JP2018504106A - 25−ヒドロキシビタミンdと酸化防止剤/抗炎症剤との組み合わせを含む家禽飼料 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、家禽飼料に使用される、25−ヒドロキシビタミンD(「25−OH D3」及び/又は「25−OH D2」)と酸化防止剤/抗炎症剤(アスコルビン酸、ビタミンE、及びカンタキサンチン)との組み合わせに関する。この栄養補助剤の組み合わせは、過食及び関連肥満に伴う様々な悪影響から家禽を保護する。本発明はまた、25−ヒドロキシビタミンDと酸化防止剤/抗炎症剤との組み合わせを含む飼料及び飼料プレミックスにも関する。
生殖効率及び病原性障害(pathogenic disorder)の発生率は、家禽の卵巣の発達及び栄養の程度によって直接影響を受ける。例えば、ブロイラー種雌鶏の微調整された生殖器系は、孵化卵の生産における照明の影響下での卵巣、卵管、脳、肝臓、及び骨格系の間での情報交換を必要とする。脳内にある視床下部は、光刺激での光エネルギーによって直接刺激される。従って、成熟(生殖的に機能する)視床下部は、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)を分泌し、この黄体形成ホルモン放出ホルモンは、下垂体前葉に作用して、黄体形成ホルモン(LH)及び卵胞刺激ホルモン(FSH)の産生を刺激する。LH及びFSHの両方は、卵巣を標的とし、これらはそれぞれ卵巣ホルモンの産生及び初期卵胞の発達を刺激する。
本発明により、25−ヒドロキシビタミンD(25−OH D3及び/又は25−OH D2)と酸化防止剤/抗炎症剤との組み合わせが、家禽が不断給餌されたとき又は過食関連肥満を経験したときに観察される有害な代謝状態を改善することが見出された。また、本発明により、酸化防止剤として飼料に従来含められる生物活性剤が、過食関連肥満の悪影響を緩和する抗炎症活性も有することが見出された。
[1.卵巣障害]
本発明により、25−OH D3と、ビタミンEと、カンタキサンチンと、アスコルビン酸とを含む飼料の使用が、特に卵巣の健康に寄与し得ることが見出された。生殖発達中に過剰給餌されたブロイラー種雌は、過剰な大きい黄色卵胞を産生するだけでなく、より多くの閉鎖性黄色卵胞も産生し、いくつかの生殖の問題、例えば、卵胞閉鎖、殻の柔らかい又は膜状の卵の産生、卵黄が2つの卵、卵黄腹膜炎(腹腔内での卵黄の存在)、複数個産卵する日、及び順番通りではない産卵を含む異常な産卵及び欠陥卵症候群(EODES)を一般に示し、規定外の卵の生産が増加することになる。本発明の飼料/プレミックスの使用は、これらの状態のそれぞれを緩和するか、軽減するか、改善するか、又はなくすことができる。
本発明の飼料/プレミックスの使用によって弱める、軽減する、又はなくすことができる、過食に関連した代謝異常は、以下を含む:
a)非エステル化脂肪酸のクリアランス
b)血漿脂質異常症(トリグリセリド、スフィンゴミエリン、及びセラミド)の改善
c)肝臓、脚、胸筋、及び心臓におけるトリグリセリド及びセラミドの蓄積の改善
d)組織炎症誘発性IL−1βの産生及び血漿IL−6濃度の抑制
e)心臓におけるSTAT−3(シグナル伝達性転写因子3)のリン酸化の上方制御による心臓の保護及び心臓機能の促進
f)免疫細胞の心臓への侵入の抑制
g)腹水発生の低減。
群れのトリは、突然死、即ち、死因が容易には明らかにならない死を経験し得る。本発明者らは、実施例4に詳述されるようにこれを更に調べた。本発明者らは、25−OH D3と酸化防止剤/抗炎症剤との組み合わせを用いて又は用いずに、不断給餌された群れ及び制限給餌された群れでこの現象を調べた。本発明者らの結果の一部が以下に示される。
