CN107105711A - 用于维持的血浆17‑β雌二醇水平的25‑羟基维生素D和抗炎剂的组合 - Google Patents

用于维持的血浆17‑β雌二醇水平的25‑羟基维生素D和抗炎剂的组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及25‑羟基维生素D3(“25‑OH D3”)和抗氧化剂(抗坏血酸、维生素E和角黄素)的组合制备预混物或饲料用于维持、增加或改善在自由采食饲喂家禽时所观察到的家禽降低的17β‑雌二醇水平的用途，由此延长所述家禽的产蛋期。

Description

用于维持的血浆17-β雌二醇水平的25-羟基维生素D和抗炎剂 的组合
发明简述
本发明涉及25-羟基维生素D(“25-OH D3”和/或“25-OH D2”)和抗氧化剂/抗炎剂(抗坏血酸、维生素E和角黄素)的组合，该组合用于家禽饲料以维持雌性禽类的17-β-雌二醇水平，由此延长其作为产蛋禽类的生产寿命。本发明还涉及适于此用途的含有25-羟基维生素D与抗氧化剂/抗炎剂的组合的饲料和饲料预混物。
发明背景
家禽的生殖效率及病原性病症的发生率直接受到卵巢发育程度和营养的影响。举例来说，在生产孵化用蛋时，雌性肉用种禽生殖系统的精细调谐需要卵巢、输卵管、脑、肝及骨骼系统之间在光照影响下彼此通信。在光刺激下，位于脑内的下丘脑直接受光能刺激。成熟的(有生殖功能的)下丘脑接着分泌促黄体激素释放激素(LHRH)，该激素作用于垂体前叶以刺激产生促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)。LH和FSH都靶向卵巢并且分别刺激卵巢激素产生和早期卵泡发育。
不成熟小禽的卵巢只具有肉眼不可见的较小未分化的卵泡。在性成熟后，这些卵泡的大小增加而形成一系列小卵泡以及大小不同的分层大卵泡。小卵泡在下丘脑成熟后产生雌激素。大的黄卵泡通常定义为直径大于1cm，并且其数量直接受光照程序、营养水平及种禽年龄影响。由最大的卵泡释放的孕酮触发排卵过程。成熟卵泡仅在排卵前数小时就能够产生孕酮。肝是产卵的关键器官，因为它是脂肪生成的部位，引起有利于卵黄形成的脂肪酸且随后甘油三酯的形成，而卵黄的形成又受雌激素驱动。骨骼系统与产卵密切相关，其在雌激素影响下发挥调动、储存及释放钙的作用。
在针对肉用雏禽快速生长进行持久遗传选择的同时，雌性肉用种禽摄食过量并因此肥胖症的发生增加。在雌性肉用种禽中过量饲喂诱发的卵巢功能失调和生殖力低下，以及代谢障碍，如腹水、猝死综合症及脂肪肝，都是由生物系统养料过载导致发生脂肪毒性所引起。因此，现代雌性肉用种禽品系管理的难题是这些雌禽在生长和发育期间不能适当地自我调节摄食量以达到最佳体重和组成，从而支持高效产蛋和雏禽产生。因此，雌性肉用种禽经历高度限制性饲喂方案。限制饲料有助于雌性肉用种禽的生殖效率的主要机制是控制卵泡发育，确切地说是限制分多层布置的过量的卵巢黄卵泡的形成。
在生殖发育期间摄食过量的雌性肉用种禽不仅产生过量的较大黄卵泡，而且还产生较多的闭锁黄卵泡，并且通常展示不稳定产卵和缺陷卵综合症(erratic ovipositionand defective egg syndrome，EODES)，这种综合症包括若干生殖问题，如卵泡闭锁、产生软壳或膜状蛋、双黄蛋、卵黄性腹膜炎(在腹腔中存在卵黄)、多蛋天数，及产卵不是按顺序发生，导致不能孵化的蛋的产生增多。
据对照研究报导，自由采食(即，肉种母鸡饱食)导致不良产蛋率、高死亡率及异常卵巢结构(主要是明显分层的卵泡闭锁)。另外，在饱食雌禽中还观察到脂肪毒性，导致卵巢功能减弱，包括卵泡闭锁、卵巢退化及循环雌二醇水平下降。
