JP2018509994A - 患者選択的アフェレシス - Google Patents

Abstract

アフェレシスを実行するためのシステム及び方法は、特定の状況又は障害の組み合わせを処置するために、特定の患者を選択することができるシステム中のモジュールを利用する。一例において、Ｇａｌ−３は、数多くの生体反応を媒介し、腫瘍微小環境等の効果的なプロテクターであり、炎症ドライバーでもある。Ｇａｌ−３の除去は、抗ガン処置、例えば、フォトフォレシス及びＴＮＦ投与をより有効にすることができる。分離したモジュール、例えば、フォトフォレシス用モジュール及びＴＮＦレセプター除去用モジュールを、Ｇａｌ−３減少用モジュールと組み合わせることができ、処理の組み合わせにより、それぞれが単独で適用された場合より有効になる。

Description

［優先日及び参照による組入れ］
この出願は、２０１５年３月２７日付けで出願された米国仮出願第６２／１３９，０２６号及び国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３８６９４号の優先権の利益を主張する。これらの出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

［発明の背景］
発明の分野
本発明は、哺乳類の血液中の作用物質をその体外で選択的に処理するのに利用される装置及び方法に関する。アフェレシスと一般に呼ばれるこのような処理と併せて、作用物質を、種々の疾患状態の処置を改善し、又は、達成するために加えることができる。

関連事件の陳述
この出願は、特徴及び機能において、米国特許第８，７６４，６９５号及び２０１３年１２月２７日付けで出願された米国特許出願第１４／１４１，５０９号に関連する。同特許及び同出願は両方とも、この出願と同じ発明実体である。それらの２つの事件の開示は、参照により本明細書に組み入れられ、哺乳類患者の血流からガレクチン−３を選択的に除去し、炎症、線維症、及び細胞増殖の内の少なくとも１つの処置を達成するアフェレシスの使用に焦点が当てられている。これらの特許公報では、一般的なフィルタメンブラン等とは対照的に、活性又は循環性ガレクチン−３を患者の血液供給から抽出するための選択的な作用物質の使用に焦点が当てられている。

また、この出願は、２０１４年５月２０日付けで出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３８６９４号に関連する。関連する出願の開示全体も、参照により本明細書に組み入れられる。後に出願された事件は、ガレクチン−３及び／又は他の血液成分を選択的に除去して、各種の分野におけるこれらの患者の処置をより達成するのに最適化されたアフェレシス装置を対象にする。装置機構は、コンテンツの除去及び追加により個体の処置を幾らか最適化することにより、結果を改善することができる「カートリッジ」又は同様のフィルタを取外し可能及び置換え可能であり、個々のニーズにより密接に適合される。

［発明の概要］
最初にガレクチン−３の除去に焦点が当てられたアフェレシス処理の長期にわたる開発により、ガレクチン−３の除去又はガレクチン−３の全く選択的でない除去に必ずしも限定されない、各種のほ乳類の状況の処置におけるアフェレシスの価値が証明されている。実際に、ガレクチンは、広い各種の生体機能を媒介する化合物ファミリーを構成している。同生体機能は、炎症から子宮移植までの全てと、ホメオスタシスの複数の態様を含む。これらの中でも、ガレクチン−１、ガレクチン−３、ガレクチン−９は、最も広く焦点が当てられているが、哺乳類における全てのガレクチンが処置の対象のターゲットである可能性がある。この出願において、ターゲットとなるガレクチン、例えば、ガレクチン−３は、典型的には、ガレクチン−３により阻害され、又は、媒介される作用物質が関連しない技術、例えば、３Ｄ印刷として取り扱われる、処理において除去することができる。ガン処置戦略及びより密接に並べられた技術、例えば、個別化医療が発展し、開発されてきた。本発明者らは、アフェレシスとこれらの他の技術との統合により、完全には調査されてこなかった処置に対する新たな扉及び道を開くことを認識した。

アフェレシスは、従来から、ドナー、典型的には、哺乳類、及びより具体的に好ましくはヒト、コンパニオン動物、又は商業動物からの血液の除去として定義されている。アフェレシスは、血液成分の分離、続けて、全血を患者に返血することにより、これらの成分の大部分を患者に戻すことを含むことができる。ほとんどのアフェレシス装置及び処理において、血球は、血漿から最初に分離される。その後に、血漿は、個体に戻される前に、少なくとも血液成分を除去するために処理される。典型的には、血小板及び関連する血液成分を同調させる血球を、処理する（又は、特定の目的で、例えば、ドナー材料を提供するのに収集する）こともできる。血液及び血漿を身体から除去することにより、広い各種の状態及び障害の処置が、本来の応答及び副作用、例えば、サイトカイントリガー炎症応答に少なくとも最初に対処する必要なく、容易になる。このため、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて患者に適用された場合、本来の生体防御（遮断物質、サイトカイン、抗体等を含む）により何らかの方法で失敗し、又は、制限されるであろう、全体が新たな範囲の治療を提供することができる。このため、本明細書において企図された処理法は、ｅｘ ｖｉｖｏにおいてであり、血液が取り出され、それ又はその好ましい場合はその成分が、化合物を除去し、作用物質を加え、化合物を特異的に修飾し、又は、内部環境の態様をモデュレーションし、又は、特定の細胞種を収集するために、変更された流体を、それらの変更により可能となる処置を達成するために、患者に戻す前に、処理される。それらの処理を達成するための処理法及び装置の両方が、本明細書において企図されている。

本発明により、究極的に、ある患者におけるある疾患状態の改善に有効なポジティブ処置、例えば、ガン治療が、別の患者におけるわずかに異なる同じ疾患を処置し、年齢、人種、遺伝的及び後成的差異、併存疾患、例えば、肥満、糖尿病、肺機能、及び循環状態、疾患段階、併用療法等による場合がある、２名の患者における差異を説明するのに最も展開することができることが認識される。例えば、処置が、治療的であるよりもむしろ、予防的である場合、例えば、特定の潜在的なガン細胞等を除去する試みである場合、遺伝的又は他の決定因子は、個体間で変動する場合がある。「個別化医療」の現在の適用に現在関連する実質的なコストを払わずに、各個体に最適化することができ、又は、個別化することができる一般的な処置を開発するのは価値のあることであろう。アフェレシスにより提供された患者の身体外に血液を配置する利点を得ることにより、患者特異的修飾の全ホストを実行することができる。これらの戦略の多くは、ｅｘ ｖｉｖｏにおいて行われることにより向上される。これにより、身体化学事象を、より選択的に取り扱うことができ、又は、回避することができる。

概して、本発明は、個体に特異的なアフェレシス戦略の採用を必要とする。これは、アフェレシスを展開する機会を含む。この場合、アフェレシスは、身体内の代わりに、身体外で調節するために、制御装置として使用することができる。身体内では、炎症応答は、前述の特許及び出願において記載されたように、ガレクチン−３（「Ｇａｌ−３」）の選択的な除去の場合におけるのと同様に、制御するのが非常に困難である。これは、必要な量を除去するのに必要とされるフィルタ又はカートリッジの数を特定するために、患者におけるＧａｌ−３の血清レベルを決定するための前処置診断を含むことができる（本明細書で使用する場合、「Ｇａｌ−３」は、レセプター及び分子に結合することができる循環性Ｇａｌ−３を意味する。Ｇａｌ−３は、少なくとも２つ、３つである可能性がある形態で存在する。それらの内の１つは、五量体であり、それらの内の１つは、単量体であるが、二量体であることも可能である。Ｇａｌ−３は、複数の多糖類に結合することもできる。本明細書で使用する場合、Ｇａｌ−３は、これら全ての形態を意味する）。アフェレシスは、身体に戻す前の患者の血流に最も加えられる作用物質又は添加剤、例えば、特定のガン治療用の、例えば、サイトカイン又は改変細胞、医薬品もしくは天然の作用物質等を処方するための、治療的又は予防的診断を更に含むことできる。これは、アフェレシスプロセス前、同プロセス中、及び同プロセス後に、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて加えられた作用物質を含むであろう。追跡されるべきターゲット又は戦略は１つではない。その代りに、出願人は、追跡することができるとり得る戦略のリストを特定している。

添付の図面は、本明細書に組み入れられ、この明細書の一部を構成し、上記で与えられた全体的な説明及び以下に与えられた詳細な説明と共に、本発明の例示的な実施態様を例示し、本発明の特徴を説明するのに役立つ。

図１は、本発明の装置の広い模式的な例示であり、全血を血液及び血漿に分離し、血漿を処理し、血漿を血液成分に戻し、処理された全血を患者に戻すことを反映している。 図２は、血漿が身体外で分離され（複数の既存の分離技術の内の１つにより行うことができる）、少なくとも１つのカラムにおいて処理され、血液及びドナーに経路を通して戻される、装置の一部の模式的な例示である。 図３は、図１の構造を意図的に繰り返しており、各種の成分を血漿及び最終的に患者から除去し、これらに加えることの両方をするための、複数のカラム及びポートを導入するこの装置の能力を反映している、本発明の装置の模式図である。

［発明の詳細な説明］
本発明は、従来の治療の有効性を制限する傾向にある、他の身体系及びｉｎ ｖｉｖｏ応答を減少させ、又は、除去することにより、各戦略の有効性を改善する、相互に関連する戦略により障害及び状態に対処する、新規な方法を紹介する。一例としてのみ、各種の薬物治療及び処置が、過度の炎症に対処するのに公知である。各種の理由による炎症を誘引する哺乳類の傾向のために、多くが有効性を制限される。炎症を媒介する化合物の１つが、Ｇａｌ−３である。炎症に対処する従来の戦略は、それとＧａｌ−３除去とを組み合わせることにより、より効果的にすることができる。Ｇａｌ−３を減少させることにより、より効果的にすることができる他の処置が開示されている。Ｇａｌ−３は、哺乳類系により発現される必須レクチンであるが、疾病及び死亡なしに、全体を遮断することができない。Ｇａｌ−３濃度を低下させながら、身体中のＧａｌ−３により媒介される影響により通常取り消される他の処置（他の作用物質の除去又は追加のいずれか）を同時に適用するシステムは、この一例において価値があるであろう。他の例が複数存在する。このため、本発明は、処置のための方法及び処置のためのシステムであって、これらは、患者の血液を取り出し、場合により、血液を細胞成分及び血漿成分に分離し、必要に応じて両方を、別々の互換性モジュールにおいて処置するシステムにより行われるアフェレシスによる。同モジュールの機能は、個々の患者のニーズにより規定される。特定の患者のニーズに採用される数多くの互換性モジュールを使用する、新たな形態の「個別化医療」が提供される。

