KR20130017525A - 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암의 조기 진단을 위한 바이오 마커 및 이의 용도 - Google Patents

대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암의 조기 진단을 위한 바이오 마커 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 APOC1(Apolipoprotein C1) 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단용 조성물, 상기 조성물을 포함하는 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단용 키트, 암이 의심되는 환자의 시료로부터 APOC1 유전자의 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 수준을 측정하는 단계를 포함하는 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 마커 APOC1을 검출하는 방법 및 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단 방법, 암을 치료할 수 있을 것으로 예상되는 물질의 투여 후 APOC1 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 측정하는 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 치료제의 스크리닝 방법, 및 암이 의심되는 환자의 시료로부터 APOC1 유전자 또는 단백질의 수준을 측정하여 정상인의 시료의 것보다 높은 경우 유방암, 대장암, 신장암, 전립선암 또는 갑상선암으로 양성 진단하고, 간암, 폐암 또는 난소암은 음성인 것으로 예측하는 방법에 관한 것이다.

Description

대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암의 조기 진단을 위한 바이오 마커 및 이의 용도{Biomarker for early diagnosis of colorectal cancer, breast cancer, renal cell carcinoma or thyroid cancer and uses thereof}
본 발명은 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암의 조기 진단을 위한 바이오 마커 및 이의 용도에 관한 것이다. 나아가 본 발명은 상기 바이오 마커를 이용한 혈액에서 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암의 진단 및 예후 판정에 관한 것이다.
세계적으로 2003년 한해 암 발병 환자의 수는 300만명이 넘고, 국내에서의 발병율도 해마다 증가하여 2002년에는 한해 10만명에 이르고 있다. 그 중 폐암, 대장암, 유방암이 전체의 40%를 차지하고 있으며 식생활의 서구화로 국내 대장암, 유방암, 폐암의 발병율도 점차 증가하고 있는 추세이다.
지난 수년간 암에 대한 집중적인 연구가 이루어졌음에도 불구하고, 아직까지 암(특히 진행성 암)을 효과적으로 치료할 수 있는 확실한 치료제가 없는 상태로, 암을 초기 단계에 발견하여 외과적 수술로 암세포를 제거하는 것이 장기 생존율을 높이는 가장 효과적인 방법이라 할 수 있다.
기존 항암제는 작용 기작에 따라 크게 항암치료보조제(Adjunct therapies)와, cytotoxics, 호르몬제로 나뉘어진다. 항암치료보조제는 암세포를 타겟하는 것이 아니라 항암 치료 중에 빈번하게 발생하는 부작용을 줄이기 위한 보조적인 치료 방법으로, Anti-emetics, 비스포스포네이트(bisphosphonates), 조혈성장인자(hematopoietic growth factors), 진통제(analgesics) 등을 포함한다.
기존 항암제의 부작용 및 내성을 극복하기 위한 대안으로 암 특이적인 타겟을 대상으로 하는 새로운 기작의 치료제들이 개발되고 있다. Innovative therapies의 작용 기작은 매우 다양하지만, 정상세포가 암화되어가는 과정에 나타나는 암 특이적 마커(cancer specific marker)나 유전적 이상(genetic abnormality)을 이용하여 종양 세포에만 특이적으로 작용하는 치료제라는 공통점을 가진다. 현재 개발 중인 치료제들은 암치료 기작에 따라 크게 혈관 신생 억제제(angiogenesis inhibitors), 면역증강제(immunostimulators), 종양-타겟제제(tumor-targeted agents)로 나눌 수 있다. 항암제에 의한 독성을 최소화하기 위한 방안으로 떠오르는 암 타겟팅 치료(cancer targeted therapy)의 가장 중요한 포인트는 암세포 특이적인 유전자를 찾아내는 것이다. 이를 위하여 세계 유수의 바이오텍 회사들은 유전자 발현 프로파일(gene expression profiling), 유전자 맵핑(gene mapping), 프로테오믹스(proteomics), 인실리코 분석(in silico analysis) 등을 통하여 새로운 타겟 유전자를 찾는 작업을 진행 중이다. 일례로, 선두 바이오텍 중의 하나인 Genentech은 지난 27년간 genomics를 이용한 신규 타겟 발견(novel target discovery)을 위한 프로젝트를 진행하여 1,200여 개의 질병 관련 유전자 특허를 보유하고 있다. 최근에는 SPDI(Secreted Protein Discovery Initiative) 프로젝트를 진행하여(1996년-2001년) 250여개의 신규 단백질을 포함하여 1,000개 이상의 분비 단백질을 확보하였다.
