WO2019031495A1 - ピラゾロン誘導体を含む医薬 - Google Patents

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WO2019031495A1
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pyrazolin
edaravone
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methyl
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田中　正彦
山本　順寛
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田中　正彦
山本　順寛
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Definitions

  • the present invention relates to a medicament comprising a pyrazolone derivative, glutathiones and an aqueous solvent.
  • 3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one is also called 5-methyl-2-phenyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one, and has an international general name (INN: International Nonproprietary Name) is edaravone, and Japanese generic name for medicine (JAN: Japanese Accepted Names for Pharmaceuticals) is edaravone and edaravone.
  • INN International Nonproprietary Name
  • JAN Japanese Accepted Names for Pharmaceuticals
  • Edaravone has efficacy and effects in 2001, "Nerve symptoms associated with acute cerebral infarction, improvement of daily life movement disorder, functional impairment", and dosage regimen "usually 30 mg as edaravone once for adults, 30 minutes The administration is started twice a day in the morning and evening, and administration starts within 24 hours after onset, and the administration period is within 14 days. ”Is approved as a prescription medicine in Japan (Japanese Pharmacopoeia EDARABON Injection Radicut® Note 30 mg. Addendum. April 2001 International birth, June 2001 Sales start, Approval No. 21300 AMZ00377, June 2015 Revised (18th edition); and Edarabon Injection Radicut (registered Trademark) Intravenous drip infusion bag 30 mg Attached package. May 2010, sales start, approval number 22200 AMX 00224, June 2015 revised (9th edition)).
  • edaravone was used to “suppress the progression of dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis (ALS)” in the year 2015, and the dosage and administration “usually 60 mg of edaravone once in adults, 60 Intravenously instilled once a day over a period of 1 minute Usually, 28 days of combining the drug administration period and the drug withdrawal period are repeated as one course, which is repeated after the administration period where the first course is administered for 14 consecutive days It is discontinued for 14 days, and is suspended for 14 days after the administration period administered for 10 days out of 14 days after the 2nd course. "
  • edaravone injection with indication for both acute phase of cerebral infarction and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), 30 mg of Radicut injection 30 mg for one tube and 100 mg of radio cut for intravenous injection 30 mg
  • the addition amounts of sodium bisulfite and L-cysteine hydrochloride hydrate as additives described later are the same as 20 mg and 10 mg.
  • Edaravone is the world's first brain-protecting agent (free radical scavenger), and is the first medicine that has been shown to “improve dysfunction” associated with the acute phase of cerebral infarction.
  • ALS is a very severe neurological incurable disease of unknown cause, and the effect of riluzole, an existing glutamate release inhibitor, is limited, and an effective treatment method has been required.
  • Edaravone provides new treatment options for ALS, and it has been determined and approved that providing it to medical practice is significant.
  • Edaravone is a compound that is expected to be clinically useful as a therapeutic agent for acute cerebral infarction and ALS, which has been considered as not always a satisfactory condition.
  • Patent Document 1 since 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one (Edaravone) is oxidized in an aqueous solution, a study was made to add sulfite as an antioxidant when designing an injection. This has been found to increase stability, but the effect was insufficient. Furthermore, other additives were examined, and although cysteines alone did not show a stabilizing effect, stability was improved by combining sulfites and cysteines, so sodium bisulfite and L-cysteine hydrochloride were added. It is done.
  • Non-patent Document 1 the allowable exposure amount of the US Industrial Hygiene Council, which most strictly sets the exposure allowable concentration of phenylhydrazine From the above, it is judged that there is no increase in the cancer risk associated with the intake of phenylhydrazine by the preparation.
  • Patent Document 1 appearance of phenylhydrazine which is suspected to be carcinogenic although in a small amount has been recognized.
  • edaravone with the approval of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), repeated administration is performed for a longer period of time, and therefore, development of a stable injection which does not generate phenylhydrazine is desired.
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical comprising a pyrazolone derivative such as edaravone, which does not contain sodium bisulfite, and to provide a highly stable pharmaceutical.
  • the present inventors have found that sulfites containing edaravone, glutathiones and an aqueous solvent may cause anaphylactic symptoms according to a deoxygenated medicine. It has been found that the stability can be maintained without using sodium hydrogen, and the present invention has been completed.
  • R 1 represents a hydrogen atom, aryl, alkyl having 1 to 5 carbons or alkoxycarbonylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in total
  • R 2 represents a hydrogen atom, aryloxy, aryl mercapto, 1 to carbon atoms 5 alkyl or hydroxyalkyl of 1 to 3 carbon atoms
  • R 1 and R 2 together represent an alkylene of 3 to 5 carbon atoms
  • R 3 is a hydrogen atom, alkyl of 1 to 5 carbon atoms , Cycloalkyl having 5 to 7 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 3 carbon atoms, benzyl, naphthyl or phenyl, or alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 3 carbon atoms, having 2 to 5 carbon atoms in total Alkoxycarbonyl, alkyl mercapto having 1 to 3 carbon atoms, alkylamino having 1 to 4 carbon atoms
  • the content of the compound represented by the formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is 30 mg, and the liquid volume is 15 mL to 200 mL [ The medicine according to any one of [1] to [7].
  • the content of the compound represented by the formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is 60 mg, and the liquid volume is 30 mL to 200 mL [ The medicine according to any one of [1] to [7].
  • the content and liquid amount of a compound represented by the formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof are 30 mg / 20 mL, 30 mg / 100 mL, 60 mg /
  • the medicament of the present invention is an aqueous solution of pyrazoline derivative containing glutathiones.
  • the medicament of the present invention is excellent in long-term stability, and hardly generates phenylhydrazine, which is an impurity that appears to appear in a small amount in conventional injections.
  • FIG. 1 shows edaravone concentrations of samples obtained in Example 1 and Comparative Examples 1, 2, and 3.
  • FIG. 2 shows an appearance photograph (a liquid volume of 20 mL) of the samples obtained in Example 1 and Comparative Examples 1, 2, and 3.
  • FIG. 3 shows the results of confirming the presence or absence of generation of phenylhydrazine (60 ° C., after 4 weeks, liquid volume of 20 mL) for the samples obtained in Example 1 and Comparative Examples 1, 2 and 3.
  • FIG. 4 shows edaravone concentrations of the samples obtained in Example 2 and Comparative Examples 4, 5 and 6.
  • FIG. 5 shows an appearance photograph (liquid volume 100 mL) of the samples obtained in Example 2 and Comparative Examples 4, 5 and 6.
  • FIG. 1 shows edaravone concentrations of samples obtained in Example 1 and Comparative Examples 1, 2, and 3.
  • FIG. 2 shows an appearance photograph (a liquid volume of 20 mL) of the samples obtained in Example 1 and Comparative Examples 1, 2, and 3.
  • FIG. 3 shows the results of confirming
  • FIG. 6 shows the edaravone concentration of the samples obtained in Example 3 and Comparative Examples 7 and 8.
  • FIG. 7 shows an appearance photograph (liquid volume 10 mL) of the samples obtained in Example 3 and Comparative Examples 7 and 8.
  • FIG. 8 shows the edaravone concentrations of the samples obtained in Examples 4, 5, 6, 7, 8 and Comparative Example 9. In addition, it indicates the presence or absence of insoluble foreign matter.