新規なアフェレシス戦略の概要
・各種の特異的及び／又は非特異的フィルタを使用することによる、複数の分類の生体活性化合物の戦略的な除去／モデュレーション。
・Ｇａｌ−３の除去に関連する因子及び同除去に関連しない因子のレベルの治療的制御。
・適切なフィルタの利用による、任意の疾患の病理に寄与する可能性のある任意の生体活性化合物のモデュレーション。
・患者に個別化された処置及び個体の処置プログラム全体に関して最適化された各処置。
・単独治療として、又は、効果を向上させ、処置を協同し、副作用及び必要とされる用量を減少させ、より長い期間の後遺症を制限する目的での、他の医薬品、天然化合物、植物、栄養、ワクチン、感光剤、免疫細胞療法、酸素もしくは酸化的治療、紫外線もしくは他の電磁気治療、温熱療法、化学療法、放射線、及び外科手術との組み合わせもしくは順序におけるアフェレシスの使用。
・傷害性内部病態生理学的プロセスを素早く修飾し、特定の治療の急速な適用を提供するための、急性環境におけるアフェレシスの使用。
・ウイルス感染等の存在に対する身体の過剰反応により生じる状態、例えば、糖尿病に対する予防的な方法におけるアフェレシスの使用。
・リスクを増大させ、ならびに／又は、ガン成長を促進し、及び／もしくは、亢進し、ならびに／又は、ガン抵抗性を亢進する因子を除去することによる、ガン転移又は再発の高リスクにある患者のための定期的な処置としてのアフェレシスの使用。例としては、成長因子、例えば、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ＴＧＦ−ベータ等である。
・広い範囲の慢性状態、例えば、自己免疫状態のための定期的な処置としてのアフェレシスの使用。同状態については、治癒よりむしろ制御が目的であり、（一部の症例では、命を脅かすおそれがある）悪化を予防し、例えば、慢性腎疾患、関節リウマチ等の進行を制限する。
・既存の免疫療法と組み合わせて、開発し、及び／又は使用するための、この新規なアフェレシス能（種々の免疫細胞成分を収集し、種々の方法において、化合物を加え、化合物を除去し、細胞を倍加させる等によりモデュレーションする能力）の使用（例えば、ＣＡＲ−Ｔ遺伝子操作細胞療法）。
・診断及び治療の両方の目的のためにＣＴＣを収集することによる循環性腫瘍細胞（ＣＴＣ）治療の開発。
・幹細胞療法、樹状細胞療法、合成抗体類似物、免疫チェックポイント療法等との組み合わせにおける開発。

伝統的に、アフェレシスは、非常に狭い分類の作用物質又は化合物を選択的に除去するのに使用されてきた。従来技術において、一般的に、分子フィルタは、分子量範囲排除と一般的に呼ばれる、特定の分子ふるいを通過することができない、全ての分類の分子を排除するのに提供された。米国特許第３，６２５，２１２号（Rosenberg）及び米国特許出願公開公報第２００６／０１２９０８２号（Rozga）は、この技術の例である。先験的に、全ての分類又は分子量範囲を排除するのは、アフェレシスを効果的に使用するのに必要ではない。２０１４年５月２０日付けで出願された、係属中の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３８６９４号に開示されたように、アフェレシス装置内で血液又は血漿の通路に一般的に曝される抗原、抗体、及び各種のターゲット結合剤は、１つ以上の特定種又は分類のターゲット化合物を選択的に除去するのに利用することができる。このため、本発明は、広い各種のアフェレシス除去戦略を包含する。本明細書全体を通して、哺乳類という用語は、特に、ヒトを取り扱うのに使用されるが、商業動物（ブタ、ウシ、ウマ等）及びコンパニオン動物（主にイヌ及びネコ）を包含することもできる。これらの少しの態様が、以下に説明される。

本発明に含まれるアフェレシスプロセス及び装置を使用して除去される化合物
・サイトカイン、特に、炎症性サイトカイン
・サイトカインレセプター
・Ｇａｌ
・他のレクチン
・成長因子
・成長因子レセプター
・他の成長因子
・炎症性因子レセプター、例えば、ＴＮＦアルファレセプター
・炎症性の化合物、前駆体、代謝産物等
・腫瘍マーカー
・エンドペプチダーゼメトジンシンスーパーファミリー
・チロシンキナーゼ
・細胞遊走及び転移に関与する他のタンパク質
・炎症、線維症、及び変性疾患に関与する他のタンパク質、例えば、
・末端糖化産物
・ベータアミロイド、アルファシヌクレイン、及び神経変性疾患に関与する他のもの
・必須栄養に結合することができ、又は、必須の生理学的プロセス及び内分泌プロセスを遮断することができる他のタンパク質
・免疫複合体
・抗体、例えば、抗ＤＮＡ抗体、抗ガングリオシド抗体、ならびに内部組織及び病原体の両方に対する他の抗体を含む
・種々の分類の免疫グロブリン−ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ
・抗原
・クリオグロブリン
・リウマチ因子
・血管新生因子、例えば、ポリペプチド
・マイコトキシン、ウイルス、細菌、寄生虫、及びそれらのトキシンを含む他のもの
・マスト細胞
・アミロイドベータ（４０）及びアミロイドベータ（４２）
・ベータ細胞に対する抗体
・循環性腫瘍細胞
・重金属、及びトキシン、殺虫剤、ジオキシン、ＰＣＢ、ＢＰＡ、及び他の可塑剤等を含む多数の化学物質−水溶性トキシ及び脂溶性トキシンの両方
・炎症促進性因子
・ホルモン及びホルモンモデュレーター
・神経伝達物質及び神経伝達物質モデュレーター

上記されたように、本発明は、特定のターゲット又は化合物の除去だけでなく、患者の身体に血漿又は血球を戻す前に、特定の化合物を血漿又は血球に加えることも包含する。多くの場合、この方法における添加により、薬剤又は他の作用物質を、患者のコンプライアンスの更なる問題無しに、消化管動力学もしくは副作用又は患者の循環における化合物の結合等による干渉、低下した吸収、バイオアベイラビリティ、又は制限された耐性の問題に対処する必要無しに、加えることができる。加えて、作用物質を除去するためのアフェレシスを行っている間に作用物質を血流に加えることにより、全ての患者のための１つの処置レジュメの標準的なプロトコールに従うことなく、又は、患者が複数の処置を受けるために複数の施設を移動する必要なく、高度に個別化された、連続的で、最適化された処置プログラムを、一度に１つの工程により達成することができる。多くの場合、作用物質の添加は、アフェレシスによる他の作用物質の添加又は血液由来化合物の除去を補完するのに釣り合わせ、又は、選択することができる。本発明の使用により効果的に除去することができる少しの作用物質は、上記されている。選択的に加えることができる少しのものは、以下に列記される。これらは、典型的には、特定の処置目的を達成するのに、単独治療として、又は、他の処置（例えば、化学療法）及び／又は上記された組込み療法との組み合わせ／順序において、加えられる生体活性化合物である。

生体活性化合物の添加
・リコンビナントサイトカイン（薬剤として使用）
・サイトカイン
・血管新生抑制タンパク質
・酸素療法
・幹細胞療法
・免疫細胞療法
・全ての種の血球系細胞−Ｂ、Ｔ等
・変調及び／又は改変及び／又は促進細胞、例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、ＮＫ細胞等
・樹状細胞療法
・抗真菌／抗菌／抗ウイルス細胞傷害療法
・ヒートショックタンパク質
・サバイビン
・免疫グロブリン
・抗ＣＤ２０抗体
・リンパ球枯渇抗体
・他の免疫刺激因子
・生体膜を破壊するための作用物質
・種々のカテゴリーの成長因子
・抗酸化剤
・ミネラル、ビタミン、栄養、植物、タンパク質、アミノ酸
・解毒支援剤
、例えば、グルタチオン、タウリン
・キレート化合物、例えば、ＥＤＴＡ、ＤＭＰＳ、ＤＭＳＡ、テトラチオモリブダート（ＴＭ）等
・種々の種類の薬剤、例えば、化学療法剤、生物学的薬剤、ホルモン剤等

本発明は、特許請求の範囲の発明のアフェレシス装置を使用して、加えるために効果的に選択することができ、又は、除去するためにターゲットすることができる化合物の列記を超えるものである。本発明は、各個体が個体に適合された処置モデル及びプロトコールにより利益を得ることができるという考えに基づいている、血漿及び／又は血液の固体成分のいずれかのモデュレーション、又は、分離していない（ドナー又は人工的な血漿のいずれも加えていない）全血の処置のいずれかを含む、アフェレシスに対する新たなアプローチである。一部の場合には、本発明は、ターゲット化合物の適切なレベルを決定するための一部の診断検査にわずかに及ぶ場合がある。この診断検査により、血漿を通過させるべきカートリッジもしくはフィルタの数及び種類、又は、返血前に導入される添加剤の濃度の正確な決定が可能となる。一方で、他の場合には、ターゲット及び／又は添加剤が特定のものであり、又は、特定の個体に対して特定の組み合わせを必要とする場合に、その個体に特異的なフィルタカートリッジを設計するのが有益である場合がある。一例は、個体における遺伝的変異を反映している細胞の選択的な除去、又は、種々の免疫療法適用等についての再導入のための組織成長又は細胞の除去もしくは分離を達成するために、個体へのその後の返血のための修飾について特定のサインを有する幹細胞を収集することである。