・死んだトリの死体で観察される心臓の病的状態(拡張、心膜液貯留、破裂)の発生率の低下。
・ECGパターンの不規則部発生量の低下
・不断給餌されるブロイラー雌鶏の不整脈の低減
・心臓の病的状態によって引き起こされる突然死の改善
・不断給餌される雌鶏の心筋線維化の改善。
・不断給餌される雌鶏の慢性全身性炎症の改善
・制限飼料摂取する又は不断飼料摂取する雌鶏における心臓細胞のアポトーシスの改善。
本発明の一態様では、25−OH D3と酸化防止剤/抗炎症剤との組み合わせは、ビタミンが不十分ではなく十分な家禽に与えられる。ビタミンが十分な状態は、好ましくは、少なくとも最少量の家禽用のビタミン及びミネラルを供給する基礎飼料の使用による。従って、本発明の組み合わせは、好ましくは基礎食餌に加えて使用される。
25−OH D3:15〜200μg、
ビタミンE:40〜400mg、
カンタキサンチン:1〜15mg;及び
アスコルビン酸:40〜400mg。
25−OH D3:35〜150μg、
ビタミンE:80〜300mg、
カンタキサンチン:3〜12mg、及び
アスコルビン酸:80〜300mg。
25−OH D3:35μg、
ビタミンE:80mg、
カンタキサンチン:3mg
アスコルビン酸:80mg。
25−OH D3:69μg
ビタミンE:150mg
カンタキサンチン:6mg
アスコルビン酸:150mg。
25−OH D3:150μg
ビタミンE:300mg
カンタキサンチン:12mg
アスコルビン酸:300mg。
・ビタミンCに対するビタミンEは、1〜10:10〜1;好ましくは1〜5:5〜1;より好ましくは1.5:1〜1:1.5、最も好ましくは1:1であり得る。
・カンタキサンチンに対するビタミンE又はビタミンCは、40:1〜1:1;好ましくは20:1〜1:1;より好ましくは10:1〜1:1であり得る。
上に列記された飼料のそれぞれに対して、少なくとも1つの追加成分を添加することができる。好ましくは少なくとも1つの以下の成分、より好ましくは2つ以上の以下の成分が添加される。他の実施形態では、以下の成分が全て添加される。
[実施例1]
合計30匹の45週齢のブロイラー種鶏(ROSS 308)を研究のために商業用の群れから得た。ブロイラー種鶏の産卵用基礎食餌は、表1に示されているように配合した。計算した栄養成分は表2に示されている。
1.基礎食餌 − 制限給餌(140g/日)
2.基礎食餌 − 不断給餌
3.基礎食餌 − 不断給餌+69mc/飼料1kgの25−OH−D3+酸化防止剤/抗炎症剤
組織形態の剖検
脂質及びスフィンゴ脂質プロフィールの決定 − 血清及び組織
組織炎症誘発性サイトカインの決定
インスリン抵抗性の決定
骨の強度分析のための脛骨の採取
筋疾患分析のための心臓(心筋症)及び骨格筋(胸筋及び大腿筋)の採取。
[結果及び考察]
[25−OH D3及び酸化防止剤/抗炎症剤は、過剰給餌されたブロイラー雌鶏の脂肪蓄積及び腹部脂肪を抑制した]
種雌鶏は、肝臓、脂肪組織、及び発達中の卵母細胞の卵黄に大量の過剰なエネルギー(トリグリセリドの形態で)貯蔵することができる。脂質生成(即ち、グルコースのトリグリセリドへの変換)は、トリの肝臓で主に起こり、且つ解糖、クエン酸回路、及び脂肪酸合成を含む一連の関連した酵素触媒反応を伴う。肝臓の脂肪合成は、栄養及びホルモンの両方による制御の影響を受け、飼料の変化によく反応する。脂肪組織は主に、脂肪合成活性が殆どない脂肪の貯蔵部位としての役割を果たす。トリにおける肝臓組織と脂肪組織との脂肪生成能力の差異は、重要な転写因子、ステロール調節エレメント結合タンパク質−1(SREBP−1)の発現に応じる。SREBP−1の遺伝子は、肝臓で高度に発現されるが、脂肪組織では遥かに少ない量である。更に、多数の脂肪生成酵素遺伝子、例えば、脂肪酸合成酵素、リンゴ酸酵素、アセチルCoAカルボキシラーゼ、ATPクエン酸リアーゼ、及びステロイルCoAデサチュラーゼの発現は、SREBP−1による影響を直接受ける。
