JP2017530962A - Bub1阻害薬としてのベンジル置換インダゾール類 - Google Patents
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Abstract
Description
1. G1期は、DNA複製の前の時間を表し、このG1期では、細胞は成長し、そして、外部刺激に対して感受性である;
2. S期において、細胞は、そのDNAを複製する;及び、
3. G2基において、有糸分裂へのエントリーのための準備が成される;
4. 有糸分裂(M期)において、複製された染色体は、微小管で構成される紡錘装置に支持されながら離ればなれになり、そして、2個の娘細胞への細胞分裂は完了する。
V、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し、ここで、V、W、Y及びZのうちの1つはCR2を表し;
又は、
Vは、Nを表し、そして、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し;
又は、
V及びYは、Nを表し、そして、W及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し;
R1は、以下のものから選択される基を表し:
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C6−シクロアルキル、(C1−C3−アルコキシ)−(C2−C3−アルキル)−、及び、(C3−C6−シクロアルキル)−(C1−C3−アルキル)−;
R2は、互いに独立して、ハロゲンを表すか、又は、以下のものから選択される基を表し:
C1−C3−アルキル、C3−C4−シクロアルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル)、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)−(C1−C3−ヒドロキシアルキル)、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル)−(C1−C3−アルコキシ)、−N(H)C(=O)−フェニル、−N(H)C(=O)−(C3−C4−シクロアルキル)、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル)−(C3−C4−シクロアルキル)、及び、−N(H)C(=O)N(H)R8;
ここで、該−N(H)C(=O)−フェニルは、そのフェニル環において、以下のものから選択される置換基で同一又は異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、C3−C4−シクロアルキル、及び、C3−C4−シクロアルキルオキシ;
ここで、該−N(H)C(=O)−(C3−C4−シクロアルキル)は、そのC3−C4−シクロアルキル環において、フッ素、塩素、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される置換基で置換されていてもよく:
R3は、C2−C6−ヒドロキシアルキル及びR4から選択される基を表し;
ここで、該C2−C6−ヒドロキシアルキル基は、フッ素及び塩素から選択される1個、2個又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよく;
R4は、−(C2−C6−アルキル)−OC(=O)−C(H)(R5)−N(H)C(=O)−C(H)(R7)−NH2を表し;
ここで、C2−C6−アルキルは、フッ素及び塩素から選択される1個、2個又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよく;
R5及びR7は、互いに独立して、水素(グリシン)を表すか、又は、以下のものから選択される基を表し:
−CH3(アラニン)、−C(H)(CH3)2(バリン)、−(CH2)2CH3(ノルバリン)、−CH2C(H)(CH3)2(ロイシン)、−C(H)(CH3)CH2CH3(イソロイシン)、−(CH2)3CH3(ノルロイシン)、−C(CH3)3(2−tert−ブチルグリシン)、ベンジル(フェニルアラニン)、4−ヒドロキシベンジル(チロシン)、−(CH2)3NH2(オルニチン)、−(CH2)4NH2(リジン)、−(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(ヒドロキシリジン)、−CH2OH(セリン)、−(CH2)2OH(ホモセリン)、−C(H)(OH)CH3(トレオニン)、−(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(アルギニン)、−(CH2)3N(H)C(=O)NH2(シトルリン)、−CH2C(=O)NH2(アスパラギン)、−CH2C(=O)OH(アスパラギン酸)、−(CH2)2C(=O)OH(グルタミン酸)、−(CH2)2C(=O)NH2(グルタミン)、−CH2SH(システイン)、−(CH2)2SH(ホモシステイン)、−(CH2)2SCH3(メチオニン)、−CH2SCH3(S−メチルシステイン)、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル−(ヒスチジン)、(1H−インドール−3−イル)メチル−(トリプトファン)、−CH2NH2(2,3−ジアミノプロパン酸)、及び、−(CH2)2NH2(2,4−ジアミノブタン酸);
R8は、水素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表す:
C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C3−ヒドロキシアルキル、C3−C4−シクロアルキル、(C3−C4−シクロアルキル)−(C1−C3−アルキル)−、及び、(C1−C3−アルコキシ)−(C2−C3−アルキル)−〕
で表される化合物又は該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該N−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩に関する。
V、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し、ここで、V、W、Y及びZのうちの1つはCR2を表し;
又は、
Vは、Nを表し、そして、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し;
R1は、以下のものから選択される基を表し:
C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C3−C4−シクロアルキル、(C1−C3−アルコキシ)−(C2−C3−アルキル)−、及び、(C3−C4−シクロアルキル)−(C1−C3−アルキル)−;
R2は、互いに独立して、ハロゲンを表すか、又は、以下のものから選択される基を表し:
C1−C3−アルキル、C3−C4−シクロアルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル)、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)−(C1−C3−ヒドロキシアルキル)、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル)−(C1−C3−アルコキシ)、−N(H)C(=O)−フェニル、−N(H)C(=O)−(C3−C4−シクロアルキル)、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル)−(C3−C4−シクロアルキル)、及び、−N(H)C(=O)N(H)R8;
ここで、該−N(H)C(=O)−フェニルは、そのフェニル環において、以下のものから選択される置換基で同一又は異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、C3−C4−シクロアルキル、及び、C3−C4−シクロアルキルオキシ;
ここで、該−N(H)C(=O)−(C3−C4−シクロアルキル)は、そのC3−C4−シクロアルキル環において、フッ素、塩素、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される置換基で置換されていてもよく:
R3は、C2−C6−ヒドロキシアルキル及びR4から選択される基を表し;
ここで、該C2−C6−ヒドロキシアルキル基は、フッ素及び塩素から選択される1個、2個又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよく;
R4は、−(C2−C6−アルキル)−OC(=O)−C(H)(R5)−N(H)C(=O)−C(H)(R7)−NH2を表し;
ここで、C2−C6−アルキルは、フッ素及び塩素から選択される1個、2個又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよく;
R5及びR7は、互いに独立して、水素(グリシン)を表すか、又は、以下のものから選択される基を表し:
−CH3(アラニン)、−C(H)(CH3)2(バリン)、−(CH2)2CH3(ノルバリン)、−CH2C(H)(CH3)2(ロイシン)、−C(H)(CH3)CH2CH3(イソロイシン)、−(CH2)3CH3(ノルロイシン)、−C(CH3)3(2−tert−ブチルグリシン)、ベンジル(フェニルアラニン)、4−ヒドロキシベンジル(チロシン)、−(CH2)3NH2(オルニチン)、−(CH2)4NH2(リジン)、−(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(ヒドロキシリジン)、−CH2OH(セリン)、−(CH2)2OH(ホモセリン)、−C(H)(OH)CH3(トレオニン)、−(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(アルギニン)、−(CH2)3N(H)C(=O)NH2(シトルリン)、−CH2C(=O)NH2(アスパラギン)、−CH2C(=O)OH(アスパラギン酸)、−(CH2)2C(=O)OH(グルタミン酸)、−(CH2)2C(=O)NH2(グルタミン)、−CH2SH(システイン)、−(CH2)2SH(ホモシステイン)、−(CH2)2SCH3(メチオニン)、−CH2SCH3(S−メチルシステイン)、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル−(ヒスチジン)、(1H−インドール−3−イル)メチル−(トリプトファン)、−CH2NH2(2,3−ジアミノプロパン酸)、及び、−(CH2)2NH2(2,4−ジアミノブタン酸);
R8は、水素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表す:
C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C3−ヒドロキシアルキル、C3−C4−シクロアルキル、(C3−C4−シクロアルキル)−(C1−C3−アルキル)−、及び、(C1−C3−アルコキシ)−(C2−C3−アルキル)−〕
で表される化合物又は該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該N−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
V、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し、ここで、V、W、Y及びZのうちの1つはCR2を表し;
又は、
Vは、Nを表し、そして、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し;
R1は、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル及びC3−C4−シクロアルキルから選択される基を表し:
R2は、互いに独立して、ハロゲンを表すか、又は、以下のものから選択される基を表し:
C1−C3−アルキル、C3−C4−シクロアルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル)、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)−(C1−C3−ヒドロキシアルキル)、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル)−(C1−C3−アルコキシ)、−N(H)C(=O)−フェニル、−N(H)C(=O)−(C3−C4−シクロアルキル)、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル)−(C3−C4−シクロアルキル)、及び、−N(H)C(=O)N(H)R8;
ここで、該−N(H)C(=O)−フェニルは、そのフェニル環において、以下のものから選択される置換基で同一又は異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、C3−C4−シクロアルキル、及び、C3−C4−シクロアルキルオキシ;
ここで、該−N(H)C(=O)−(C3−C4−シクロアルキル)は、そのC3−C4−シクロアルキル環において、フッ素、塩素、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される置換基で置換されていてもよく:
R3は、C2−C6−ヒドロキシアルキル及びR4から選択される基を表し;
ここで、該C2−C6−ヒドロキシアルキル基は、フッ素及び塩素から選択される1個、2個又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよく;
R4は、−(C2−C6−アルキル)−OC(=O)−C(H)(R5)−N(H)C(=O)−C(H)(R7)−NH2を表し;
ここで、C2−C6−アルキルは、フッ素及び塩素から選択される1個、2個又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよく;
R5及びR7は、互いに独立して、以下のものから選択される基を表し:
−CH3(アラニン)、−C(H)(CH3)2(バリン)、−(CH2)2CH3(ノルバリン)、−(CH2)3NH2(オルニチン)、−(CH2)4NH2(リジン)、及び、−(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(アルギニン);
R8は、水素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表す:
C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C3−ヒドロキシアルキル、C3−C4−シクロアルキル、(C3−C4−シクロアルキル)−(C1−C3−アルキル)−、及び、(C1−C3−アルコキシ)−(C2−C3−アルキル)−〕
で表される化合物又は該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該N−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