本発明により要求される特定種の処置プロトコールを達成するために、本発明は、例えば、２０１４年５月２０日付けで出願された、参考となる国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３８６９４号に記載された一般的なアフェレシス装置の内外で切り替えることができる、個別化されたカラム又はカートリッジを準備する必要がある場合がある。実際に、一部の治療は、持続性状態又は疾患状態−ガン、自己免疫疾患等を有するそれらの患者について、急性又は１回のみである場合があるが、本発明により、患者近くの施設が持ち合せている「注文された」セットのフィルタの準備が可能となる。これにより、コスト及び遅延が低減され、処置に関連する一部の不安が取り払われる。これにより、従来では実用化できなかった、アフェレシスフィルタ又はカラム開発についての各種の新たな設計及び戦略が開かれる。例えば、従来技術の装置において、「フリーサイズ」アプローチは、分子ふるい戦略を一般的に必要とする。新規な発明において、患者１が、例えば、Ｇａｌ−３及び自己免疫関連抗体の除去を必要とし、患者２が、Ｇａｌ−３及び炎症関連サイトカインの除去を必要とする場合があっても、両患者は、Ｇａｌ−３除去フィルタを必要とし、その共通モジュールの設計／開発／製造の患者あたりのコストを減少させる結果となる。ついで、それぞれ、彼らに特異的な成分の除去のために準備された特異的なフィルタ又はカラムを有する。可能な場合には、コストを共有し、個別化された患者ケア実務を構成する新たな低コスト技術を使用することにより、新たな処置法が可能となる。カラム構成についての各種の戦略が、以下で特定される。同構成は、新たな技術、例えば、カラム及び捕捉剤、例えば、抗体、ペプチド、抗体フラグメント、アプタマー、化学物質、抗原、又は誘導体の３Ｄ印刷、ならびに、特定の個体の処置を適合させる能力を使用して構成される。これらの一部は、以下で特定される。

カラム開発戦略
・各種の技術に基づく事前作製カラム
・安全性についてＦＤＡにより認可されている基本材料を使用したカスタムカラム
・特に患者特異的マトリックスを有するカスタムカラム及び他のより一般化されたカラム構造のために３Ｄ印刷技術の使用

アフェレシス手法のためのカラムの使用
・カラム、カラム数、配置順序の選択
・処置前、他の処置中、処置後のタイミング

種々の血液成分を処理するのに設計されたカラム
・全血の使用
・血漿の使用
・分離された固体血液成分（細胞、大型のタンパク質等）の使用
・特定の細胞集団のためのセパレーターの使用

ついで、明確に、本発明のシステムにより可能となる予防的及び治療的処置に対する新たなアプローチは、個々にターゲットすることができ、個々のニーズに採用することができるが、患者のグループ及びクラス全体に適用可能な装置ならびに実務及び戦略に一部依存する。「カラム」は、内外を切り替えることができる装置のセクションを意味する伝統的な用語である。例としては、Ｇａｌ−３に結合する抗体が並んだ経路又はＴＮＦアルファに結合する抗体が並んだ経路等を含む。経路の実際の設計及びターゲット化合物に結合する作用物質は、個別化された処置が顕著になるように変更されるであろう（例えば、結合がより困難なターゲットは、このターゲットが結合剤と接触する時間を長くするために、より曲がりくねった経路を必要とする場合がある）ことを、出願人は認識している。カラム構築に新たに適用可能な材料及び方法が、利用可能になるであろう。好ましい実施態様では、複数の異なる「カラム」が設計され、患者が処置に応答するように切り替えられる。このため、フィルタ又は除去カラム及びモジュールは、互換性になる。このような「カラム」のパターン及び数は、患者間又は同じ患者について同じ機器を使用する種々のタイミングで変動させることができる。例えば、１つのターゲット化合物のみの除去を必要とする患者において、複数の「カラム」間隔は、直線状の滑らかなチューブにより占めることができる。この場合、別の患者に使用されるのと同じ機器は、順番に配置された３つ又は４つ以上の「カラム」を示すことができる。最終的に、このシステムは、３つ又は４つ又は５つの「カラム」又はフィルタパックのための空間を有する基本的な機器が存在するものになる。各モジュール部位を占めることができ、又は、活性なカラムにより占められていない場合、適切なチューブ及びコネクタを使用してバイパスするための能力が存在することができる。このような環境において、カラム設計及び特徴だけでなく、順序も、処置の個別化の一部である。患者戦略を開発するのにおいて考慮すべき種々の問題が、以下で説明される。

基本的な概念
カラム
・事前作製カラム：カラムは、特定の成分を、各種の可能性のある技術により除去する。同技術は、選択的除去、サイズ排除、非選択的除去、レセプター結合、抗体結合、沈殿、電荷系、サイズ排除、電磁石等を含む。
・カスタムカラム：基礎材料／ＦＤＡ認可の安全な材料、及び／又は、不活性であり、結合プロセスにおいて有害な反応を生じないであろう材料について承認を得る。
・個別化された評価に基づいて注文するように構成されたカスタム機構は、以下により完全に記載された、腫瘍遺伝学／表現型及び膜レセプター、上昇した血液由来ガン及び炎症促進性因子（ＣＩＰＦ）、免疫因子等のレベルの分析を含むことができる。
・３Ｄ印刷技術及び他の技術は、埋め込まれた生物学的及び電気的な両方コンポーネント、例えば、濃度を検出するためのセンサを有する患者特異的組織マトリックスを含むことができる。これにより、作用物質、細胞成分、及びＣＩＰＦのカラムを通る流れ及び濃度を、適切にモニターし、モデュレーションすることができる。開発されたカスタムカラム／フィルタは、炎症、変性、アレルギー、自己免疫、感染、線維性、及び真生物を含む任意の生物学的状態を処置するのに適しているであろう。

順序
カラムについて
・カラムの選択
・カラムの数
・配置の順序
タイミングについて
・アフェレシス処理前（例えば、化学療法前）又は処理中（例えば、化学療法中）
・処理後
血漿分離及び全血ろ過システム
・全血の使用について、分離すれば、２つの成分を、同時に処理し、ついで、再結合させることができるか、又は、種々の手法を、処理の目的に応じて、一方又は他方（すなわち、血漿、全血、又は血球成分を意味する）を使用して達成することができる。
・分離しない全血の使用について、特定の細胞種を除去し、又は、処理し、血液由来タンパク質及び他の因子をモデュレーションすることができる。血漿アフェレシスを使用して洗浄された全血は、脂質及び炎症性化合物が除去されている。この除去は、ＣＴＣ、免疫細胞等の検出を向上させるであろうし、これにより、本明細書に記載された更なるアフェレシスの適用に対する予備的な処理であろう。

３Ｄ技術に基づくカラムの開発
この新たな技術は、特定の目的のためのカラム構築用材料として想起することができる、足場、マトリックス、生体組織等を構築することについて、その可能性がまさに証明され始めたところである。これらのカラムは、以下で更に記載された例についての各種の複雑な機能性のために設計されるであろう。

・１つ以上の特定の因子の除去について、Ｇａｌ−３除去との組み合わせ又は単独でのいずれかで、複数の化合物を除去するカスケードにおいて、複数のフィルタを使用する選択肢と共に最適化される。
・レセプター、特定の因子に対して高い親和性を有する化合物を埋め込んだマトリックスの３Ｄ印刷。例えば、プリンタは、成長因子、シグナル伝達因子等についてのレセプターを含有するカラムを印刷することができる。これらの因子は、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ＴＧＦベータファミリー、インターロイキン、線維芽細胞成長因子、神経栄養因子、ガン細胞レセプター（ＣＤファミリー）、種々のガレクチンについてのレセプター、サバイビン等を含むが、これらに限定されない。
・個別化されたカラムに特異的な結合部位の３Ｄ印刷は、下記に基づいている。
・研究室試験
・腫瘍発現プロファイル
・腫瘍のゲノム分析
・個体のゲノム分析
・腫瘍細胞膜の特徴及びタンパク質発現の分析
・使用される材料は、安全である等としてＦＤＡに認可されたもの、又は、相互作用しない不活性な化合物であろう。
・３Ｄ印刷又は他の設計のいずれかを使用するフィルタ構成は、生理学的に結合する抗原／抗体、レセプター結合（例えば、ＥＧＦＲ）、電荷、サイズ排除等を含む、数多くの種々の技術に基づいて結び付き、又は、引き付けることができる。
・それ自体が疾患細胞及び疾患と戦っている細胞に同時に付着する合成抗体類似物（ＳｙＡＭ）及びフラグメント（例えば、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｃ）の組み合わせ。このアプローチには、種々のペプチドフラグメント、例えば、Ｆａｂ、ＦＣ等の添加が含まれる。
・特定の分子を特定し、又は、分子のレベルを知覚するのに使用することができる電気的センサ技術の組み合わせについての可能性。
・カラムは、ＵＶ、レーザ、もしくは他の光の能力（既存のフォトフォレシス技術）、又は、磁界を含むことができる。
・ＵＶ光、レーザ、光源、及びエネルギー減衰装置（ＥＭＦ及び他のエネルギー源）を、全ての段階において、体外アフェレシス手法に一体化させることができる。全血は、概ね、細胞と、部分集団である血漿に分離され、分離された両方の血液（細胞及び血漿）が混合される。ここでの目的は、エネルギー及び周波数の供給源を特定することであり、タイミングを特定することでもある。
・電磁療法は、１つのカラムの形態においてであることができ、又は、カラムのマトリックス、例えば、ＣＴＣ、細菌、ウイルス、スピロヘータも結合させることができるものに埋め込むことができる。
・例えば、特定の有機体を引き付け、結合するであろうマトリックスは、密度をモニターするのに埋め込まれる電子的感知を伴う。ついで、ＵＶ又は他の治療は、これに基づいて切り替えることができ、蓄積された有機体を破壊することができる。
・これは、感染性有機体についての増殖促進基質として作用する特定の化合物を結合させることができるカラムと組み合わせることができる。
・感光性薬物治療を組み合せることができる。
・ガン細胞も、この種の技術によりターゲットすることができる。