エストラジオールの分泌は、排卵卵胞の成功の顕著な特徴である。性腺刺激ホルモンの排卵前の急増を引き起こすその役割に加えて、エストラジオールは、重要な卵巣内での成長因子、分化因子、及び生存因子である。25−OH D3及び酸化防止剤/抗炎症剤を含めることにより、不断飼料摂取下のトリにおける死亡率並びに卵巣変性及び卵巣腫瘍様形態の発生率が低下し、産卵数が増加し、及び血漿エストラジオールレベルが維持された。
25−OH D3及び酸化防止剤/抗炎症剤を食餌に含めることにより、10週間過剰給餌された雌鶏における空腹時血漿グルコースレベル及び非エステル化脂肪酸レベルの改善によって明らかなようにインスリン抵抗性が向上する(表6)。グルコースクリアランス試験では、痩せた雌鶏は、グルコース注入から30〜60分に非常に急激なクリアランス率を示したが、逆に肥満の雌鶏は、30〜90分に非常に鈍いクリアランス率を有していた(図1)。インスリンの分泌において、肥満の雌鶏は、痩せた雌鶏と比較すると空腹状態及びグルコース注入後に高い血漿インスリンレベルを示した(図1)。グルコースクリアランス及びグルコースによるインスリンの分泌の両方が、過剰給餌された雌鶏で25−OH D3及び酸化防止剤/抗炎症剤を3週間含めることによって修正された(図1)。
不断給餌された雌鶏は、血漿トリグリセリド、セラミド、及びスフィンゴミエリンのレベルが上昇した。しかしながら、組み合わせられた25−OH D3と酸化防止剤/抗炎症剤との添加は、不断給餌された雌鶏の血漿中のこれらの脂質の代謝産物のレベルを低下させた(表6)。
肝臓、心臓、及び脚筋でのトリグリセリド及びセラミドの蓄積は、不断給餌された雌鶏よりも、補助的な25−OH D3及び酸化防止剤/抗炎症剤が給餌された雌鶏で減少した(表7)。
肥満関連炎症が、血中IL−6のレベル並びに脂肪組織、肝臓、脚筋、胸筋、及び心臓におけるIL−1βの産生の抑制によって明らかなように、食餌25−OH D3及び酸化防止剤/抗炎症剤の添加によって改善した(図2)。
肥満の主な合併症はインスリン抵抗性の発症であり、インスリン抵抗性とは、インスリンがその主な標的組織、骨格筋、及び肝臓で食後に栄養物を貯蔵できなくなる状態である。理論に拘泥することを望むものではないが、2つの推定の機構が、脂肪貯蔵量の増大が全身の全インスリン感受性にどのように影響を及ぼし、末梢組織におけるインスリンシグナル伝達の下方制御に寄与するかを説明し得ることが明らかである。第1に、栄養物の細胞又は組織への送達が細胞又は組織の貯蔵能力を超え、これにより、インスリン作用を阻害する代謝産物が生じる。特に注目すべきは、脂質誘導体、例えば、トリアシルグリセロール及びセラミドは、特定のインスリンシグナル伝達中間体を阻害することが示されており、従って食後のグルコースの取り込み及び/又はグリコーゲンの合成をブロックする。ブロイラー種雌が不断給餌される場合、末梢組織におけるこれらの代謝産物の持続的な蓄積が、雌鶏全体のインスリン抵抗性の持続的な状態及び脂質毒性の発生に寄与する可能性が高い。第2に、脂肪蓄積の増加が、脂肪細胞から又は脂肪体に浸潤したマクロファージから産生される炎症誘発性サイトカインの血中濃度の上昇によって特徴付けられる慢性炎症状態を誘発する。これらの炎症性メディエーターは、インスリンシグナル伝達を直接アンタゴナイズし、また異化プロセスを誘発し、従って栄養代謝産物のインスリン応答性器官への送達を更に増加させることを示した。
