JP2018500897A5 - - Google Patents

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JP2018500897A5
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一部の実施形態を示し、記載してきたが、このような実施形態は、単なる例示で示される。多くの変動、変化および置き換えが、本発明から逸脱することなく、ここで当業者に思い浮かぶ。本明細書に記載される本発明の実施形態に対する種々の代替が、本発明を行うのに使用されることが理解されるべきである。
一実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
１つまたは複数の第１の遺伝子の低減されたタンパク質発現を有する遺伝子改変された動物であって、前記遺伝子改変された動物は、ローラシア獣上目のメンバーであり、または非ヒト霊長類であり、前記１つまたは複数の第１の遺伝子は、
ａ）主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）Ｉ特異的エンハンセオソームの成分、
ｂ）ＭＨＣＩ結合性ペプチドのトランスポーター、および／または
ｃ）補体成分３（Ｃ３）
を含み、
前記低減されたタンパク質発現は、遺伝子改変されていない対応する動物と比較したものである、遺伝子改変された動物。
（項目２）
ローラシア獣上目のメンバーを含み、ローラシア獣上目の前記メンバーが有蹄動物である、項目１に記載の遺伝子改変された動物。
（項目３）
前記有蹄動物がブタである、項目２に記載の遺伝子改変された動物。
（項目４）
前記１つまたは複数の第１の遺伝子の前記タンパク質発現が、前記遺伝子改変された動物中には存在しない、項目１から３のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目５）
タンパク質発現の前記低減が、前記１つまたは複数の第１の遺伝子の機能を不活性化する、項目１から４のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目６）
２つまたはそれ超の前記第１の遺伝子の低減されたタンパク質発現を有する、項目１から５のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目７）
ＭＨＣＩ特異的エンハンセオソームの成分の低減されたタンパク質発現を含み、ＭＨＣＩ特異的エンハンセオソームの前記成分がＮＯＤ様受容体ファミリーＣＡＲＤドメイン含有５（ＮＬＲＣ５）である、項目１から６のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目８）
ＭＨＣＩ結合性ペプチドのトランスポーターの低減されたタンパク質発現を含み、前記トランスポーターが抗原プロセシング関連トランスポーター１（ＴＡＰ１）である、項目１から７のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目９）
Ｃ３の低減されたタンパク質発現を含む、項目１から８のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目１０）
３つまたはそれ超の前記第１の遺伝子の低減されたタンパク質発現を含む、項目１から９のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目１１）
１つまたは複数の第２の遺伝子の低減されたタンパク質発現をさらに含み、前記１つまたは複数の第２の遺伝子は、
ａ）ナチュラルキラー（ＮＫ）群２Ｄリガンド、
ｂ）ヒトでは発現されない内因性遺伝子、
ｃ）ＣＸＣケモカイン受容体（ＣＸＣＲ）３リガンド、および／または
ｄ）ＭＨＣＩＩトランスアクチベーター（ＣＩＩＴＡ）
を含み、
前記低減されたタンパク質発現は、遺伝子改変されていない対応する動物と比較したものである、項目１から１０のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目１２）
前記１つまたは複数の第２の遺伝子の前記タンパク質発現が、前記遺伝子改変された動物中には存在しない、項目１１に記載の遺伝子改変された動物。
（項目１３）
タンパク質発現の前記低減が、前記１つまたは複数の第２の遺伝子の機能を不活性化する、項目１１または１２に記載の遺伝子改変された動物。
（項目１４）
ＮＫ群２Ｄリガンドの低減されたタンパク質発現を含み、前記ＮＫ群２Ｄリガンドが、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ）またはＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ）である、項目１１から１３のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目１５）
ヒトでは発現されない内因性遺伝子の低減されたタンパク質発現を含み、ヒトでは発現されない前記内因性遺伝子が、糖タンパク質ガラクトシルトランスフェラーゼアルファ１，３（ＧＧＴＡ１）、推定シチジン一リン酸−Ｎ−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ様タンパク質（ＣＭＡＨ）またはβ１，４ Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ（Ｂ４ＧＡＬＮＴ２）である、項目１１から１４のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目１６）
ＣＸＣＲ３リガンドの低減されたタンパク質発現を含み、前記ＣＸＣＲ３リガンドが、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）である、項目１１から１５のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目１７）
１つもしくは複数のタンパク質またはそれらの機能的断片をコードする１つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドをさらに含み、前記１つまたは複数のタンパク質は、
ａ）ＭＨＣＩ形成サプレッサー、
ｂ）補体活性化のレギュレーター、
ｃ）ＮＫ細胞に対する阻害性リガンド、
ｄ）Ｂ７ファミリーメンバー、
ｅ）ＣＤ４７、
ｆ）セリンプロテアーゼ阻害剤、および／または
ｇ）ガレクチン
を含む、項目１から１６のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目１８）
前記１つまたは複数のタンパク質がヒトタンパク質である、項目１７に記載の遺伝子改変された動物。
（項目１９）
ＭＨＣＩ形成サプレッサーをコードする１つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドを含み、前記ＭＨＣＩ形成サプレッサーが感染細胞タンパク質４７（ＩＣＰ４７）である、項目１７または１８に記載の遺伝子改変された動物。
