JP2018504138A - 機械学習および高次元転写データを使用して経気管支生検における特発性肺線維症を診断するシステムおよび方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001] この出願は、2014年11月5日に出願された米国特許仮出願第62/075,328号、および2015年3月10日に出願された米国特許仮出願第62/130,800号に対する優先権を主張し、その全体を参照により本明細書に組み込む。この出願は、2014年3月14日に出願されたPCT/US2014/029029号の全ての主題のその全体も参照により本明細書に組み込む。
[0002] これと共に電子的に提出されるテキストファイルの内容は、その全体を参照により本明細書に組み込む:配列表のコンピュータ読み込み可能な形式のコピー(ファイル名:VRCT_003_01WO_SeqList_ST25.txt、記録日:2015年11月05日、ファイルサイズ64キロバイト。)
発現している2つ以上の転写産物の発現レベルを測定する工程、および/またはサンプル中で発現している1つもしくは複数の転写産物の配列バリアントを決定する工程;
コンピュータ生成分類器を使用してUIPと非UIPとを区別する工程
により試験サンプルがUIPまたは非UIPに陽性か検出するための方法および/またはシステムを提供し;分類器は、HP、NSIP、サルコイドーシス、RB、細気管支炎および器質化肺炎(OP)を含む非UIP病理学サブタイプの範囲を使用して築かれる。
[0033] 本明細書では「間質性肺疾患」または「ILD」(別名びまん性実質性肺疾患[DPLD])とは、間質(肺の肺胞周りの組織および空間)を侵す1群の肺疾患のことを指す。ILDは、疑いがある原因もしくは公知の原因により分類することができ、または特発性であることができる。例えば、ILDは、吸入物質(無機または有機)、薬物誘導性(例えば、抗生物質、化学療法薬、抗不整脈剤、スタチン)、結合組織疾患(例えば、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、紅斑性全身的狼瘡、関節リウマチ)に付随して、肺感染症(例えば、異型肺炎、ニューモシスチス肺炎[PCP]、結核、トラコーマクラミジア、呼吸器合胞体ウイルス)に付随して、悪性度(例えば、癌性リンパ管症)に付随して起こると分類することができ、または特発性(例えば、サルコイドーシス、特発性肺線維症、ハマン−リッチ症候群、抗合成酵素症候群)であり得る。
1)HLA−F(配列番号:1)、2)CDKL2(配列番号:2)、3)GPR98(配列番号:3)、4)PRKCQ(配列番号:4)、5)HLA−G(配列番号:5)、6)PFKFB3(配列番号:6)、7)CEACAM1(配列番号:7)、8)RABGAP1L(配列番号:8)、9)CD274(配列番号:9)、10)PRUNE2(配列番号:10)、11)ARAP2(配列番号:11)、12)DZIP1(配列番号:12)、13)MXRA7(配列番号:13)、14)PTCHD4(配列番号:14)、15)PDLIM3(配列番号:15)、16)CNN1(配列番号:16)、17)NIPSNAP3B(配列番号:17)、18)PAQR7(配列番号:18)、19)ACTG2(配列番号:19)、20)NA(配列番号:20)、21)TIMP2(配列番号:21)および22)DES(配列番号:22)の少なくとも1つを含む分類器を使用する。特定の態様において、分類器は、1、2、3、4、5、6、7、8個またはより多くの追加の遺伝子を含有する。
1)HLA−F(配列番号:1)、2)CDKL2(配列番号:2)、3)GPR98(配列番号:3)、4)PRKCQ(配列番号:4)、5)HLA−G(配列番号:5)、6)PFKFB3(配列番号:6)、7)CEACAM1(配列番号:7)、8)RABGAP1L(配列番号:8)、9)CD274(配列番号:9)、10)PRUNE2(配列番号:10)、11)ARAP2(配列番号:11)、12)DZIP1(配列番号:12)、13)MXRA7(配列番号:13)、14)PTCHD4(配列番号:14)、15)PDLIM3(配列番号:15)、16)CNN1(配列番号:16)、17)NIPSNAP3B(配列番号:17)、18)PAQR7(配列番号:18)、19)ACTG2(配列番号:19)、20)NA(配列番号:20)、21)TIMP2(配列番号:21)および22)DES(配列番号:22)の少なくとも1つを含む分類器を使用する。特定の態様において、分類器は、1、2、3、4、5、6、7、8個またはより多くの追加の遺伝子を含有する。