尽管在商业肉用种禽群中严格实施限制性饲喂方案，但由于种鸡本身食欲过盛，仍极易于摄食过量。此外，种禽的农场管理者还面临着在开始产蛋之前和期间以及在产蛋高峰临近(towards)、期间和之后何时和如何饲喂的问题。基本问题是了解种禽农场管理者应用和实施什么管理和营养工具以及如何应用和实施管理和营养工具来改善与超重雌禽肥胖有关的对生殖效率的不良和有害影响。
(25-OH-D3的注册商标；可购自DSM Nutritional Products,瑞士)被用于促进家禽的骨骼健康。
25-OH D3和角黄素的组合也被用于家禽中。WO2010/057811(DSM IP ASSETS,BV)描述了该组合用于提高家禽的孵化能力、生殖力并降低胚胎死亡率。该组合可以商标MAXICHICK商购获得。该专利公布中并未提到包括抗坏血酸和高维生素E水平，也未提到该组合在增加、维持或改善自由采食饲喂的动物的降低的17-β-雌二醇水平方面的用途。
在家禽饲料中通常未包括维生素C(抗坏血酸)作为补充剂，因为处于正常饲育条件下的雏禽可以产生足够的维生素C。不过，已经在一些特殊情况下，如在热应激情况下使用维生素C。
维生素E通常被添加至家禽的饲料中。取决于动物的年龄，对于家禽物种的推荐剂量往往在约50-100IU/kg饲料范围内。
WO14/191153(DSM IP ASSETS B.V)教导，角黄素、及维生素C、维生素E、硒中至少一种，以及任选地百里酚、丁香酚、香兰素及γ-萜品烯中至少一种的组合可以改善免疫状态、骨骼健康、骨骼发育和生长及饲料转化，特别是在禽群经历与疫苗接种有关的应激时。
WO14/202433(DSM IP ASSETS B.V)教导，角黄素和25-OH D3的组合改善了蛋内部质量，即，增大包裹卵黄的卵黄膜的强度。并未教导将抗坏血酸添加至该组合中，也未提到该组合在改善摄食过量对17-β雌二醇水平的不良影响方面的用途。
因此，需要控制、维持、增加家禽17-β雌二醇水平或减小家禽17-β雌二醇水平的降低。
发明内容
根据本发明，已经发现，25-羟基维生素D(25-OH D3和/或25-OH D2)和抗氧化剂/抗炎剂的组合改善在家禽被自由采食饲喂或经历摄食过量相关肥胖时所观察到的降低的17-β雌二醇水平。根据本发明，还发现，通常包括在饲料中作为抗氧化剂的生物活性剂还具有抗炎活性，所述抗炎活性可减小17-β雌二醇水平的下降。因此，本发明的一个方面是使用25-OHD和抗氧化剂/抗炎剂改善经历摄食过量相关肥胖的家禽的降低的17-β雌二醇水平，并由此延长其作为产蛋用禽的生产寿命。
本发明的另一方面是一种延长作为产蛋用禽喂养的家禽的生产寿命的方法，该方法包括向家禽的基础饲料中添加25-OH D和抗氧化剂/抗炎剂的组合。
由于25-OH D2和25-OH D3在施用后可以按类似方式作用，故预计其中任一种都可以单独与抗氧化剂/抗炎剂组合使用，或者可以将25-OH D3与25-OH D2的混合物与抗氧化剂/抗炎剂组合使用。如果一起使用，25-OH D3:25-OH D3的比例不是本发明的关键部分。
本发明的抗氧化剂/抗炎剂包含抗坏血酸、维生素E和角黄素的组合。因此，本发明的一个方面是25-OH D3、角黄素、维生素E及抗坏血酸的组合，该组合用于增加、维持或改善17-β雌二醇水平。另一实施方案是25-OH D2、角黄素、维生素E及抗坏血酸的组合，该组合用于增加、维持或改善17-β雌二醇水平。另一实施方案是25-OH D3、25-OH D2、角黄素、维生素E及抗坏血酸的组合，该组合用于增加、维持或改善17-β雌二醇水平。
本发明的另一方面是25-OH D、角黄素、维生素E及抗坏血酸的组合，该组合任选地还包含至少一种另外的生物活性成分，所述另外的生物活性成分选自由以下各项组成的组：