V、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し、ここで、V、W、Y及びZのうちの1つはCR2を表し;
又は、
Vは、Nを表し、そして、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し;
R1は、C1−C3−アルキル基を表し;
R2は、互いに独立して、ハロゲンを表すか、又は、以下のものから選択される基を表し:
C1−C3−アルキル、C3−C4−シクロアルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシ、及び、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル);
R3は、C2−C6−ヒドロキシアルキル及びR4から選択される基を表し;
R4は、−(C2−C6−アルキル)−OC(=O)−C(H)(R5)−N(H)C(=O)−C(H)(R7)−NH2を表し;
R5及びR7は、互いに独立して、以下のものから選択される基を表す:
−CH3(アラニン)、及び、−(CH2)4NH2(リジン)〕
で表される化合物又は該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該N−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
V、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し、ここで、V、W、Y及びZのうちの1つはCR2を表し;
又は、
Vは、Nを表し、そして、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し;
R1は、メチル基を表し;
R2は、互いに独立して、フッ素、塩素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表し:
メチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、メトキシ、及び、−N(H)C(=O)−CH3;
R3は、−(CH2)2OH及びR4から選択される基を表し;
R4は、−(CH2)2−OC(=O)−C(H)(R5)−N(H)C(=O)−C(H)(R7)−NH2を表し;
R5は、−CH3(アラニン)を表し;
R7は、−(CH2)4NH2(リジン)を表す〕
で表される化合物又は該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該N−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
V、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し、ここで、V、W、Y及びZのうちの1つはCR2を表し;
又は、
Vは、Nを表し、そして、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し;
R1は、メチル基を表し;
R2は、互いに独立して、フッ素、塩素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表し:
メチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、メトキシ、−N(H)C(=O)−CH3、−N(H)C(=O)−シクロプロピル、及び、−N(H)C(=O)N(H)−シクロプロピル;
R3は、−(CH2)2OH基を表す〕
で表される化合物又は該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該N−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
V、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し、ここで、V、W、Y及びZのうちの1つはCR2を表し;
又は、
Vは、Nを表し、そして、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し;
R1は、メチル基を表し;
R2は、互いに独立して、フッ素、塩素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表し:
メチル、メトキシ、−N(H)C(=O)−CH3、及び、−N(H)C(=O)−シクロプロピル;
R3は、−(CH2)2OH基を表す〕
で表される化合物又は該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該N−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
V、W及びZは、それぞれ、CHを表し、そして、Yは、CR2を表し;
又は、
V、W及びYは、それぞれ、CHを表し、そして、Zは、CR2を表し;
又は、
V及びWは、それぞれ、CHを表し、そして、Y及びZは、互いに独立して、CR2を表し;
又は、
Vは、Nを表し、Wは、CH又はCR2を表し、そして、Y及びZは、それぞれ、CHを表し;
R1は、メチル基を表し;
R2は、互いに独立して、フッ素、塩素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表し:
メチル、メトキシ、−N(H)C(=O)−CH3、及び、−N(H)C(=O)−シクロプロピル;
R3は、−(CH2)2OH基を表す〕
で表される化合物又は該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該N−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
2−{4−[(3−{4−[(3−クロロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メトキシピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
N−{4−[(2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]ピリジン−2−イル}アセトアミド;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(3−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−(4−{[3−(4−{[2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アミノ}−5−メトキシピリミジン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]メチル}−3,5−ジフルオロフェノキシ)エタノール;
2−{4−[(3−{4−[(2,5−ジメチルピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}エタノール;
2−{4−[(3−{4−[(3−シクロプロピルピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}エタノール;
2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}−4−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−5−オール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(5−フルオロ−2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−[3,5−ジフルオロ−4−({3−[5−メトキシ−4−(ピリミジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−1H−インダゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]エタノール;
N−{4−[(2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]−5−メチルピリジン−2−イル}アセトアミド;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル L−リジル−L−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル L−リジル−L−アラニネート;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メトキシピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル L−リジル−L−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メトキシピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル L−リジル−L−アラニネート;
N−{4−[(2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド;
1−シクロプロピル−3−{4−[(2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]ピリジン−2−イル}尿素;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メトキシ−2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(5−メトキシ−2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
3−{4−[(3−{4−[(2,5−ジメチルピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}プロパン−1−オール;
3−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メトキシピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}プロパン−1−オール;
3−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}プロパン−1−オール;
(2R)−3−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン−1−オール;
(2R)−3−{4−[(3−{4−[(2,5−ジメチルピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}−2−メチルプロパン−1−オール;
N−[4−({2−[1−(2,6−ジフルオロ−4−{[(2R)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ピリジン−2−イル]アセトアミド;
(2R)−3−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メトキシピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン−1−オール;
3−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}プロパン−1−オール;
2−{4−[(3−{4−[(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル D−リジル−L−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル D−リジル−L−アラニネート;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル L−リジル−L−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩;及び、
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル L−リジル−L−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩;
又は、該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該N−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
2−{4−[(3−{4−[(3−クロロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メトキシピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
N−{4−[(2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]ピリジン−2−イル}アセトアミド;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(3−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−(4−{[3−(4−{[2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アミノ}−5−メトキシピリミジン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]メチル}−3,5−ジフルオロフェノキシ)エタノール;
2−{4−[(3−{4−[(2,5−ジメチルピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}エタノール;
2−{4−[(3−{4−[(3−シクロプロピルピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}エタノール;
2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}−4−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−5−オール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(5−フルオロ−2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−[3,5−ジフルオロ−4−({3−[5−メトキシ−4−(ピリミジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−1H−インダゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]エタノール;
N−{4−[(2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]−5−メチルピリジン−2−イル}アセトアミド;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル L−リジル−L−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩;及び、