３Ｄマトリクスは、活性化のために、腫瘍に対して反応性のＴ細胞又は他の免疫細胞を導入するために、ＣＴＣについてのバインダーを、これらの細胞を除去し、又は、捕捉する方法として含有することができる。通常、カラムは、身体から取り出す代わりに、要するに、再導入が広く行われている。
・あるいは、個別化された材料は、副作用の低減及び有効性の向上を確保するために、アフェレシスプロセス中に収集し、培養し、一方、再導入することができる。例えば、炎症促進性サイトカイン及び化合物を減少させることにより、ならびに、治療効果を向上させ、又は、ターゲット組織への送達を改善するであろう他の化合物を加えることにより、アフェレシスは、他の治療の有効性を改善するのに使用することができる。
・アフェレシスは、純粋に診断的な使用として使用することができる（一例として、患者から分離することができ、化学療法剤及び他の治療の有効性を試験するのに使用することができるＣＴＣを、３Ｄ足場に結合し、保持することができる）。
・化合物は、特定の細胞成分又は他の因子が結合しているカラムに、治療における次の工程についての戦略点において、結合した成分を「剥がす」目的で、カラムを通過させることができる。
・このプロセスは、連続的であることができ、又は、付加的な手法であることができる。同手法は、特定量の全血を吸い上げ、それを数時間にわたってヘパリンと共にカラムに循環させるであろう機器の別の部分であることができる。この場合、細胞は、カラム中で培養され、戻される。これにより、一方において、培養処理を行いながら、同時に、炎症性化合物を除去するプロセスを有することができる。
・３Ｄ技術を使用して生きた細胞を培養することができるカスタム足場を構築することにより、組織マトリックス、例えば、結合組織（ＮＡＧ又は他の成分を使用）を生成する。これにより、ライムスピロヘータ又は他の感染性因子による結合を引き寄せることができ、Ｔ細胞刺激療法を含む治療にスピロヘータをアクセス可能にし、除去、又は、光もしくは他の細胞傷害性治療の直接的な適用を可能する。組織は、患者に対して均一に作製し、上記されたように種々の使用のためにカラムに印刷することができる。
・Plasmodium falciparum（マラリア）、Babesia spp.（バベシア症）等に感染した細胞、例えば、ＲＢＣの部分集団の検出により、貧血を生じることなく、かつ、赤血球の枯渇を大きくし過ぎることなく、感染細胞の選択的除去が可能となる。細胞の部分集団をターゲットすることができる。
・細胞を、ある種のマトリックス又は組織中で増殖させることができる。同マトリックス又は組織は、それに埋め込まれた他の技術、例えば、組織と電子装置、センサ等との組み合わせを有することができる。
・電子的知覚能は、フィルタを通過する特定の化合物の知覚レベル、又は、結合した化合物の濃度もしくはフィルタに結合した特定の細胞種もしくは微生物の密度に関する多くの目的に使用することができる。これにより、特定の手法の種々のコンポーネントのタイミングが可能となる。

免疫療法及び循環性腫瘍細胞療法
フィルタ及び装置、例えば、循環性腫瘍細胞（ＣＴＣ）を含む、種々の関連する細胞種を収集する能力を有する遠心分離手法に基づく進歩した免疫療法のための新たな技術を開発するために、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、単球、樹状細胞、及び他の出現性免疫モデュレーション概念が、以下で列記される。

・治療及び診断目的でのＣＴＣ収集
・細胞を、遺伝的及び膜特異的レセプター、タンパク質、ならびに、サイトカイン及び他の因子、例えば、ＩＬ−６及びＩＬ−８のそれらの分泌について、ｅｘ−ｖｉｖｏで分析することができる。
・例えば、ある人物のＣＴＣが特定の受容体、例えば、ＣＤ４を有することを見出した場合、これを、このレセプター用のバインダーによりターゲットすることができる。
・ＣＤレセプターファミリー、ＣＣＲレセプターファミリー
・患者特異的ＣＴＣの特徴決定のために、１つ又は複数のバインダーを含有するカスタムカラムを作製することができる。
・ＣＴＣを収集し、それを３Ｄ足場に保持することができる。ＣＴＣは、患者から分離することができ、有効性について化学療法剤及び他の治療を試験するのに使用することができる（Organovo）
・結果に基づく患者特異的治療が開発されるであろう。

ターゲットされた幹細胞療法の包含
現在、免疫系を「教育する」目的でＣＴＣ及び／又はＴ／Ｂ細胞を結合させることが可能である。ガン幹細胞（ＣＳＣ）を特定すること及びそれらを特異的に除去すること、又は、それぞれの治療を促進するＣＳＣ中のレセプターをターゲットする治療を構築することにより、治療が促進される。それぞれ、それらの組み合わせにより、より効果的になる。中でも、これらは、再発及び治療に対する抵抗性の原因である。

・結合剤及び材料を、後日再注入することができる。あるいは、それらを、カラムにおいて、循環している全血と共に共培養することができる。これには、ある程度の時間がかかるであろう。例：ガン細胞に対して特異的な抗原を有し、Ｂ細胞を共培養し、ついで、ヘパリン又は特定の時点で細胞を放出するであろう適切な作用物質を流す。Ｂ細胞は、レセプターに付着し、抗体又はＦＣフラグメントが刺激される。ついで、活性化されたＢ細胞が、閉鎖系に再注入される。
・アフェレシスを使用して、抗体の密度を変化させ、暴露速度及び反応速度を制御する。

この技術に包含させることができるターゲットされた幹細胞療法の例
・ＣＡＲ−Ｔ：Ｔ細胞は、キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）と呼ばれる、その表面上の特別なレセプターを生成するように遺伝的に操作される。ＣＡＲは、Ｔ細胞が腫瘍細胞上に特異的なタンパク質（抗原）を認識するのを可能にするタンパク質である。
・ガン殺傷性サイトトキシンを分泌するように、幹細胞を操作する。これらの幹細胞は、腫瘍内部に配置され、内側から腫瘍を破壊する。サイトトキシンは、特異的なレセプター、例えば、多くの脳腫瘍に見出される、上皮成長因子又はＩＬ−１３レセプターアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）を有する細胞にターゲッティングすることができる（この処理は、プロセス内である）。
・樹状細胞療法
・Ｔ細胞の活性化及びレギュレーションのターゲッティング
・腫瘍溶解性ウイルスワクチン
・養子Ｔ細胞療法
・特異的なサイトカイン（例えば、炎症性ＩＬ−６及びＩＬ−８）を排出している免疫細胞の部分集団の収集、特定、及び選択的除去
・それ自体における治療、又は、フィルタ技術内に包含されるかのいずれかとしての合成抗体類似物（ＳｙＡＭ）の包含
・ＳｙＡＭは、まず、ガン細胞を認識し、その表面上の特異的なタンパク質と結合することにより作用する。次に、ＳｙＡＭは、免疫細胞上のレセプターとも結合する。これにより、ガン細胞の破壊をもたらすターゲットされた応答が誘引される。

本発明は、特定のほ乳類患者についての処理を個別化する新たな機会を開くだけでなく、患者が受けることができる他の処置の補完も可能にする。例えば、多くの場合、特定の処置は、患者の状態又は治療に直接関与する因子以外の因子により媒介される状態又は併存疾患のカスケードのために、本来の身体応答、例えば、炎症又は胃もしくは腸の不調を悪化させ、又は、不必要にサプレッションするであろう。手術等による処置に関連する場合がある他の現象は、線維症の進行もしくは悪化、又は、成長因子のアップレギュレーション、転移リスクの増大等を含むことができる。このような組み合わせ治療アプローチは、診察及び総合的なモニタリングを必要とするであろうが、伝統的な処置の有効性をかなり向上させることができる。したがって、本発明の一部は、他の処置と何らかの方法で干渉するおそれがある作用物質又は条件を除去するために、アフェレシスを利用することである。これらの戦略の一部は、アフェレシスの各種の使用ならびに下記概念及びアプローチを含む他の処置と関連して選択的にターゲットされた除去を含む。

・循環性ＣＩＰＦ及び免疫モデュレーション因子のレベルを治療的に制御するために、アフェレシス技術を使用する。循環性ＣＩＰＦ及び免疫モデュレーション因子は全て、種々の状態において役割を果たし、種々の段階において、除去し、又は、モデュレーションすることができる。両方とも、処置される患者及び状態に基づいて、Ｇａｌ−３の除去に関連し、関連しない。アフェレシスは、炎症性応答を制御するのが非常に困難になるおそれがある身体内に代えて、身体外での調節をする制御装置のようになる。
・標準的な治療の副作用を減少させ、ターゲットされた処置を生じさせ、有効性を向上させ、副作用誘引処置中断を減少させ、使用される作用物質の許容量をより少なくすることができるように、炎症性応答をレギュレーションする。
・手術、化学療法、薬物治療、ターゲット治療、例えば、ｍＡＢ、免疫療法、ホルモン療法、放射線、温熱療法、光線力学的治療、及び、植物、栄養を使用する他の一体化治療等の前、これらと共に、及び／又は、これらの後に準備する。
・転移促進性炎症の減少ならびに、手術後に腫瘍細胞を放出し、成長させる可能性がある成長／修復因子のアップレギュレーション。
・手術前及び／又は手術後のＣＴＣの除去。これにより、特に、血液に広がった腫瘍による転移プロセスを、身体に誘引されない。
・手術及び放射線に対して副次的な処置後線維症を減少させる。
・１つ以上の臓器に対する化学的、病理的、又は慢性炎症損傷の結果として、例えば、慢性腎疾患、肝疾患、肺疾患、心血管疾患、及び、トキシン、例えば、薬剤、マイコトキシン、重金属等への暴露を有する症例がある。
・腫瘍細胞環境を化学療法剤及び免疫刺激剤によるアクセスから保護する炎症性化合物を減少させる。
・カラムとの組合せにおいて精緻なプロトコールを使用する他の作用物質、例えば、ＩＶ、ビタミンＣ、アーテスネート、オゾン、ヒノキオール及びその誘導体、酸化的治療、酵素、ヘパリン、他の抗増粘剤、感光剤、医薬品、キレート剤、紫外線及び他の光、ならびに電磁治療等の添加。
・成長因子阻害療法、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤等の有効性を向上させるために、血中の成長因子を減少させる。
・腫瘍、動脈硬化性プラーク、ライムスピロヘータ、自己免疫プロセス等を覆う保護的なシースである生体膜を破壊するのに特異的な作用物質。