维生素D、维生素B2、维生素B6、烟酸、锌、铜、锰及硒，所述组合可用于增加、维持或改善17-β雌二醇水平。优选地25-OH D是25-OH D3。优选地至少维生素D是另外的生物活性成分。有时，所述另外的生物活性成分包括至少维生素D和硒。在一些情况下，添加所有另外的生物活性成分。
另一方面是25-OH D、角黄素、维生素E及抗坏血酸的组合，其任选地还包含至少一种另外的生物活性成分，所述另外的生物活性成分选自由以下各项组成的组：维生素D、维生素B2、维生素B6、烟酸、泛酸、叶酸、生物素、锌、铜、锰、硒及其组合，该组合可用于增加、维持或改善17-β雌二醇水平。优选地25-OH D是25-OH D3。有时，所述另外的生物活性成分包括生物素。有时，所述另外的生物活性成分包括维生素D和生物素。有时，所述另外的生物活性成分包括所有以上提到的任选的生物活性成分。
本发明的另一方面是一种可用于增加、维持或改善17-β雌二醇水平的家禽饲料，该饲料包含25-OH D2或25-OH D3或其混合物、抗坏血酸、维生素E及角黄素的组合。
又另一实施方案是可用于增加、维持或改善17-β雌二醇水平的家禽饲料，所述饲料包含25-OH D、角黄素、维生素E及抗坏血酸的组合，该组合任选地还包含至少一种另外的生物活性成分，所述另外的生物活性成分选自由以下各项组成的组：维生素D、维生素B2、维生素B6、烟酸、锌、铜、锰、硒及其组合。优选地25-OH D是25-OH D3。有时，所述另外的生物活性成分包括至少维生素D和硒。在一些情况下，添加所有这些另外的生物活性成分。
另一实施方案是可用于增加、维持或改善17-β雌二醇水平的家禽饲料，所述饲料包含25-OH D、角黄素、维生素E及抗坏血酸的组合，所述组合任选地还包含至少一种另外的生物活性成分，所述另外的生物活性成分选自由以下各项组成的组：维生素D、维生素B2、维生素B6、烟酸、泛酸、叶酸、生物素、锌、铜、锰、硒及其组合。有时，所述另外的生物活性成分包括生物素。优选地25-OH D是25-OH D3。有时，所述另外的生物活性成分包括维生素D和生物素。有时，所述另外的生物活性成分包括所有以上提到的任选的生物活性成分。
本发明的另一方面是可用于增加、维持或改善17-β雌二醇水平的家禽饲料的预混物，所述预混物包含25-OH D、维生素E、抗坏血酸及角黄素的组合。优选地25-OH D是25-OHD3。在一些实施方案中，所述可用于增加、维持或改善17-β雌二醇水平的饲料和预混物还包含至少一种另外的生物活性成分，所述另外的生物活性成分选自由以下各项组成的组：
维生素D、维生素B2、维生素B6、烟酸、锌、铜、锰、硒及其组合。有时，所述另外的生物活性成分包括至少维生素D和硒。在一些情况下，添加所有这些另外的生物活性成分。
本发明的另一方面是可用于增加、维持或改善17-β雌二醇水平的家禽饲料的预混物，所述预混物包含至少一种另外的生物活性成分，所述另外的生物活性成分选自由以下各项组成的组：维生素D、维生素B2、维生素B6、烟酸、泛酸、叶酸、生物素、锌、铜、锰、硒及其组合。有时，所述另外的生物活性成分包括生物素。有时，所述另外的生物活性成分包括维生素D和生物素。有时，所述另外的生物活性成分包括所有以上提到的任选的生物活性成分。
当使用本发明的家禽饲料时，动物可以自由采食饲喂，而且肥胖症的不良影响，包括降低17-β雌二醇水平，将经历减轻到较低程度或完全消退。由于降低17-β雌二醇水平导致家禽生产性产蛋期跨度缩短，故维持17-β雌二醇水平将延长家禽的有用性。
如本说明书和权利要求书通篇所使用，适用以下定义：
“25-OH D”是指25-羟基维生素D的任何形式(即，25-OH D2或25-OH D3，或其混合物)。25-OH D3特指25-羟基维生素D3；25-OH D2特指25-羟基维生素D2。