（項目２０）
補体活性化のレギュレーターをコードする１つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドを含み、前記補体活性化のレギュレーターが、表面抗原分類４６（ＣＤ４６）、表面抗原分類５５（ＣＤ５５）または表面抗原分類５９（ＣＤ５９）である、項目１７から１９のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目２１）
ＮＫ細胞に対する阻害性リガンドをコードする１つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドを含み、ＮＫ細胞に対する前記阻害性リガンドが、白血球抗原Ｅ（ＨＬＡ−Ｅ）、ヒト白血球抗原Ｇ（ＨＬＡ−Ｇ）またはβ−２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）である、項目１７から２０のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目２２）
ＨＬＡ−Ｇをコードする１つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドを含み、前記ＨＬＡ−Ｇが、ＨＬＡ−Ｇ１、ＨＬＡ−Ｇ２、ＨＬＡ−Ｇ３、ＨＬＡ−Ｇ４、ＨＬＡ−Ｇ５、ＨＬＡ−Ｇ６またはＨＬＡ−Ｇ７である、項目２１に記載の遺伝子改変された動物。
（項目２３）
前記ＨＬＡ−ＧがＨＬＡ−Ｇ１である、項目２２に記載の遺伝子改変された動物。
（項目２４）
Ｂ７ファミリーメンバーをコードする１つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドを含み、前記Ｂ７ファミリーメンバーがプログラム死−リガンドである、項目１７から２３のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目２５）
前記プログラム死−リガンドが、プログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）またはプログラム死−リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）である、項目２４に記載の遺伝子改変された動物。
（項目２６）
前記１つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドが、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両方をコードする、項目２５に記載の遺伝子改変された動物。
（項目２７）
セリンプロテアーゼ阻害剤をコードする１つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドを含み、前記セリンプロテアーゼ阻害剤がセリンプロテアーゼ阻害剤９（Ｓｐｉ９）である、項目１７から２６のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目２８）
ガレクチンをコードする１つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドを含み、前記ガレクチンがガレクチン−９である、項目１７から２７のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目２９）
ａ）Ｃ３の低減されたタンパク質発現；
ｂ）ＣＸＣＬ１０、ＧＧＴＡ１、ＣＭＡＨおよび／もしくはＢ４ＧＡＬＮＴ２の低減されたタンパク質発現；ならびに／または
ｃ）
ｉ）ＨＬＡ−Ｇ１、ＨＬＡ−Ｅもしくはそれらの機能的断片、
ｉｉ）ＰＤ−Ｌ１もしくはその機能的断片、
ｉｉｉ）ＰＤ−Ｌ２もしくはその機能的断片、および／または
ｉｖ）ＣＤ４７もしくはその機能的断片
をコードする１つまたは複数の外因性ポリヌクレオチド
を含む、項目１から２８のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目３０）
前記１つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドが、遍在性プロモーターに隣接して挿入される、項目１７から２９のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目３１）
前記遍在性プロモーターがＲｏｓａ２６プロモーターである、項目３０に記載の遺伝子改変された動物。
（項目３２）
前記１つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドが、標的化遺伝子のプロモーターに隣接して、または前記標的化遺伝子内に挿入される、項目１７から３１のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目３３）
前記標的化遺伝子が、前記第１の遺伝子のうちの１つまたは前記第２の遺伝子のうちの１つである、項目３２に記載の遺伝子改変された動物。
（項目３４）
前記１つまたは複数の第１の遺伝子の前記タンパク質発現が、ＣＲＩＳＰＲ／ｃａｓ系を使用して低減される、項目１から３３のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目３５）
前記１つまたは複数の第２の遺伝子の前記タンパク質発現が、ＣＲＩＳＰＲ／ｃａｓ系を使用して低減される、項目１１から３４のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目３６）
ａ）ＮＫ細胞に対する阻害性リガンドまたはその機能的断片をコードする外因性ポリヌクレオチド、および
ｂ）内因性遺伝子の低減されたタンパク質発現
を含む、ローラシア獣上目のメンバーである、または非ヒト霊長類である、遺伝子改変された動物であって、
前記低減されたタンパク質発現は、遺伝子改変されていない対応する動物と比較したものである、遺伝子改変された動物。
（項目３７）
ＮＫ細胞に対する前記阻害性リガンドが、ＨＬＡ−ＥまたはＨＬＡ−Ｇである、項目３６に記載の遺伝子改変された動物。
（項目３８）
ＮＫ細胞に対する前記阻害性リガンドがＨＬＡ−Ｇであり、前記ＨＬＡ−Ｇが、ＨＬＡ−Ｇ１、ＨＬＡ−Ｇ２、ＨＬＡ−Ｇ３、ＨＬＡ−Ｇ４、ＨＬＡ−Ｇ５、ＨＬＡ−Ｇ６またはＨＬＡ−Ｇ７である、項目３７に記載の遺伝子改変された動物。
（項目３９）
前記ＨＬＡ−ＧがＨＬＡ−Ｇ１である、項目３８に記載の遺伝子改変された動物。
（項目４０）
前記内因性遺伝子が、ヒトでは発現されない遺伝子である、項目３６から３９のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目４１）
前記内因性遺伝子が、ＧＧＴＡ１、ＣＭＡＨおよび／またはＢ４ＧＡＬＮＴ２である、項目３６から４０のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目４２）
ａ）ＰＤ−Ｌ１もしくはその機能的断片、
ｂ）ＰＤ−Ｌ２もしくはその機能的断片、および／または
ｃ）ＣＤ４７もしくはその機能的断片