本発明は、感染性疾患、例えば、ライム病のための新規な処置を提供するための作用物質を、例えば、感染性有機体、例えば、ライムスピロヘータを組織解離部位から血流に移動させることができる化合物を使用することにより、導入することを更に含む。これは、前述のフィルタと組み合わせて、感染性有機体及びカラムマトリックス（同マトリックスは、生体組織であることができる）に特異的な成長因子を同時に除去することができる。同カラムマトリックスは、前記スピロヘータを結合させ、続けて、カラム細胞傷害性治療において引き寄せ、基本的には、細胞傷害性処理を患者の系から隔離し、全身性反応及び副作用を減少させるであろう。

中でも、最も治療が難しく壊滅的な疾患は、ホストの自己免疫疾患である。本発明は、特に、類似する方法において、自己免疫疾患に対処するための新規で連続的な戦略を作成するためのフィルタ技術を使用することを企図している。多くの自己免疫プロセスは、ポケットにおいて起こり、身体は、感染部位を遮断し、有機体は、保護的な生体膜を形成し、免疫系がアクセスすることができない、嫌気的及び／又は分離された環境を形成する。これにより、この領域が曝され、処置された場合に停止するであろう自己免疫プロセスに進行するおそれがある慢性炎症箇所が生じる。

以前は、感染部位への酸化剤の導入が、抗生体膜剤を使用してアクセスされていた。例：ミエロペルオキシダーゼの操作、ミエロペルオキシダーゼは、ヘパリンに結合し（ＬＤＬアフェレシス中にスパイクし）、タイミングを見て放出することにより、特定の抗菌治療を向上させる。増大したＧａｌ−３を除去し、及び／又は、炎症性もしくは酸化性化合物により処置して、感染性疾患についての効果を向上させるのには選択することができないが、他の炎症性サイトカインを抑制するのに選択される場合がある。

Ｇａｌ−３を、その向上した効果により、感染性有機体と戦うために、治療の特定の時点の間保持することができる。Ｇａｌ−３は、抗微生物治療のプロセスにより生じた炎症を減少させるための処置の終了時点で除去することができる。他のガレクチンは、少しの例としてのみ、任意の段階で保持し、又は、除去することができる。ガレクチン１及び９は、拒絶症候群及び受精困難性に関与している。

作用物質、例えば、成長因子阻害剤、又は多剤耐性（ＭＤＲ）阻害剤を、標準的な治療と共に、又は、同治療直前もしくは同治療後に導入することにより、抗ガン治療、例えば、化学療法の有効性が向上する。これらの作用物質は、アフェレシス中又は同アフェレシス後の重要な時点で導入することができる。

・反応を釣り合わせるのに必要される他のものを保持している間に、特定の成長因子を除去する。
・炎症を減少させることにより免疫療法の有効性を向上させ、副作用を処置し、細胞がターゲット組織により容易に達することができることにより応答を改善する。
・新たな分類の免疫療法、例えば、ターゲットされたガンウイルス、Ｔ及びＢ細胞療法、樹状細胞療法、幹細胞、腫瘍細胞及び腫瘍マクロファージ等をターゲットするためのナノ技術、免疫モデュレーション剤、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤（免疫系が免疫応答を無効にする経路を遮断することにより、腫瘍を攻撃することができる抗体）を包含させる。
・阻害性タンパク質、抗原、及び組織を傷害する循環性免疫複合体に結合することにより、自己免疫状態等の疾患についての既存の薬剤処置に代えて使用し、同処置の用量を減少させる。治療により、そのネガティブな長期副作用を伴う免疫サプレッション治療の必要性を減少させ、又は、なくすことができる。
・転移又は再発の高リスクにある患者についての定期的な処置として、炎症性及び高粘性因子ならびに患者をリスク下に置いているおそれがあるＣＴＣの両方を除去する。

本明細書に開示された本発明のアフェレシスの使用は、哺乳類及びヒトの患者の個別化された処置の文脈において、及び、このような患者についての治療の組み合わせの要素として上記されてきた。このため、アフェレシスは、それ自体が各種の疾患状態に対処し、又は、同状態を逆転させるのに有効であることができる。本発明は、このような処置を個別化し、同処置を個々の患者のニーズ及び特徴に適合させる各種の戦略を包含する。また、本発明は、他の治療、例えば、ガン治療等の有効性を促進するのにも効果的に使用することもできる。また、本発明は、上記されたように、より従来の戦略の有効性を何らかの方法で阻害するであろう因子を除去するのに、又は、重大なリスク、例えば、線維症又は腫瘍転移のリスクなしに、それらの戦略の適用を可能にするのに使用することもできる。ただし、本発明は、治療的又は臨床的介在には限定されない。本発明は、前臨床又は前治療状況における、又は、患者が未だに症候状態にない場合における適用が見出される。これらの前臨床適用の一部には、下記が含まれる。

・自己免疫疾患の明確な臨床的兆候に先立って、炎症性化合物、免疫複合体、及び抗体を除去する。
・他の前臨床的状況、及び具体的には、ＩＤＤＭ又はＩ型糖尿病において、炎症性及び自己免疫性複合体を除去する。Ｉ型糖尿病についての高リスクにおける前スクリーニング及びランゲルハンス細胞（膵臓のベータ膵島細胞）に対する抗体についてのスクリーニングを仮定すると、アフェレシスは、糖尿病の進行を予防するために、前臨床的に使用することができる。Ｇａｌ−３は、糖尿病における炎症性プロセスに関与している。他の関与因子の除去に結び付けられたＧａｌ−３の除去は、疾患又はその最も衰弱させる兆候をサプレッションすることができる。
・抗体をアフェレシスにより除去する。Ｉ型糖尿病が始まるかなり前に、これらの抗体の上昇が起こる。
・これを上記で検討された種々の抗炎症性治療と組み合わせる。
・開始に関与するウイルスをアフェレシスにより除去する。
・典型的な免疫炎症性応答がアフェレシスを使用して避けられた場合、糖尿病を予防することができる。
・この戦略を、他の自己免疫状態、ミオパシー、神経変性疾患等、例えば、ＡＬＳ、ＭＳ、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び、そのアウトカムを荒廃させ、一旦確立されると、処置するのに非常に費用がかかる他の変性疾患にも適用するであろう。
・治療的アフェレシスの使用は、分かる範囲で、これらの疾患、例えば、クローン病、神経筋状態等の一部について既知であるが、前臨床的又は前症候的状況において、この疾患状態の進行を予防するのに使用されてこなかった。

本来、本発明は、アフェレシスの使用について、新たな機会及び道を開く。同アフェレシスは、血球処理、血清処理、又は両方を含むことができる。アフェレシスは、処置の個別化を、ターゲットされるカラム又はフィルタの内外を主な種類の各疾病又は状態についての新たな機器の開発コストをかけずに切り替えることにより、個々の処理について改変することができる、単独のデバイス又は装置を備えることにより、著しく高い費用をかけることなく可能にする。本発明は、着脱可能なターゲットによる応答のために、何らかの方法で制限され、又は、不可能になるおそれがある、従来技術の同時メンテナンスを可能にする。本発明は、アフェレシスを、臨床的及び前臨床的環境の両方において価値のあるものにする。ただし、アフェレシスは、ターゲット化合物又は対象物質を除去するのに、カラムの有効性と同様であるのみである。材料の分野に固有の抗体及び結合パートナー、ならびに、患者の血液又は血漿を導入することができる足場又は支持表面上に、これらを輸送し、又は、「印刷する」能力の開発により、アフェレシスを向けることができる能力及び用途が非常に広くなる。以下に、本発明の「個別化」アフェレシスにより除去することができるターゲット化合物及び対象物質の少しの種類及び分類のみを特定する。少なくとも１０種類の非常に広いカテゴリー及び「種々雑多な」カテゴリーが、以下でまとめられたように、特定することができる。これらの化合物の多くは、多機能性であり、特定の条件及び状況において必須のレギュラトリー機能を伴って、複雑な生理学的役割を有するが、他の状況では、除去を正当化する、より病的な作用を有するであろう。

サイトカイン
大きなグループの可溶性細胞外タンパク質又は糖タンパク質、重要な細胞内レギュレーター及び動員剤
・サイトカインの分類
・ケモカイン
・ホメオスタシス：特定の組織において構成的に生成され、基本的な白血球遊走を担っている。これらは、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２５、ＣＣＬ２７、ＣＸＣＬ１２、及びＣＸＣＬ１３を含む。この分類は厳密ではない。例えば、ＣＣＬ２０は、炎症促進性ケモカインとしても作用することができる。
・炎症性：これらは、病的状態（炎症促進性刺激、例えば、ＩＬ−１、ＴＮＦ−アルファ、ＬＰＳ、又はウイルス）下において形成され、免疫細胞を炎症部位に引き寄せる炎症性応答に能動的に関与する。例としては、ＣＸＣＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ’ｓ、ＣＸＬ’ｓ、ＣＸＣＬ３、ＸＣＬ’Ｓである。
・インターロイキン−複数のサブクラス（ＩＬ）及び炎症促進性の一部のファミリー
・インターフェロン（ＩＦＮ）
・リンホカイン
・腫瘍壊死因子ファミリー（ＴＮＦアルファ、ベータを含む）
・アディポカイン（アディポサイトカイン）：脂肪組織により分泌されるサイトカイン
・レプチン
・アディポネクチン
・アペリン
・ケメリン
・インターロイキン−６（ＩＬ−６）
・単球走化性因子−１（ＭＣＰ−１）
・プラスミノーゲンアクチベータ阻害因子−１（ＰＡＩ−１）
・レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）
・腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−アルファ）
・ビスファチン