  • the medicament of the present invention is (A) a compound represented by the following formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof: (B) glutathiones, (C) containing an aqueous solvent, It is characterized in that it is deoxygenated without containing one or more compounds selected from any of sulfite, bisulfite and pyrosulfite.
  • the medicament of the present invention is a combination of (a) a compound represented by the following formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof and (b) glutathiones , Is also a combination medicine.
  • R 1 represents a hydrogen atom, aryl, alkyl having 1 to 5 carbons or alkoxycarbonylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in total
  • R 2 represents a hydrogen atom, aryloxy, aryl mercapto, 1 to carbon atoms 5 alkyl or hydroxyalkyl of 1 to 3 carbon atoms
  • R 1 and R 2 together represent an alkylene of 3 to 5 carbon atoms
  • R 3 is a hydrogen atom, alkyl of 1 to 5 carbon atoms , Cycloalkyl having 5 to 7 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 3 carbon atoms, benzyl, naphthyl or phenyl, or alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 3 carbon atoms, having 2 to 5 carbon atoms in total Alkoxycarbonyl, alkyl mercapto having 1 to 3 carbon atoms, alkylamino having 1 to 4 carbon atoms
  • the medicament of the present invention comprises, as an active ingredient, a pyrazolone derivative represented by the formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • the compounds represented by the formula (I) may also have a structure represented by the following formula (I ′) or (I ′ ′) by tautomerism.
  • the compounds of the formula (I) in the present specification are tautomers. Although one of the sexual forms is shown, the presence of the following tautomers is obvious to those skilled in the art:
  • the active ingredient of the medicament of the present invention the following formula (I ′) or (I ′ ′) Or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • the aryl group in the definition of R 1 may be either a monocyclic or polycyclic aryl group.
  • alkyl group such as methyl group and butyl group
  • alkoxy group such as methoxy group and butoxy group
  • halogen atom such as chlorine atom
  • phenyl group substituted with a substituent such as hydroxyl group Etc.
  • aryl moiety in other substituents having an aryl moiety such as an aryloxy group.
  • the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms in the definition of R 1 , R 2 and R 3 may be linear or branched.
  • methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group and the like can be mentioned.
  • alkoxycarbonylalkyl group having 3 to 6 carbon atoms in total in the definition of R 1 examples include methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, propoxycarbonylmethyl group, methoxycarbonylethyl group, methoxycarbonylpropyl group and the like.
  • alkylene group having 3 to 5 carbon atoms in the definition of R 1 and R 2 examples include trimethylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, methyltrimethylene group, ethyltrimethylene group, dimethyltrimethylene group, methyltetramethylene group, etc. Can be mentioned.
  • the aryloxy group in the definition of R 2 includes p-methyl phenoxy group, p-methoxy phenoxy group, p-chloro phenoxy group, p-hydroxy phenoxy group and the like, and as the aryl mercapto group, a phenyl mercapto group, p And -methylphenyl mercapto group, p-methoxyphenyl mercapto group, p-chlorophenyl mercapto group, p-hydroxyphenyl mercapto group and the like.
  • Examples of the hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in the definition of R 2 and R 3 include hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group and the like.
  • Examples of the cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms in the definition of R 3 include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and a cycloheptyl group.
  • the alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms in the substituent of the phenyl group includes a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a pentyloxy group and the like
  • the alkoxycarbonyl group of 2 to 5 include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group and the like
  • an alkylmercapto group having 1 to 3 carbon atoms includes a methyl mercapto group and an ethyl mercapto group.
  • a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, a butylamino group etc. are mentioned as a C1-C4 alkylamino group, A dialkylamino group having a total carbon number of 2-8 As dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino Etc. The.
  • physiologically acceptable salts include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid salts and phosphoric acid; methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid, malic acid, Salts with organic acids such as fumaric acid; salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as magnesium; ammonia, ethanolamine, 2-amino-2-methyl-1-propanol and the like Salts with amines are included.
  • the type of salt is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable.
  • the compounds represented by the formula (I) are all known compounds and can be easily synthesized by those skilled in the art according to the method described in Japanese Patent Publication No. 5-31523 and the like.
  • the medicament of the present invention comprises glutathiones.
  • glutathiones include glutathione (reduced) and glutathione (oxidized).
  • the concentration of glutathione is preferably about 1/10 molar to equimolar to the concentration of the compound represented by formula (I).
  • the concentration of glutathione in the medicament of the present invention is preferably 0.1 mM to 30 mM, more preferably 0.2 mM to 20 mM, and still more preferably 0.3 mM to 10 mM.
  • the lower limit of the concentration of glutathione is 0.1 mM, 0.172 mM, 0.2 mM, 0.3 mM, 0.4 mM, 0.5 mM, 0.6 mM, 0.7 mM, 0.83 mM, 0.86 mM, It may be 03 mM, 1.72 mM, 2.07 mM, or 4.13 mM.
  • the upper limit of the concentration of glutathiones may be 30 mM, 20 mM, 10 mM, 9 mM or 8.61 mM.
  • the medicament of the present invention comprises an aqueous solvent.
  • Water is preferred as the aqueous solvent.
  • the medicament of the present invention does not contain any of sulfite, bisulfite and pyrosulfite.
  • sulfite sodium sulfite, potassium sulfite, calcium sulfite and the like can be mentioned, and as hydrogen sulfite, sodium bisulfite, potassium bisulfite, ammonium bisulfite and the like can be mentioned, and as pyrosulfite Sodium pyrosulfite, potassium pyrosulfite and the like.
  • the medicament of the present invention preferably does not contain vitamin C.
  • the medicament of the present invention is deoxygenated.
  • a substitution treatment with an inert gas such as nitrogen gas can be mentioned.
  • the form of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can take various forms available to those skilled in the art.
  • the medicament of the present invention is preferably a medicament suitable for parenteral administration, and may include, for example, injections, drips and the like.
  • compositions suitable for injection or infusion include aqueous solutions such as distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol and the like, or solubilizers or solubilizers which can constitute aqueous injections when used; sodium chloride, D-mannitol And an isotonic agent such as glycerin; a pH regulator such as an inorganic acid, an organic acid, an inorganic base or an organic base; a buffer; and an additive such as a preservative.
  • aqueous solutions such as distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol and the like, or solubilizers or solubilizers which can constitute aqueous injections when used
  • sodium chloride, D-mannitol And an isotonic agent such as glycerin
  • a pH regulator such as an inorganic acid, an organic acid, an inorganic base or an organic base
  • a buffer such as an additive such as a preservative.
  • the medicament of the present invention is an injection
  • good stabilization effect can be obtained when the pH of the solution is in the range of 2.5 to 7.0.
  • Commonly used buffers and pH adjusters can be used to adjust the pH.
  • the content of the compound represented by the formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is preferably 15 mg to 3000 mg, The amount is preferably 10 mL to 2000 mL.
  • an example of the content of the compound represented by the formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is 30 mg, and the liquid amount is preferably Is between 15 mL and 200 mL.
  • another example of the content of the compound represented by the formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is 60 mg, and the liquid amount Is between 30 mL and 200 mL.