心臓は、過剰な脂質の蓄積によって機能不全になることがある。心臓でのトリグリセリドの蓄積を促進した不断給餌は、心臓の脂肪酸の利用可能性の増加により、適応的にエステル化してトリグリセリドになることを示唆した。加えて、心臓のセラミド含有量も不断給餌の結果として上昇した。セラミドは、脂肪毒心筋症における心臓毒であり、免疫細胞のより多くの心筋内への浸潤によって明らかなように炎症反応を引き起こした(表9)。
[プレミックス]
[心筋症試験]
[材料及び方法]
合計30匹の45週齢のブロイラー種雌鶏(ROSS 308)を研究のために市販の群れから得た。ブロイラー産卵種鶏の基礎食餌は、表12に示されているように配合した。計算した栄養成分は表13に示されている。
1.基礎食餌 − 制限給餌(140g/日)
2.基礎食餌 − 制限給餌+Hy・D(登録商標)(69mcg/飼料1kgの25−OH−D3)+酸化防止剤/抗炎症剤
3.基礎食餌 − 不断給餌
4.基礎食餌 − 不断給餌+Hy・D(登録商標)(69mcg/飼料1kgの25−OH−D3)+酸化防止剤/抗炎症剤
1.25−OH−D3+酸化防止剤/抗炎症剤は、生存率を上げることによって総卵生産量を改善した。
2.死んだトリでは、25−OH−D3+酸化防止剤/抗炎症剤は、不断給餌されたトリの卵生産量及び産卵率に対して影響がなかったが、制限されたトリでは卵生産量及び産卵率が低下した。しかしながら、群れ全体では、25−OH−D3+酸化防止剤/抗炎症剤は卵生産量を増加させたが、産卵率を増加させなかった。
3.これらの結果は、25−OH−D3+酸化防止剤/抗炎症剤が、突然死しやすい制限されたトリの死への進行を加速させ、従って、突然死しやすいトリを長期生存のために排除するための群れの選択装置(culler)として機能し、これにより群れの管理費が削減されることを示唆した。
1.25−OH−D3+酸化防止剤/抗炎症剤は、トリの生存率を向上させた。
2.不断給餌されたトリでは、25−OH−D3+酸化防止剤/抗炎症剤が与えられて死んだトリは、より重い体重を有していたが、より軽い相対的な肝臓、腹部脂肪、及び心臓の重量を有しており、殆どの過剰な栄養が筋肉に分配され得ることを示唆し、これにより、ポンピング機能の増強のための心臓の適応性の肥大成長がより高い成長率(筋肉)に対する酸素供給の要求を満たすことができず、従って心不整脈及び心不全を引き起こし得る。
1.不断給餌は適応性心肥大を引き起こし、及び一部の肥大成長は病理学的に心室拡張を発症させ得る。結果として、心臓は、末梢組織への酸素送達のための血液供給の要求を満たすようにポンプ機能を維持するために、より高い収縮性を必要とし、従って心不全を引き起こし得る。
2.25−OH−D3+酸化防止剤/抗炎症剤は、死んだトリの心臓の病的状態(拡張、心膜液貯留、破裂)の発生率を低下させた。
3.制限給餌されたトリ及び不断給餌されたトリの両方において、25−OH−D3+酸化防止剤/抗炎症剤が与えられたトリは、より少ない適応性肥大成長を示した。これは、殆どの過剰な栄養が筋肉に分配され、これにより、ポンプ機能を増強するための心臓の肥大成長がより高い成長率(筋肉)に対する酸素供給の要求を満たすことができず、従って不整脈及び心不全を引き起こし得るという仮説を裏付ける。
25−OH−D3+酸化防止剤/抗炎症剤は、不断給餌されたブロイラー雌鶏のECGパターン(パターンD〜G)及び不整脈の不規則な発生を低減し、心臓の病的状態によって引き起こされる突然死を改善した。
