管に充填し、窒素ガスを溶液内に吹き込み、水溶液を脱気し、容器内の空気を窒素で置換した後、密栓しサンプルとした。エダラボンの溶解は実施例1と同様に行った。60℃で4週間保存し、外観(着色,不溶性異物)を観察し、エダラボン濃度は3サンプルについて集計した。
(エダラボン8.61mM+グルタチオン0.86mM)(窒素置換)(液量10mL)
実施例4のグルタチオン(還元型)を1.03mMに代えて,実施例4と同様に観察した。
(エダラボン8.61mM+グルタチオン1.03mM)(窒素置換)(液量10mL)
実施例4のグルタチオン(還元型)を2.07mMに代えて,実施例4と同様に観察した。
(エダラボン8.61mM+グルタチオン2.07mM)(窒素置換)(液量10mL)
実施例4のグルタチオン(還元型)を4.13mMに代えて,実施例4と同様に観察した。
(エダラボン8.61mM+グルタチオン4.13mM)(窒素置換)(液量10mL)
実施例4のグルタチオン(還元型)を8.61mM(エダラボンと等モル濃度)に代えて,実施例4と同様に観察した。
(エダラボン8.61mM+グルタチオン8.61mM)(窒素置換)(液量10mL)
実施例4からグルタチオン(還元型)0.86mMを除き,実施例4と同様に観察した。
(エダラボン8.61mM)(窒素置換)(液量10mL)
(a)エダラボン濃度
実施例1及び比較例1、2、3で得られたサンプルのエダラボン濃度(60℃,4週間後,液量20mL)を図1に示した。図1の注:
○:実施例1(エダラボン+グルタチオン)(窒素置換)
×:比較例1(エダラボン+グルタチオン+亜硫酸水素ナトリウム)(空気雰囲気下)
△:比較例2(エダラボン+システイン+亜硫酸水素ナトリウム)(空気雰囲気下)
□:比較例3(エダラボン+グルタチオン)(空気雰囲気下)
HPLCの測定方法とその条件
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:295nm)
カラム:CAPCELL PAK ADME(資生堂),5μm,4.6mm I.D.×250mm
移動相:40mM NaH2PO4:メタノール=40:60,v/v
流量:0.5mL/min
サンプルの外観写真(液量20mL)を図2に示す。
± 極く僅かな着色
+ 僅かな着色
++ 薄い着色
+++ 明らかな着色
± 極く僅かな不溶性異物
+ 僅かな細かい不溶性異物
++ 細かい不溶性異物
+++ 大きな塊または結晶状の不溶性異物
フェニルヒドラジンの有無を、HPLC法により検討した。フェニルヒドラジン塩酸塩の1,10,100μMを標準品に用い、その保持時間に該当するピークの存在の有無を観察すると共に、サンプルとフェニルヒドラジン10μを等液量混和して(スパイク)、当該ピークがフェニルヒドラジンであることを確認した(図3)。
実施例1(エダラボン+グルタチオン)(窒素置換)
比較例1(エダラボン+グルタチオン+亜硫酸水素ナトリウム)(空気雰囲気下)
比較例2(エダラボン+システイン+亜硫酸水素ナトリウム)(空気雰囲気下)
比較例3(エダラボン+グルタチオン)(空気雰囲気下)
A:フェニルヒドラジンスパイク前
B:フェニルヒドラジン(10μM)スパイク後
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:280nm)
カラム:CAPCELL PAK ADME(資生堂),5μm,4.6mm I.D.×250mm
移動相:40mM NaH2PO4:メタノール=40:60,v/v
流量:0.5mL/min
(a)エダラボン濃度
実施例2及び比較例4,5,6で得られたサンプルのエダラボン濃度を図4(60℃,4週間後,液量100mL)に示した。エダラボン濃度は,1.72mMエダラボン標準品を用い,試験例1と同じ方法で測定した。
○:実施例2(エダラボン+グルタチオン)(窒素置換)
×:比較例4(エダラボン+グルタチオン+亜硫酸水素ナトリウム)(空気雰囲気下)
△:比較例5(エダラボン+システイン+亜硫酸水素ナトリウム)(空気雰囲気下)
□:比較例6(エダラボン+グルタチオン)(空気雰囲気下)
サンプルの外観写真(液量100mL)を図5に示す。
± 極く僅かな着色
+ 僅かな着色
++ 薄い着色
+++ 明らかな着色
± 極く僅かな不溶性異物
+ 僅かな細かい不溶性異物
++ 細かい不溶性異物
+++ 大きな塊または結晶状の不溶性異物
フェニルヒドラジンの有無をHPLC法により検討した。
(a)エダラボン濃度
実施例3及び比較例7,8で得られたサンプルのエダラボン濃度(60℃,4週間後,10mL)を図6に示した。エダラボン濃度は試験例1と同じ方法で測定した。
図6の注:
分散分析:p=0.0006
Schffe型の多重比較:
* p=0.0122(実施例3 対 比較例7)
*** p=0.0006(実施例3 対 比較例8)
サンプルの外観写真(液量10mL)を図7に示す。
± 極く僅かな着色
+ 僅かな着色
++ 薄い着色
+++ 明らかな着色
± 極く僅かな不溶性異物
+ 僅かな細かい不溶性異物
++ 細かい不溶性異物
+++ 大きな塊または結晶状の不溶性異物
(a)外観
± 極く僅かな着色
+ 僅かな着色
++ 薄い着色
+++ 明らかな着色
± 極く僅かな不溶性異物
+ 僅かな細かい不溶性異物
++ 細かい不溶性異物
+++ 大きな塊または結晶状の不溶性異物
実施例4,5,6,7,8及び比較例9で得られたサンプルのエダラボン濃度(60℃,4週間後,10mL)を図8に示した。エダラボン濃度は試験例1と同じ方法で測定した。併せて,不溶性異物の有無を示した。
Claims (10)
- (a)下記式(I)で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、
(b)グルタチオン類と、
(c)水性溶媒とを含み、
亜硫酸塩、亜硫酸水素塩及びピロ亜硫酸塩のいずれも含まず、脱酸素処理されている、医薬。
- 式(1)で表される化合物が、3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オンである、請求項1に記載の医薬。
- グルタチオン類が、グルタチオンである、請求項1又は2に記載の医薬。
- 水性溶媒が水である、請求項1から3の何れか一項に記載の医薬。
- 脱酸素処理が、窒素置換処理である、請求項1から4の何れか一項に記載の医薬。
- 注射剤である、請求項1から5の何れか一項に記載の医薬。
- 式(I)で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の含有量が15mg〜3000mgであり、液量が10mL〜2000mLである、請求項1から6の何れか一項に記載の医薬。
- 式(I)で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の含有量が30mgであり、液量が15mL〜200mLである、請求項1から7の何れか一項に記載の医薬。
- 式(I)で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の含有量が60mgであり、液量が30mL〜200mLである、請求項1から7の何れか一項に記載の医薬。
- 式(I)で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の含有量と液量が、30mg/20mL、30mg/100mL、60mg/200mL、150mg/100mL、300mg/200mL、600mg/400mL、1800mg/1200mL、又は2250mg/1500mLの何れかである、請求項1から7の何れか一項に記載の医薬。
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