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メトキシピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル L−リジル−L−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩;
N−{4−[(2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド;
1−シクロプロピル−3−{4−[(2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]ピリジン−2−イル}尿素;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メトキシ−2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(5−メトキシ−2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
3−{4−[(3−{4−[(2,5−ジメチルピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}プロパン−1−オール;
3−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メトキシピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}プロパン−1−オール;
3−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}プロパン−1−オール;
(2R)−3−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン−1−オール;
(2R)−3−{4−[(3−{4−[(2,5−ジメチルピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}−2−メチルプロパン−1−オール;
N−[4−({2−[1−(2,6−ジフルオロ−4−{[(2R)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ピリジン−2−イル]アセトアミド;
(2R)−3−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メトキシピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン−1−オール;
3−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}プロパン−1−オール;
2−{4−[(3−{4−[(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル D−リジル−L−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩;及び、
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル L−リジル−L−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩;
又は、該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該N−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
V、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し、ここで、V、W、Y及びZのうちの1つはCR2を表し;
又は、
Vは、Nを表し、そして、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し;
又は、
V及びYは、Nを表し、そして、W及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表す〕
で表される化合物である。
V、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し、ここで、V、W、Y及びZのうちの1つはCR2を表す〕
で表される化合物である。
Vは、Nを表し、そして、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表す〕
で表される化合物である。
V及びYは、Nを表し、そして、W及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表す〕
で表される化合物である。
V、W及びZは、それぞれ、CHを表し、そして、Yは、CR2を表し;
又は、
V、W及びYは、それぞれ、CHを表し、そして、Zは、CR2を表し;
又は、
V及びWは、それぞれ、CHを表し、そして、Y及びZは、互いに独立して、CR2を表し;
又は、
Vは、Nを表し、Wは、CH又はCR2を表し、そして、Y及びZは、それぞれ、CHを表す〕
で表される化合物である。
V、W及びZは、それぞれ、CHを表し、そして、Yは、CR2を表し;
又は、
V、W及びYは、それぞれ、CHを表し、そして、Zは、CR2を表し;
又は、
V及びWは、それぞれ、CHを表し、そして、Y及びZは、互いに独立して、CR2を表す〕
で表される化合物である。
V、W及びZは、それぞれ、CHを表し、そして、Yは、CR2を表す〕
で表される化合物である。
V、W及びYは、それぞれ、CHを表し、そして、Zは、CR2を表す〕
で表される化合物である。
V及びWは、それぞれ、CHを表し、そして、Y及びZは、互いに独立して、CR2を表す〕
で表される化合物である。
Vは、Nを表し、Wは、CH又はCR2を表し、そして、Y及びZは、それぞれ、CHを表す〕
で表される化合物である。
R1は、以下のものから選択される基を表す:
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C6−シクロアルキル、(C1−C3−アルコキシ)−(C2−C3−アルキル)−、及び、(C3−C6−シクロアルキル)−(C1−C3−アルキル)−〕で表される化合物である。
R1は、C1−C6−アルキルから選択される基を表す〕
で表される化合物である。
R1は、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル及びC3−C4−シクロアルキルから選択される基を表す〕
で表される化合物である。
R1は、C1−C3−アルキル基を表し、好ましくは、メチルを表す〕
で表される化合物である。
R2は、互いに独立して、ハロゲンを表すか、又は、以下のものから選択される基を表し:
C1−C3−アルキル、C3−C4−シクロアルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル)、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)−(C1−C3−ヒドロキシアルキル)、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル)−(C1−C3−アルコキシ)、−N(H)C(=O)−フェニル、−N(H)C(=O)−(C3−C4−シクロアルキル)、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル)−(C3−C4−シクロアルキル)、及び、−N(H)C(=O)N(H)R8;
ここで、該−N(H)C(=O)−フェニルは、そのフェニル環において、以下のものから選択される置換基で同一又は異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、C3−C4−シクロアルキル、及び、C3−C4−シクロアルキルオキシ;
ここで、該−N(H)C(=O)−(C3−C4−シクロアルキル)は、そのC3−C4−シクロアルキル環において、フッ素、塩素、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される置換基で置換されていてもよい〕
で表される化合物である。
R2は、互いに独立して、ハロゲンを表すか、又は、以下のものから選択される基を表す:
C1−C3−アルキル、C3−C4−シクロアルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシ、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル)〕
で表される化合物である。
R2は、互いに独立して、フッ素、塩素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表す:
メチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、メトキシ、及び、−N(H)C(=O)−CH3〕
で表される化合物である。
R2は、互いに独立して、フッ素、塩素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表す:
メチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、メトキシ、−N(H)C(=O)−CH3、−N(H)C(=O)−シクロプロピル、及び、−N(H)C(=O)N(H)−シクロプロピル〕
で表される化合物である。
R2は、互いに独立して、フッ素、塩素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表す:
メチル、メトキシ、−N(H)C(=O)−CH3、及び、−N(H)C(=O)−シクロプロピル〕
で表される化合物である。
R3は、C2−C6−ヒドロキシアルキル及びR4から選択される基を表し;
ここで、該C2−C6−ヒドロキシアルキル基は、フッ素及び塩素から選択される1個、2個又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい〕
で表される化合物である。
R3は、C2−C6−ヒドロキシアルキル及びR4から選択される基を表す〕
で表される化合物である。
R3は、C2−C6−ヒドロキシアルキルから選択される基を表し;
ここで、該C2−C6−ヒドロキシアルキル基は、フッ素及び塩素から選択される1個、2個又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい〕
で表される化合物である。
R3は、R4から選択される基を表す〕
で表される化合物である。
R3は、−(CH2)2OH及びR4から選択される基を表す〕
で表される化合物である。
R3は、−(CH2)2OHを表す〕
で表される化合物である。
R3は、C2−C6−ヒドロキシアルキルを表す〕
で表される化合物である。
R4は、−(C2−C6−アルキル)−OC(=O)−C(H)(R5)−N(H)C(=O)−C(H)(R7)−NH2を表し;
ここで、C2−C6−アルキルは、フッ素及び塩素から選択される1個、2個又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい〕
で表される化合物である。
R4は、−(C2−C6−アルキル)−OC(=O)−C(H)(R5)−N(H)C(=O)−C(H)(R7)−NH2を表す〕
で表される化合物である。
R4は、−(CH2)2−OC(=O)−C(H)(R5)−N(H)C(=O)−C(H)(R7)−NH2を表す〕
で表される化合物である。
R5及びR7は、互いに独立して、水素(グリシン)を表すか、又は、以下のものから選択される基を表す:
−CH3(アラニン)、−C(H)(CH3)2(バリン)、−(CH2)2CH3(ノルバリン)、−CH2C(H)(CH3)2(ロイシン)、−C(H)(CH3)CH2CH3(イソロイシン)、−(CH2)3CH3(ノルロイシン)、−C(CH3)3(2−tert−ブチルグリシン)、ベンジル(フェニルアラニン)、4−ヒドロキシベンジル(チロシン)、−(CH2)3NH2(オルニチン)、−(CH2)4NH2(リジン)、−(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(ヒドロキシリジン)、−CH2OH(セリン)、−(CH2)2OH(ホモセリン)、−C(H)(OH)CH3(トレオニン)、−(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(アルギニン)、−(CH2)3N(H)C(=O)NH2(シトルリン)、−CH2C(=O)NH2(アスパラギン)、−CH2C(=O)OH(アスパラギン酸)、−(CH2)2C(=O)OH(グルタミン酸)、−(CH2)2C(=O)NH2(グルタミン)、−CH2SH(システイン)、−(CH2)2SH(ホモシステイン)、−(CH2)2SCH3(メチオニン)、−CH2SCH3(S−メチルシステイン)、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル−(ヒスチジン)、(1H−インドール−3−イル)メチル−(トリプトファン)、−CH2NH2(2,3−ジアミノプロパン酸)、及び、−(CH2)2NH2(2,4−ジアミノブタン酸)〕
で表される化合物である。
R5及びR7は、互いに独立して、以下のものから選択される基を表す:
−CH3(アラニン)、−C(H)(CH3)2(バリン)、−(CH2)2CH3(ノルバリン)、−(CH2)3NH2(オルニチン)、−(CH2)4NH2(リジン)、及び、−(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(アルギニン)〕
で表される化合物である。
R5及びR7は、互いに独立して、以下のものから選択される基を表す:
−CH3(アラニン)、及び、−(CH2)4NH2(リジン)〕
で表される化合物である。
R5は、−CH3(アラニン)を表し;及び、
R7は、−(CH2)4NH2(リジン)を表す〕
で表される化合物である。
R8は、水素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表す:
C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C3−ヒドロキシアルキル、C3−C4−シクロアルキル、(C3−C4−シクロアルキル)−(C1−C3−アルキル)−、及び、(C1−C3−アルコキシ)−(C2−C3−アルキル)−〕
で表される化合物である。
で表される化合物に関する。
で表される中間体化合物の使用に関する。
で表される化合物に関する。
で表される化合物の使用に関する。
で表される化合物に関する。
で表される化合物の使用に関する。
で表される化合物に関する。
で表される化合物の使用に関する。
で表される化合物と反応させ、それによって、一般式(1−7):
で表される化合物を生成させる段階を含む。
で表される中間体化合物を一般式(1−8):
で表される化合物と反応させ、それによって、一般式(1−9):
で表される化合物を生成させる段階を含む。
で表される中間体化合物を脱保護剤(例えば、脱アルキル化剤、例えば、三塩化ホウ素)と反応させ、それによって、一般式(Ia):
で表される化合物を生成させる段階を含む。
で表される中間体化合物をブレンステッド酸(例えば、トリフルオロ酢酸)と反応させ、それによって、一般式(Ib):