한국공개특허 제2009-0043851호에는 대장암 과발현 유전자를 이용한 대장암 진단 마커가 개시되어 있으며, 한국공개특허 제2009-0105394호에는 대장암 진단용 마커와 이에 의해 코드되는 단백질 및 이를 이용한 대장암 진단 키트가 개시되어 있으나, 본 발명의 마커와는 상이하다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 안출된 것으로서, 본 발명자는 신규 암 진단 및 치료제 개발을 위한 타겟으로 작용하는 유전자를 발굴하고자, 유방암, 대장암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 전립선암 및 갑상선암 조직과 정상 조직 간에 발현 차이를 스크리닝하여 최종적으로 유방암, 대장암, 신장암, 전립선암 및 갑상선암 환자의 암 조직에서 공통적으로 발현되는 것을 확인하였고, 또한 유방암, 대장암, 신장암 및 갑상선암 환자의 혈액에서 성별 및 연령에 상관없이 APOC1이 정상인 혈액에서보다 고농도로 존재하는 것을 확인함으로써, 이 유전자를 암 진단 마커 뿐만 아니라 암 치료를 위한 타겟으로 사용할 수 있다는 것을 밝히고 본 발명을 완성하였다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 APOC1(Apolipoprotein C1) 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 암이 의심되는 환자의 시료로부터 APOC1 유전자의 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 수준을 측정하는 단계; 및 상기 유전자의 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 수준을 정상 대조구 시료의 해당 유전자의 발현 수준 또는 단백질 수준과 비교하는 단계를 포함하는 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 마커 APOC1을 검출하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 암을 치료할 수 있을 것으로 예상되는 물질의 투여 후 APOC1 유전자의 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 발현 수준을 측정하는 것을 포함하는, 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 치료제의 스크리닝 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 암이 의심되는 환자의 시료로부터 APOC1 유전자의 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 수준을 측정하는 단계; 및 상기 유전자의 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 수준을 정상 대조구 시료의 해당 유전자의 발현 수준 또는 단백질 수준과 비교하는 단계를 포함하는 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 암이 의심되는 환자의 시료로부터 APOC1 유전자의 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 수준을 측정하여 정상인의 시료보다 APOC1 유전자의 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 수준이 높은 경우 유방암, 대장암, 신장암, 전립선암 또는 갑상선암으로 양성 진단하고, 간암, 폐암 또는 난소암은 음성인 것으로 예측하는 방법을 제공한다.
본 발명의 APOC1 마커를 이용한 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암의 조기 진단 방법은 혈액으로부터 샘플을 수집하여 진단이 가능하므로 다른 방법에 비해 실시가 용이하고 통증이 비교적 적다. 또한 초기 단계의 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암을 특이적으로 진단할 수 있으므로, 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암에 의한 사망률을 낮추는데 유용할 것으로 기대된다.
도 1은 유방암, 대장암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 전립선암 및 갑상선암 조직과 정상 조직(0기) 간의 발현 차이를 스크리닝한 결과이다.
도 2는 유방암, 대장암, 신장암 및 갑상선암 환자의 혈액에서 APOC1의 농도를 ELISA 방법을 이용하여 분석한 결과이다.
도 3은 성별 및 연령별로 대장암 환자의 혈액에서 APOC1의 농도를 조사한 결과이다.
도 4는 성별 및 연령별로 갑상선암 환자의 혈액에서 APOC1의 농도를 조사한 결과이다.
도 5는 유방암, 대장암, 신장암 환자 및 정상인의 소변에서 APOC1의 농도를 조사한 결과이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 APOC1(Apolipoprotein C1) 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단용 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 용어 "진단"은 병리 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적상, 진단은 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 발병 여부를 확인하는 것이다.