1)HLA−F(配列番号:1)、2)CDKL2(配列番号:2)、3)GPR98(配列番号:3)、4)PRKCQ(配列番号:4)、5)HLA−G(配列番号:5)、6)PFKFB3(配列番号:6)、7)CEACAM1(配列番号:7)、8)RABGAP1L(配列番号:8)、9)CD274(配列番号:9)、10)PRUNE2(配列番号:10)、11)ARAP2(配列番号:11)、12)DZIP1(配列番号:12)、13)MXRA7(配列番号:13)、14)PTCHD4(配列番号:14)、15)PDLIM3(配列番号:15)、16)CNN1(配列番号:16)、17)NIPSNAP3B(配列番号:17)、18)PAQR7(配列番号:18)、19)ACTG2(配列番号:19)、20)NA(配列番号:20)、21)TIMP2(配列番号:21)および22)DES(配列番号:22)の少なくとも1つを含む分類器を使用する。特定の態様において、分類器は、1、2、3、4、5、6、7、8個またはより多くの追加の遺伝子を含有する。
試験サンプル(例えば肺組織)から核酸(例えば、RNA、例えばトータルRNAなど)を抽出する工程と;
核酸を増幅して、発現している核酸ライブラリを作製する(例えば、cDNA[任意選択により標識cDNA]のポリメラーゼ連鎖反応媒介増幅による、そのcDNAは、逆転写[RT−PCR]により1つまたは複数のRNAサンプルから作製することができる)工程と;
アレイ(例えば、マイクロアレイ)または直接配列決定(例えば、RNAseq)によって核酸ライブラリに存在する1つまたは複数の核酸の発現を検出する(例えば、RT−PCRによって作製されたcDNA種を測定することによりRNA発現プロファイルを検出する)工程と;
本明細書に記載されるトレーニングした分類器を使用して試験サンプルがUIPかまたは非UIPか決定する工程と
を含む。
(i)喫煙状態を、トレーニング(例えば分類器トレーニングモジュールを使用する)の間UIPまたは非UIP分類器における共変量として使用することによる。
(ii)UIPもしくは非UIP分類器トレーニング(例えば分類器トレーニングモジュールを使用する)の間に、喫煙者状態のバイアスの影響を受けやすい複数の遺伝子を同定し、そのような遺伝子を除外する、または任意選択により、そのようなバイアスの影響を受けにくい遺伝子と異なる重み付けをすることによる。
(iii)喫煙者を非喫煙者と区別する遺伝子シグネチャーを認識するためにトレーニングされる(例えば分類器トレーニングモジュールを使用する)初期分類器を使用して、試験サンプルの遺伝子シグネチャーに基づいて試験サンプルを「喫煙者」または「非喫煙者」に前分類し;次いで、前分類の後に、喫煙者もしくは非喫煙者いずれかにおいてUIP対非UIPを区別するためにトレーニングされた(例えば分類器トレーニングモジュールを使用する)固有の分類器が実装される段階的分類を構築することによる。例えば、前分類器が、試験サンプルが喫煙者由来であると決定する場合、UIP対非UIP分類は、喫煙者由来のUIPおよび非UIPサンプルでトレーニングされた(例えば分類器トレーニングモジュールを使用する)分類器を使用して遂行される。反対に、前分類器が、試験サンプルが非喫煙者由来であると決定する場合、UIP対非UIP分類は、非喫煙者由来のUIPおよび非UIPサンプルでトレーニングされた(例えば分類器トレーニングモジュールを使用する)分類器を使用して遂行される。いくつかの実施形態において、少なくとも部分的には、分類器トレーニングにおいて喫煙者状態のバイアスの影響を受けやすい遺伝子の包含に起因するバックグラウンドノイズの減少により、そのような喫煙者または非喫煙者特異的分類器は、診断能力の改善をもたらす。
[0099] 対象となる分析または診断方法に使用する肺組織サンプルは、生検サンプル(例えば、ビデオ支援胸腔鏡下手術;VATSにより得られる生検サンプル);気管支肺胞洗浄(BAL)サンプル;経気管支生検;凍結経気管支生検;および同種のものであることができる。分析用の肺組織サンプルは、適当な保存液に入れて提供することができる。
[00102] UIP対非UIP分類において観察されるゲノムシグナルをさらに実証するパネルの発現を算定するためのさらなる手法は、多様な生化学アッセイおよび検出方法にわたって強力である。特に、コホートのサブセットについてRNASeqデータを生成し、CV下で能力を評価した。対応させたアレイデータとの能力比較により、RNASeqデータを使用する分類が、マイクロアレイプラットフォームから生成されるデータと類似の能力を実現することが実証された。
(i)正常に対するサンプルの比較