で表される化合物を生成させる段階を含む。
本明細書中で示されているように置換されていてもよい成分は、特に別途記載されていない限り、任意の可能な位置において、互いに独立して1回以上置換され得る。任意の成分において、可変部分が2回以上存在している場合、各定義は独立している。例えば、式(I)で表される任意の化合物に関して、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、V、W、Y及び/又はZが2回以上存在している場合、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、V、W、Y及びZの各定義は独立している。
で表される不斉スルホキシドを含む。
131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、Ado−トラスツズマブ・エムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸ヘキシル、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アンギオテンシン II、アンチトロンビン III、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、ホリン酸カルシウム、レボホリン酸カルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン+エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、GM−CSF、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、ヨーベングアン(123I)、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、IASOコリン(Iasocholine)、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メサドン、メトトレキサート、メトキサレン、メチルアミノレブリネート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン+ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド(nivolumabpentetreotide)、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシンメペスクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−103シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ(メトキシPEG−エポエチンベータ)、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピキサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン+ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカリド−K、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−223、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、レニウム−186エチドロン酸塩、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム(153Sm)レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセル−T、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム(99mTc)ノフェツモマブメルペンタン、99mTc−HYNIC−[Tyr3]−オクトレオチド、テガフール、テガフール+ギメラシル+オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チロトロピンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン+チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポイエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−90ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
本発明による化合物は、以下のスキーム1〜スキーム13に従って調製することができる。
アリルパラジウムクロリドダイマー、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、クロロ(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)パラジウム(II)ダイマー、(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メタンスルホナトパラジウム(II)ダイマー、トランス−ジ(μ−アセタト)ビス[o−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)[cataCXium(登録商標)C]、アリルクロロ[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]パラジウム(II)、アリルクロロ[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]パラジウム(II)、クロロ[(1,3−ジメシチルイミダゾール−[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン](クロロ){2−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}パラジウム、クロロ[(1,2,3−N)−3−フェニル−2−プロペニル][1,3−ビス(2,6−ジ−イソ−プロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]パラジウム(II)、[2−(アセチルアミノ)フェニル]{1,3−ビス[2,6−ジ(プロパン−2−イル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン}クロロパラジウム、{1,3−ビス[2,6−ジ(プロパン−2−イル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン}(クロロ){2−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}パラジウム、{1,3−ビス[2,6−ジ(プロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル}(ジクロロ)(3−クロロピリジン−カッパN)パラジウム、[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド、[2−(アセチルアミノ)−4−メトキシフェニル]{1,3−ビス[2,6−ジ(プロパン−2−イル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン}クロロパラジウム、{1,3−ビス[2,6−ジ(プロパン−2−イル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン}(クロロ){2−[(ジメチルアミノ)メチル]−3,5−ジメトキシフェニル}パラジウム、ジクロロ[1,3−ビス(2,6−ジ−3−ペンチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)、ジクロロ(ジ−μ−クロロ)ビス[1,3−ビス(2,6−ジ−イソ−プロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]ジパラジウム(II)、2−(2’−ジ−tert−ブチルホスフィン)ビフェニルパラジウム(II)アセテート、クロロ[ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)−ラムダ5−ホスファニル][2−(フェニル−カッパC2)エタンアミナト−カッパN]パラジウム、[2−(2−アミノエチル)フェニル](クロロ)パラジウム−ジ−tert−ブチル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、{ジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン}{2−[2−(メチルアザニジル−カッパN)エチル]フェニル−カッパC1}パラジウム、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル)(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)パラジウム(II)、[2’,6’−ビス(プロパン−2−イルオキシ)ビフェニル−2−イル](ジシクロヘキシル)ホスファン−[2−(2−アミノエチル)フェニル](クロロ)パラジウム、[2−(2−アミノエチル)フェニル](クロロ){ジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]−ラムダ5−ホスファニリデン}パラジウム、2’−(ジシクロヘキシルホスファニル)−N,N,N’,N’−テトラメチルビフェニル−2,6−ジアミン−(2’−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウム、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−イソ−プロポキシ−1,1’−ビフェニル)(2−アミノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)パラジウム(II)、[2’−(アザニジル−カッパN)ビフェニル−2−イル−カッパC2](クロロ){ジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]−ラムダ5−ホスファニル}パラジウム、(2’−アミノビ−フェニル−2−イル)(メタンスルホナト−カッパO)パラジウム−ジ−tert−ブチル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、(2’−アミノビフェニル−2−イル)パラジウム(1+)メタンスルホネート−ジ−tert−ブチル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、ジシクロヘキシル[3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン−[2−(2−アミノエチル)フェニル](クロロ)パラジウム、(2’−アミノビフェニル−2−イル)パラジウム(1+)メタンスルホネート−2’−(ジシクロヘキシルホスファニル)−N,N,N’,N’−テトラメチルビフェニル−2,6−ジアミン、ナトリウム2’−(ジシクロヘキシルホスファニル)−2,6−ジメトキシビフェニル−3−スルホネート−(2’−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウム、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−イソ−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)、(2’−アミノビフェニル−2−イル)(メタン−スルホナト−カッパO)パラジウム−[2’,6’−ビス(プロパン−2−イルオキシ)ビフェニル−2−イル](ジシクロヘキシル)ホスファン、(2’−アミノビフェニル−2−イル)(メタンスルホナト−カッパO)パラジウム−ジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、(2’−アミノビフェニル−2−イル)パラジウム(1+)メタンスルホネート−ジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、ジシクロヘキシル[3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン−(2’−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウム、(2’−アミノビフェニル−2−イル)(メタンスルホナト−カッパO)パラジウム−ジ−tert−ブチル[3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、(2’−アミノビフェニル−2−イル)(メタンスルホナト−カッパO)パラジウム−ジシクロヘキシル[3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン;又は、以下のリガンドを使用することができる:
ラセミ−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、rac−BINAP、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル、ジ−tert−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−2−フリルホスフィン、トリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ホスフィト、トリ−o−トリルホスフィン、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3−メトキシ−6−メチルビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,4,5,6−テトラメチルビフェニル−2−イル)ホスフィン、アダマンタン−1−イル(アダマンタン−2−イル)(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチル−ビフェニル−2−アミン、2’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−N,N−ジメチルビフェニル−2−アミン、2’−(ジ−フェニルホスフィノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルビフェニル−2,6−ジアミン、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリシクロヘキシル−3,6−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ビス[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル](2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ビフェニル−2−イル(ジ−tert−ブチル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2’−メチルビフェニル−2−イル)ホスフィン、ビフェニル−2−イル(ジシクロヘキシル)ホスフィン、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチルビフェニル−2−アミン、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルビフェニル−2,6−ジアミン、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2,6−ジイソプロピルビフェニル−4−スルホン酸ナトリウム、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2,6−ジメトキシビフェニル−3−スルホン酸ナトリウム、1,1’−ビナフタレン−2−イル(ジ−tert−ブチル)ホスフィン、1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン、1,3−ビス[2,6−ジ(プロパン−2−イル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン。