본 발명에서, 용어 "진단용 마커, 진단하기 위한 마커 또는 진단 마커(diagnosis marker)"란 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 세포를 정상 세포와 구분하여 진단할 수 있는 물질로, 정상 세포에 비하여 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암을 가진 세포에서 증가 또는 감소를 보이는 폴리펩타이드 또는 핵산(예: mRNA 등), 지질, 당지질, 당단백질 또는 당(단당류, 이당류, 올리고당류 등) 등과 같은 유기 생체 분자 등을 포함한다. 본 발명의 목적상, 본 발명의 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단 마커는 정상 대장 조직, 정상 유방 조직, 정상 신장 조직 또는 정상 갑상선의 조직에 비하여, 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 세포에서 특이적으로 높은 수준의 발현을 보이는 APOC1(Apolipoprotein C1) 유전자 및 이에 의해 코딩되는 단백질이다.
APOC1(Apolipoprotein C1)의 유전자 및 단백질 정보는 NCBI(National Center for Biotechnology Information)에 등록되어 있으나 (GeneBank CAG33188, NM_001645), APOC1의 기능 및 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암과의 연관성은 전혀 알려지지 않았다.
본 발명자는 다음과 같은 입증을 통하여 APOC1이 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단을 위한 마커로 이용될 수 있음을 규명하였다.
구체적으로, 신장암에서 APOC1이 높게 발현되는 것을 확인한 후, 유방암, 대장암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 전립선암 및 갑상선암 조직으로부터 만든 cDNA 어레이를 대상으로 APOC1 발현 특이적 프라이머를 이용한 qPCR 방법을 이용하여 분석한 결과, 유방암, 대장암, 신장암, 전립선암 및 갑상선암에서 정상조직보다 APOC1이 고발현되는 것을 확인하였고(도 1), 또한 유방암, 대장암, 신장암 및 갑상선암 환자의 혈액에서 성별 및 연령에 상관없이 정상인 혈액에서보다 APOC1이 고농도로 존재하는 것을 확인하였다(도 2).
본 발명에서, 용어 "APOC1(Apolipoprotein C1)의 발현 수준을 측정하는 제제"란 상기와 같이 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 세포에서 발현이 증가하는 마커인 APOC1의 발현 수준을 확인함으로써 마커의 검출에 사용될 수 있는 분자를 의미하며, 바람직하게는 마커에 특이적인 항체, 프라이머 또는 프로브를 말한다.
APOC1의 발현 수준은 APOC1 유전자의 mRNA 또는 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준을 확인함으로써 알 수 있다. 본 발명에서 "mRNA 발현 수준 측정"이란 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암을 진단하기 위하여 생물학적 시료에서 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 마커 유전자의 mRNA 존재 여부와 발현 정도를 확인하는 과정으로, mRNA의 양을 측정함으로써 알 수 있다. 이를 위한 분석 방법으로는 RT-PCR, 경쟁적 RT-PCR(Competitive RT-PCR), 실시간 RT-PCR(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting) 및 DNA 칩 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
유전자의 mRNA 수준을 측정하는 제제는 바람직하게는 프라이머 쌍 또는 프로브이며, APOC1 유전자의 핵산 서열이 NM_001645(NCBI) 에 밝혀져 있으므로 당업자는 상기 서열을 바탕으로 이들 유전자의 특정 영역을 특이적으로 증폭하는 프라이머 또는 프로브를 디자인할 수 있다.
본 발명에서, 용어 "프라이머"는 짧은 자유 3말단 수산화기(free 3' hydroxyl group)를 가지는 핵산 서열로 상보적인 템플레이트(template)와 염기쌍(base pair)을 형성할 수 있고 템플레이트 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 짧은 핵산 서열을 의미한다. 프라이머는 적절한 완충용액 및 온도에서 중합반응(즉, DNA 폴리머레이즈 또는 역전사효소)을 위한 시약 및 상이한 4가지 뉴클레오사이드 트리포스페이트의 존재하에서 DNA 합성을 개시할 수 있다. 본 발명에서는 APOC1 폴리뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 프라이머를 이용하여 PCR 증폭을 실시하여 원하는 생성물의 생성 여부를 통해 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암을 진단할 수 있다. PCR 조건, 센스 및 안티센스 프라이머의 길이는 당업계에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있다.