をコードする外因性ポリヌクレオチドをさらに含む、項目３６から４１のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目４３）
前記外因性ポリヌクレオチドが、遍在性プロモーターに隣接して挿入される、項目３６から４２のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目４４）
前記遍在性プロモーターがＲｏｓａ２６プロモーターである、項目４３に記載の遺伝子改変された動物。
（項目４５）
前記外因性ポリヌクレオチドが、前記内因性遺伝子のプロモーターに隣接して、または前記内因性遺伝子内に挿入される、項目３６から４４のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目４６）
前記内因性遺伝子の前記タンパク質発現が、ＣＲＩＳＰＲ／ｃａｓ系を使用して低減される、項目３６から４５のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物。
（項目４７）
項目１から４６のいずれか一項に記載の２つまたはそれ超の動物を含む、遺伝子改変された動物の集団。
（項目４８）
少なくとも２つまたはそれ超の動物が、同一の表現型を有する、項目４７に記載の遺伝子改変された動物の集団。
（項目４９）
少なくとも２つまたはそれ超の動物が、同一の遺伝子型を有する、項目４７または４８に記載の遺伝子改変された動物の集団。
（項目５０）
項目１から４６のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物から単離された、膵臓または膵島。
（項目５１）
項目１から４６のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物から単離された、遺伝子改変された細胞、組織または臓器。
（項目５２）
１つまたは複数の第１の遺伝子の低減されたタンパク質発現を含む、ローラシア獣上目のメンバーまたは非ヒト霊長類由来の遺伝子改変された細胞であって、前記１つまたは複数の第１の遺伝子は、
ａ）ＭＨＣＩ特異的エンハンセオソームの成分、
ｂ）ＭＨＣＩ結合性ペプチドのトランスポーター、および／または
ｃ）Ｃ３
を含み、
前記低減されたタンパク質発現は、遺伝子改変されていない対応する細胞と比較したものである、遺伝子改変された細胞。
（項目５３）
ＭＨＣＩ特異的エンハンセオソームの成分の低減されたタンパク質発現を含み、ＭＨＣＩ特異的エンハンセオソームの前記成分がＮＬＲＣ５である、項目５２に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目５４）
ＭＨＣＩ結合性ペプチドのトランスポーターの低減されたタンパク質発現を含み、ＭＨＣＩ結合性ペプチドの前記トランスポーターがＴＡＰ１である、項目５２または５３に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目５５）
Ｃ３の低減されたタンパク質発現を含む、項目５２から５４のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目５６）
１つまたは複数の第２の遺伝子の低減されたタンパク質発現をさらに含み、前記１つまたは複数の第２の遺伝子が、
ａ）ＮＫ群２Ｄリガンド、
ｂ）ヒトでは発現されない内因性遺伝子、
ｃ）ＣＸＣＲ３リガンド、および／または
ｄ）ＣＩＩＴＡ
を含み、
前記低減されたタンパク質発現は、遺伝子改変されていない対応する細胞と比較したものである、項目５２から５５のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目５７）
ＮＫ群２Ｄリガンドの低減されたタンパク質発現を含み、前記ＮＫ群２Ｄリガンドが、ＭＩＣＡおよび／またはＭＩＣＢである、項目５６に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目５８）
ヒトでは発現されない内因性遺伝子の低減されたタンパク質発現を含み、ヒトでは発現されない前記内因性遺伝子が、ＧＧＴＡ１、ＣＭＡＨおよび／またはＢ４ＧＡＬＮＴ２である、項目５６または５７に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目５９）
ＣＸＣＲ３リガンドの低減されたタンパク質発現を含み、前記ＣＸＣＲ３リガンドがＣＸＣＬ１０である、項目５６から５８のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目６０）
１つもしくは複数のタンパク質またはそれらの機能的断片をコードする１つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドをさらに含み、前記１つもしくは複数のタンパク質またはそれらの機能的断片が、
ａ）ＭＨＣＩ形成サプレッサー、
ｂ）補体活性化のレギュレーター、
ｃ）ＮＫ細胞に対する阻害性リガンド、
ｄ）Ｂ７ファミリーメンバー、
ｅ）ＣＤ４７、
ｆ）セリンプロテアーゼ阻害剤、および／または
ｇ）ガレクチン
を含む、項目５２から５９のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目６１）
前記１つもしくは複数のタンパク質またはそれらの機能的断片がヒトタンパク質である、項目６０に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目６２）
ＭＨＣＩ形成サプレッサーをコードする１つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドを含み、前記ＭＨＣＩ形成サプレッサーがＩＣＰ４７である、項目６０または６１に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目６３）
補体活性化のレギュレーターをコードする１つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドを含み、前記補体活性化のレギュレーターが、ＣＤ４６、ＣＤ５５および／またはＣＤ５９である、項目６０から６２のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目６４）
ＮＫ細胞に対する阻害性リガンドをコードする１つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドを含み、ＮＫ細胞に対する前記阻害性リガンドが、ＨＬＡ−Ｅ、ＨＬＡ−Ｇおよび／またはＢ２Ｍである、項目６０から６３のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目６５）
ＮＫ細胞に対する前記阻害性リガンドがＨＬＡ−Ｇであり、前記ＨＬＡ−Ｇが、ＨＬＡ−Ｇ１、ＨＬＡ−Ｇ２、ＨＬＡ−Ｇ３、ＨＬＡ−Ｇ４、ＨＬＡ−Ｇ５、ＨＬＡ−Ｇ６および／またはＨＬＡ−Ｇ７である、項目６４に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目６６）