“家禽”是指任何家养的禽类，包括鸡(包括肉用母鸡、蛋鸡及种鸡)、鸭、鹅、火鸡、鹌鹑及鸵鸟。
“摄食过量”是过量进食；动物不能自主地限制其摄食。
“抗坏血酸”和“维生素C”在本说明书和权利要求书通篇可互换使用。
“增加、维持或改善下降的17-β雌二醇水平”意味着自由采食饲喂本发明组合的家禽的17-β雌二醇水平高于在自由采食饲喂相同基础饲料(即，不包含本发明组合的相同饲料)的相同类型家禽中所观察到的水平。
“基础饲料”意思指，所用饲料向家禽提供足够的维生素和矿物质以使家禽具有充足维生素和矿物质供应。
根据本发明，已经发现，使用包含25-OH D3、维生素E、角黄素及抗坏血酸的饲料可以增加、维持或改善下降的17-β雌二醇水平。
增加、维持或改善下降的17-β雌二醇水平对于育种家禽极为重要，因为此举促进动物生产期的延长。
剂量
25-OH D3：25-OH D3的量可以在每公斤饲料15-200μg范围内。优选地，25-OH D3的量是每公斤饲料35-150μg。对于含低剂量本发明组合的饲料，每公斤饲料35μg 25-OH D3是优选的；对于含中等剂量所述组合的饲料，每公斤饲料69μg是优选的；并且对于含高剂量的饲料，每公斤饲料150μg是优选的。
维生素E：维生素E的量可以在每公斤饲料40-400mg范围内。优选地，该量是每公斤饲料80-300mg。对于含低剂量本发明组合的饲料，每公斤80mg维生素E是优选的。对于含中等剂量的饲料，150mg维生素E是优选的；对于含高剂量的饲料，每公斤300mg维生素E是优选的。
角黄素：角黄素的量可以在每公斤饲料1-15mg范围内。优选地，该量是每公斤饲料3-12mg。对于含低剂量的本发明组合的饲料，每公斤3mg角黄素是优选的。对于含中等剂量的饲料，6mg角黄素是优选的；对于含高剂量的饲料，每公斤12mg角黄素是优选的。
抗坏血酸：抗坏血酸的量可以在每公斤饲料40-400mg范围内。优选地，该量是每公斤饲料100-300mg。对于含低剂量本发明组合的饲料，优选每公斤100mg抗坏血酸。对于含中等剂量的饲料，优选150mg抗坏血酸；对于含高剂量的饲料，优选每公斤300mg抗坏血酸。
特别优选的本发明饲料包含以下剂量(所有量都是以每公斤饲料计)：
优选的饲料#1：
25-OH D3：15-200μg，
维生素E：40-400mg，
角黄素：1-15mg；及
抗坏血酸：40-400mg。
优选的饲料#2：
25-OH D3：35-150μg，
维生素E：80-300mg，
角黄素：3-12mg，及
抗坏血酸：80-300mg
优选的饲料#3：(低剂量饲料)此饲料优选用于轻度肥胖的家禽。
25-OH D3：35μg
维生素E：80mg
角黄素：3mg
抗坏血酸：80mg。
优选的饲料#4(中等剂量饲料)此饲料优选用于中度至重度肥胖的家禽：
25-OH D3：69μg
维生素E：150mg
角黄素：6mg
抗坏血酸：150mg。
优选的饲料#5(高剂量饲料)此饲料优选用于重度肥胖的家禽：
25-OH D3：150μg
维生素E：300mg
角黄素：12mg
抗坏血酸：300mg。
可选的额外成分
可以向以上所列各饲料中添加至少一种额外成分。优选地添加以下成分中的至少一种，并且更优选地添加超过一种。在其它实施方案中，添加所有以下成分：
维生素D3—一般是以每公斤饲料约2500IU存在于家禽饲料中。根据本发明，必要时，将维生素D的量增加至每公斤至少3000IU。
维生素B2：可以按3-25mg/kg，优选按6-20mg/kg添加。对于低剂量饲料，优选6mg/kg。对于中等剂量饲料，优选14mg/kg；并且对于高剂量饲料，优选20mg/kg。