본 발명에서, 용어 "프로브"란 mRNA와 특이적 결합을 이룰 수 있는 짧게는 수 염기 내지 길게는 수백 염기에 해당하는 RNA 또는 DNA 등의 핵산 단편을 의미하며 라벨링 되어 있어서 특정 mRNA의 존재 유무를 확인할 수 있다. 프로브는 올리고뉴클로타이드(oligonucleotide) 프로브, 단쇄 DNA(single stranded DNA) 프로브, 이중쇄 DNA(double stranded DNA) 프로브, RNA 프로브 등의 형태로 제작될 수 있다. 본 발명에서는 APOC1 폴리뉴클레오티드와 상보적인 프로브를 이용하여 혼성화를 실시하여, 혼성화 여부를 통해 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암을 진단할 수 있다. 적당한 프로브의 선택 및 혼성화 조건은 당업계에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있다.
본 발명의 프라이머 또는 프로브는 포스포르아미다이트 고체 지지체 방법, 또는 기타 널리 공지된 방법을 사용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이러한 핵산 서열은 또한 당해 분야에 공지된 많은 수단을 이용하여 변형시킬 수 있다. 이러한 변형의 비-제한적인 예로는 메틸화, "캡화", 천연 뉴클레오타이드 하나 이상의 동족체로의 치환, 및 뉴클레오타이드 간의 변형, 예를 들면, 하전되지 않은 연결체(예: 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포로아미데이트, 카바메이트 등) 또는 하전된 연결체(예: 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)로의 변형이 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에 따르면, 상기 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단 마커 검출용 조성물은 APOC1 유전자에 대하여 특이적인 각각의 프라이머 쌍을 포함한다. 구체적으로는, 염기서열 목록으로 표시되는 프라이머들이다.
본 발명에서 "단백질 발현 수준 측정"이란 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암을 진단하기 위하여 생물학적 시료에서의 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 마커 유전자에서 발현된 단백질의 존재 여부와 발현 정도를 확인하는 과정으로, 상기 유전자의 단백질에 대하여 특이적으로 결합하는 항체를 이용하여 단백질의 양을 확인한다. 이를 위한 분석 방법으로는 웨스턴 블랏, ELISA(enzyme linked immunosorbent assay), 방사선면역분석(RIA: Radioimmunoassay), 방사 면역 확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케트(rocket) 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation Assay), 보체 고정 분석법(Complement Fixation Assay), FACS 및 단백질 칩(protein chip) 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
단백질 수준을 측정하는 제제는 바람직하게는 항체이다.
본 발명에서, 용어 "항체"란 당해 분야에서 공지된 용어로서 항원성 부위에 대해서 지시되는 특이적인 단백질 분자를 의미한다. 본 발명의 목적상, 항체는 본 발명의 마커인 APOC1에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미하며, 이러한 항체는, 각 유전자를 통상적인 방법에 따라 발현벡터에 클로닝하여 상기 마커 유전자에 의해 코딩되는 단백질을 얻고, 얻어진 단백질로부터 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 여기에는 상기 단백질에서 만들어질 수 있는 부분 펩티드도 포함되며, 본 발명의 부분 펩티드로는, 최소한 7개 아미노산, 바람직하게는 9개 아미노산, 더욱 바람직하게는 12개 이상의 아미노산을 포함한다. 본 발명의 항체의 형태는 특별히 제한되지 않으며 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체 또는 항원 결합성을 갖는 것이면 그것의 일부도 본 발명의 항체에 포함되고 모든 면역 글로불린 항체가 포함된다. 나아가, 본 발명의 항체에는 인간화 항체 등의 특수 항체도 포함된다.
본 발명의 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단 마커의 검출에 사용되는 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 완전한 형태뿐만 아니라 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 항체 분자의 기능적인 단편이란 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 뜻하며 Fab, F(ab'), F(ab') 2 및 Fv 등이 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단용 조성물을 포함하는 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단용 키트를 제공한다.
본 발명의 키트는 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단 마커인 APOC1의 발현 수준을 mRNA 또는 단백질의 발현 수준을 확인함으로써 마커를 검출할 수 있다. 본 발명의 마커 검출용 키트에는 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단 마커의 발현 수준을 측정하기 위한 프라이머, 프로브 또는 선택적으로 마커를 인지하는 항체뿐만 아니라 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치가 포함될 수 있다.