  • the amount is 30 mg / 20 mL 30 mg / 100 mL, 60 mg / 200 mL, 150 mg / 100 mL, 300 mg / 200 mL, 600 mg / 400 mL, 1800 mg / 1200 mL, or 2250 mg / 1500 mL can be mentioned, but is not limited thereto.
  • the dose of the medicament of the present invention is not particularly limited, when the compound represented by the formula (I) is used as an active ingredient, generally, the weight of the compound represented by the formula (I) is generally one in the case of oral administration. It is 0.1 to 100 mg / kg body weight per day, and 0.1 to 100 mg / kg body weight per day for parenteral administration.
  • the dose described above is preferably administered once a day or divided into two or three times, and the rapid intravenous injection for about 3 minutes once, the intravenous drip for 30 minutes or 60 minutes once, the continuous infusion for 24 hours 1 It can be administered daily to 3 days, and may be adjusted according to age, condition and symptoms.
  • the administration timing and administration period of the medicament of the present invention are also not particularly limited, and can be appropriately selected.
  • the medicament of the present invention may be administered prophylactically prior to the onset of the disease.
  • administration may be performed for the purpose of treatment, improvement of symptoms or prevention of deterioration of symptoms.
  • the administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be administered orally or parenterally.
  • the administration route of parenteral administration is not particularly limited either, and intravenous or intraarterial injection can be administered.
  • Diseases targeted for administration of the medicament of the present invention are not particularly limited, and for example, strokes such as cerebral infarction and subarachnoid hemorrhage, and nerves such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Parkinson's disease and Alzheimer's disease Diseases can be mentioned.
  • the medicament of the present invention is particularly useful for the improvement of neurological symptoms associated with the acute phase of cerebral infarction, daily life movement disorder, dysfunction, and for the suppression of the progression of dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). is there.
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • Example 1 30 mg of edaravone and 25.4 mg of glutathione (reduced type) are each dissolved in water and mixed to make a total volume of 20 mL, filled in a screw tube, nitrogen gas is blown into the solution, the aqueous solution is degassed, and the air in the container is nitrogen The sample was sealed and sealed.
  • sodium hydroxide solution was dropped and dissolved to obtain a solution having a saturation solubility of 2 mg / mL, and then the pH was adjusted to 2.5 to 7.0 with hydrochloric acid.
  • the samples were stored at 60 ° C.
  • Example 1 Comparative Example 1 In Example 1, 20 mg of sodium bisulfite was added, and the inside of the sample container was observed in the same manner as in Example 1 with the atmosphere of air kept. (Edaravone 8.61 mM + Glutathione 4.13 mM + Sodium Bisulfite 9.61 mM) (under air atmosphere) (20 mL liquid volume)
  • Comparative example 2 In Example 1, 20 mg of sodium bisulfite was added, and instead of 25.4 mg of glutathione (reduced form), 10 mg of L-cysteine was used, and the inside of the sample container was observed in the same manner as in Example 1 with an air atmosphere. (Edaravone 8.61 mM + L-cysteine 4.13 mM + sodium bisulfite 9.61 mM) (under air atmosphere) (volume 20 mL)
  • Comparative example 3 A sample was obtained in the same manner as in Example 1, and the inside of the sample container was observed in the same manner as in Example 1 with the atmosphere of air kept. (Edaravone 8.61 mM + Glutathione 4.13 mM) (under air atmosphere) (20 mL liquid volume)
  • Example 2 30 mg of edaravone and 25.4 mg of glutathione (reduced type) are each dissolved in water and mixed to make a total volume of 100 mL, filled in a screw tube, nitrogen gas is blown into the solution, the aqueous solution is degassed, and the air in the container is nitrogen The sample was sealed and sealed. Dissolution of edaravone and observation of the sample were performed as in Example 1. (Edaravone 1.72 mM + Glutathione 0.83 mM) (Nitrogen substitution) (100 mL liquid volume)
  • Comparative example 4 In Example 2, 20 mg of sodium bisulfite was added, and the inside of the sample container was observed in the same manner as in Example 2 with the atmosphere of air kept. (Edaravone 1.72 mM + Glutathione 0.83 mM + Sodium Bisulfite 1.92 mM) (under an air atmosphere) (100 mL liquid volume)
  • Comparative example 5 In Example 2, 20 mg of sodium bisulfite was added, and instead of 25.4 mg of glutathione (reduced form), 10 mg of L-cysteine was used, and the inside of the sample container was observed as in Example 2 with the atmosphere of air kept. (Edaravone 1.72 mM + L-Cysteine 0.83 mM + Sodium Bisulfite 1.92 mM) (under the atmosphere of air) (Volume 100 mL)
  • Comparative example 6 A sample was obtained in the same manner as in Example 2, and the inside of the sample container was observed in the same manner as in Example 2 with the atmosphere of air kept. (Edaravone 1.72 mM + Glutathione 0.83 mM) (under air atmosphere) (100 mL liquid volume)
  • Example 3 Prepare an aqueous solution of 8.61 mM edaravone and 4.13 mM glutathione (reduced type), fill it in a 10 mL heat-resistant glass tube with a lid, blow nitrogen gas into the solution, degas the aqueous solution, and replace the air in the container with nitrogen. After sealing, it was sealed and used as a sample. Dissolution of edaravone was performed as in Example 1. The samples were stored at 60 ° C. for 4 weeks, the edaravone concentration was counted for three samples, and the appearance (colored, insoluble foreign matter) was observed. (Edaravone 8.61 mM + Glutathione 4.13 mM) (Nitrogen substitution) (10 mL liquid volume)
  • Comparative example 7 Sodium bisulfite 9.61 mM was added to Example 3, and the inside of the sample container was observed in the same manner as in Example 3 with the atmosphere of air kept. (Edaravone 8.61 mM + Glutathione 4.13 mM + Sodium Bisulfite 9.61 mM) (under air atmosphere) (10 mL liquid volume)
  • Comparative Example 8 A sample was obtained in the same manner as in Example 3, and the inside of the sample container was observed in the same manner as in Example 3 with the atmosphere of air kept. (Edaravone 8.61 mM + Glutathione 4.13 mM) (under air atmosphere) (10 mL liquid volume)
  • Example 4 Prepare an aqueous solution of 8.61 mM edaravone and 0.86 mM glutathione (reduced form) (1/10 molar concentration of edaravone), fill it in a 10 mL covered heat-resistant glass tube, blow nitrogen gas into the solution, and degas the aqueous solution After the air in the container was replaced with nitrogen, the container was sealed and used as a sample. Dissolution of edaravone was performed as in Example 1. It was stored at 60 ° C. for 4 weeks, the appearance (colored, insoluble foreign matter) was observed, and the edaravone concentration was counted for three samples. (Edaravone 8.61 mM + Glutathione 0.86 mM) (Nitrogen substitution) (10 mL liquid volume)
  • Example 5 The observation was performed in the same manner as in Example 4 except that glutathione (reduced form) in Example 4 was changed to 1.03 mM. (Edaravone 8.61 mM + Glutathione 1.03 mM) (Nitrogen substitution) (10 mL liquid volume)
  • Example 6 The glutathione (reduced form) of Example 4 was changed to 2.07 mM and observed in the same manner as Example 4. (Edaravone 8.61 mM + Glutathione 2.07 mM) (Nitrogen substitution) (10 mL liquid volume)
  • Example 7 The glutathione (reduced form) of Example 4 was changed to 4.13 mM and observed in the same manner as Example 4. (Edaravone 8.61 mM + Glutathione 4.13 mM) (Nitrogen substitution) (10 mL liquid volume)
  • Example 8 The observation was performed in the same manner as in Example 4 except that glutathione (reduced form) of Example 4 was changed to 8.61 mM (equimolar to edaravone). (Edaravone 8.61 mM + Glutathione 8.61 mM) (Nitrogen substitution) (10 mL liquid volume)
  • Example 9 Comparative Example 9 The same observation as in Example 4 was conducted except that 0.86 mM of glutathione (reduced form) was removed from Example 4. (Edaravone 8.61 mM) (Nitrogen substitution) (10 mL liquid volume)
  • Example 1 Edarabon Concentration
  • ⁇ Example 1 (Edaravone + glutathione) (nitrogen substitution)
  • X Comparative Example 1 (Edaravone + Glutathione + Sodium Bisulfite) (under an air atmosphere)
  • Comparative Example 2 Comparative Example 3 (Edaravone + Glutathione) (under an air atmosphere)
  • the edaravone concentration was measured by high performance liquid chromatography (HPLC) method from the ratio of the peak area value after 4 weeks to the peak area value of edaravone standard product 8.61 mM.