他のサイトカイン関連ターゲット
・レセプター：除去により、ターゲット組織における応答が増大する。
・ケモカインレセプター
ＣＣＬ１３（ＭＣＰ４）、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ８、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＲ１（ＩＬ８ＲＡ）、ＣＸＣＲ２（ＩＬ８ＲＢ）
・インターロイキンレセプター
ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１０ＲＢ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ５ＲＡ（ＣＤ１２５）、ＩＬ９Ｒ
・他のサイトカインレセプター
ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ（ＯＰＧ）
・ガレクチン
・レクチン
・成長因子：
・上皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）
・上皮成長因子（キナーゼ）
・アクチベータタンパク質−１（ＡＰ−１）
・血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）ファミリー
・肝細胞成長因子（ＨＧＦ）
・トランスフォーミング成長因子アルファファミリー及びベータファミリー
・塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）（−２）
・腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦアルファ）
・ヘパリン結合上皮成長因子
・インスリン様成長因子（ＩＧＦ）ファミリー（ＩＧＦ１、２血管接着分子−１を含む）
・内皮細胞間接着分子

・他の成長因子は、下記を含む。
・アドレノメデュリン（ＡＭ）
・アンジオポエチン（Ａｎｇ）
・自己分泌型細胞運動刺激因子
・骨形成タンパク質（ＢＭＰ）
・脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）
・エリスロポエチン（ＥＰＯ）
・グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）
・顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）
・顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）
・増殖分化因子−９（ＧＤＦ９）
・エリスロポエチン（ＥＰＯ）
・ヒーリング因子
・ナガラーゼ
・肝細胞由来成長因子（ＨＤＧＦ）
・ソニックヘッジホッグ（この経路のポリペプチド−異常活性化は、成体幹細胞から腫瘍をもたらすガン幹細胞へのトランスフォーメーションにより、疾患の進行をもたらすであろう）
・インターロイキン：１〜７
・角質細胞成長因子（ＫＧＦ）
・遊走刺激因子（ＭＳＦ）
・ミオスタチン（ＧＤＦ−８）
・神経成長因子（ＮＧＦ）及び他の神経栄養因子
・トロンボポエチン（ＴＰＯ）
・Ｗｎｔシグナル伝達経路
・胎盤成長因子（ＰＧＦ）
・ウシ胎児成長ホルモン（ＦＢＳ）
・レナラーゼ−ＲＮＬＳ−抗アポトーシス性生存因子
・エンドセリン
・エフリン

・腫瘍マーカー：（生体活性）
・ＣＥＡ（ガン胎児抗原）
・ＣＡ−１２５（ガン抗原−１２５）
・ＣＡ−１９−９（ガン抗原）
・ＣＡ１５−３
・ＣＡ２７−２９
・前立腺酸性ホスファターゼ
・前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ｐｒｏＰＳＡ（ｐ２ＰＳＡ）、ｆｒｅｅＰＳＡ

・エンドペプチダーゼメトジンシンスーパーファミリー
・マトリックスメタロプロテイナーゼ：最も重要な分類のＭＭＰグループは、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ストロメリシン、及び膜型ＭＭＰ（ＭＴ−ＭＭＰ）である。
・アダマリシン、セルラリシン
・アスタシン
・まとめると、これらの酵素は、全ての種類の細胞外マトリックスタンパク質を分解することができるが、数多くの生体活性分子を処理することもできる。これらの酵素は、細胞表面レセプターの開裂、アポトーシス性リガンド（例えば、ＦＡＳリガンド）の放出、及びケモカイン／サイトカイン不活性化に関与することが公知である^［２］。また、ＭＭＰは、細胞挙動、例えば、細胞増殖、遊走（接着／分散）、分化、血管新生、アポトーシス、及びホスト防御において、主な役割を果たすとも考えられている。広い各種のＭＭＰが存在し、一部は、以下で記載される。

・チロシンキナーゼ：
・可溶性ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｓＦｌｔ−１）（妊娠中毒症中に上昇）
・ｓＶＡＰ−１（血清血管接着タンパク質−１）
・ＩＣＡＭ−１
・ＶＡＣＭ−１
・その他

・細胞遊走／転移に関与するタンパク質：（これらの内の幾つかは、新たに発見され、主に細胞内にあるが、将来の研究において、循環系に見出されることも示される場合がある）
・ＤＥＮＮＤ２Ｂ：ＤＮＥＮＤ２Ｂは、Ｒａｂ１３と呼ばれる細胞中の別のタンパク質を活性化する。Ｒａｂ１３は、細胞遊走を促進する酵素である。
・ＲＳＫ２：インテグリン活性化を減少させることにより、部分的に細胞遊走を顕著に増大させる。インテグリンは、その周囲の組織への細胞接着及び腫瘍細胞の身体中の新たな場所への遊走において、重要な役割を果たす。ＲＳＫは、胸部及び前立腺腫瘍の両方において活性であり、これらの細胞の増殖を促進する。ＲＳＫは、肺ガン及び神経芽細胞腫に加えて、頭頸部ガンにおいて、細胞浸潤及び転移を促進することもできる。
・ｈｎＲＮＰＭ：乳ガン細胞が元の腫瘍から離脱し、血流に入り込み、身体の別の部分を浸潤し、その腫瘍の新たな小瘤を形成するのを可能にするイベントのカスケードを開始するのに役立つ。
・ＨＩＦ−１
・ＪＭＪＤ２Ｃ
・ＨＩＦ−１は、ＪＭＪＤ２Ｃ遺伝子のスイッチを入れ、そのタンパク質の生成を刺激する。ＨＩＦ−１が存在することにより、ＪＭＪＤ２Ｃが他のＨＩＦ−１ターゲット遺伝子のＤＮＡに結合し、ついで、それらのＤＮＡ断片をほぐすことを可能にし、ＨＩＦ−１が同じ部位に結合し、ターゲット遺伝子を活性化させるのをより可能にする。
・ＮＯＳ２：高レベルのＮＯＳ２は、ＥＲ陰性胸部腫瘍を有する患者におけるより乏しい生存の予測因子であり、ＮＯＳ２選択的阻害剤は、これらの個体に有益である場合があることが示唆されている。誘引性一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ２）は、創傷治癒、血管新生、及び発ガンに関与している。

・他のタンパク質及びプロテアーゼ：
・Ｂｃｌ−２ファミリー
・アポトーシス性ファミリーの阻害剤（サバイビンを含む）
・カテプシンファミリー
・Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ１、Ｌ２、ｏ、Ｓ、Ｗ、Ｚ
・インテグリン
・抗原
・抗体
・免疫複合体
・カスパーゼファミリー（大部分が細胞内で機能するが、一部は、血清中に見出される）
・ミエロペルオキシダーゼ
・血管新生ポリペプチド：（別の箇所に列記されている場合がある）
・アクチベータタンパク質１（ＡＰ−１）
・アンジオゲニン（ＡＧ）及びアンジオトロピン（ＡＴ）
・アンジオポエチン（ＡＰＮ）
・塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）
・シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）及びリポキシゲナーゼ（ＬＯＸ）
・顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）
・肝細胞成長因子（ＨＧＦ）
・インスリン様成長因子１及び２（ＩＧＦ−１及び−２）
・インターロイキン−８（ＩＬ−８）
・核内因子カッパーＢ（ＮＦ−ｋＢ）
・胎盤成長因子（ＰＧＦ）
・血小板由来内皮細胞成長因子（ＰＤ−ＥＣＧＦ）
・血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）
・プレイオトロフィン（ＰＴＮ）
・プロリフェリントロンボスポンジン−１（ＴＳＰ−１）
・トランスフォーミング成長因子アルファ（ＴＧＦα）
・トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦβ）
・Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）
・腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）及びＴＮＦβ（血管新生促進及び抗血管新生の両方の役割を有する）血管透過因子（ＶＰＦ）
・その他
・マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）
・２−チオバルビツール酸（ＴＢＡ）
・セクレチン
・アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、トロンビン、及び血小板−腫瘍細胞相互作用に関与する他の分子
・腫瘍由来血小板アゴニスト、例えば、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）及びトロンビンは、血小板活性化、続けて、腫瘍細胞を免疫攻撃及び物理的な傷害から保護するヘテロ型凝集体の形成を誘引する。腫瘍細胞により発現された組織因子も、最終的にフィブリン形成及び血小板活性化をもたらす凝固カスケードの活性化により、トロンビン生成をもたらす。中でも、これらのプロセスは、固体腫瘍及び血液系悪性腫瘍における静脈血栓塞栓症の進行を促進する。
・真菌及び／又はそのトキシン−マイコトキシン
・ウイルス
・微生物剤−細菌、ウイルス、真菌、蠕虫、寄生虫、及びそれらのトキシン