구체적인 일례로서, 본 발명에서 APOC1의 mRNA 발현 수준을 측정하기 위한 키트는 RT-PCR을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있다. RT-PCR 키트는, 마커 유전자에 대한 특이적인 각각의 프라이머 쌍 외에도 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다. 또한 정량 대조구로 사용되는 유전자에 특이적인 프라이머 쌍을 포함할 수 있다. 또한 바람직하게는, 본 발명의 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 진단용 키트일 수 있다. DNA 칩 키트는, 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA가 프로브로 부착되어 있는 기판, 및 형광표식 프로브를 제작하기 위한 시약, 제제, 효소 등을 포함할 수 있다. 또한, 기판은 정량 대조구 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA를 포함할 수 있다.
또 다른 구체적인 일례로서, 본 발명에서 APOC1의 단백질 발현 수준을 측정하기 위한 키트는 항체의 면역학적 검출을 위하여 기질, 적당한 완충용액, 발색 효소 또는 형광물질로 표지된 2차 항체, 발색 기질 등을 포함할 수 있다. 상기에서 기질은 니트로셀룰로오스 막, 폴리비닐 수지로 합성된 96 웰 플레이트, 폴리스티렌 수지로 합성된 96 웰 플레이트 및 유리로 된 슬라이드글라스 등이 이용될 수 있고, 발색효소는 퍼옥시다아제(peroxidase), 알칼라인 포스파타아제(Alkaline Phosphatase)가 사용될 수 있고, 형광물질은 FITC, RITC 등이 사용될 수 있고, 발색 기질액은 ABTS(2,2'-아지노-비스(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산)) 또는 OPD(o-페닐렌디아민), TMB(테트라메틸 벤지딘)가 사용될 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 환자로부터 혈액을 수집하는 단계; 상기 혈액과 APOC1 단백질 특이적 항체를 반응시키는 단계; 및 상기 항원-항체 복합체를 검출하는 단계를 포함하는 대장암, 유방암 또는 신장암 조기 진단용 혈액 마커 APOC1의 검출 방법을 제공한다.
상기 항원-항체 복합체를 검출하는 방법은 면역블롯법, 효소면역법, 면역침강법, 형광면역법, 효소기질발색법 또는 항원항체 응집법일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 있어서, 항원을 검출하고/하거나 정량하는데 사용되는 수많은 면역분석법들이 당업자에게 공지되어 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암을 치료할 수 있을 것으로 예상되는 물질의 투여 후 APOC1 유전자의 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 수준을 측정하는 것을 포함하는, 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 치료제를 제공한다.
구체적으로, 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 치료 후보 물질의 존재 및 부재 하에서 APOC1의 발현의 증가 또는 감소를 비교하는 방법으로 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 치료제를 스크리닝하는데 유용하게 사용할 수 있다. APOC1의 농도를 간접적으로 또는 직접적으로 감소시키는 물질은 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암의 치료제로서 선택할 수 있다. 즉, 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 치료 후보 물질의 부재 하에 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 세포에서의 본 발명의 마커 APOC1의 발현 수준을 측정하고, 또한 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 치료 후보 물질의 존재 하에서 본 발명의 마커 APOC1의 발현 수준을 측정하여 양자를 비교한 후, 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 치료 후보 물질이 존재할 때의 본 발명의 마커의 발현 수준이 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 치료 후보 물질의 부재 하에서의 마커 발현 수준보다 감소시키는 물질을 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암의 치료제로 예측할 수 있는 것이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 암이 의심되는 환자의 시료로부터 APOC1 유전자의 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 수준을 측정하는 단계; 및
상기 유전자의 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 수준을 정상 대조구 시료의 해당 유전자의 발현 수준 또는 단백질 수준과 비교하는 단계를 포함하는 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단 방법을 제공한다.
본 발명의 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단 방법은 일 양태로서, APOC1 유전자에 특이적인 프라이머를 사용하여 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 의심 환자의 생물학적 시료로부터 mRNA를 측정하는 단계; 및 상기 mRNA 수준의 증가를 정상 대조구 시료의 mRNA 수준과 비교하는 단계를 포함하는 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단 방법을 제공한다.
생물학적 시료에서 mRNA를 분리하는 과정은 공지의 공정을 이용하여 수행할 수 있으며 mRNA 수준은 다양한 방법으로 측정할 수 있다.