[00126] いくつかの実施形態において、対象由来のサンプル(「試験サンプル」)に対して遂行した分子プロファイリングの結果を、正常であることが公知のまたはその疑いがある生体サンプル(「正常サンプル」)と比較することができる。いくつかの実施形態において、正常サンプルは、評価段階でILD、もしくは症状を含まないもしくは含まないと思われる、または評価段階で1つもしくは複数のILDに対する分子プロファイリングアッセイにおいて陰性を試験することになったサンプルである。いくつかの実施形態において、正常サンプルは、どんなILDも含まない、もしくは含まないと思われるものであり、または分子プロファイリングアッセイにおいてどんなILDについても陰性を試験することになったサンプルである。正常サンプルは、試験した対象と異なる対象または同じ対象由来であることができる。いくつかの場合において、正常サンプルは、例えば試験した対象などの対象から得られる肺組織サンプルである。正常サンプルは、試験サンプルと同時にまたは異なるときにアッセイすることができる。いくつかの実施形態において、正常サンプルは、非喫煙者由来であることが公知であるまたはその疑いがあるサンプルである。特定の実施形態において、正常サンプルは、非UIPであることが少なくとも2名の専門の病理学者により確認されたサンプルである。特定の実施形態において、正常サンプルは、非IPFであることが少なくとも2名の専門の病理学者により確認されたサンプルである。
[00128] いくつかの実施形態において、分子プロファイリングの結果は、遺伝子産物発現レベルまたは選択的エキソン使用を特定のILDなど特定の表現型もしくは正常状態(normalcy)(例えば疾患または症状がない)と相関させるための当業者に公知の方法を使用して評価される。いくつかの場合において、指定の統計的信頼レベルを決定して、診断信頼レベルを得ることができる。例えば、90%を超える信頼レベルが、ILDの存在または喫煙者もしくは非喫煙者状態の有用な予測手段になり得ると決定することができる。他の実施形態において、程度の差はあるが厳しい信頼レベルを選ぶことができる。例えば、約または少なくとも約50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97.5%、99%、99.5%、または99.9%の信頼レベルを、有用な表現型予測手段として選ぶことができる。得られた信頼レベルは、いくつかの場合において、サンプルの品質、データの品質、分析の品質、使用した具体的な方法、および/または分析した遺伝子発現産物の数と関連する。診断を可能にするための指定の信頼レベルは、偽陽性もしくは偽陰性の期待数および/または費用に基づいて選ぶことができる。指定の信頼レベルを実現するまたは診断力があるマーカーを同定するためのパラメータを選ぶ方法には、それだけには限らないが、受診者動作特性(ROC)曲線分析、二項ROC(binormal ROC)、主成分分析、部分最小二乗法分析、特異値分解、リーストアブソリュートシュリンケージアンドセレクションオペレータ(least absolute shrinkage and selection operator)分析、最少角回帰法、および閾値勾配正則化法(threshold gradient directed regularization method)がある。
[00129] 生の遺伝子発現レベルならびに選択的スプライシングデータは、データの標準化および/または信頼度を改善するように設計された方法および/またはプロセスの適用によって、いくつかの場合において改善され得る。本開示のいくつかの実施形態において、処理される個々のデータ点が多数のため、データ分析は、本明細書に記載される様々な方法および/または処理の適用のためにコンピュータもしくは他のデバイス、機械もしくは装置を必要とする。「機械学習分類器」とは、コンピュータ使用予測データ構造または方法のことを指し、遺伝子発現プロファイルを特徴付けるために利用される。例えば、マイクロアレイ利用ハイブリダイゼーションアッセイにより得られる特定の発現レベルに対応するシグナルは、発現プロファイルを分類するために分類器に一般に供される。教師あり学習(supervised learning)は、分類器を「トレーニング」して、クラス間の差異を認識し、次いで独立したテストセットに対する分類器の精度を「試験する」ことを一般に含む。新たな、不明なサンプルの場合、分類器を使用して、サンプルが属するクラスを予測することができる。様々な実施形態において、そのようなトレーニングは、例えば、分類器トレーニングモジュールを使用して実現される。
標準正規分布のT0〜∞の積分値<有意性(0.01)