烟酸：可以按每公斤饲料25-300mg添加。优选地其范围是60-200mg/kg。对于低剂量饲料，60mg/kg是优选的。对于中等剂量饲料，优选120mg/kg；并且对于高剂量饲料，200mg/kg是优选的。
泛酸：可以按每公斤饲料10-120mg添加。优选地其范围是15-80mg/kg。对于低剂量饲料，15mg/kg是优选的。对于中等剂量饲料，30mg/kg是优选的；并且对于高剂量饲料，80mg/kg是优选的。
叶酸：可以按每公斤饲料1-8mg添加。优选地其范围是2-6mg/kg。对于低剂量饲料，2mg/kg是优选的。对于中等剂量饲料，4mg/kg是优选的；并且对于高剂量饲料，6mg/kg是优选的。
生物素：可以按每公斤饲料0.05-1.0mg添加。优选地其范围是0.2-0.8mg/kg。对于低剂量饲料，0.2mg/kg是优选的。对于中等剂量饲料，0.4mg/kg是优选的；并且对于高剂量饲料，0.8mg/kg是优选的。
锌：可以按每公斤饲料50-300mg添加。优选地其范围是70-250mg/kg。对于低剂量饲料，70mg/kg是优选的。对于中等剂量饲料，125mg/kg是优选的；并且对于高剂量饲料，250mg/kg是优选的。
铜：可以按每公斤饲料5-50mg添加。优选地其范围是10-30mg/kg。对于低剂量饲料，10mg/kg是优选的。对于中等剂量饲料，20mg/kg是优选的；并且对于高剂量饲料，30mg/kg是优选的。
锰：可以按每公斤饲料50-300mg添加。优选地其范围是80-270mg/kg。对于低剂量饲料，80mg/kg是优选的。对于中等剂量饲料，150mg/kg是优选的；并且对于高剂量饲料，270mg/kg是优选的。
硒：可以按每公斤饲料0.05-0.6mg添加。优选地其范围是0.1-0.4mg/kg。对于低剂量饲料，0.1mg/kg是优选的。对于中等剂量饲料，0.2mg/kg是优选的；并且对于高剂量饲料，0.4mg/kg是优选的。
在本发明一个方面，向维生素充足而非缺乏维生素的家禽给与25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂的组合。维生素充足状态优选是通过使用向家禽供应至少最低量的维生素和矿物质的基础饲料引起。因此，本发明的组合优选结合基础饮食使用。
另外，预计本文记载的组合可以添加至任何可商购的家禽食物中，并因此，存在的25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂的总量可以等于最初在食物中存在的量加上本文记载的添加的量。另外，预计本文所记载的25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂是含有家禽营养所需至少最低养分的基础饮食的唯一添加剂。
尽管不希望受理论束缚，但看起来，在饲喂本发明组合的雌禽中所观察到的产蛋期增加可能通过本发明的组合赋予较佳骨骼健康、较佳消化道健康、较佳肝及较佳卵巢健康来解释。不过，非常有可能的是，雌激素是将所有这些器官与成功维持较长孵化蛋生产期相互关联的激素。实质上，退化和类肿瘤形态的发生率降低可能使雌禽更持续地产生雌激素并因此延长产蛋期。
提供以下非限制性实施例以更好地说明本发明。
实施例
实施例1
材料和方法
从研究用商用鸡群获得总计三十只45周龄的肉种母鸡(ROSS 308)。如表1中所示配制基础肉用种鸡产蛋饮食。计算的营养组成显示于表2中。
表1：基础肉用种鸡产蛋饮食的成分组成
1提供的矿物质预混物(对于治疗组1、2及3，以每公斤饮食计)：Cu 18mg；I 1.1mg；Fe 80mg；Mn 150mg；Zn 125mg；及Se 0.25mg。
2更多详情参见表2。
表2.维生素预混物组成(以每公斤饲料计)
表3.基础肉用种鸡产蛋饮食的计算的营养组成(％).