前記ＨＬＡ−ＧがＨＬＡ−Ｇ１である、項目６５に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目６７）
Ｂ７ファミリーメンバーをコードする１つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドを含み、前記Ｂ７ファミリーメンバーがプログラム死−リガンドである、項目６０から６６のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目６８）
前記プログラム死−リガンドが、プログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）および／またはプログラム死−リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）である、項目６７に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目６９）
前記プログラム死−リガンドが、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両方である、項目６８に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目７０）
セリンプロテアーゼ阻害剤をコードする１つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドを含み、前記セリンプロテアーゼ阻害剤がセリンプロテアーゼ阻害剤９（Ｓｐｉ９）である、項目６０から６９のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目７１）
ガレクチンをコードする１つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドを含み、前記ガレクチンがガレクチン−９である、項目６０から７０のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目７２）
ａ）Ｃ３の低減されたタンパク質発現；
ｂ）ＣＸＣＬ１０、ＧＧＴＡ１、ＣＭＡＨおよび／もしくはＢ４ＧＡＬＮＴ２の低減されたタンパク質発現；ならびに／または
ｃ）
ｉ）ＨＬＡ−Ｇ１、ＨＬＡ−Ｅもしくはそれらの機能的断片、
ｉｉ）ＰＤ−Ｌ１もしくはその機能的断片、
ｉｉｉ）ＰＤ−Ｌ２もしくはその機能的断片、および／または
ｉｖ）ＣＤ４７もしくはその機能的断片
をコードする外因性ポリヌクレオチド
を含む、項目５３から７１のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目７３）
前記１つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドが、遍在性プロモーターに隣接して挿入される、項目６０から７２のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目７４）
前記遍在性プロモーターがＲｏｓａ２６プロモーターである、項目７３に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目７５）
前記１つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドが、標的化遺伝子のプロモーターに隣接して、または前記標的化遺伝子内に挿入される、項目６０から７４のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目７６）
前記標的化遺伝子が、前記第１の遺伝子のうちの１つまたは前記第２の遺伝子のうちの１つである、項目７５に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目７７）
前記１つまたは複数の第１の遺伝子の前記タンパク質発現が、ＣＲＩＳＰＲ／ｃａｓ系を使用して低減される、項目５２から７６のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目７８）
前記１つまたは複数の第２の遺伝子の前記タンパク質発現が、ＣＲＩＳＰＲ／ｃａｓ系を使用して低減される、項目５６から７７のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目７９）
ａ）ＮＫ細胞に対する阻害性リガンドまたはその機能的断片をコードする外因性ポリヌクレオチド、および
ｂ）内因性遺伝子の低減されたタンパク質発現
を含む、ローラシア獣上目のメンバーまたは非ヒト霊長類由来の遺伝子改変された細胞であって、
前記低減されたタンパク質発現は、遺伝子改変されていない対応する細胞と比較したものである、遺伝子改変された細胞。
（項目８０）
ＮＫ細胞に対する前記阻害性リガンドが、ＨＬＡ−ＥまたはＨＬＡ−Ｇである、項目７９に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目８１）
ＮＫ細胞に対する前記阻害性リガンドがＨＬＡ−Ｇであり、前記ＨＬＡ−Ｇが、ＨＬＡ−Ｇ１、ＨＬＡ−Ｇ２、ＨＬＡ−Ｇ３、ＨＬＡ−Ｇ４、ＨＬＡ−Ｇ５、ＨＬＡ−Ｇ６またはＨＬＡ−Ｇ７である、項目８０に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目８２）
前記ＨＬＡ−ＧがＨＬＡ−Ｇ１である、項目８１に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目８３）
前記内因性遺伝子が、ヒトでは発現されない、項目７９から８２のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目８４）
前記内因性遺伝子が、ＧＧＴＡ１、ＣＭＡＨおよび／またはＢ４ＧＡＬＮＴ２である、項目７９から８３のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目８５）
ａ）ＰＤ−Ｌ１もしくはその機能的断片、
ｂ）ＰＤ−Ｌ２もしくはその機能的断片、および／または
ｃ）ＣＤ４７もしくはその機能的断片
をコードする外因性ポリヌクレオチドをさらに含む、項目７９から８４のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目８６）
前記外因性ポリヌクレオチドが、遍在性プロモーターに隣接して挿入される、項目７９から８５のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目８７）
前記遍在性プロモーターがＲｏｓａ２６プロモーターである、項目８６に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目８８）
前記外因性ポリヌクレオチドが、前記内因性遺伝子のプロモーターに隣接して、または前記内因性遺伝子内に挿入される、項目７９から８７のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目８９）