[式中、T0=Sqr(群サイズ)(T-P)/Sqr(Pvar);群サイズ=群内のCELのファイル数、T=プローブセット中のプローブスコアの平均、P=GC含量のバックグラウンドプローブ平均の平均、およびPvar=バックグラウンドプローブ分散の合計/(プローブセット内のプローブ数)2]
である場合、プローブセットは、バックグラウンドより高く発現していると判断される。
[00149] 分子プロファイリングの結果は、喫煙者、非喫煙者、ILD、特定の型のILD、非ILD、または診断できない(ILDの有無について十分な情報が得られない)のうちの1つに分類することができる。いくつかの場合において、分子プロファイリングの結果は、IPF対NSIP区分に分類することができる。特定の場合において、結果はUIPまたは非UIPに分類することができる。
[00159] 対象とする方法および/またはシステムは、サンプル(肺組織サンプル)がILDサンプルであるという指標を提供する報告を生成する(例えば報告モジュールを使用する)工程を含み得る。対象とする診断方法は、試験される個体がILDかどうかに関する指標を提供する報告を生成する工程を含み得る。対象とする診断方法は、試験される個体が喫煙者かそうでないかに関する指標を提供する報告を生成する工程を含み得る。対象とする方法(または、報告モジュール)は、試験される個体がIPFかどうか(およびIPFでない、例えば、IPF以外のILD;例えば、報告は、個体がIPFでありNSIPでないことを示し得る)に関する指標を提供する報告を生成する工程を含み得る。
[00163] 所与の遺伝子産物もしくは遺伝子産物の組の発現レベルに基づいて、および/または報告(上述のとおり)に基づいて、医師もしくは他の資格のある医療関係者は、被験者(患者)のさらなる評価が必要かどうか決定することができる。さらなる評価には、例えば、肺活量測定があり得る。
[00164] 所与の遺伝子産物もしくは遺伝子産物の組の発現レベルに基づいて、および/または報告(上述のとおり)に基づいて、医師もしくは他の資格のある医療関係者は、適当な治療的介入が助言されるかどうか決定することができる。
治療的介入
[00166] 本開示の方法は、方法工程(例えば、アッセイ、比較、算出、および同種のもの)が全てまたは部分的に自動化されるように、コンピュータで実装することができる。
[0106] 図7Aは、バスもしくはバス群110によって接続されている少なくとも1つの処理装置102、または処理ユニットもしくは複数の処理装置、メモリ104、少なくとも1つの入力デバイス106および少なくとも1つの出力デバイス108を含む処理システム100を例示する。処理システムは、例えば、ホストデバイス、パーソナルコンピュータ、携帯もしくはラップトップデバイス、パーソナル携帯情報機器、マルチプロセッサシステム、マイクロプロセッサ型システム、プログラム可能な家電デバイス、ミニコンピュータ、サーバコンピュータ、ウェブサーバコンピュータ、メインフレームコンピュータなどの任意の適当なデバイス、および/または上記のシステムもしくはデバイスいずれかを含む分散型コンピューティング環境上で実装することができる。
[0128] 本開示は、図7を参照して上述されるそれなどプログラム可能なコンピュータにおいて実行される場合に本開示の方法を実施することができるコンピュータプログラム製品を提供する。前述のとおり、本明細書に記載される主題は、所望の構成に応じてシステム、装置、方法、および/または物品で具現され得る。これらの様々な実装は、特殊もしくは汎用であることができ、記憶システムからデータおよび命令を受信し、そこへデータおよび命令を伝達するために接続されている少なくとも1つのプログラム可能な処理装置、少なくとも1つの入力デバイス(例えばビデオカメラ、マイクロホン、ジョイスティック、キーボード、および/またはマウス)、および少なくとも1つの出力デバイス(例えば表示モニタ、プリンタ等)を含むプログラム可能なシステム上で実行および/または解釈可能な1つもしくは複数のコンピュータプログラムにおける実装を含むことができる。
[0132] 本開示は、対象評価方法または対照診断方法を実施するのに使用するアレイおよびキットを提供する。
[0133] 対象アレイは、複数の核酸を含むことができ、それのそれぞれは、ILDについて試験された個体から得られる組織サンプルに存在する細胞において差異的に発現される遺伝子にハイブリダイズする。
サンプル採集、病理学診断およびラベル