記載されたように、本発明に利用されるアフェレシスは、一部の他の処理法と関連しない場合であっても、「単独での」処理であることができるが、そうである必要はない。例えば、２０１４年５月２０日付けで出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３８６９４号で説明された適切なアフェレシス装置であれば、患者の身体を処置しなくとも、血流又は血漿流にｅｘ ｖｉｖｏにおいて作用物質を加えることにより、患者の血液を補強する重要な機会が存在する。加えられる作用物質は、患者の身体から収集され、
改変され、戻された細胞もしくは細胞フラグメント、又は化合物、あるいは、各種の天然の作用物質及び間の全てのを含む、患者に対して新たな合成薬剤又は化合物もしくは作用物質であることができる。添加の時点は、加えられる作用剤に応じて、柔軟であり、全血が何らかの方法でシステムにおいて処理される前、同処理中、又は、同処理後に加えることができる。この記載の向上のデータから、新たな可能性のある作用物質が、本発明のアフェレシス装置の「リターンループ」により（すなわち、血液もしくは血漿又は両方が、カラム又はフィルタを通過した後）加えられるのは明らかであるが、一部は、以下で具体的に言及される。

・種々の処理プロトコールについてのアフェレシス中におけるサイトカインの添加を含むことができる（一部のサイトカインは、リコンビナントＤＮＡ技術を使用してタンパク質治療に開発されている。リコンビナントサイトカインは、２０１４に含まれる薬剤として使用されている）。
・骨関連状態を処置するのに使用される骨形成タンパク質（ＢＭＰ）
・貧血を処置するのに使用されるエリスロポエチン（ＥＰＯ）
・ガン患者における好中球減少を処置するのに使用される顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）
・ガン患者における好中球減少及び真菌感染を処置するのに使用される顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）
・Ｃ型肝炎及び多発性硬化症を処置するのに使用されるインターフェロンα
・多発性硬化症を処置するのに使用されるインターフェロンベータ
・ガンを処置するのに使用されるインターロイキン２（ＩＬ−２）
・ガン患者における血小板減少を処置するのに使用されるインターロイキン１１（ＩＬ−１１）
・慢性肉芽腫症及び大理石病を処置するのに使用されるインターフェロンγ
・抗血管新生タンパク質の添加
・化学療法との組み合わせにおける因子の添加
・高圧酸素療法との組み合わせを含む酸素療法の追加
・細菌及びウイルス細胞傷害療法の追加
・全ての分類の抗微生物剤−抗ウイルス、抗菌、及びヘルメチック（ｈｅｌｍｅｔｉｃ）、抗寄生虫剤の添加
・サバイビンの添加
／サバイビンは、強力なＴ細胞活性化抗原である。臨床試験は、臨床におけるその有効性を証明するために既に開始されている。
・ガンワクチンアジュバントとしてのヒートショックタンパク質（ＨＳＰ）の添加
・抗原提示におけるその役割からすると、ＨＳＰは、ワクチンに対する応答をブーストするのにおいて、免疫アジュバントとして有用である。さらに、ＨＳＰは、死んだ悪性細胞からのタンパク質フラグメントとの結合及びそれらの免疫系への提示に関与している可能性があると、一部の研究者は推測している。したがって、ＨＳＰは、ガンワクチンの有効性を向上させるのに有用である可能性がある。細胞外ロード又は膜結合ＨＳＰは、免疫機能を媒介する。それらは、適応免疫系又は先天性免疫系のいずれかによりモデュレーションされる免疫応答を誘引することができる。ガンにおいて、細胞外ＨＳＰに基づく最も良好な免疫治療アプローチは、免疫原性ペプチドについてのそのガン機能を利用する。

上記されたように、出願人の発明は、互いを強化する治療を組み合わせる新たな機会を可能にする。この治療を使用する原理的な達成の１つは、Ｇａｌ−３の選択的除去である。Ｇａｌ−３を選択に除去するために血漿交換又はアフェレシスを利用することにより（除去は、全血又は分離後の血漿からの除去により達成することができる）、限られた割合（例えば、１０パーセント）まででも、急性及び慢性の両方の炎症における顕著な改善を達成することができる。ただし、患者から血液を取り出し、血液の他の成分に選択的に影響を及ぼすのに限られた時間時機を提供することにより、作用及びターゲットに関係のない各種の治療も、有効性を改善するタイミングで組み合わせることができる。提供された図面に関して、このような実施態様において、血液は、ポンプ１００６により、哺乳類１００２から取り出され、吸い出される。必要に応じて、血液は、フィルタ１０１２において、血液成分と血漿成分に分離される。ただし、全血を、一単位として処理することができる。血液は、モジュール１００８を通過する。この例では、モジュールは、血液又は血漿が導入される開口を含み、Ｇａｌ−３結合分子を含む。血液又は血漿は、同分子に曝される。Ｇａｌ−３に選択的に結合するのに採用された分子である抗体、抗体フラグメント、ペプチド、又は多糖類は、血液が通過する際に、Ｇａｌ−３に結合し、血液がシステムを通過した後に、測定可能に減少した量のＧａｌ−３を示す。血液は、哺乳類に戻される。循環性Ｇａｌ−３の少なくとも１０％、より効果的には、２０、２５、４０、５０、又は更に、６０％のオーダーでの減少が、Ｇａｌ−３結合部分を備える２つ以上のモジュール１００８を単純に提供することにより達成することができる。

本明細書で開示された本発明により増強される１つの治療は、免疫細胞活性化及びレギュレーションである。記載されたように、Ｇａｌ−３は、炎症のメディエータである。ただし、Ｇａｌ−３が、固体腫瘍環境及び抗腫瘍活性の重要なレギュレーター及びモデュレーターであることも、多くの証拠から証明されている。このため、Ｇａｌ−３は、非固体腫瘍及び固体腫瘍（膵臓腫瘍を含む）の両方に対して、２つ以上の作用モード（アポトーシス、Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）架橋、及びＴＣＲダウンレギュレーションを含む）により、Ｔ細胞応答をモデュレーションすることが示されている。Kouo et al, Cancer Immunol. Res., 2015, 3(4): 412-23。このため、Ｇａｌ−３は、多くの固体及び非固体−腫瘍ガンにおいて上昇して見出され、ガン細胞の生存を支援すると考えられる。Ruvolo, Biochim. Biophys. Acta, 2016, 1863(3):427-37。したがって、活性化された腫瘍細胞処理は、認識された抗ガン処置であるが、Ｇａｌ−３を含めた身体本来のメカニズムは、免疫細胞活性化により達成することができる、任意の処置ゲインを相殺するように作用する。

ｅｘ ｖｉｖｏ実験において免疫細胞活性化をレギュレーションし、増強し、向上させる１つの方法は、フォトフォレシスである。体外フォトフォレシスにおいて、白血球（以下、「ＷＢＣ」）が、分離され、収集される。患者の総ＷＢＣのごく一部のみが、任意の１回の通過における処理のために抽出されるが、患者は、複数ラウンドの処置を受けることができる。同処置は、アフェレシスのタイミングと一致している。これにより、一定時間での処置が可能となる。フォトフォレシスにおいて、ＷＢＣは、インターカレート剤、例えば、８−ＭＯＰ（メトキサレン）と混合され、ＵＶ光を照射される。ついで、ＷＢＣは、身体に戻される。開示された本発明を使用して、これは、単純に、患者の血液又は血漿が通過する１つ以上のモジュール２００８である。得られた白血球は、身体に戻される。これらの処理された細胞は、処理されていない白血球より、アポトーシスに対して感受性である。患者の細胞のごく一部のみが任意の回数で処理されるため、アポトーシスに対するその感受性のみが、処理の有効性を説明するものではない。また、処理されたアポトーシス傾向細胞は、樹状細胞及びマクロファージにより溶解されると考えられる。溶解は、処理された細胞が免疫系のリバランスに影響を及ぼす樹状細胞系との相互作用による。

記載されたように、少なくともＧａｌ−３による大きな程度でモデュレーションされた身体系は、フォトフォレシスの影響を制限する傾向にある。このため、フォトフォレシスのかなりの利益は、活性化された免疫細胞は対処する腫瘍の微小環境を保護するＧａｌ−３の傾向により制限される。また、Ｇａｌ−３は、免疫細胞による免疫応答及びサイトカインの放出もサプレッションする。また、Ｇａｌ−３は、多くの場合、炎症促進性ドライバーでもあり、再度、身体中の全身又は局所の障害に影響を及ぼすｉｎ ｖｉｖｏでの血液処理の能力を制限する傾向にある。フォトフォレシスは、Ｔ細胞白血病以外の各種の疾患の処置にも使用される。同疾患は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫及び移植片対宿主病を含む。これらの処置は有用であるが、制限された影響のものである。多くの場合、炎症により悪化した身体の比較的弱いか又は役に立たない免疫系では、提供された利点を利用することができないためである。それ自体の系が、逆にレギュレーションするためである。

部分的にＧａｌ−３発現により媒介される身体系の傾向の一例は、単球由来樹状細胞の発達の役割においてである。多くの細胞において、その発現は、上記検討された活性化免疫細胞のターゲットである。Ｇａｌ−３は、Ｔヘルパー２応答の誘引に関与することが示されている。ただし、その相互作用については、ほとんど知られていない。Ｇａｌ−３は、樹状細胞におけるホスファチジルセリン暴露及びアポトーシスならびにその分化を誘引するのが示されている。Van Stijn et al, Mol. Immunol. 209, 46(16):3292-9。このため、限定されたサンプルでは可能であるが全身では困難な局在及び隔離が、樹状細胞における分化を保護し、改善するのが示されている。

本願の発明は、何らかの方法で制限される２つの治療の有効性を、ｅｘ ｖｉｖｏでの処理の性質により、組み合わせ、最大化する固有の機会を提供する。種々のモジュール３００８ａ、３００８ｂ、３００８ｃ等を利用することにより、本発明の任意の順序において、患者は、顕著な量の循環性Ｇａｌ−３の減少により処置することができる一方で、例えば、フォトフォレシスにより処置される。得られた樹状細胞の取込み及び免疫細胞活性化は、循環性Ｇａｌ−３の減少レベルにより、おそらくほとんど打破されるであろう。このため、Ｇａｌ−３の除去は、モジュール３００８ａ及び３００８ｂにおいて達成することができる。一方、フォトフォレシスは、モジュール３０００ｃにおいて実行される。Ｇａｌ−３の除去は、好ましくは、フォトフォレシス毎のごく近いタイミングで、かつ、好ましくは、フォトフォレシス前に、独立した手法としても行うこともできることが留意される。ただし、ｅｘ ｖｉｖｏでの処理レジュメにおける相乗効果の存在を測定するのは困難である。明らかに、特にフォトフォレシスによる、Ｇａｌ−３の除去及び免疫細胞の活性化による両方の炎症の減少の有効性を向上させる機会が存在する一方で、それらの処置の有効性を損なうＧａｌ−３の傾向を最少化する。何らかの方法で有効な多くの処置において起こる最も大きな問題の１つが、患者の合併症である。複数のモジュールプロセス、例えば、本明細書で開示されたものにおいて、これらの処理を組み合わせることにより、複数のレジュメが、複数回の患者セッションを避けながら、有効性を伴って同時に達成される。