アリルパラジウムクロリドダイマー、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、クロロ(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)パラジウム(II)ダイマー、(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メタンスルホナトパラジウム(II)ダイマー、トランス−ジ(μ−アセタト)ビス[o−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)[cataCXium(登録商標)C]、アリルクロロ[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]パラジウム(II)、アリルクロロ[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]パラジウム(II)、クロロ[(1,3−ジメシチルイミダゾール−[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン](クロロ){2−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}パラジウム、クロロ[(1,2,3−N)−3−フェニル−2−プロペニル][1,3−ビス(2,6−ジ−イソ−プロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]パラジウム(II)、[2−(アセチルアミノ)フェニル]{1,3−ビス[2,6−ジ(プロパン−2−イル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン}クロロパラジウム、{1,3−ビス[2,6−ジ(プロパン−2−イル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン}(クロロ){2−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}パラジウム、{1,3−ビス[2,6−ジ(プロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル}(ジクロロ)(3−クロロピリジン−カッパN)パラジウム、[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド、[2−(アセチルアミノ)−4−メトキシフェニル]{1,3−ビス[2,6−ジ(プロパン−2−イル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン}クロロパラジウム、{1,3−ビス[2,6−ジ(プロパン−2−イル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン}(クロロ){2−[(ジメチルアミノ)メチル]−3,5−ジメトキシフェニル}パラジウム、ジクロロ[1,3−ビス(2,6−ジ−3−ペンチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)、ジクロロ(ジ−μ−クロロ)ビス[1,3−ビス(2,6−ジ−イソ−プロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]ジパラジウム(II)、2−(2’−ジ−tert−ブチルホスフィン)ビフェニルパラジウム(II)アセテート、クロロ[ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)−ラムダ5−ホスファニル][2−(フェニル−カッパC2)エタンアミナト−カッパN]パラジウム、[2−(2−アミノエチル)フェニル](クロロ)パラジウム−ジ−tert−ブチル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、{ジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン}{2−[2−(メチルアザニジル−カッパN)エチル]フェニル−カッパC1}パラジウム、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル)(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)パラジウム(II)、[2’,6’−ビス(プロパン−2−イルオキシ)ビフェニル−2−イル](ジシクロヘキシル)ホスファン−[2−(2−アミノエチル)フェニル](クロロ)パラジウム、[2−(2−アミノエチル)フェニル](クロロ){ジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]−ラムダ5−ホスファニリデン}パラジウム、2’−(ジシクロヘキシルホスファニル)−N,N,N’,N’−テトラメチルビフェニル−2,6−ジアミン−(2’−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウム、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−イソ−プロポキシ−1,1’−ビフェニル)(2−アミノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)パラジウム(II)、[2’−(アザニジル−カッパN)ビフェニル−2−イル−カッパC2](クロロ){ジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]−ラムダ5−ホスファニル}パラジウム、(2’−アミノビ−フェニル−2−イル)(メタンスルホナト−カッパO)パラジウム−ジ−tert−ブチル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、(2’−アミノビフェニル−2−イル)パラジウム(1+)メタンスルホネート−ジ−tert−ブチル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、ジシクロヘキシル[3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン−[2−(2−アミノエチル)フェニル](クロロ)パラジウム、(2’−アミノビフェニル−2−イル)パラジウム(1+)メタンスルホネート−2’−(ジシクロヘキシルホスファニル)−N,N,N’,N’−テトラメチルビフェニル−2,6−ジアミン、ナトリウム2’−(ジシクロヘキシルホスファニル)−2,6−ジメトキシビフェニル−3−スルホネート−(2’−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウム、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−イソ−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)、(2’−アミノビフェニル−2−イル)(メタン−スルホナト−カッパO)パラジウム−[2’,6’−ビス(プロパン−2−イルオキシ)ビフェニル−2−イル](ジシクロヘキシル)ホスファン、(2’−アミノビフェニル−2−イル)(メタンスルホナト−カッパO)パラジウム−ジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、(2’−アミノビフェニル−2−イル)パラジウム(1+)メタンスルホネート−ジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、ジシクロヘキシル[3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン−(2’−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウム、(2’−アミノビフェニル−2−イル)(メタンスルホナト−カッパO)パラジウム−ジ−tert−ブチル[3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、(2’−アミノビフェニル−2−イル)(メタンスルホナト−カッパO)パラジウム−ジシクロヘキシル[3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン;又は、以下のリガンドを使用することができる:
ラセミ−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、rac−BINAP、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル、ジ−tert−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−2−フリルホスフィン、トリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ホスフィト、トリ−o−トリルホスフィン、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3−メトキシ−6−メチルビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,4,5,6−テトラメチルビフェニル−2−イル)ホスフィン、アダマンタン−1−イル(アダマンタン−2−イル)(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチル−ビフェニル−2−アミン、2’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−N,N−ジメチルビフェニル−2−アミン、2’−(ジ−フェニルホスフィノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルビフェニル−2,6−ジアミン、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリシクロヘキシル−3,6−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ビス[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル](2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ビフェニル−2−イル(ジ−tert−ブチル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2’−メチルビフェニル−2−イル)ホスフィン、ビフェニル−2−イル(ジシクロヘキシル)ホスフィン、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチルビフェニル−2−アミン、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルビフェニル−2,6−ジアミン、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2,6−ジイソプロピルビフェニル−4−スルホン酸ナトリウム、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2,6−ジメトキシビフェニル−3−スルホン酸ナトリウム、1,1’−ビナフタレン−2−イル(ジ−tert−ブチル)ホスフィン、1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン、1,3−ビス[2,6−ジ(プロパン−2−イル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン。
アリルパラジウムクロリドダイマー、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、クロロ(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)パラジウム(II)ダイマー、(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メタンスルホナトパラジウム(II)ダイマー、トランス−ジ(μ−アセタト)ビス[o−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)[cataCXium(登録商標)C]、アリルクロロ[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]パラジウム(II)、アリルクロロ[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]パラジウム(II)、クロロ[(1,3−ジメシチルイミダゾール−[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン](クロロ){2−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}パラジウム、クロロ[(1,2,3−N)−3−フェニル−2−プロペニル][1,3−ビス(2,6−ジ−イソ−プロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]パラジウム(II)、[2−(アセチルアミノ)フェニル]{1,3−ビス[2,6−ジ(プロパン−2−イル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン}クロロパラジウム、{1,3−ビス[2,6−ジ(プロパン−2−イル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン}(クロロ){2−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}パラジウム、{1,3−ビス[2,6−ジ(プロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル}(ジクロロ)(3−クロロピリジン−カッパN)パラジウム、[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド、[2−(アセチルアミノ)−4−メトキシフェニル]{1,3−ビス[2,6−ジ(プロパン−2−イル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン}クロロパラジウム、{1,3−ビス[2,6−ジ(プロパン−2−イル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン}(クロロ){2−[(ジメチルアミノ)メチル]−3,5−ジメトキシフェニル}パラジウム、ジクロロ[1,3−ビス(2,6−ジ−3−ペンチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)、ジクロロ(ジ−μ−クロロ)ビス[1,3−ビス(2,6−ジ−イソ−プロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]ジパラジウム(II)、2−(2’−ジ−tert−ブチルホスフィン)ビフェニルパラジウム(II)アセテート、クロロ[ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)−ラムダ5−ホスファニル][2−(フェニル−カッパC2)エタンアミナト−カッパN]パラジウム、[2−(2−アミノエチル)フェニル](クロロ)パラジウム−ジ−tert−ブチル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、{ジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン}{2−[2−(メチルアザニジル−カッパN)エチル]フェニル−カッパC1}パラジウム、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル)(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)パラジウム(II)、[2’,6’−ビス(プロパン−2−イルオキシ)ビフェニル−2−イル](ジシクロヘキシル)ホスファン−[2−(2−アミノエチル)フェニル](クロロ)パラジウム、[2−(2−アミノエチル)フェニル](クロロ){ジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]−ラムダ5−ホスファニリデン}パラジウム、2’−(ジシクロヘキシルホスファニル)−N,N,N’,N’−テトラメチルビフェニル−2,6−ジアミン−(2’−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウム、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−イソ−プロポキシ−1,1’−ビフェニル)(2−アミノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)パラジウム(II)、[2’−(アザニジル−カッパN)ビフェニル−2−イル−カッパC2](クロロ){ジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]−ラムダ5−ホスファニル}パラジウム、(2’−アミノビフェニル−2−イル)(メタンスルホナト−カッパO)パラジウム−ジ−tert−ブチル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、(2’−アミノビフェニル−2−イル)パラジウム(1+)メタンスルホネート−ジ−tert−ブチル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、ジシクロヘキシル[3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン−[2−(2−アミノエチル)フェニル](クロロ)パラジウム、(2’−アミノビフェニル−2−イル)パラジウム(1+)メタンスルホネート−2’−(ジシクロヘキシルホスファニル)−N,N,N’,N’−テトラメチルビフェニル−2,6−ジアミン、ナトリウム2’−(ジシクロヘキシルホスファニル)−2,6−ジメトキシビフェニル−3−スルホネート−(2’−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウム、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−イソ−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)、(2’−アミノビフェニル−2−イル)(メタンスルホナト−カッパO)パラジウム−[2’,6’−ビス(プロパン−2−イルオキシ)ビフェニル−2−イル](ジシクロヘキシル)ホスファン、(2’−アミノビフェニル−2−イル)(メタンスルホナト−カッパO)パラジウム−ジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、(2’−アミノビフェニル−2−イル)パラジウム(1+)メタンスルホネート−ジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、ジシクロヘキシル[3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン−(2’−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウム、(2’−アミノビフェニル−2−イル)(メタンスルホナト−カッパO)パラジウム−ジ−tert−ブチル[3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、(2’−アミノビフェニル−2−イル)(メタンスルホナト−カッパO)パラジウム−ジシクロヘキシル[3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン;又は、以下のリガンドを使用することができる:
ラセミ−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、rac−BINAP、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル、ジ−tert−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−2−フリルホスフィン、トリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ホスフィト、トリ−o−トリルホスフィン、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3−メトキシ−6−メチルビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,4,5,6−テトラメチルビフェニル−2−イル)ホスフィン、アダマンタン−1−イル(アダマンタン−2−イル)(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチル−ビフェニル−2−アミン、2’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−N,N−ジメチルビフェニル−2−アミン、2’−(ジ−フェニルホスフィノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルビフェニル−2,6−ジアミン、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリシクロヘキシル−3,6−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ビス[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル](2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ビフェニル−2−イル(ジ−tert−ブチル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2’−メチルビフェニル−2−イル)ホスフィン、ビフェニル−2−イル(ジシクロヘキシル)ホスフィン、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチルビフェニル−2−アミン、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルビフェニル−2,6−ジアミン、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2,6−ジイソプロピルビフェニル−4−スルホン酸ナトリウム、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2,6−ジメトキシビフェニル−3−スルホン酸ナトリウム、1,1’−ビナフタレン−2−イル(ジ−tert−ブチル)ホスフィン。
アリルパラジウムクロリドダイマー、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、クロロ(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)パラジウム(II)ダイマー、(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メタンスルホナトパラジウム(II)ダイマー、トランス−ジ(μ−アセタト)ビス[o−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)[cataCXium(登録商標)C]、アリルクロロ[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]パラジウム(II)、アリルクロロ[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]パラジウム(II)、クロロ[(1,3−ジメシチルイミダゾール−[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン](クロロ){2−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}パラジウム、クロロ[(1,2,3−N)−3−フェニル−2−プロペニル][1,3−ビス(2,6−ジ−イソ−プロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]パラジウム(II)、[2−(アセチルアミノ)フェニル]{1,3−ビス[2,6−ジ(プロパン−2−イル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン}クロロパラジウム、{1,3−ビス[2,6−ジ(プロパン−2−イル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン}(クロロ){2−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}パラジウム、{1,3−ビス[2,6−ジ(プロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル}(ジクロロ)(3−クロロピリジン−カッパN)パラジウム、[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド、[2−(アセチルアミノ)−4−メトキシフェニル]{1,3−ビス[2,6−ジ(プロパン−2−イル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン}クロロパラジウム、{1,3−ビス[2,6−ジ(プロパン−2−イル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン}(クロロ){2−[(ジメチルアミノ)メチル]−3,5−ジメトキシフェニル}パラジウム、ジクロロ[1,3−ビス(2,6−ジ−3−ペンチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)、ジクロロ(ジ−μ−クロロ)ビス[1,3−ビス(2,6−ジ−イソ−プロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]ジパラジウム(II)、2−(2’−ジ−tert−ブチルホスフィン)ビフェニルパラジウム(II)アセテート、クロロ[ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)−ラムダ5−ホスファニル][2−(フェニル−カッパC2)エタンアミナト−カッパN]パラジウム、[2−(2−アミノエチル)フェニル](クロロ)パラジウム−ジ−tert−ブチル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、{ジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン}{2−[2−(メチルアザニジル−カッパN)エチル]フェニル−カッパC1}パラジウム、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル)(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)パラジウム(II)、[2’,6’−ビス(プロパン−2−イルオキシ)ビフェニル−2−イル](ジシクロヘキシル)ホスファン−[2−(2−アミノエチル)フェニル](クロロ)パラジウム、[2−(2−アミノエチル)フェニル](クロロ){ジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]−ラムダ5−ホスファニリデン}パラジウム、2’−(ジシクロヘキシルホスファニル)−N,N,N’,N’−テトラメチルビフェニル−2,6−ジアミン−(2’−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウム、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−イソ−プロポキシ−1,1’−ビフェニル)(2−アミノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)パラジウム(II)、[2’−(アザニジル−カッパN)ビフェニル−2−イル−カッパC2](クロロ){ジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]−ラムダ5−ホスファニル}パラジウム、(2’−アミノビ−フェニル−2−イル)(メタンスルホナト−カッパO)パラジウム−ジ−tert−ブチル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、(2’−アミノビフェニル−2−イル)パラジウム(1+)メタンスルホネート−ジ−tert−ブチル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、ジシクロヘキシル[3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン−[2−(2−アミノエチル)フェニル](クロロ)パラジウム、(2’−アミノビフェニル−2−イル)パラジウム(1+)メタンスルホネート−2’−(ジシクロヘキシルホスファニル)−N,N,N’,N’−テトラメチルビフェニル−2,6−ジアミン、ナトリウム2’−(ジシクロヘキシルホスファニル)−2,6−ジメトキシビフェニル−3−スルホネート−(2’−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウム、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−イソ−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)、(2’−アミノビフェニル−2−イル)(メタン−スルホナト−カッパO)パラジウム−[2’,6’−ビス(プロパン−2−イルオキシ)ビフェニル−2−イル](ジシクロヘキシル)ホスファン、(2’−アミノビフェニル−2−イル)(メタンスルホナト−カッパO)パラジウム−ジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、(2’−アミノビフェニル−2−イル)パラジウム(1+)メタンスルホネート−ジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、ジシクロヘキシル[3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン−(2’−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウム、(2’−アミノビフェニル−2−イル)(メタンスルホナト−カッパO)パラジウム−ジ−tert−ブチル[3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン、(2’−アミノビフェニル−2−イル)(メタンスルホナト−カッパO)パラジウム−ジシクロヘキシル[3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン;