[0140] ビデオ支援胸腔鏡下手術(VATS)標本を、Veracyte社(South San Francisco、CA)の後援のもとに、施設内倫理委員会(IRB)に承認された進行中の多施設共同臨床手順、新規のゲノム試験(BRAVE)用の気管支サンプル採集の一部としてあらかじめ採取した。さらなるVATSおよび外科的肺生検標本を、保存供給源から得た。
サンプル処理
[0145] 凍結組織サンプルを、Tissue−Tek O.C.T.媒体(Sakura Finetek U.S.A.)を使用して切片作製のために封入し、CM1800クリオスタット(Leica Biosystems、Buffalo Grove、Illinois)を使用して2×20μm切片を生成した。組織カールを、RNAprotect(QIAGEN、Valencia、California)に直ちに浸漬し、4℃で終夜インキュベートし、抽出まで−80℃で保存した。可能な場合はいつでも、隣接する5μm組織カールをスライドガラスへ封入し、標準的な手順にしたがってヘマトキシリンエオジン(H&E)染色用に処理した。
次世代RNA配列決定
[0147] 全トランスクリプトームRNA配列決定を、サンプル当たり80000000個のペアエンドリードの目標最小リード深度で、選択したサンプルに対して遂行した。簡潔には、製造業者の命令にしたがってトータルRNA 10ngを、Ovation RNASeq System v2(NuGEN、San Carlos、California)を使用して増幅し、TruSeq(Illumina、San Diego、California)配列決定ライブラリを調製し、Illumina HiSeqで配列決定した。生のリードを、TopHat2を使用してhg19ゲノムアセンブリにアラインした。遺伝子カウントを、HTSeqを使用して得て、DESeq2パッケージ内のvarianceStabilizingTransformation機能を使用してBioconductorで標準化した。生カウントおよび標準化した発現レベルを、55097個の転写産物について得た。
コホート選択および分類器トレーニング
[0148] 研究コホートは、保存された(n=128)およびあらかじめ採集したBRAVE(n=38)組織の両方を最初に含んだ。H&E染色に対して細胞性が乏しい(1名の患者からn=4)または正常肺組織所見(n=1)を持つ保存サンプルは、「分類不能な線維性ILD」、すなわちCIF/NOCと診断されたサンプル(n=3)もしくは少なくとも2名の病理学者により病理学的合意がなかったサンプル(n=29)なので、除外された。BRAVEサンプルの場合、CIF/NOCサンプルを除外しなかった。中央病理診断を逃したため、1つだけ、BRAVEコホートサンプルを削除した。残留ゲノムDNA汚染がある処理したRNAサンプル(n=2)または低品質RNA(RNAインテグリティナンバー[RIN]<4)(n=1)も、除外した。全てを除外した後、86名の患者からの125個のサンプルが、分類用として残った。含まれる患者の年齢、性別、喫煙歴および病理学診断を、表1に要約する。
トレーニングモデル、分類、特性選択
[0152] 全ての統計分析を、R 3.0.121版を使用して実施した。マイクロアレイ分類器の場合、UIPと非UIPクラスの間で差異的に発現している遺伝子を、limmaにより順位付けし、次いで最も低い偽発見率(FDR)(<0.0003)を持つ上位200個の遺伝子を、モデル構築の候補遺伝子として先に進めた。いくつかのモデルを、異なる方法を使用して構築し、誤りが最も低いものを選んだ。特性選択およびモデル推定は、glmnetを使用してlassoペナルティを用いるロジスティック回帰により遂行した。RNASeq分類器の場合、遺伝子を、生カウントデータに対してDESeq2パッケージで実装されるワルドスタイル検定から得られるFDRにより順位付けした。上位の特性(Nは、10〜200の範囲にある)を使用して、標準化した発現データに対してe1071ライブラリを使用する線形サポートベクターマシン(SVM)をトレーニングした。
外植された肺からのサンプリングにおける空間的不均質性
[0155] 3名の正常肺ドナー(n=7)およびIPFと診断された患者由来の3つの肺(n=53)からの合計60個のサンプリングを、ゲノム規模でのマイクロアレイデータを使用して分析した。移植手順の間に得られた完全に正常なおよび疾患のある肺を、Inova Fairfax、Falls Church、Verginiaの施設内倫理委員会(IRB)により承認された手順にしたがって採取した。3名の正常ドナーならびにIPFと診断された3名の患者由来の外植された肺の上下葉を、中央および周辺でサンプル採取した。外植体サンプルの位置および数を、図6に例示する。外科病理学および最終的な臨床診断は、発信機関により提供された。3名の専門の病理学者による病理学オーバーリードは、3つ全てのIPF患者外植肺におけるUIPを全員一致で確認した。