  • HPLC measurement method and its condition detector Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 295 nm)
  • Phenyl hydrazine (PHZ) The presence or absence of phenylhydrazine was examined by HPLC method. Using 1, 10, and 100 ⁇ M of phenylhydrazine hydrochloride as a standard, observe the presence or absence of the peak corresponding to the retention time, and mix 10 ⁇ of phenylhydrazine with an equal volume of the sample (spike), Was confirmed to be phenylhydrazine (FIG. 3).
  • Example 1 (Edaravone + Glutathione) (nitrogen substitution) Comparative Example 1 (Edaravone + Glutathione + Sodium Bisulfite) (Under Air Atmosphere) Comparative Example 2 (Edaravone + Cysteine + Sodium Bisulfite) (Under Air Atmosphere) Comparative Example 3 (Edaravone + Glutathione) (under an air atmosphere)
  • B after phenyl hydrazine (10 ⁇ M) spike
  • Test example 2 Edaravone Concentration
  • the edaravone concentrations of the samples obtained in Example 2 and Comparative Examples 4, 5 and 6 are shown in FIG. 4 (the liquid volume is 100 mL after 4 weeks at 60 ° C.).
  • the edaravone concentration was measured in the same manner as in Test Example 1 using a 1.72 mM edaravone standard.
  • Test Example 3 Edarabon Concentration
  • the edaravone concentration (at 60 ° C., after 4 weeks, 10 mL) of the samples obtained in Example 3 and Comparative Examples 7 and 8 is shown in FIG.
  • the edaravone concentration was measured in the same manner as in Test Example 1.
  • Test Example 4 (A) Appearance -Colorless and clear ⁇ very slight coloring + Slight coloring ++ Light coloring +++ obvious coloring

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Abstract

本発明の課題は、エダラボンなどのピラゾロン誘導体を含む医薬であって、亜硫酸水素ナトリウムを含まずに、安定性の高い医薬を提供することである。本発明によれば、（ａ）３－メチル－１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オンなどのピラゾロン誘導体と、（ｂ）グルタチオン類と、（ｃ）水性溶媒とを含み、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩及びピロ亜硫酸塩のいずれも含まず、脱酸素処理されている、医薬が提供される。

Description

ピラゾロン誘導体を含む医薬
　本発明は、ピラゾロン誘導体と、グルタチオン類と、水性溶媒とを含む医薬に関する。
　３－メチル－１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オンは、５－メチル－２－フェニル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オンとも呼ばれ、国際一般的名称（ＩＮＮ：International Nonproprietary Name）はedaravoneであり、日本医薬品一般名称（JAN：Japanese Accepted Names for Pharmaceuticals）はエダラボン及びedaravoneである。
　エダラボンは、2001年に、効能・効果を「脳梗塞急性期に伴う神経症候、日常生活動作障害、機能障害の改善」、用法・用量を「通常、成人に１回エダラボンとして30mgを、30分かけて１日朝夕２回の点滴静注を行う。発症後24時間以内に投与を開始し、投与期間は14日以内とする。」として、日本で処方箋医薬品として承認されている（日本薬局方 エダラボン注射液ラジカット（登録商標）注30mg 添付文書. 2001年4月国際誕生、2001年6月販売開始、承認番号21300AMZ00377、2015年6月改訂(第18版)；並びに、エダラボン注射剤ラジカット（登録商標）点滴静注バッグ30mg 添付文書. 2010年5月販売開始、承認番号22200AMX00224、2015年6月改訂(第9版)）。
　続いて、エダラボンは、2015年に、効能・効果を「筋萎縮性側索硬化症（ALS）における機能障害の進行抑制」、用法・用量を「通常、成人に１回エダラボンとして60mgを、60分かけて１日１回点滴静注を行う。通常、本剤投与期と休薬期を組み合わせた28日間を１クールとし、これを繰り返す。第１クールは14日間連日投与する投与期の後14日間休薬し、第２クール以降は14日間のうち10日間投与する投与期の後14日間休薬する。」として、日本で追加承認された。
　なお、脳梗塞急性期及び筋萎縮性側索硬化症（ALS）の両方の適応を有するエダラボン注射剤には、1管20mLのラジカット注30mg及び1袋100mLのラジカット点滴静注バッグ30mgが先発品として存在するが、後述する添加物の亜硫酸水素ナトリウムとL－システイン塩酸塩水和物の添加量は20mg及び10mgと同一である。
　更に2017年に、米国FDA（U.S. Food and Drug Administration）がALS（amyotrophic lateral sclerosis）患者の治療にedaravoneを承認している。また、米国FDAがALSの承認を公表した際、亜硫酸水素ナトリウムは亜硫酸塩に鋭敏な人では生命を脅かしかねないアナフィラキシー症状の原因になるかもしれないと記述されている(https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm557102.htm；及び https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/209176lbl.pdf)。
　エダラボンは、世界初の脳保護剤（フリーラジカルスカベンジャー）であり、脳梗塞急性期に伴う「機能障害の改善」を効能・効果に得た初めての医薬品である。また、ALSは原因不明の非常に過酷な神経難病であり、既存のグルタミン酸遊離抑制剤であるリルゾールの効果は限局的であり、有効な治療法が求められていた。エダラボンはALSに対する新たな治療選択肢を提供するものであり、医療現場に提供することに意義があると判断され承認された。エダラボンは、これまで必ずしも満足できる状況ではないとされていた脳梗塞急性期及びALSの治療薬として、その臨床的有用性が期待されている化合物である。
　特許文献１においては、３－メチル－１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オン（エダラボン）は水溶液中で酸化を受けるため、注射剤の設計に際して抗酸化剤として亜硫酸塩を添加する検討がなされ、これにより安定性が増すことが見出されているが、その効果は不充分であった。更に他の添加剤について検討がなされ、システイン類が単独では安定化効果を認めないが、亜硫酸塩とシステイン類を組み合せることで安定性が向上したため、亜硫酸水素ナトリウムとL－システイン塩酸塩が添加されている。
　当該製剤の安定性試験において、微量ながら発がん性が疑われているフェニルヒドラジンの出現が認められたが、フェニルヒドラジンの暴露許容濃度を最も厳しく設定している米国産業衛生専門家会議の許容暴露量を下回ることより、当該製剤によるフェニルヒドラジン摂取に伴う発がんリスクの増加はないものと判断されている（非特許文献１）。
　また、近年、後発医薬品の上市に伴い、先発品（当該製剤）とのラジカル消去能比較を行い、添加物の違いに言及する報告がなされている(非特許文献２及び３)。
特公平７－１２１８６１号公報
新薬承認情報集 エダラボン[ラジカット注30mg]. 2001; 平成13年 No.11. 山崎啓之、 石黒貴子、 瀬尾量: エダラボン注射剤における先発医薬品および後発医薬品のラジカル消去活性比較. 新薬と臨床. 2011; 60; 2413-2419. 吉田研二、 小林正和、 斎藤秀夫、 鈴木太郎、 吉田浩二、 小笠原邦昭: エダラボン製剤の先発医薬品とジェネリック医薬品の2、2-diphenyl-1-picrylhydrazyl吸光光度法によるラジカル消去能比較. 脳卒中. 2013; 35: 375-377.