1.25−OH−D3+酸化防止剤/抗炎症剤は、不断給餌された雌鶏の心筋線維化を改善した。
25−OH−D3+酸化防止剤/抗炎症剤は、不断給餌された雌鶏の慢性全身性炎症を改善した。
1.25−OH−D3+酸化防止剤/抗炎症剤は、制限飼料摂取した又は不断飼料摂取した雌鶏の心臓細胞のアポトーシスを改善した。
補助的な25−OH D3及び酸化防止剤/抗炎症は、ブロイラー種雌鶏の過剰給餌に関連した悪影響を以下によって改善した:
・過剰給餌されたブロイラー種雌鶏の脂肪率を低下させ、及び卵巣機能、従って生殖能力を向上させること。
・内分泌(インスリン)シグナル伝達を向上させること。
・脂質毒性の発生及び全身性炎症を軽減すること。
・栄養過剰による心臓病の病因に対する心臓保護機構を活性化させること。
Claims (13)
- 25−ヒドロキシビタミンD(25−OH D)と、ビタミンCと、ビタミンEと、カンタキサンチンとの組み合わせを含む基礎家禽飼料添加組成物。
- ビタミンD、ビタミンB2、ビタミンB6、ナイアシン、パントテン酸、葉酸、ビオチン、亜鉛、銅、マンガン、及びセレンからなる群から選択される少なくとも1つの生物活性成分を更に含む、請求項1に記載の組み合わせ。
- ビタミンE又はビタミンCのカンタキサンチンに対する量が40:1〜1:1、好ましくは20:1〜1:1、より好ましくは10:1〜1:1の範囲であり得る、請求項1又は2に記載の組み合わせ。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の組み合わせを含む飼料又はプレミックス。
- 家禽に適している、請求項1〜4のいずれか一項に記載の飼料又はプレミックス。
- 25−ヒドロキシビタミンDが25−ヒドロキシビタミンD3(25−OH D3)である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組み合わせ、飼料、又はプレミックス。
- 25−OH D3の量が15〜200μg/kgであり、
ビタミンEの量が40〜400mg/kgであり、
アスコルビン酸の量が40〜400mg/kgであり;及び
カンタキサンチンの量が1〜15mg/kgである、請求項4〜6のいずれか一項に記載の飼料。 - 25−OH D3の量が80〜150μg/kgであり、
ビタミンEの量が30〜300mg/kgであり、
アスコルビン酸の量が80〜300mg/kgであり;及び
カンタキサンチンの量が1〜15mg/kgである、請求項4〜6のいずれか一項に記載の飼料。 - 25−OH D3:35〜150μg/kg、
ビタミンE:80〜300mg/kg、
カンタキサンチン:3〜12mg/kg、及び
アスコルビン酸:100〜300mg/kgを含む、請求項4〜6のいずれか一項に記載の飼料。 - 25−OH D3:35μg/kg、
ビタミンE:80mg/kg、
カンタキサンチン:3mg/kg、及び
アスコルビン酸:100mg/kgを含む、請求項4〜6のいずれか一項に記載の飼料。 - 25−OH D3:69μg/kg、
ビタミンE:150mg/kg、
カンタキサンチン:6mg/kg、及び
アスコルビン酸:150mg/kgを含む、請求項4〜6のいずれか一項に記載の飼料。 - 25−OH D3:150μg/kg、
ビタミンE:300mg/kg、
カンタキサンチン:12mg/kg、及び
アスコルビン酸:300mg/kgを含む、請求項4〜6のいずれか一項に記載の飼料。 - 1kgの飼料と混合されると、請求項4〜12のいずれか一項に記載の飼料を提供するプレミックス。
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