又は、以下のリガンドを使用することができる:
ラセミ−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、rac−BINAP、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル、ジ−tert−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−2−フリルホスフィン、トリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ホスフィト、トリ−o−トリルホスフィン、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3−メトキシ−6−メチルビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,4,5,6−テトラメチルビフェニル−2−イル)ホスフィン、アダマンタン−1−イル(アダマンタン−2−イル)(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチル−ビフェニル−2−アミン、2’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−N,N−ジメチルビフェニル−2−アミン、2’−(ジ−フェニルホスフィノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルビフェニル−2,6−ジアミン、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリシクロヘキシル−3,6−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ビス[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル](2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、ビフェニル−2−イル(ジ−tert−ブチル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2’−メチルビフェニル−2−イル)ホスフィン、ビフェニル−2−イル(ジシクロヘキシル)ホスフィン、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチルビフェニル−2−アミン、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルビフェニル−2,6−ジアミン、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2,6−ジイソプロピルビフェニル−4−スルホン酸ナトリウム、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2,6−ジメトキシビフェニル−3−スルホン酸ナトリウム、1,1’−ビナフタレン−2−イル(ジ−tert−ブチル)ホスフィン、1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン、1,3−ビス[2,6−ジ(プロパン−2−イル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン。
上記で述べたように、本発明の化合物は、驚くべきことに、Bub1を効果的に阻害して、最終的に、細胞死(例えば、アポトーシス)をもたらすということが見いだされ、従って、以下のものを治療又は予防するために使用することができる:制御されない細胞の成長、増殖及び/若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応の疾患、又は、制御されない細胞の成長、増殖及び/若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応を伴う疾患、特に、制御されない細胞の成長、増殖及び/若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応がBub1によって介在される疾患、例えば、良性及び悪性の新生組織形成、さらに特定的には、血液学的腫瘍、固形腫瘍及び/又はそれらの転移、例えば、白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭部及び頚部の腫瘍(例えば、脳腫瘍及び脳転移)、胸部の腫瘍(例えば、非小細胞肺腫瘍及び小細胞肺腫瘍)、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍及び他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍(例えば、腎臓腫瘍、膀胱腫瘍及び前立腺腫瘍)、皮膚腫瘍、及び、肉腫、及び/又は、それらの転移、
特に、胸、膀胱、骨、脳、中枢神経系及び末梢神経系、頚部、大腸、内分泌腺(例えば、甲状腺及び副腎皮質)、内分泌腫瘍、子宮内膜、食道、胃腸腫瘍、生殖細胞、腎臓(kidney)、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓(renal)、小腸、軟組織、胃、皮膚、精巣、尿管、膣並びに外陰部の血液学的腫瘍、固形腫瘍及び/又はそれらの転移、さらに、上記臓器における原発腫瘍及び遠隔臓器における対応する続発性腫瘍(「腫瘍転移」)を含む悪性新生物。血液学的腫瘍は、例えば、以下のものによって例示され得る:白血病及びリンパ腫の進行性形態及び緩徐進行性形態、即ち、非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病(CML/AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、ホジキン病、多発性骨髄腫、並びに、T細胞リンパ腫。以下のものも包含される:骨髄異形成症候群、形質細胞腫、腫瘍随伴症候群、及び、原発部位が不明の癌、及び、AIDS関連悪性腫瘍。
本発明は、本発明の化合物及びそれらの組成物を使用して、哺乳動物の過増殖性疾患を治療する方法に関する。化合物を使用して、細胞増殖及び/若しくは細胞分裂を阻害すること、ブロックすること、低減させること、減少させることなどが可能であり、並びに/又は、細胞死(例えば、アポトーシス)を引き起こすことが可能である。この方法は、そのようなことを必要とする哺乳動物(これは、ヒトを包含する)に、当該疾患を治療するのに有効な量の本発明化合物又はその製薬上許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物若しくはエステルなどを投与することを含む。過増殖性疾患としては、限定するものではないが、例えば、乾癬、ケロイド及び皮膚に影響を与える別の過形成、良性前立腺過形成(BPH)、固形腫瘍(例えば、胸部、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部及び頚部、甲状腺、副甲状腺の癌、並びに、それらの遠隔転移)などを挙げることができる。これらの疾患には、リンパ腫、肉腫及び白血病も包含される。
本発明は、さらにまた、異常な分裂促進因子細胞外キナーゼ活性に関連する疾患を治療する方法も提供し、ここで、そのような疾患としては、限定するものではないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応症状、敗血症性ショック又は喘息などを挙げることができる。
本発明は、さらにまた、過剰な及び/又は異常な血管新生に関連する疾患及び障害を治療する方法をも提供する。
本発明は、さらにまた、本発明の1以上の化合物を含む医薬組成物にも関する。これらの組成物を利用して、所望の薬理的効果を達成することを必要とする患者に投与することにより、そのような効果を達成することができる。患者は、本発明の目的のためには、特定の症状又は疾患に関して治療を必要とする哺乳動物(これは、ヒトを包含する)である。
酸性化剤(例として、限定するものではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸などを挙げることができる);
アルカリ化剤(例として、限定するものではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンなどを挙げることができる);
吸着剤(例として、限定するものではないが、粉末セルロース及び活性炭などを挙げることができる);
エーロゾル噴射剤(例として、限定するものではないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2及びCClF3などを挙げることができる);
空気置換剤(air displacement agent)(例として、限定するものではないが、窒素及びアルゴンなどを挙げることができる);
抗真菌防腐剤(例として、限定するものではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなどを挙げることができる);
抗微生物防腐剤(例として、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールなどを挙げることができる);
抗酸化剤(例として、限定するものではないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムなどを挙げることができる);
結合材料(例として、限定するものではないが、ブロックポリマー、天然ゴム及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン及びスチレン−ブタジエンコポリマーなどを挙げることができる);
緩衝剤(例として、限定するものではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物などを挙げることができる);
担体剤(carrying agent)(例として、限定するものではないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル剤、サクラシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液及び注射用静菌水などを挙げることができる);
キレート化剤(例として、限定するものではないが、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸などを挙げることができる);
着色剤(例として、限定するものではないが、FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、カラメル及び酸化第二鉄レッドなどを挙げることができる);
清澄剤(例として、限定するものではないが、ベントナイトなどを挙げることができる);
乳化剤(例として、限定するものではないが、アラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン50モノステアレートなどを挙げることができる);
カプセル化剤(例として、限定するものではないが、ゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースなどを挙げることができる)
矯味矯臭剤(例として、限定するものではないが、アニス油、シナモン油、カカオ、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンなどを挙げることができる);
保湿剤(例として、限定するものではないが、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールなどを挙げることができる);
研和剤(例として、限定するものではないが、鉱油及びグリセリンなどを挙げることができる);
油(例として、限定するものではないが、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油などを挙げることができる);
軟膏基剤(例として、限定するものではないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏及びバラ香軟膏などを挙げることができる);
浸透増強剤(経皮送達)(例として、限定するものではないが、モノヒドロキシアルコール又はポリヒドロキシアルコール、一価アルコール又は多価アルコール、飽和脂肪族アルコール又は不飽和脂肪族アルコール、飽和脂肪酸エステル又は不飽和脂肪酸エステル、飽和ジカルボン酸又は不飽和ジカルボン酸、エッセンシャルオイル、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及び尿素などを挙げることができる);
可塑剤(例として、限定するものではないが、フタル酸ジエチル及びグリセロールなどを挙げることができる);
溶媒(例として、限定するものではないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用の水、注射用の無菌水及び洗浄用の無菌水などを挙げることができる);
硬化剤(例として、限定するものではないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、ホワイトワックス及びイエローワックスなどを挙げることができる);
坐剤基剤(例として、限定するものではないが、カカオバター及びポリエチレングリコール(混合物)などを挙げることができる);