　特許文献１の製剤には、微量ながら発がん性が疑われているフェニルヒドラジンの出現が認められていた。エダラボンについては、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の承認により、より長期間に亘る反復投与がなされることから、フェニルヒドラジンが発生しない安定な注射剤の開発が望まれている。また、後発医薬品の上市に伴い、安定性向上を目的に用いられた添加物の違いが、薬効の根幹であるラジカル消去能に影響を及ぼしているとの報告がなされており、エダラボンの安定性を確実に維持できる、より優れた医薬組成物の開発が望まれている。さらに、米国FDAが指摘したアナフィラキシー症状の原因になるかもしれない亜硫酸水素ナトリウムを含まない、エダラボンを含む医薬の開発が望まれている。
　本発明は、エダラボンなどのピラゾロン誘導体を含む医薬であって、亜硫酸水素ナトリウムを含まずに、安定性の高い医薬を提供することを解決すべき課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、エダラボンと、グルタチオン類と、水性溶媒とを含み、脱酸素処理した医薬によれば、アナフィラキシー症状の原因になるかもしれない亜硫酸水素ナトリウムを用いることなく安定性を保てることを見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明によれば以下の発明が提供される。
［１］　（ａ）下記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、
（ｂ）グルタチオン類と、
（ｃ）水性溶媒とを含み、
亜硫酸塩、亜硫酸水素塩及びピロ亜硫酸塩のいずれも含まず、脱酸素処理されている、医薬。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１～５のアルキル又は総炭素数３～６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１～５のアルキル又は炭素数１～３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３～５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１～５のアルキル、炭素数５～７のシクロアルキル、炭素数１～３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～３のヒドロキシアルキル、総炭素数２～５のアルコキシカルボニル、炭素数１～３のアルキルメルカプト、炭素数１～４のアルキルアミノ、総炭素数２～８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１～３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）
［２］　式（１）で表される化合物が、３－メチル－１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オンである、［１］に記載の医薬。
［３］　グルタチオン類が、グルタチオンである、［１］又は［２］に記載の医薬。
［４］　水性溶媒が水である、［１］から［３］の何れか一に記載の医薬。
［５］　脱酸素処理が、窒素置換処理である、［１］から［４］の何れか一に記載の医薬。
［６］　注射剤である、［１］から［５］の何れか一に記載の医薬。
［７］　式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の含有量が１５ｍｇ～３０００ｍｇであり、液量が１０ｍＬ～２０００ｍＬである、［１］から［６］の何れか一に記載の医薬。
［８］　式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の含有量が３０ｍｇであり、液量が１５ｍＬ～２００ｍＬである、［１］から［７］の何れか一に記載の医薬。
［９］　式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の含有量が６０ｍｇであり、液量が３０ｍＬ～２００ｍＬである、［１］から［７］の何れか一に記載の医薬。
［１０］　式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の含有量と液量が、３０ｍｇ／２０ｍＬ、３０ｍｇ／１００ｍＬ、６０ｍｇ／２００ｍＬ、１５０ｍｇ／１００ｍＬ、３００ｍｇ／２００ｍＬ、６００ｍｇ／４００ｍＬ、１８００ｍｇ／１２００ｍＬ、又は２２５０ｍｇ／１５００ｍＬの何れかである、［１］から［７］の何れか一に記載の医薬。
　本発明の医薬は、グルタチオン類を含有するピラゾリン誘導体の水溶液である。本発明の医薬は、長期安定性に優れ、従来の注射剤に微量ながら出現が認められた不純物であるフェニルヒドラジンがほとんど発生しない。
図１は、実施例１及び比較例１、２、３で得られたサンプルのエダラボン濃度を示す。 図２は、実施例１及び比較例１、２、３で得られたサンプルの外観写真（液量20mL）を示す。 図３は、実施例１及び比較例１、２、３で得られたサンプルについてフェニルヒドラジンの生成の有無（60℃，4週間後，液量20mL）を確認した結果を示す。 図４は、実施例２及び比較例４、５、６で得られたサンプルのエダラボン濃度を示す。 図５は、実施例２及び比較例４、５、６で得られたサンプルの外観写真（液量100mL）を示す。 図６は、実施例３及び比較例７、８で得られたサンプルのエダラボン濃度を示す。 図７は、実施例３及び比較例７、８で得られたサンプルの外観写真（液量10mL）を示す。 図８は、実施例４、５、６、７、８及び比較例９で得られたサンプルのエダラボン濃度を示す。併せて、不溶性異物の有無を示す。
　以下、本発明の実施の形態について説明する。
　本発明の医薬は、
（ａ）下記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、
（ｂ）グルタチオン類と、
（ｃ）水性溶媒とを含み、
亜硫酸塩、亜硫酸水素塩又はピロ亜硫酸塩のいずれかから選ばれる１種以上の化合物を含まず、脱酸素処理されていることを特徴とする。本発明の医薬は、（ａ）下記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、（ｂ）グルタチオン類とを組み合わせた、組み合わせ医薬でもある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１～５のアルキル又は総炭素数３～６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１～５のアルキル又は炭素数１～３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３～５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１～５のアルキル、炭素数５～７のシクロアルキル、炭素数１～３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～３のヒドロキシアルキル、総炭素数２～５のアルコキシカルボニル、炭素数１～３のアルキルメルカプト、炭素数１～４のアルキルアミノ、総炭素数２～８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１～３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）
　本発明の医薬は、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む。
　式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性により、以下の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で示される構造をもとりうる。本明細書の式（Ｉ）には、便宜上、互変異性体のうちの１つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の医薬の有効成分としては、下記の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　式（Ｉ）において、Ｒ1の定義におけるアリール基は単環性又は多環性アリール基のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基などのほか、メチル基、ブチル基などのアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられる。アリール部分を有する他の置換基（アリールオキシ基など）におけるアリール部分についても同様である。
　Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の定義における炭素数1～5のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基、tert－ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボニルアルキル基）におけるアルキル部分についても同様である。
　Ｒ1の定義における総炭素数3～6のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
　Ｒ1及びＲ2の定義における炭素数３～５のアルキレン基としては、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチルトリメチレン基、エチルトリメチレン基、ジメチルトリメチレン基、メチルテトラメチレン基等が挙げられる。
　Ｒ2の定義におけるアリールオキシ基としては、ｐ－メチルフェノキシ基、ｐ－メトキシフェノキシ基、ｐ－クロロフェノキシ基、ｐ－ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ－メチルフェニルメルカプト基、ｐ－メトキシフェニルメルカプト基、ｐ－クロロフェニルメルカプト基、ｐ－ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。