组成 ％w/w
粗蛋白质 16
粗脂肪 4.2
钙 3.1
钠 0.16
总磷 0.64
总ME 2910kcal/kg
饮食补充每公斤饮食69mcg 25-OH D3以及抗氧化剂(抗坏血酸、角黄素)和富集水平的选定的维生素，或不补充。根据以下饲喂方案(限制性饲喂和自由采食饲喂)，将母鸡随机分成3个治疗组：
1.基础饮食–限制性饲喂(140克/天)
2.基础饮食–自由采食饲喂
3.基础饮食–自由采食饲喂+每公斤饲料69mcg的25-OH-D3+抗氧化剂
将其单独圈养于铁丝笼中，这些铁丝笼放在具有14小时:10小时亮暗周期和25±3℃温度的控制室中。自由取用水。实验期持续10周。在饲喂试验之后三周，使用一些鸡进行相关血浆参数分析。在实验结束时，对母鸡实施安乐死并处死以进行组织样品收集以供进一步研究：
A.25-羟基D3和抗氧化剂降低死亡率并改善产蛋量、卵巢形态及血浆17β雌二醇水平
雌二醇的分泌是成功排卵的标志。雌二醇除在促进排卵前促性腺激素大量释放方面起到作用外，还是一种重要的卵巢内生长、分化及存活因子。25-羟基D3和抗氧化剂的纳入使具有自由采食量的鸡的死亡率以及卵巢退化和类卵巢肿瘤形态的发生率降低，增加产蛋量并维持血浆雌二醇水平(表4)。
表4. 25-羟基D3和抗氧化剂对自由采食饲喂的肉种母鸡的死亡率、产蛋量及血浆17β雌二醇水平的影响
结论
补充25-羟基D3和抗氧化剂通过以下方式改善与雌性肉用种禽摄食过量有关的有害影响：
a.降低死亡率并改善卵巢功能，并因此改善摄食过量的肉种母鸡的生殖性能。

Claims (10)

1.一种用于维持、增加或改善家禽降低的17β-雌二醇水平，和/或增加家禽的生产性产蛋期的组合，所述组合包含：25-羟基维生素D、抗坏血酸、维生素E及角黄素。
2.根据权利要求1的组合，所述组合另外包含至少一种生物活性成分，所述生物活性成分选自由以下各项组成的组：维生素D、维生素B2、维生素B6、烟酸、泛酸、叶酸、生物素、锌、铜、锰及硒。
3.一种包含根据权利要求1或2的组合的饲料或预混物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的饲料或预混物，其中所述饲料是用于自由采食饲喂。
5.一种维持、增加或改善禽类降低的17β-雌二醇水平的方法，所述方法包括向所述禽类提供包含25-羟基维生素D、抗坏血酸、维生素E及角黄素的饲料。
6.根据权利要求5的方法，所述方法还包含至少一种生物活性成分，所述生物活性成分选自由以下各项组成的组：维生素D、维生素B2、维生素B6、烟酸、泛酸、叶酸、生物素、锌、铜、锰及硒。
7.根据权利要求4的方法，其中所述饲料是以自由采食方式提供的。
8.一种延长家禽的生产性产蛋期的方法，所述方法包括向所述家禽施用包含25-羟基维生素D、抗坏血酸、维生素E及角黄素的饲料。
9.根据权利要求8的方法，所述方法还包含至少一种生物活性成分，所述生物活性成分选自由以下各项组成的组：维生素D、维生素B2、维生素B6、烟酸、泛酸、叶酸、生物素、锌、铜、锰及硒。
10.根据权利要求8的方法，其中所述饲料是以自由采食的方式施用的。
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