外科的肺生検に対するマイクロアレイ分類器の能力
[0160] VATS中に得られた生検に対するサンプル特異的病理学ラベルを使用して、マイクロアレイ分類器を、UIPおよび非UIPサンプルを分離している上位200個の遺伝子に対するロジスティック回帰によりトレーニングした(表12を参照のこと)。最終的なモデルを、22個の遺伝子で構築した(表5)。
外科的肺生検に対するRNASeq分類器の能力
[0168] RNASeqデータによる36個のサンプルのサブセットを使用して、線形SVM分類器およびLOPO CVにより評価される能力をトレーニングした。AUCは、10〜200個に及ぶ遺伝子数に対して一貫して0.80を上回る(データ不掲載)。さらなる検査のために100個の遺伝子を使用するモデルを選んだ。AUCは、0.9[CI 0.77〜1.00](特異性=95% [CI 84%〜100%]、感度=59% [CI 35%〜82%])である(図3A)。1つだけ非UIPサンプルが誤分類される(図3B)。このサンプルに対するサンプルレベル病理学は、呼吸細気管支炎(RB)であり、患者での病理学は、びまん性肺胞損傷(DAD)であり、数が少ないため2つのサブタイプはモデル化が困難であった。同じ組のサンプルに対して対応させたアレイデータを使用して類似の分析を実施した;アレイ利用分類器は、160個の遺伝子を使用して類似の能力を実現する(AUC=0.86 [CI 0.73〜0.96])。特異性は、95%[CI 84%〜100%]であり、感度は、47%[CI 24%〜71%]である(図3C)。興味深いことに、RNASeq分類器によりUIPとして誤分類された同じ非UIPサンプルは、マイクロアレイ分類器によっても誤分類される(図3D)。全体として、RNASeqに基づく分類は、アレイプラットフォームと同程度の能力を実現する。
分類器によって使用される遺伝子と関連する生物学的経路
[0169] 機械学習プロセスにより選択された遺伝子全体にわたり共通の生物学的基礎があるかどうか決定するために、過剰リプリゼンテーション(over-representation)分析(ORA)を使用して、選択された経路における遺伝子の統計的に有意な関与を同定した。ORAテストセットとしてマイクロアレイテストセット(n=77)においてGeneTrailソフトウェア(genetrail.bioinf.uni-sb.de/)およびlimmaによりUIPと非UIPサンプルの間で差異的に発現している上位1000個の遺伝子(FDR < 0.013)を使用して、過剰/過少リプリゼンテーション分析(Over/under-representation analyses)(ORA)を遂行した。ORA参照セットは、ヒト全遺伝子(n=44829)およびKEGG経路の注釈ならびに遺伝子オントロジー(GO)データベースを含んだ。有意性は、修正FDR閾値p<0.05でフィッシャーの正確確率検定によって評価された。
誤ラベルシミュレーション研究
[0176] 2成分分類ラベル(UIPまたは非UIP)交換シミュレーション研究を、マイクロアレイトレーニングセットに対して遂行した。サンプルを、シミュレーションセット当たり合計割合1%〜40%の範囲で、ラベル入れ替えするためにランダムに選択した。3名の専門家の病理学診断の盲検審査における合意のレベルは、3/3(n=44)、2/2(n=8)、2/3(n=24)、および1/3(n=1)である。サンプルラベルを、3名の専門の病理学者の盲検審査における意見の相違レベル:3/3または2/2の合意に対して5%、2/3の合意に対して50%、および1/3の合意に対して90%の割合を占める確率に比例する重みにより他のクラスに変えた。シミュレーションを、各割合で100回繰り返した。
UIP/非UIP差異的遺伝子発現の大きさおよび方向は、喫煙者対非喫煙者試験対照において異なる。
[0178] 間質性肺疾患は、喫煙したことがない人より、喫煙する人または止める前に喫煙歴が長かった人においてより優勢である。喫煙者および非喫煙者UIPまたは非UIP対象から得られるサンプルの差異的遺伝子発現プロファイルを比較して、喫煙状態がUIP診断分類器の能力に影響を及ぼすかどうか決定した。
以下の参考文献の全ては、その全体を本明細書に組み込む。
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Claims (30)