　Ｒ2及びＲ3の定義における炭素数1～3のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、2－ヒドロキシエチル基、3－ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ3の定義における炭素数5～7のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
　Ｒ3の定義において、フェニル基の置換基における炭素数1～5のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数2～5のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数1～3のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数1～4のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数2～8のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。
　本発明の医薬の有効成分として好適に用いられる化合物（Ｉ）として、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
　３－メチル－１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オン；
　３－メチル－１－（２－メチルフェニル）－２－ピラゾリン－５－オン；
　３－メチル－１－（３－メチルフェニル）－２－ピラゾリン－５－オン；
　３－メチル－１－（４－メチルフェニル）－２－ピラゾリン－５－オン；
　３－メチル－１－（３，４－ジメチルフェニル）－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－エチルフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　３－メチル－１－（４－プロピルフェニル）－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－ブチルフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（３－トリフルオロメチルフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－トリフルオロメチルフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（３－メトキシフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－メトキシフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（３，４－ジメトキシフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－エトキシフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　３－メチル－１－（４－プロポキシフェニル）－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－ブトキシフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（２－クロロフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（３－クロロフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－クロロフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（３，４－ジクロロフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－ブロモフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（３－メチルメルカプトフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－メチルメルカプトフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　４－（３－メチル－５－オキソ－２－ピラゾリン－１－イル）安息香酸；
　１－（４－エトキシカルボニルフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－ニトロフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　３－エチル－１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－フェニル－３－プロピル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１，３－ジフェニル－２－ピラゾリン－５－オン；
　３－フェニル－１－（ｐ－トリル）－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－メトキシフェニル）－３－フェニル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－クロロフェニル）－３－フェニル－２－ピラゾリン－５－オン；
　３，４－ジメチル－１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オン；
　４－イソブチル－３－メチル－１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オン；
　４－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オン；
　３－メチル－４－フェノキシ－１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オン；
　３－メチル－４－フェニルメルカプト－１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オン；
　３，３'，４，５，６，７－ヘキサヒドロ－２－フェニル－２H－インダゾール－３－オン；
　３－（エトキシカルボニルメチル）－１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オン；
　３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１，３－ジメチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－エチル－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－ブチル－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（２－ヒドロキエチル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－シクロヘキシル－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－ベンジル－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（α－ナフチル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－メチル－３－フェニル－２－ピラゾリン－５－オン；
　３－メチル－１－（４－メチルフェニル）－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－ブチルフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－メトキシフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－ブトキシフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－クロロフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－ヒドロキシフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（２－ヒドロキシフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（３－ヒドロキシフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－ヒドロキシフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（３，４－ヒドロキシフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－ヒドロキシフェニル）－３－フェニル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－ヒドロキシメチルフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－アミノフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－メチルアミノフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－エチルアミノフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－ブチルアミノフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（４－ジメチルアミノフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；
　１－（アセトアミドフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン；及び
　１－（４－シアノフェニル）－３－メチル－２－ピラゾリン－５－オン
　本発明の医薬の有効成分としては、式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、エタノールアミン、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール等のアミンとの塩が挙げられる。