본 발명에서 용어 “생물학적 시료”란 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 발병에 의해 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 마커의 유전자 발현 수준이 차이 나는 조직, 세포, 전혈, 혈청, 혈장, 타액, 객담, 뇌척수액 또는 뇨와 같은 시료 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
mRNA 수준을 측정하기 위한 분석 방법으로는 역전사효소 중합효소반응, 경쟁적 역전사효소 중합효소반응, 실시간 역전사효소 중합효소반응, RNase 보호 분석법, 노던 블랏팅, DNA 칩 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 검출 방법들을 통하여, 정상 대조군에서의 mRNA 발현량과 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 의심 환자에서의 mRNA 발현량을 비교할 수 있고, 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 마커 유전자에서 mRNA로의 유의한 발현량의 증가 여부를 판단하여 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 의심 환자의 실제 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 발병 여부를 진단할 수 있다.
mRNA 발현수준 측정은 바람직하게는, 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 마커로 사용되는 유전자에 특이적인 프라이머를 이용하는 역전사효소 중합효소반응법 또는 DNA 칩을 이용하는 것이다.
한편, DNA 칩은 상기 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 마커 유전자 또는 그 단편에 해당하는 핵산이 유리 같은 기판에 고밀도로 부착되어 있는 DNA 칩을 이용하는 것으로서, 시료에서 mRNA를 분리하고, 그 말단 또는 내부를 형광 물질로 표지된 cDNA 프로브를 조제하여, DNA 칩에 혼성화시킨 다음 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암의 발병 여부를 판독할 수 있다.
본 발명의 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단 방법은 일 양태로서, APOC1 유전자에 의해 코딩되는 단백질에 특이적인 항체를 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 의심 환자의 생물학적 시료와 접촉시켜 항원-항체 복합체 형성으로 단백질 수준을 확인하는 단계, 및 상기 단백질 형성량의 증가를 정상 대조구 시료의 단백질 수준과 비교하는 단계를 포함하는 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단 방법을 제공한다.
생물학적 시료에서 단백질을 분리하는 과정은 공지의 공정을 이용하여 수행할 수 있으며 단백질 수준은 다양한 방법으로 측정할 수 있다.
단백질 수준을 측정하기 위한 분석 방법으로는, 웨스턴 블랏, ELISA, 방사선면역분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법, 보체 고정 분석법, FACS, 단백질 칩 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 분석 방법들을 통하여, 정상 대조군에서의 항원-항체 복합체의 형성량과 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 의심 환자에서의 항원-항체 복합체의 형성량을 비교할 수 있고, 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 마커 유전자에서 단백질로의 유의한 발현량의 증가 여부를 판단하여, 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 의심 환자의 실제 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 발병 여부를 진단할 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 암이 의심되는 환자의 시료로부터 APOC1 유전자의 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 수준을 측정하여 정상인의 시료보다 APOC1 유전자의 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 수준이 높은 경우 유방암, 대장암, 신장암, 전립선암 또는 갑상선암으로 양성 진단하고, 간암, 폐암 또는 난소암은 음성인 것으로 예측하는 방법을 제공한다. 상기 환자의 시료는 바람직하게는 환자의 혈액이나, 이에 제한되지 않는다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 신장암 조직내 APOC1 발현분석
신장암 환자의 암조직과 정상조직을 이용하여 마이크로어레이를 실시하였다. 마이크로어레이에 사용되는 조직으로부터 총 RNA를 추출하였으며, 추출된 총 RNA는 Agilent 2100 Bioanalyser를 이용하여 품질관리(quality control)를 통과한 5종 시료를 이용하였다.
정상조직과 암조직으로부터 추출된 총 RNA 5ug을 이용하여 형광 프로브 라벨링(probe labeling)을 하였다. 정상조직은 cy3, 암조직은 cy5로 라벨 되었다. 라벨링 과정은 Agilent's Low RNA Input Linear Amplification kit PLUS를 이용하여 증폭 및 레이블 되었다. 마이크로어레이는 Agilent's Human whole genome 4x44K를 사용하였으며, 칩과 레이블된 프로브를 혼성화 (hybridization) 하기 위한 과정은 Agilent's Gene Expression Hybridization kit 및 제조사의 표준 프로토콜에 따라 실시하였다. 유전자 프로파일의 분석은 Agilent's DNA 마이크로어레이 스캐너 및 feature extraction software를 이용하였다.
5종의 신장암 조직에서 APOC1 발현은 정상조직에 비해 평균 11.9배의 뚜렷이 높은 차이를 보였다(데이터 미제시).
실시예 2. APOC1 의 특정암 (유방암, 대장암, 신장암, 전립선암, 갑상선암)에서의 고발현 분석
신장암에서 APOC1이 높게 발현되는 것을 확인하였으나, 다른 암종에서 발현 양상을 아는 것은 암진단에서 중요하다. 8종의 암조직으로부터 추출된 총 RNA로부터 만든 cDNA array (Origene Inc.)을 이용하여 신장암을 포함한 다른 암종에서의 APOC1 발현을 특이적 프라이머를 이용한 qPCR 방법을 이용하여 분석하였다.
8종의 암은 유방암, 대장암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 전립선암, 갑상선암이다. 각 암종에 대한 0기(정상) 및 서로 다른 암 진행단계의 환자 조직의 cDNA가 본 키트에 포함되어 있다.
Real-time PCR에 사용한 프라이머의 서열은 다음과 같다. APOC1 정방향: 5'-TGCCTTGGATAAGCTGAAGG-3'(서열번호 1), APOC1 역방향: 5'-GGTGTGGGAAATTTCAGAGG-3'(서열번호 2), Beta-actin 정방향: 5'-CTGGCACCACACCTTCTACA-3'(서열번호 3), Beta-actin 역방향: 5'-AGAGGCGTACAGGGATAGCA-3'(서열번호 4).
Real-time PCR 반응에 필요한 효소 등은 Qiagen의 키트를 사용하였다. real-time PCR 반응은 다음과 같이 실시되었다 : cDNA (감압 동결건조), 2x 마스터 믹스 15㎕ (dNTP 20mM, MgCl2 5mM가 포함), 프라이머(10pmol/ul) - 정방향 1.5㎕, 역방향 1.5㎕, ddH2O 12㎕.
건조 cDNA의 용해 (50℃, 2min) 후 Taq polymerase activation (95℃, 15min), 변성 (95℃, 20sec), 어닐링 (55℃, 30sec), 신장 (72℃, 20sec)의 셋팅에서 변성-어닐링-신장의 과정을 40회 반복하며 실시간 분석하였다.
결과는 APOC1 qPCR 분석 결과를 real-time PCR 증폭시 나타나는 APOC1과 beta-actin의 CT값 차이로부터 상대 분석한 후, 각 정상조직 (0기) 대비 상대량으로 분석하였다. 결과는 APOC1이 유방암, 대장암, 신장암, 전립선암, 갑상선암에서 일반적으로 고 발현되고 있음을 보여준다. 그러나 환자 암조직에서의 APOC1 발현은 간암, 폐암, 난소암에서는 의미있게 고발현되지 않았음을 보여주고 있다(도 1).
이 결과는 APOC1이 특정 암, 특히 유방암, 대장암, 신장암, 전립선암, 갑상선암에서 공통적으로 사용될 수 있는 마커임을 알려준다.
실시예 3. 환자 혈액과 소변에서의 APOC1 발현 분석
APOC1의 특정 암조직에서 고발현이 환자 혈액 및 소변에서의 APOC1 농도와 상관관계가 있는지 알아보기 위하여 ELISA 방법을 이용한 분석을 실시하였다. ELISA는 모노클로날 항-인간 APOC1(마우스 IgG)을 2ug/ml 농도로 Immunoplate에 코팅한 후 혈액시료를 1/10 희석한(PBS) 후 100ul를 반응시켰다. 세척용액 (PBS tween 0.05%)을 이용하여 5차례 세척한 후 2차 항체 항-APOC1(항-토끼 IgG)-HRP를 반응시켰다. 동일한 세척과정 후 OPD를 기질로 처리하여 발색반응이 일어나도록 한 후 H2SO4를 이용하여 반응을 종료하였다. ELISA 리더로 490nm 파장의 발색을 측정하여 APOC1의 정상인과 각 암종을 지닌 환자의 혈액에서의 농도를 분석하였다.