前記内因性遺伝子の前記タンパク質発現が、ＣＲＩＳＰＲ／ｃａｓ系を使用して低減される、項目７９から８８のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目９０）
膵、腎臓、眼、肝臓、小腸、肺または心臓細胞である、項目５２から８９のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目９１）
膵島細胞である、項目５２から８９のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目９２）
前記膵島細胞が膵β細胞である、項目９１に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目９３）
脾臓、肝臓、末梢血、リンパ節、胸腺または骨髄細胞である、項目５２から９２のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目９４）
ブタ細胞である、項目５２から９３のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目９５）
萌芽期組織、非ヒト胎仔動物、周産期非ヒト動物、新生仔非ヒト動物、離乳前非ヒト動物、若年成体非ヒト動物または成体非ヒト動物由来である、項目５２から９４のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目９６）
項目５１から９５のいずれか一項に記載の細胞を含む注射可能な組成物を含む、対象において、移植された細胞、組織または臓器に対する寛容を生じさせることにおける使用に適切なワクチン。
（項目９７）
項目５１から９６のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞を含む寛容化ワクチン。
（項目９８）
前記遺伝子改変された細胞が、アポトーシス性細胞である、項目９６または９７に記載のワクチン。
（項目９９）
前記遺伝子改変された細胞が、固定された細胞である、項目９６から９８のいずれか一項に記載のワクチン。
（項目１００）
固定されていない細胞をさらに含む、項目９６から９９のいずれか一項に記載のワクチン。
（項目１０１）
前記固定された細胞および前記固定されていない細胞が、遺伝的に同一である、項目１００に記載のワクチン。
（項目１０２）
前記固定された細胞が、化学物質によって固定され、および／または前記固定された細胞が、前記対象において免疫細胞のアネルギーを誘導する、項目９９から１０１のいずれか一項に記載のワクチン。
（項目１０３）
前記遺伝子改変された細胞が、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＣＤＩ）で固定された細胞である、項目９６から１０２のいずれか一項に記載のワクチン。
（項目１０４）
項目５２から９５のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞を含む、組織または臓器。
（項目１０５）
項目５２から９５のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞を含む、膵臓または膵島。
（項目１０６）
項目５２から９５のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（項目１０７）
状態の処置を必要とする対象に移植して、前記対象において状態を処置することにおける使用のための、遺伝子改変された細胞、遺伝子改変された細胞を含む組織または臓器であって、前記対象は、ワクチンの使用によって、前記遺伝子改変された細胞、組織または臓器に対して寛容化される、遺伝子改変された細胞、組織または臓器。
（項目１０８）
前記対象に、Ｔ細胞活性化、Ｂ細胞活性化および／または樹状細胞活性化を阻害する１つまたは複数の医薬品が投与される、項目１０７に記載の遺伝子改変された細胞、組織または臓器。
（項目１０９）
状態の処置を必要とする対象において状態を処置するための方法であって、
ａ）項目５１から９５のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞または項目１０４から１０８のいずれか一項に記載の細胞、組織もしくは臓器を前記対象に移植するステップ；
ｂ）項目９６から１０３のいずれか一項に記載のワクチンを前記対象に投与するステップ；および／あるいは
ｃ）Ｔ細胞活性化、Ｂ細胞活性化および／または樹状細胞活性化を阻害する１つまたは複数の医薬品を前記対象に投与するステップ
を含む、方法。
（項目１１０）
状態の処置を必要とする対象において状態を処置するための方法であって、
ａ）ワクチンを前記対象に投与するステップ；および
ｂ）遺伝子改変された細胞、遺伝子改変された細胞を含む組織または臓器を前記対象に移植するステップ
を含む、方法。
（項目１１１）
Ｔ細胞活性化、Ｂ細胞活性化および／または樹状細胞活性化を阻害する１つまたは複数の医薬品を前記対象に投与するステップをさらに含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
移植される前記遺伝子改変された細胞が、項目５２から９５のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞である、項目１１０もしくは１１１に記載の方法または項目１０７もしくは１０８に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目１１３）
前記ワクチンが、項目９６から１０３のいずれか一項に記載のワクチンである、項目１１０から１１２のいずれか一項に記載の方法または項目１０７もしくは１０８に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目１１４）
前記ワクチンが、前記対象の体重１ｋｇ当たり、０．００１から１．０までのエンドトキシン単位または約０．００１から１．０までのエンドトキシン単位を含む、項目１１０から１１３のいずれか一項に記載の方法または項目１０７もしくは１０８に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目１１５）
前記ワクチンが、１μｌ当たり１からまたは約１から１０までの凝集体を含む、項目１１０から１１４のいずれか一項に記載の方法または項目１０７もしくは１０８に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目１１６）
前記ワクチンが、前記移植の７日前および前記移植の１日後に投与される、項目１１０から１１５のいずれか一項に記載の方法または項目１０７もしくは１０８に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目１１７）
前記ワクチンが、前記対象の体重１ｋｇ当たり、１×１０ ８ からまたは約１×１０ ８ から４×１０ ８ までの脾細胞または脾臓Ｂ細胞を少なくとも含む、項目１１０から１１６のいずれか一項に記載の方法または項目１０７もしくは１０８に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目１１８）