この他、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
　式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平５－３１５２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。
　本発明の医薬は、グルタチオン類を含む。グルタチオン類としては，グルタチオン（還元型）、グルタチオン（酸化型）などが挙げられる。グルタチオン類の濃度は、式（Ｉ）で表される化合物の濃度の1/10モル濃度～等モル濃度程度が望ましい。
　本発明の医薬におけるグルタチオン類の濃度は、好ましくは０．１ｍＭ～３０ｍＭであり、より好ましくは０．２ｍＭ～２０ｍＭであり、さらに好ましくは０．３ｍＭ～１０ｍＭである。グルタチオン類の濃度の下限は、０．１ｍＭ、０．１７２ｍＭ、０．２ｍＭ、０．３ｍＭ、０．４ｍＭ、０．５ｍＭ、０．６ｍＭ、０．７ｍＭ、０．８３ｍＭ、０．８６ｍＭ、１．０３ｍＭ、１．７２ｍＭ、２．０７ｍＭ、または４．１３ｍＭでもよい。グルタチオン類の濃度の上限は、３０ｍＭ、２０ｍＭ、１０ｍＭ、９ｍＭ、または８．６１ｍＭでもよい。
　本発明の医薬は、水性溶媒を含む。水性溶媒としては、水が好ましい。
　本発明の医薬は、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩及びピロ亜硫酸塩のいずれも含まない。本明細書でいう亜硫酸塩としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸カルシウムなどが挙げられ、亜硫酸水素塩としては、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸水素アンモニウムなどが挙げられ、ピロ亜硫酸塩としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウムなどが挙げられる。
　本発明の医薬は、ビタミンＣを含まないことが好ましい。
　本発明の医薬は、脱酸素処理されている。脱酸素処理としては、窒素ガスなどの不活性ガスによる置換処理を挙げることができる。
　本発明の医薬の形態は特に限定されず、当業者に利用可能な種々の形態をとることができる。本発明の医薬は、好ましくは、非経口投与に適する医薬であり、例えば、注射剤、又は点滴剤などを挙げることができる。
　注射あるいは点滴用に適する医薬組成物には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；塩化ナトリウム、Ｄ－マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤；緩衝剤；保存剤等の添加物を用いることができる。
　本発明の医薬が注射剤である場合、液のｐＨが２．５～７．０の範囲で良好な安定化効果が得られる。このｐＨの調整には一般に用いられる緩衝剤，ｐＨ調整剤が使用できる。
　本発明の医薬においては、式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の含有量は、好ましくは１５ｍｇ～３０００ｍｇであり、液量は好ましくは１０ｍＬ～２０００ｍＬである。
　本発明の医薬においては、式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の含有量の一例は３０ｍｇであり、液量は好ましくは１５ｍＬ～２００ｍＬである。
　本発明の医薬においては、式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の含有量の別の例は６０ｍｇであり、液量は３０ｍＬ～２００ｍＬである。
　本発明の医薬において、式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の含有量と液量の具体例としては、３０ｍｇ／２０ｍＬ、３０ｍｇ／１００ｍＬ、６０ｍｇ／２００ｍＬ、１５０ｍｇ／１００ｍＬ、３００ｍｇ／２００ｍＬ、６００ｍｇ／４００ｍＬ、１８００ｍｇ／１２００ｍＬ、又は２２５０ｍｇ／１５００ｍＬを挙げることができるが、これらに限定されるわけではない。
　本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として用いる場合、通常は、式（Ｉ）で示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり０．１～１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与の場合には一日あたり０．１～１００ｍｇ／ｋｇ体重である。上記投与量は１日１回又は２～３回に分けて投与するのが好ましく、１回３分間程度の急速静注，１回３０分または６０分の点滴静注，２４時間持続点滴を１日～３日間投与するのが可能であり、年齢、病態、症状により適宜増減してもよい。
　本発明の医薬の投与時期及び投与期間も特に限定されず、適宜選択することができる。例えば、本発明の医薬は、疾患の発症に先立って予防的に投与してもよい。また、疾患の発症後に、治療、症状の改善、又は症状の悪化の防止を目的として投与してもよい。
　本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。非経口投与の投与経路も特に限定されず、静脈内、動脈内に注射投与することができる。
　本発明の医薬の投与の対象の疾患は、特に限定されないが、例えば、脳梗塞及びクモ膜下出血などの脳卒中、並びに筋萎縮性側索硬化症（ALS）、パーキンソン病及びアルツハイマー病などの神経疾患などを挙げることができる。本発明の医薬は特に、脳梗塞急性期に伴う神経症候，日常生活動作障害，機能障害の改善のため、並びに筋萎縮性側索硬化症（ALS）における機能障害の進行抑制のために有用である。
　以下の実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、以下の実施例により何ら限定されるものではない。
実施例１
　エダラボン30mg、グルタチオン（還元型）25.4mgを各々水で溶解して混和し、全量20mLとし、スクリュー管に充填し，窒素ガスを溶液内に吹き込み、水溶液を脱気し、容器内の空気を窒素で置換した後、密栓しサンプルとした。エダラボンの溶解に際しては、飽和溶解度2mg/mLの溶液を得るべく、水酸化ナトリウム溶液を滴下して溶解した後、塩酸でpHを2.5～7.0に調整した。サンプルは60℃で4週間保存し、エダラボン濃度，外観（着色，不溶性異物）、フェニルヒドラジンを観察した。
（エダラボン8.61mM＋グルタチオン4.13mM）（窒素置換）（液量20mL）
比較例１
　実施例1に亜硫酸水素ナトリウム20mgを加え、サンプル容器内は空気雰囲気下のまま、実施例1と同様に観察した。
（エダラボン8.61mM＋グルタチオン4.13mM＋亜硫酸水素ナトリウム9.61mM）（空気雰囲気下）（液量20mL）
比較例２
　実施例１に亜硫酸水素ナトリウム20mgを加え、グルタチオン（還元型）25.4mgに代えてL－システイン10mgを用い、サンプル容器内は空気雰囲気下のまま，実施例１と同様に観察した。
（エダラボン8.61mM＋L－システイン4.13mM＋亜硫酸水素ナトリウム9.61mM）（空気雰囲気下）（液量20mL）
比較例３
　実施例１と同様の方法でサンプルを得ると共に，サンプル容器内は空気雰囲気下のまま、実施例1と同様に観察した。
（エダラボン8.61mM＋グルタチオン4.13mM）（空気雰囲気下）（液量20mL）
実施例２
　エダラボン30mg、グルタチオン（還元型）25.4mgを各々水で溶解して混和し、全量100mLとし、スクリュー管に充填し、窒素ガスを溶液内に吹き込み、水溶液を脱気し、容器内の空気を窒素で置換した後、密栓しサンプルとした。エダラボンの溶解及びサンプルの観察は実施例１と同様に行った。
（エダラボン1.72mM＋グルタチオン0.83mM）（窒素置換）（液量100mL）
比較例４
　実施例２に亜硫酸水素ナトリウム20mgを加え、サンプル容器内は空気雰囲気下のまま、実施例２と同様に観察した。
（エダラボン1.72mM＋グルタチオン0.83mM＋亜硫酸水素ナトリウム1.92mM）（空気雰囲気下）（液量100mL）
比較例５
　実施例２に亜硫酸水素ナトリウム20mgを加え、グルタチオン（還元型）25.4mgに代えてL－システイン10mgを用い、サンプル容器内は空気雰囲気下のまま、実施例２と同様に観察した。
（エダラボン1.72mM＋L－システイン0.83mM＋亜硫酸水素ナトリウム1.92mM）（空気雰囲気下）（液量100mL）
比較例６
　実施例２と同様の方法でサンプルを得ると共に、サンプル容器内は空気雰囲気下のまま、実施例２と同様に観察した。
（エダラボン1.72mM＋グルタチオン0.83mM）（空気雰囲気下）（液量100mL）
実施例３
　エダラボン8.61mM、グルタチオン（還元型）4.13mMの水溶液を調製し、10mLの蓋付き耐熱ガラス管に充填し、窒素ガスを溶液内に吹き込み、水溶液を脱気し、容器内の空気を窒素で置換した後、密栓しサンプルとした。エダラボンの溶解は実施例１と同様に行った。60℃で4週間保存し、エダラボン濃度は3サンプルについて集計し、外観（着色，不溶性異物）を観察した。
（エダラボン8.61mM＋グルタチオン4.13mM）（窒素置換）（液量10mL）
比較例７
　実施例３に亜硫酸水素ナトリウム9.61mMを加え，サンプル容器内は空気雰囲気下のまま，実施例３と同様に観察した。
（エダラボン8.61mM＋グルタチオン4.13mM＋亜硫酸水素ナトリウム9.61mM）（空気雰囲気下）（液量10mL）
比較例８
　実施例３と同様の方法でサンプルを得ると共に，サンプル容器内は空気雰囲気下のまま、実施例３と同様に観察した。
（エダラボン8.61mM＋グルタチオン4.13mM）（空気雰囲気下）（液量10mL）
実施例４
　エダラボン8.61mM、グルタチオン（還元型）0.86mM（エダラボンの1/10モル濃度）の水溶液を調製し、10mLの蓋付き耐熱ガラス管に充填し、窒素ガスを溶液内に吹き込み、水溶液を脱気し、容器内の空気を窒素で置換した後、密栓しサンプルとした。エダラボンの溶解は実施例１と同様に行った。60℃で4週間保存し、外観（着色，不溶性異物）を観察し、エダラボン濃度は3サンプルについて集計した。
（エダラボン8.61mM＋グルタチオン0.86mM）（窒素置換）（液量10mL）