정상인과 각 암종의 환자 혈액수는 다음과 같다. 정상인(Healthy control) 134명, 대장암 136명, 갑상선암 92명, 유방암 102명, 신장암 11명이었다. 정상인 (n=134)의 경우 APOC1의 평균 혈중농도는 2.323 ng/ml (STEDV 0.188 ng/ml) 이었다. 암종별 혈중 APOC-1 단백질은 공통적으로 4종 암에서 정상에 비해 높은 수치로 검출되었다. 본 발명을 통하여 대장암, 갑상선암, 유방암 및 신장암 환자의 혈액에서 APOC-1 단백질이 높게 발현되고 있음이 입증되었다. 그림에서 Y축은 혈중 농도 (ng/ml)이다(도 2).
실시예 4. 암 종류별 APOC1 농도의 성별, 연령별 마커 감수성 분석
대장암과 갑상선암 환자에서의 APOC1 혈중 농도의 감수성을 성별, 연령별로 분석하였다. 대장암과 갑상선암에서 모두 연령과 성별에 관련없이 정상인에 비해 높은 혈중 APOC1 농도를 나타냈다. 또한 암의 진전 정도와 관계없이 정상인과 유의미한 차이를 보였다.
실시예 5. 환자 소변에서의 APOC1 농도 분석
혈액에서의 APOC1 농도 분석과 동일한 ELISA 방법을 이용하여 암환자 소변에서 APOC1 농도를 분석하였다(도 5). 소변은 PBS에 1/5 희석하여 분석하였다. 소변에서 검출되는 APOC1의 농도는 혈중 농도와 달리 정상인과 암환자에서 통계적으로 유의미한 차이를 나타내지는 않았다. 소변을 이용한 APOC1 분석은 암진단에 유용하지 않다는 것을 의미한다.
<110> GenDocs, Inc. <120> Biomarker for early diagnosis of colorectal cancer, breast cancer, renal cell carcinoma or thyroid cancer and uses thereof <130> PN11120 <160> 4 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 1 tgccttggat aagctgaagg 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 2 ggtgtgggaa atttcagagg 20 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 3 ctggcaccac accttctaca 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 4 agaggcgtac agggatagca 20

Claims (11)

  1. APOC1(Apolipoprotein C1) 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유전자 mRNA의 발현 수준을 측정하는 제제는 APOC1 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머를 포함하는 것인 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 유전자 mRNA의 발현 수준을 측정하는 제제는 APOC1 유전자에 특이적으로 결합하는 프로브를 포함하는 것인 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단용 조성물.
  4. 제1항에서, 상기 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 APOC1 단백질에 특이적인 항체를 포함하는 것인 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단용 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단용 키트.
  6. 제5항에 있어서, 상기 키트는 RT-PCR 키트, DNA 칩 키트 또는 단백질 칩 키트인 것을 특징으로 하는 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단용 키트.
  7. 환자로부터 혈액을 수집하는 단계;
    상기 혈액과 APOC1 단백질 특이적 항체를 반응시키는 단계; 및
    상기 항원-항체 복합체를 검출하는 단계를 포함하는 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 조기 진단용 혈액 마커 APOC1의 검출 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 항원-항체 복합체를 검출하는 방법은 면역블롯법, 효소면역법, 면역침강법, 형광면역법, 효소기질발색법 또는 항원항체에 의한 것인 방법.
  9. 암을 치료할 수 있을 것으로 예상되는 물질의 투여 후 APOC1 유전자의 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 발현 수준을 측정하는 것을 포함하는, 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 치료제의 스크리닝 방법.
  10. 암이 의심되는 환자의 시료로부터 APOC1 유전자의 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 수준을 측정하는 단계; 및
    상기 유전자의 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 수준을 정상 대조구 시료의 해당 유전자의 발현 수준 또는 단백질 수준과 비교하는 단계를 포함하는 대장암, 유방암, 신장암 또는 갑상선암 진단 방법.
  11. 암이 의심되는 환자의 시료로부터 APOC1 유전자의 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 수준을 측정하여 정상인의 시료보다 APOC1 유전자의 발현 수준 또는 상기 유전자가 코딩하는 단백질의 수준이 높은 경우 유방암, 대장암, 신장암, 전립선암 또는 갑상선암으로 양성 진단하고, 간암, 폐암 또는 난소암은 음성인 것으로 예측하는 방법.
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