これら及び他の治療を更に向上させるために、本発明のアフェレシスシステムに利用されるモジュールは、除去及び処理作用に限定される必要はない。例えば、ＶＥＧＦ及びＴＧＦ−βは、哺乳類の免疫機能の２つの十分に研究された阻害剤である。Ohm et al, Immunol. Res. 2001, 23(2-3):263-72；Viel et al, Sol. Signal, 2016, 9(415)。この技術は、シグナル伝達レセプターのブロッカーを加えることにより、又は、デコイレセプターを加えることにより、ＴＧＦ−βのシグナル伝達を制限し、この作用物質が腫瘍の成長及びガン転移を促進する傾向を減少させることができることを示唆している。このため、ＶＥＧＦ、ＴＧＦ−β、及び類似するＣＩＰＦの除去は、開示された発明の一態様を構成する。同じ測定により、それらのレセプター及び腫瘍壊死因子（主にＴＮＦ−アルファ及びベータ）についてのレセプターが、治療的処置についてのターゲットになってきた。それらの除去又は遮断は、Ｇａｌ−３の選択的取出しと、有利に組み合わせられる。これらの技術は、出願人の発明により１回で、有利に提供される。

同時に、活性なＧａｌ−３が除去され、可溶性ＴＮＦレセプター、Ｒ１及び／又はＲ２の両方が、状態に基づいて種々の割合で、同じプロセスによって、ＴＮＦレセプターの結合剤のベッド上に血漿流体を流すことにより除去される。ついで、ＴＮＦは、ガン細胞を直接ターゲットすることができ、他のものは、効果的な処理としてターゲットする。循環及び組織の両方のレベルにおける活性なＧａｌ−３の減少により、その使用を制限する炎症及び線維症の量を減少させることについて、ＴＮＦがその有益な効果を発揮することが可能となるであろう。Wu et al, Arch. Dermatol. 20:1-7 (2012)。血清Ｇａｌ−３の効果的な除去は、特に、排他的ではないが、ＴＮＦレセプター除去と組み合わせた場合、化学療法も向上させる。これは、同じモジュールによる、ＴＮＦレセプター阻害剤及びリガンドの投与と更に組み合わせることができる。この組み合わせにより、好ましくは、Ｇａｌ−３の除去により支援されて、腫瘍をターゲットするＴＮＦの能力が全身的に更に改善される。ＴＮＦレセプターの除去及びＴＮＦレセプターバインダーの添加は、モジュール３００８ｙ及び３００８ｚにおいて、効果的に提供することができる。

上記例示されたように、アフェレシスシステムに組み合わせられるモジュールは、任意の特定の患者について提示された特定の課題に対処するのに採用することができる。機能的な作用物質を同じ取り出された血液又は分離された血漿に加えることができる容易性と結び付けられた、必須の機能を有して提供されるカラムを「印刷する」能力により、任意の所定の患者のニーズへの本発明の方法及びシステムの適合が可能となる。記載されたように、１回の患者の訪問において、ターゲット、例えば、ガレクチン（Ｇａｌ−３を含む）、ＴＮＦアルファ及びベータレセプター、種々の特徴のサイトカインの全てを除去することができる。一部の患者では、過剰なＴＮＦを、特殊化されたレセプターを含むカラムを提供することにより除去することができる。同時に、有効性が阻害剤の除去により向上される作用物質を加えることができる。このため、他のＣＩＰＦ、炎症性化合物、成長因子等が除去される場合、同じ処理において、作用物質、例えば、種々の医薬品及び類似する治療剤、例えば、化学療法剤、ホルモン、ＣＡＲ−Ｔ細胞等を加えるのに有利であることができる。上記されたように、本発明は、各種のモードにおける種々の細胞、例えば、活性化された免疫細胞の感作を包含する。ホスト及びドナー細胞の両方を含むことができる。当業者−１回又は複数回の健康問題により提供された問題のカスケードに熟知している医師は、一度の快適な設定において、患者のニーズに対処するのに最も適したそれらの処置を選択するであろう。患者のコンプライアンスを改善することは、本発明により得られる改善のまさに一態様である。

本発明は、今日発明者に容易に特定可能な実施態様及び代替物に関して開示されている。医療の進歩のペースにより、除去のための新たなターゲットが明日特定されるであろうこと、添加のための新たな作用物質が進歩されるであろうこと、そして、個別化された選択肢の設計及び製造のための新たな技術が明らかになるであろうことは、言うまでもない。本発明の本質的な特徴は、少ない疾患又は症候群の高コストな処置のためのアフェレシスによるのではなく、本発明は、承認に関する大きな割合の異常なコスト又は遅延を導くことなく、患者間の偏りにおける優れた解決策を適合させるのに使用することができる。患者のニーズについてカスタムメイドされ、又は、特別に準備されたカラム又はカートリッジの内外を切り替えることにより個別化することができるアフェレシス装置を提供することにより、ほとんどでは無いが多くの場合、それらのニーズが経時的に持続し、アフェレシスの基礎的なコストを支出することができ、従来の選択肢によっては以前に全く対処されなかった広い各種の状態の処置に利用されるその利点及びより効果的な治療を提供することができることが認識される。

Claims (8)

1. ｅｘ ｖｉｖｏシステムにおいて哺乳類を処置するための方法であって、
   前記哺乳類から一定量の血液を取り出し、それをｅｘ ｖｉｖｏ処理システム内に導入することであって、前記システムは、少なくとも２つのモジュールを含み、前記モジュールはそれぞれ、前記取り出された血液を前記患者に戻す前に、体外において、前記血液の組成を改変することを意図しており、
   そしてここで、前記モジュールの内の少なくとも１つは、抗体、抗体フラグメント、非抗体ペプチドからなる群より選択されるガレクチン−３に選択的に結合する部分を備えるモジュールに前記血液を通過させることにより、選択的に、前記取り出された血液中のガレクチン−３を少なくとも１０パーセント取り出し、抗体、抗体フラグメント、非抗体ペプチドはそれぞれ、ガレクチン−３、ガレクチン−３に選択的に結合する多糖類、又はそれらの組み合わせに結合し、
   そしてここで、前記モジュールの内の少なくとも１つは、前記取り出された血液をフォトフォレシスにより処理し、取り出された血液中の白血球を紫外線照射に暴露させ、身体に戻した際に、前記白血球をアポトーシス及び樹状細胞による取込みに対してより感受性にする導入と、
   減少したガレクチン−３含量及び紫外線照射された白血球を含む前記血液と残りの血液成分とを含む、前記取り出された血液を前記患者に戻すこととを含む、
   ｅｘ ｖｉｖｏシステムにおいて哺乳類を処置するための方法。
2. アフェレシスにより哺乳類の血液を処理するためのｅｘ ｖｉｖｏシステムであって、
   血液が前記哺乳類から取り出され、前記システム内に導入されるチャネルと、
   前記取り出された血液が向かう少なくとも１つのモジュールであって、前記血液用の通路および選択されたガレクチン−３に選択的に結合する作用物質を含むモジュールと、
   白血球を紫外線照射に暴露させる（前記哺乳類に戻した際に、前記照射された白血球をアポトーシス及び樹状細胞による取込みに対してより感受性にする）ための、前記哺乳類から取り出された前記血液中に存在する白血球のフォトフォレシスのための少なくとも１つのモジュールであって、前記フォトフォレシスモジュールが、前記ガレクチン−３結合モジュールの上流又は下流に存在するモジュールと、
   ガレクチン−３を取り出し、前記白血球を照射して処理された前記取り出された血液を、前記患者に戻すためのチャネルとを含む、
   システム。
3. 前記方法が、ＴＮＦレセプターを前記取り出された血液から除去することを更に含む、請求項１記載の方法。
4. 前記システムが、ＴＮＦレセプターおよび遮断剤が前記取り出された血液から除去されるモジュールを更に含み、そしてここで、前記モジュールが、フォトフォレシス及びガレクチン−３除去用の前記モジュールの上流又は下流に存在し、前記取り出された血液が、前記哺乳類に戻される前に、ＴＮＦレセプターを除去するための前記モジュールに向けられる、請求項２記載のシステム。
5. 前記モジュールの内の１つにおいて、前記結合したレセプターが前記哺乳類におけるＴＮＦと結合することができないように、ＴＮＦレセプターに結合する作用物質が、哺乳類に戻される前に、前記取り出された血液に導入される、請求項１記載の方法。
6. 前記システムが、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてＴＮＦレセプターに結合する少なくとも１つの部分を含む活性物質が、前記血液が前記哺乳類に戻される前に、前記取り出された血液に導入されるモジュールを含む、請求項２記載のシステム。
7. 前記取り出された血液が第１の前記モジュールに導入される前に、前記取り出された血液が、血漿と細胞成分とに分離され、これにより、前記モジュールにおける処理が、血漿の処理を含む、請求項１記載の方法。
8. 前記システムが、前記取り出された血液の血漿と細胞成分とを分離するためのフィルタを含み、そしてここで、前記フィルタが、全ての前記モジュールの上流に存在し、前記取り出された血液が、フィルタに導入される、請求項２記載のシステム。

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