実施例５
　実施例４のグルタチオン（還元型）を1.03mMに代えて，実施例４と同様に観察した。
（エダラボン8.61mM＋グルタチオン1.03mM）（窒素置換）（液量10mL）
実施例６
　実施例４のグルタチオン（還元型）を2.07mMに代えて，実施例４と同様に観察した。
（エダラボン8.61mM＋グルタチオン2.07mM）（窒素置換）（液量10mL）
実施例７
　実施例４のグルタチオン（還元型）を4.13mMに代えて，実施例４と同様に観察した。
（エダラボン8.61mM＋グルタチオン4.13mM）（窒素置換）（液量10mL）
実施例８
　実施例４のグルタチオン（還元型）を8.61mM（エダラボンと等モル濃度）に代えて，実施例４と同様に観察した。
（エダラボン8.61mM＋グルタチオン8.61mM）（窒素置換）（液量10mL）
比較例９
　実施例４からグルタチオン（還元型）0.86mMを除き，実施例４と同様に観察した。
（エダラボン8.61mM）（窒素置換）（液量10mL）
試験例１
（a）エダラボン濃度
　実施例１及び比較例１、２、３で得られたサンプルのエダラボン濃度（60℃，4週間後，液量20mL）を図１に示した。図１の注：
○：実施例1（エダラボン＋グルタチオン）（窒素置換）
×：比較例1（エダラボン＋グルタチオン＋亜硫酸水素ナトリウム）（空気雰囲気下）
△：比較例2（エダラボン＋システイン＋亜硫酸水素ナトリウム）（空気雰囲気下）
□：比較例3（エダラボン＋グルタチオン）（空気雰囲気下）
　エダラボン濃度は高速液体クロマトグラフ（HPLC）法により、エダラボン標準品8.61mMのピーク面積値に対する4週間後のピーク面積の比から測定した。
HPLCの測定方法とその条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：295nm）
カラム：CAPCELL PAK ADME（資生堂），5μm，4.6mm I.D.×250mm
移動相：40mM NaH2PO4：メタノール＝40：60，v/v
流量：0.5mL/min
（b）外観
　サンプルの外観写真（液量20mL）を図２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
 － 無色澄明
± 極く僅かな着色
+ 僅かな着色
++ 薄い着色
+++ 明らかな着色
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
 － 不溶性異物なし
± 極く僅かな不溶性異物
+ 僅かな細かい不溶性異物
++ 細かい不溶性異物
+++ 大きな塊または結晶状の不溶性異物
（c）フェニルヒドラジン（Phenyl Hydrazine：PHZ）
　フェニルヒドラジンの有無を、HPLC法により検討した。フェニルヒドラジン塩酸塩の1，10，100μMを標準品に用い、その保持時間に該当するピークの存在の有無を観察すると共に、サンプルとフェニルヒドラジン10μを等液量混和して（スパイク）、当該ピークがフェニルヒドラジンであることを確認した（図３）。
図３の注：
実施例１（エダラボン＋グルタチオン）（窒素置換）
比較例１（エダラボン＋グルタチオン＋亜硫酸水素ナトリウム）（空気雰囲気下）
比較例２（エダラボン＋システイン＋亜硫酸水素ナトリウム）（空気雰囲気下）
比較例３（エダラボン＋グルタチオン）（空気雰囲気下）
Ａ：フェニルヒドラジンスパイク前
Ｂ：フェニルヒドラジン（10μM）スパイク後
HPLCの測定方法とその条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：280nm）
カラム：CAPCELL PAK ADME（資生堂），5μm，4.6mm I.D.×250mm
移動相：40mM NaH2PO4：メタノール＝40：60，v/v
流量：0.5mL/min
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
試験例２
（a）エダラボン濃度
　実施例2及び比較例4，5，6で得られたサンプルのエダラボン濃度を図4（60℃，4週間後，液量100mL）に示した。エダラボン濃度は，1.72mMエダラボン標準品を用い，試験例１と同じ方法で測定した。
図４の注：
○：実施例２（エダラボン＋グルタチオン）（窒素置換）
×：比較例４（エダラボン＋グルタチオン＋亜硫酸水素ナトリウム）（空気雰囲気下）
△：比較例５（エダラボン＋システイン＋亜硫酸水素ナトリウム）（空気雰囲気下）
□：比較例６（エダラボン＋グルタチオン）（空気雰囲気下）
（b）外観
　サンプルの外観写真（液量100mL）を図５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
 － 無色澄明
± 極く僅かな着色
+ 僅かな着色
++ 薄い着色
+++ 明らかな着色
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
 － 不溶性異物なし
± 極く僅かな不溶性異物
+ 僅かな細かい不溶性異物
++ 細かい不溶性異物
+++ 大きな塊または結晶状の不溶性異物
（c）フェニルヒドラジン
　フェニルヒドラジンの有無をHPLC法により検討した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
試験例３
（a）エダラボン濃度
　実施例３及び比較例７，８で得られたサンプルのエダラボン濃度（60℃，4週間後，10mL）を図６に示した。エダラボン濃度は試験例１と同じ方法で測定した。
図６の注：
分散分析：p＝0.0006
Schffe型の多重比較：
*   p＝0.0122（実施例3 対 比較例7）
*** p＝0.0006（実施例3 対 比較例8）
（b）外観
　サンプルの外観写真（液量10mL）を図７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
 － 無色澄明
± 極く僅かな着色
+ 僅かな着色
++ 薄い着色
+++ 明らかな着色
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
 － 不溶性異物なし
± 極く僅かな不溶性異物
+ 僅かな細かい不溶性異物
++ 細かい不溶性異物
+++ 大きな塊または結晶状の不溶性異物
試験例４
（a）外観
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
 － 無色澄明
± 極く僅かな着色
+ 僅かな着色
++ 薄い着色
+++ 明らかな着色
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
 － 不溶性異物なし
± 極く僅かな不溶性異物
+ 僅かな細かい不溶性異物
++ 細かい不溶性異物
+++ 大きな塊または結晶状の不溶性異物
（b）エダラボン濃度
　実施例４，５，６，７，８及び比較例９で得られたサンプルのエダラボン濃度（60℃，4週間後，10mL）を図８に示した。エダラボン濃度は試験例１と同じ方法で測定した。併せて，不溶性異物の有無を示した。

Claims (10)

  1. （ａ）下記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、
    （ｂ）グルタチオン類と、
    （ｃ）水性溶媒とを含み、
    亜硫酸塩、亜硫酸水素塩及びピロ亜硫酸塩のいずれも含まず、脱酸素処理されている、医薬。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１～５のアルキル又は総炭素数３～６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１～５のアルキル又は炭素数１～３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３～５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１～５のアルキル、炭素数５～７のシクロアルキル、炭素数１～３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～３のヒドロキシアルキル、総炭素数２～５のアルコキシカルボニル、炭素数１～３のアルキルメルカプト、炭素数１～４のアルキルアミノ、総炭素数２～８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１～３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）
  2. 式（１）で表される化合物が、３－メチル－１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オンである、請求項１に記載の医薬。
  3. グルタチオン類が、グルタチオンである、請求項１又は２に記載の医薬。
  4. 水性溶媒が水である、請求項１から３の何れか一項に記載の医薬。
  5. 脱酸素処理が、窒素置換処理である、請求項１から４の何れか一項に記載の医薬。
  6. 注射剤である、請求項１から５の何れか一項に記載の医薬。
  7. 式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の含有量が１５ｍｇ～３０００ｍｇであり、液量が１０ｍＬ～２０００ｍＬである、請求項１から６の何れか一項に記載の医薬。
  8. 式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の含有量が３０ｍｇであり、液量が１５ｍＬ～２００ｍＬである、請求項１から７の何れか一項に記載の医薬。
  9. 式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の含有量が６０ｍｇであり、液量が３０ｍＬ～２００ｍＬである、請求項１から７の何れか一項に記載の医薬。
  10. 式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の含有量と液量が、３０ｍｇ／２０ｍＬ、３０ｍｇ／１００ｍＬ、６０ｍｇ／２００ｍＬ、１５０ｍｇ／１００ｍＬ、３００ｍｇ／２００ｍＬ、６００ｍｇ／４００ｍＬ、１８００ｍｇ／１２００ｍＬ、又は２２５０ｍｇ／１５００ｍＬの何れかである、請求項１から７の何れか一項に記載の医薬。
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