- 肺組織サンプルが通常型間質性肺炎(UIP)または非通常型間質性肺炎(非UIP)に陽性か検出する方法であって:
対象の試験サンプル中の第1群の転写産物および第2群の転写産物それぞれの発現レベルをアッセイする工程であって、前記第1群の転写産物が、UIPにおいて過剰発現され、かつ、表5、7、9、10、11および12のいずれかに挙げた遺伝子のいずれか1つに対応する1つまたは複数の配列を含み、前記第2群の転写産物が、UIPにおいて過小発現され、かつ、表5、8、9、10、11または12のいずれかに挙げた遺伝子のいずれか1つに対応する1つまたは複数の配列を含む工程と;
前記第1群の転写産物および前記第2群の転写産物それぞれの発現レベルを、対応する転写産物の参照発現レベルと比較する工程であって、(1)前記参照発現レベルと比較して(a)前記第1群に対応する発現レベルにおける増加および/または(b)前記第2群に対応する発現レベルにおける低下がある場合に前記肺組織を通常型間質性肺炎(UIP)と分類する、あるいは(2)前記参照発現レベルと比較して(c)前記第2群に対応する発現レベルにおける増加および/または(d)前記第1群に対応する発現レベルにおける低下がある場合に肺組織を非通常型間質性肺炎(非UIP)と分類する、工程と
を含む方法。 - 肺組織サンプルが通常型間質性肺炎(UIP)または非通常型間質性肺炎(非UIP)に陽性か検出する方法であって:
対象の肺組織由来試験サンプル中の第1群の転写産物および第2群の転写産物それぞれの発現レベルを配列決定、アレイハイブリダイゼーションまたは核酸増幅によりアッセイする工程であって、前記第1群の転写産物が、UIPにおいて過剰発現され、かつ、表5、7、9、10、11および12のいずれかに挙げた遺伝子のいずれか1つに対応する1つまたは複数の配列を含み、前記第2群の転写産物が、UIPにおいて過小発現され、かつ、表5、8、9、10、11または12のいずれかに挙げた遺伝子のいずれか1つに対応する1つまたは複数の配列を含む工程と;
前記第1群の転写産物および前記第2群の転写産物それぞれの発現レベルを、対応する転写産物の参照発現レベルと比較する工程であって、(1)前記参照発現レベルと比較して(a)前記第1群に対応する発現レベルにおける増加および/または(b)前記第2群に対応する発現レベルにおける低下がある場合に前記肺組織を通常型間質性肺炎(UIP)と分類する、あるいは(2)前記参照発現レベルと比較して(c)前記第2群に対応する発現レベルにおける増加および/または(d)前記第1群に対応する発現レベルにおける低下がある場合に肺組織を非通常型間質性肺炎(非UIP)と分類する、工程と
を含む方法。 - 肺組織サンプルが、UIPまたは非UIPに陽性かを検出する方法であり:
前記サンプル中で発現している2つ以上の転写産物の発現レベルを測定する工程と;
コンピュータ生成分類器を使用する工程であって、前記サンプルをUIPおよび非UIPに分類する、工程と
を含み;
前記分類器が、HP、NSIP、サルコイドーシス、RB、細気管支炎、および器質化肺炎(OP)を含む非UIP病理学サブタイプの不均質なスペクトラムを使用してトレーニングされる方法。 - 前記試験サンプルが、生検サンプルまたは気管支肺胞洗浄サンプルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試験サンプルが、新鮮凍結または固定される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記発現レベルが、RT−PCR、DNAマイクロアレイハイブリダイゼーション、RNASeqまたはそれらの組み合わせにより決定される、請求項の1〜3いずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、試験サンプルにおいて発現しているRNAから作製されるcDNAを検出する工程を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記cDNAが、検出工程に先立って複数のcDNA転写産物から増幅される、請求項7に記載の方法。