前記脾細胞または脾臓Ｂ細胞が、８０％からまたは約８０％から１００％までのＣＤ２１陽性ＳＬＡクラスＩＩ陽性Ｂ細胞を含む、項目１１７に記載の方法または遺伝子改変された細胞。
（項目１１９）
前記ワクチンが静脈内で提供される、項目１１０から１１８のいずれか一項に記載の方法または項目１０７もしくは１０８に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目１２０）
前記移植された細胞、組織または臓器が、前記対象に移植された後少なくとも７日間にわたって機能的である、項目１１０から１１９のいずれか一項に記載の方法または項目１０７もしくは１０８に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目１２１）
前記移植するステップが異種移植するステップである、項目１０９から１２０のいずれか一項に記載の方法または項目１０７もしくは１０８に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目１２２）
前記医薬品が、第１の用量の抗ＣＤ４０抗体を含む、項目１１０から１２１のいずれか一項に記載の方法または項目１０７もしくは１０８に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目１２３）
前記第１の用量が、前記移植の約８日前に前記対象に与えられる、項目１２２に記載の方法または遺伝子改変された細胞。
（項目１２４）
前記第１の用量が、前記対象の体重１ｋｇ当たり３０ｍｇからまたは約３０ｍｇから７０ｍｇまでの抗ＣＤ４０抗体を含む、項目１２３に記載の方法または遺伝子改変された細胞。
（項目１２５）
１つまたは複数のさらなる免疫抑制剤を前記対象に投与するステップをさらに含む、項目１０９から１２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２６）
前記対象に投与するための１つまたは複数のさらなる免疫抑制剤をさらに含む、項目１０７または１０８に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目１２７）
前記１つまたは複数のさらなる免疫抑制剤が、Ｂ細胞枯渇化抗体、ｍＴＯＲ阻害剤、ＴＮＦ−アルファ阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、補体Ｃ３もしくはＣ５阻害剤、および／またはナイトロジェンマスタードアルキル化剤を含む、項目１２５に記載の方法または項目１２６に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目１２８）
前記さらなる免疫抑制剤のうちの１つが、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤である、項目１２７に記載の方法または遺伝子改変された細胞。
（項目１２９）
前記ナイトロジェンマスタードアルキル化剤のうちの１つが、シクロホスファミドである、項目１２８に記載の方法または遺伝子改変された細胞。
（項目１３０）
前記シクロホスファミドが、前記ワクチンの前記投与の２日後または３日後に投与される、項目１２９に記載の方法または遺伝子改変された細胞。
（項目１３１）
前記シクロホスファミドが、５０ｍｇ／ｋｇ／日からまたは約５０ｍｇ／ｋｇ／日から６０ｍｇ／ｋｇ／日までの用量で投与される、項目１２９または１３０に記載の方法または遺伝子改変された細胞。
（項目１３２）
前記対象がヒト対象である、項目１１０から１３１のいずれか一項に記載の方法または項目１０７もしくは１０８に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目１３３）
前記対象が非ヒト動物である、項目１１０から１３１のいずれか一項に記載の方法または項目１０７もしくは１０８に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目１３４）
前記非ヒト動物が、ネコまたはイヌである、項目１３３に記載の方法または遺伝子改変された細胞。
（項目１３５）
前記状態が疾患である、項目１０９から１３４のいずれか一項に記載の方法または項目１０７もしくは１０８に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目１３６）
前記疾患が糖尿病である、項目１３５に記載の方法または遺伝子改変された細胞。
（項目１３７）
前記糖尿病が、１型糖尿病、２型糖尿病、外科的糖尿病、嚢胞性線維症関連糖尿病および／またはミトコンドリア糖尿病である、項目１３６に記載の方法または遺伝子改変された細胞。
（項目１３８）
グラフトに対してレシピエントを免疫寛容化するための方法であって、項目９６から１０３のいずれか一項に記載のワクチンを前記レシピエントに提供するステップを含む、方法。
（項目１３９）
状態の処置を必要とする対象において状態を処置するための方法であって、項目５２から９５のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞を前記対象に移植するステップを含む、方法。
（項目１４０）
状態の処置を必要とする対象に移植して、前記対象において状態を処置することにおける使用のための、項目５２から９５のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞、または項目５２から９５のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞を含む組織もしくは臓器であって、前記対象は、項目９６から１０３のいずれか一項に記載のワクチンによって、前記遺伝子改変された細胞、組織または臓器に対して寛容化され、Ｔ細胞活性化、Ｂ細胞活性化および／または樹状細胞活性化を阻害する１つまたは複数の医薬品が、前記対象に投与される、遺伝子改変された細胞、または遺伝子改変された細胞を含む組織もしくは臓器。
（項目１４１）
前記移植するステップが異種移植するステップである、項目１４０に記載の遺伝子改変された細胞。
（項目１４２）
状態の処置を必要とする対象に投与して、前記対象において状態を処置することにおける使用のための、項目５２から９５のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞、または項目５２から９５のいずれか一項に記載の遺伝子改変された細胞を含む組織もしくは臓器。
（項目１４３）
グラフトに対してレシピエントを免疫寛容化することにおける使用のための、項目９６から１０３のいずれか一項に記載のワクチン。
（項目１４４）
項目１から４６のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物を作製するための方法であって、
ａ）ＭＨＣＩ特異的エンハンセオソームの成分、ＭＨＣＩ結合性ペプチドのトランスポーターおよび／またはＣ３のうちの１つまたは複数の低減された発現を有する細胞を取得するステップ；
ｂ）前記細胞から胚を生成するステップ；ならびに
ｃ）前記胚を、前記遺伝子改変された動物へと成長させるステップ
を含む、方法。
（項目１４５）
前記細胞が接合体である、項目１４４に記載の方法。
（項目１４６）
項目１から４６のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物を作製するための方法であって、
ａ）ＭＨＣＩ特異的エンハンセオソームの成分、ＭＨＣＩ結合性ペプチドのトランスポーターおよび／またはＣ３のうちの１つまたは複数の低減された発現を有する第１の細胞を取得するステップ；
ｂ）前記第１の細胞の核を第２の細胞に移入して、胚を生成するステップ；ならびに
ｃ）前記胚を、前記遺伝子改変された動物へと成長させるステップ
を含む、方法。
（項目１４７）
前記低減が、遺伝子編集によって実施される、項目１４４から１４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４８）
前記遺伝子編集が、ＣＲＩＳＰＲ／ｃａｓ系を使用して実施される、項目１４７に記載の方法。

Claims (40)

  1. ローラシア獣上目のメンバーである、または非ヒト霊長類である、遺伝子改変された動物であって、
    ａ）ヒト白血球抗原Ｇ（ＨＬＡ−Ｇ）を含むタンパク質をコードする外因性ポリヌクレオチド配列、および
    ｂ）糖タンパク質ガラクトシルトランスフェラーゼアルファ１，３（ＧＧＴＡ１）の低減されたタンパク質発現
    を含み、
    前記低減されたタンパク質発現は、遺伝子改変されていない対応する動物と比較したものである、遺伝子改変された動物。
  2. 前記ＨＬＡ−ＧがＨＬＡ−Ｇ１を含む、請求項１に記載の遺伝子改変された動物。
  3. 前記ＨＬＡ−Ｇがβ−２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）配列をさらに含む、請求項１に記載の遺伝子改変された動物。
  4. 前記遺伝子改変されていない対応する動物と比較して、推定シチジン一リン酸−Ｎ−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ様タンパク質（ＣＭＡＨ）、ＮＯＤ様受容体ファミリーＣＡＲＤドメイン含有５（ＮＬＲＣ５）またはこれらの組み合わせの低減されたタンパク質発現をさらに含む、請求項１に記載の遺伝子改変された動物。
  5. β−２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）、白血球抗原Ｅ（ＨＬＡ−Ｅ）を含むタンパク質をコードする外因性ポリヌクレオチド配列またはこれらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の遺伝子改変された動物。
  6. 前記外因性ポリヌクレオチド配列が、前記ＧＧＴＡ１をコードする遺伝子中に挿入される、請求項１に記載の遺伝子改変された動物。
  7. ローラシア獣上目のメンバーを含み、ローラシア獣上目の前記メンバーが有蹄動物である、請求項１に記載の遺伝子改変された動物。
  8. 前記有蹄動物がブタである、請求項７に記載の遺伝子改変された動物。
  9. 前記遺伝子改変された動物が、ＧＧＴＡ１、ＣＭＡＨ、ＮＬＲＣ５をコードする遺伝子、またはこれらの組み合わせにおける破壊を含む、請求項１に記載の遺伝子改変された動物。
  10. 請求項１から９のいずれか一項に記載の遺伝子改変された動物から単離された、遺伝子改変された細胞、組織または臓器。
  11. ローラシア獣上目のメンバーである、または非ヒト霊長類である、遺伝子改変された細胞であって、
    ａ）ヒト白血球抗原Ｇ（ＨＬＡ−Ｇ）をコードする外因性ポリヌクレオチド配列、および
    ｂ）糖タンパク質ガラクトシルトランスフェラーゼアルファ１，３（ＧＧＴＡ１）の低減されたタンパク質発現
    を含み、
    前記低減されたタンパク質発現は、遺伝子改変されていない対応する細胞と比較したものである、遺伝子改変された細胞。
  12. 前記ＨＬＡ−ＧがＨＬＡ−Ｇ１である、請求項１１に記載の遺伝子改変された細胞。
  13. ローラシア獣上目の細胞を含み、前記ローラシア獣上目が有蹄動物である、請求項１１に記載の遺伝子改変された細胞。
  14. 前記有蹄動物がブタである、請求項１３に記載の遺伝子改変された細胞。
  15. 前記遺伝子改変されていない対応する動物と比較して、推定シチジン一リン酸−Ｎ−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ様タンパク質（ＣＭＡＨ）、ＮＯＤ様受容体ファミリーＣＡＲＤドメイン含有５（ＮＬＲＣ５）もしくはこれらの組み合わせの低減されたタンパク質発現をさらに含む、かつ／またはβ−２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）、白血球抗原Ｅ（ＨＬＡ−Ｅ）をコードする外因性ポリヌクレオチド配列、もしくはこれらの組み合わせをさらに含む、請求項１１に記載の遺伝子改変された細胞。
  16. 前記外因性ポリヌクレオチド配列が、前記ＧＧＴＡ１をコードする遺伝子中に挿入される、かつ／または前記遺伝子改変された細胞がブタのものである、かつ／または前記遺伝子改変された細胞が、ＧＧＴＡ１、ＣＭＡＨ、ＮＬＲＣ−５をコードする遺伝子、もしくはこれらの組み合わせにおける破壊を含む、請求項１１に記載の遺伝子改変された細胞。
  17. 状態の処置を必要とする対象において、前記対象における前記状態を処置するための、請求項１０に記載の遺伝子改変された細胞、組織もしくは臓器、または請求項１１に記載の遺伝子改変された細胞を含む組成物であって、前記組成物は、前記対象に移植されることを特徴とする、組成物。
  18. 状態の処置を必要とする対象において、前記対象における前記状態を処置するためのワクチンであって、前記ワクチンは、前記対象において、前記遺伝子改変された細胞、組織または臓器に対する寛容を生じさせるのに十分な量で、請求項１７に記載の組成物と組み合わせて前記対象に投与されることを特徴とする、ワクチン。
  19. 前記ワクチンが、アポトーシス性細胞を含み、任意選択で前記アポトーシス性細胞が、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＣＤＩ）で固定された細胞である、請求項１８に記載のワクチン。
  20. 前記アポトーシス性細胞が、前記移植される遺伝子改変された細胞、組織または臓器と同一の遺伝子改変された動物から単離される、請求項１９に記載のワクチン。
  21. ＮＯＤ様受容体ファミリーＣＡＲＤドメイン含有５（ＮＬＲＣ５）をコードする遺伝子における破壊を含む、ローラシア獣上目のメンバーである、または非ヒト霊長類である、遺伝子改変された動物。