- 前記転写産物の1つまたは複数が標識される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試験サンプル中の少なくとも1つの対照核酸の発現レベルを測定する工程をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺組織が、間質性肺疾患(ILD)、ILDの特定の型、非ILD、または非診断のいずれか1つに分類される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺組織が、特発性肺線維症(IPF)または非特異性間質性肺炎(NSIP)のいずれかに分類される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、配列番号1〜22のいずれか1つの1つまたは複数の転写産物の発現レベルについて前記試験サンプルをアッセイする工程を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 1〜20個の他の遺伝子の発現レベルについて前記試験サンプルをアッセイする工程をさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 前記方法が、配列番号1〜22のいずれか1つの1つまたは複数の転写産物の発現レベルについて前記試験サンプルをアッセイする工程を含む、請求項3に記載の方法。
- (1)または(2)の分類工程に対する共変量として喫煙状態を使用する工程をさらに含む、請求項1〜2のいずれか一項に記載の方法。
- 喫煙状態が、前記対象の喫煙者状態の指標となる発現プロファイルを検出することにより決定される、請求項16に記載の方法。
- 前記サンプルの分類が、喫煙者状態のバイアスの影響を受けやすい1つまたは複数の転写産物の発現レベルの検出を含み、喫煙者状態のバイアスの影響を受けやすい前記転写産物に、喫煙者のバイアスの影響を受けにくい転写産物と異なる重み付けをする、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サンプルの分類が、喫煙者状態のバイアスの影響を受けやすい1つまたは複数の転写産物の発現レベルの検出を含み、喫煙者状態のバイアスの影響を受けやすい前記転写産物を分類工程から除外する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1群が、2つ以上の異なる転写産物、または3つ以上、4つ以上、5つ以上、10個以上、15個以上、20個以上、または20個超の異なる転写産物を含む、請求項1〜2のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2群が、2つ以上の異なる転写産物、または3つ以上、4つ以上、5つ以上、10個以上、15個以上、20個以上、または20個超の異なる転写産物を含む、請求項1〜2のいずれか一項に記載の方法。
- 配列番号1〜22のいずれか1つの、2つ以上の異なる転写産物、または配列番号1〜22のいずれか1つの3つ以上、4つ以上、5つ以上、10個以上、15個以上、20個以上、または20個超の異なる転写産物を検出する工程を含む、請求項13または15に記載の方法。
- 配列番号1〜22の転写産物全ての発現レベルについて前記試験サンプルをアッセイする工程を含む、請求項13または15に記載の方法。
- 1〜20個の他の遺伝子の発現レベルについて前記試験サンプルをアッセイする工程をさらに含む、請求項15、22または23に記載の方法。
- 前記他の遺伝子が、HMCN2、ADAMTSL1、CD79B、KEL、KLHL14、MPP2、NMNAT2、PLXDC1、CAPN9、TALDO1、PLK4、IGHV3−72、IGKV1−9およびCNTN4を含むかまたはそれらからなる、請求項24に記載の方法。
- 前記分類工程に対する共変量として喫煙状態を使用することをさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 前記方法が、前記分類工程に先立って共変量として喫煙状態を使用する、請求項16または27に記載の方法。
- 遺伝子発現、バリアント、突然変異、融合、ヘテロ接合性の喪失(LOH)および生物学的経路効果から選択される1つまたは複数の特性を使用してトレーニングされる分類器を実装する工程を含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分類器が、遺伝子発現、配列バリアント、突然変異、融合、ヘテロ接合性の喪失(LOH)および生物学的経路効果を含む特性を使用してトレーニングされる、請求項29に記載の方法。
- 前記分類工程が、前記試験サンプル中の配列バリアントを検出する工程と、前記サンプルをUIPまたは非UIPとして分類するために、前記配列バリアントを参照サンプル中のそれぞれの配列と比較する工程とをさらに含む、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
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