  22. 前記遺伝子改変された動物が主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）Ｉ分子を発現し、前記遺伝子改変された動物が、遺伝子改変されていない対応する動物と比較して、前記ＭＨＣ Ｉ分子の低減した発現を有し、前記遺伝子改変された動物由来の細胞が、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）と共培養した場合に、遺伝子改変されていない対応する動物由来の細胞と比較して、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの混合リンパ球アッセイによって測定される、サイトカインインターロイキン６（ＩＬ−６）のより低い産生、より低いＣＤ８＋Ｔ細胞免疫応答を誘導する、請求項２１に記載の遺伝子改変された動物。
  23. ローラシア獣上目のメンバーを含み、前記ローラシア獣上目の前記メンバーが有蹄動物である、請求項２１に記載の遺伝子改変された動物。
  24. 前記有蹄動物がブタである、請求項２３に記載の遺伝子改変された動物。
  25. 前記遺伝子改変された動物が、糖タンパク質ガラクトシルトランスフェラーゼアルファ１，３（ＧＧＴＡ１）、推定シチジン一リン酸−Ｎ−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ様タンパク質（ＣＭＡＨ）をコードする遺伝子、またはこれらの組み合わせにおける破壊をさらに含む、請求項２１に記載の遺伝子改変された動物。
  26. 前記遺伝子改変された動物が、ヒトにおいて発現しない内因性遺伝子の低減したタンパク質発現をさらに含み、前記ヒトにおいて発現しない内因性遺伝子が、ガラクトシルトランスフェラーゼアルファ１，３（ＧＧＴＡ１）、推定シチジン一リン酸−Ｎ−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ様タンパク質（ＣＭＡＨ）である、請求項２１に記載の遺伝子改変された動物。
  27. ヒト白血球抗原Ｇ（ＨＬＡ−Ｇ）配列を含むタンパク質をコードする外因性ポリヌクレオチド配列をさらに含む、請求項２１に記載の遺伝子改変された動物。
  28. 前記ＨＬＡ−ＧがＨＬＡ−Ｇ１である、請求項２７に記載の遺伝子改変された動物。
  29. 請求項２１に記載の２つまたはそれ超の遺伝子改変された動物を含む、遺伝子改変された動物の集団。
  30. 請求項２１に記載の遺伝子改変された動物から単離された、遺伝子改変された細胞、組織または臓器。
  31. 前記遺伝子改変された動物由来の前記遺伝子改変された細胞、組織または臓器が、ＧＧＴＡ１をコードする遺伝子における破壊をさらに含む、請求項３０に記載の遺伝子改変された細胞、組織または臓器。
  32. 遺伝子改変された動物細胞であって、前記遺伝子改変された動物細胞がＮＯＤ様受容体ファミリーＣＡＲＤドメイン含有５（ＮＬＲＣ５）コードする遺伝子における破壊を含み、前記遺伝子改変された動物がＭＨＣ Ｉ分子を発現し、前記遺伝子改変された動物細胞が、遺伝子改変されていない対応する動物細胞と比較して、前記ＭＨＣ Ｉ分子の低減した発現を有し、前記遺伝子改変された動物細胞が、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）と共培養した場合に、遺伝子改変されていない対応するブタ細胞と比較して、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの混合リンパ球アッセイによって測定される、サイトカインインターロイキン６（ＩＬ−６）のより低い産生、およびより低いＣＤ８＋Ｔ細胞免疫応答を誘導する、遺伝子改変された動物細胞。
  33. 前記遺伝子改変された動物細胞が、ＧＧＴＡ１をコードする遺伝子における破壊をさらに含む、請求項３２に記載の遺伝子改変された動物細胞。
  34. 遺伝子改変された細胞、組織または臓器を含む、状態の処置を必要とする対象において状態を処置するための組成物であって、前記組成物は、前記被験体に投与されて前記状態を処置することを特徴とし、前記被験体は、寛容化ワクチンが投与されている、または寛容化ワクチンが続けて、もしくは同時に投与され、前記遺伝子改変された細胞、組織または臓器が、ブタ由来であり、ＮＬＲＣ５をコードする遺伝子における破壊を含む、組成物。
  35. 前記遺伝子改変された細胞、組織または臓器がＭＨＣ Ｉ分子を発現し、前記遺伝子改変された細胞、組織または臓器が、遺伝子改変されていない対応する細胞、組織または臓器と比較して、前記ＭＨＣ Ｉ分子の低減した発現を有し、前記遺伝子改変された細胞、組織または臓器が、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）と共培養した場合に、前記遺伝子改変されていない対応する細胞、組織または臓器と比較して、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの混合リンパ球アッセイによって測定される、サイトカインインターロイキン６（ＩＬ−６）のより低い産生、およびより低いＣＤ８＋Ｔ細胞免疫応答を誘導する、請求項３４に記載の組成物。
  36. Ｔ細胞活性化、Ｂ細胞活性化、樹状細胞活性化および／またはこれらの組み合わせを阻害する１つまたは複数の医薬品が、前記対象にさらに投与されることを特徴とする、請求項３４に記載の組成物。
  37. 前記１つまたは複数の医薬品が、抗ＣＤ４０剤または抗ＣＤ４０Ｌ剤を含む、請求項３６に記載の組成物。
  38. 前記ブタ由来の前記遺伝子改変された細胞、組織または臓器が、ＧＧＴＡ１をコードする遺伝子における破壊をさらに含む、請求項３４に記載の組成物。
  39. 遺伝子改変されたブタを作製するための方法であって、
    ａ）ブタ胎児線維芽細胞において、ＮＬＲＣ５をコードする遺伝子を、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓを使用して破壊するステップ；
    ｂ）前記ブタ胎児線維芽細胞の核をブタ除核卵子に移入して、胚を生成するステップ；ならびに
    ｃ）前記胚を代理ブタに移入して、前記胚を前記代理ブタにおいて前記遺伝子改変されたブタへと成長させるステップ
    を含み、
    前記遺伝子改変されたブタがＭＨＣ Ｉ分子を発現し、前記遺伝子改変されたブタが、遺伝子改変されていない対応するブタと比較して、前記ＭＨＣ Ｉ分子の低減した発現を有し、前記遺伝子改変されたブタ由来の細胞が、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）と共培養した場合に、前記遺伝子改変されていない対応するブタ由来の細胞と比較して、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの混合リンパ球アッセイによって測定される、サイトカインインターロイキン６（ＩＬ−６）のより低い産生、およびより低いＣＤ８＋Ｔ細胞免疫応答を誘導する、方法。
  40. 前記ブタ胎児線維芽細胞の第１の細胞が、ＧＧＴＡ１をコードする遺伝子における破壊をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
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