界面活性剤(例として、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール(oxtoxynol)9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテートなどを挙げることができる);
懸濁化剤(例として、限定するものではないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガント及びビーガム(veegum)などを挙げることができる);
甘味剤(例として、限定するものではないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロースなどを挙げることができる);
錠剤抗付着剤(例として、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム及びタルクなどを挙げることができる);
錠剤結合剤(例として、限定するものではないが、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖(compressible sugar)、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン及びプレゼラチン化デンプンなどを挙げることができる);
錠剤希釈剤及びカプセル剤希釈剤(例として、限定するものではないが、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンなどを挙げることができる、);
錠剤コーティング剤(例として、限定するものではないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラックなどを挙げることができる);
錠剤直接圧縮賦形剤(例として、限定するものではないが、第二リン酸カルシウムなどを挙げることができる);
錠剤崩壊剤(例として、限定するものではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリン(polacrillin)カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びデンプンなどを挙げることができる);
錠剤流動促進剤(glidant)(例として、限定するものではないが、コロイドシリカ、コーンスターチ及びタルクなどを挙げることができる);
錠剤滑沢剤(例として、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛などを挙げることができる);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(opaquant)(例として、限定するものではないが、二酸化チタンなどを挙げることができる);
錠剤艶出剤(例として、限定するものではないが、カルナバワックス及びホワイトワックスなどを挙げることができる);
増粘剤(例として、限定するものではないが、蜜蝋、セチルアルコール及びパラフィンなどを挙げることができる);
等張化剤(例として、限定するものではないが、デキストロース及び塩化ナトリウムなどを挙げることができる);
粘度上昇剤(例として、限定するものではないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガントなどを挙げることができる)、及び、
湿潤剤(例として、限定するものではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート及びポリオキシエチレンステアレートなどを挙げることができる)。
50mg/mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mLのTWEEN 80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール。
過増殖性疾患及び血管新生性疾患の治療に有用な化合物を評価するための標準的な既知実験技術に基づき、標準的な毒性試験によって、及び、哺乳動物における上記症状の治療を決定するための標準的な薬理学的アッセイによって、及び、これらの結果を該症状を治療するために使用される既知薬物の結果と比較することによって、本発明の化合物の有効投与量を、所望される各適応症の治療に対して、容易に決定することができる。これらの症状のうちの1つの症状の治療において投与される該活性成分の量は、使用される特定の化合物及び投与単位、投与方法、治療期間、治療対象の患者の年齢及び性別、並びに、治療対象の症状の性質及び程度などを考慮することにより、広い範囲で変えることができる。
本発明の化合物は、単独の医薬として投与することが可能であるか、又は、組み合わせても許容できない有害な効果を生じないような1以上の別の医薬と組合せて投与することができる。そのような組み合わせられる医薬は、抗増殖性効果を有する別の医薬(例えば、血液学的腫瘍、固形腫瘍及び/又はそれらの転移を治療するための別の医薬)、及び/又は、望ましくない副作用を治療するための別の医薬であり得る。本発明は、そのような組合せにも関する。
以下の具体的な実験に関する記載におけるNMRピークの形態は、それらがスペクトル中に出現したように示されており、可能なより高い次数の効果は考慮されていない。マイクロ波照射を用いる反応は、場合によりロボットユニットを備えている、Biotage Initator(登録商標)マイクロ波オーブンを用いて実施し得る。記載されている、マイクロ波加熱を使用する反応時間は、示されている反応温度に達した後の固定反応時間であると理解されることを意図している。本発明の方法に従って製造された化合物及び中間体は、精製することが必要な場合がある。有機化合物の精製は、当業者にはよく知られており、そして、同一の化合物を精製する数種類の方法が存在し得る。場合によっては、精製することが必要ではないこともあり得る。場合によっては、当該化合物は、結晶化によって精製し得る。場合によっては、適切な溶媒を用いて撹拌することで、不純物を除去することができる。場合によっては、当該化合物は、クロマトグラフィー(特に、フラッシュクロマトグラフィー)で、例えば、予め充填されたシリカゲルカートリッジ〔例えば、Separtis製、例えば、Isolera自動清浄器(Biotage)と組み合わされた、Isolute(登録商標)フラッシュシリカゲル、又は、Isolute(登録商標)フラッシュNH2シリカゲル〕と溶離液(例えば、ヘキサン/酢酸エチル又はDCM/メタノールの、例えば、勾配)を使用するクロマトグラフィー(特に、フラッシュクロマトグラフィー)で、精製することができる。場合によっては、当該化合物は、分取HPLCで、例えば、予め充填された適切な逆相カラムと組み合わされた、ダイオードアレイ検出器及び/又はオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えたWaters自動清浄器及び溶離液(例えば、水とアセトニトリル(これは、トリフルオロ酢酸、ギ酸又はアンモニア水などの添加剤を含有し得る)の勾配)を使用する分取HPLCで、精製することができる。場合によっては、上記で記載した精製方法は、塩(例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩若しくはギ酸塩、又は、充分に酸性である本発明の化合物の場合、例えば、アンモニウム塩)の形態にある充分に塩基性又は酸性の官能性を有している本発明の化合物を提供することができる。このタイプの塩は、当業者にはよく知られているさまざまな方法で、それぞれ、その遊離塩基形態若しくは遊離酸形態に変換させることが可能であるか、又は、その後の生物学的なアッセイにおいて塩として使用することができる。本明細書中に記載されているような単離された本発明化合物の特定の形態(例えば、塩、遊離塩基など)は、必ずしも、特定の生物学的活性を定量するための生物学的アッセイに当該化合物を適用し得る唯一の形態ではないということは理解されるべきである。
以下の具体的な実験に関する記載において示されている「(フラッシュ)カラムクロマトグラフィーによる精製」は、Biotage Isolera精製システムの使用を示している。技術的仕様に関しては、「www.biotage.com.」における「Biotage product catalogue」を参照されたい。
旋光度は、589nm波長、20℃、濃度1.0000g/100mL、積分時間10秒、膜厚100.00mmで、ジメチルスルホキシド中で測定した。
N−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}−5−メトキシピリミジン−4−アミンの調製
4−[(2−{1−[4−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)−2,6−ジフルオロベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]ピリジン−3−カルボキサミドの調製
保持時間:1.63分
MS ES+:662.3[M+H]+
方法5。
保持時間:0.76分
MS ES+:504.2[M+H]+
方法5。
実施例(2−1−1)
2−{4−[(3−{4−[(3−クロロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}エタノールの調製
4−[(2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]ピリジン−3−カルボキサミドの調製
3−{4−[(3−{4−[(2,5−ジメチルピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}プロパン−1−オールの調製
2−{4−[(3−{4−[(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}エタノールの調製
中間体(3−1−1)
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニネートの調製
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル L−アラニネート(トリフルオロ酢酸との塩)の調製
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル N 2 、N 6 −ビス(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジル−L−アラニネートの調製
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル N 2 ,N 6 −ビス(tert−ブトキシカルボニル)−D−リジル−L−アラニネートの調製
実施例(4−1−1)
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル L−リジル−L−アラニネート(トリフルオロ酢酸との塩)の調製
中間体(5−1−1)
2−[3,5−ジフルオロ−4−({3−[5−メトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−1H−インダゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]エチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニネートの調製
保持時間:0.91分
MS ES+:676[M+H]+
方法7。
2−[3,5−ジフルオロ−4−({3−[5−メトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−1H−インダゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]エチル L−アラニネート(トリフルオロ酢酸との塩)の調製
保持時間:0.63分
MS ES+:576[M+H]+
方法7。
2−[3,5−ジフルオロ−4−({3−[5−メトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−1H−インダゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]エチル N 2 ,N 6 −ビス(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジル−L−アラニネートの調製
保持時間:1.01分
MS ES+:904[M+H]+
方法7。
(2−{2−[{5−(2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}エトキシ)−2−[1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}(ピリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
MS ES+:662.3[M+H]+
方法1。
5−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]−2−[1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン(塩酸との塩)の調製
実施例(6−1−1)
2−[3,5−ジフルオロ−4−({3−[5−メトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−1H−インダゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]エタノールの調製
2−[3,5−ジフルオロ−4−({3−[5−メトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−1H−インダゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]エチル L−リジル−L−アラニネート(トリフルオロ酢酸との塩)の調製
2−[3,5−ジフルオロ−4−({3−[5−メトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−1H−インダゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]エチルアセテートの調製
5−[({2−[2−({2−[1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)エトキシ]エチル}カルバモチオイル)アミノ]−2−(6−ヒドロキシ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル)安息香酸の調製
MS ES+:951.3[M+H]+
方法1。
下記アッセイを用いて本発明による化合物の商業的有用性について例証することができる。
* 平均値(算術平均値とも称される)は、得られた値の合計を試験した回数で除したものを表す;
及び、
* 中央値は、昇順又は降順で並べた場合の、値の群の中央の数字を表す。示されているデータの中の値の数が奇数である場合、中央値は、中央の値である。示されているデータの中の値の数が偶数である場合、中央値は、中央の2つの値の算術平均値である。
Bub1キナーゼアッセイ
本発明において記載されている化合物のBub1−阻害活性は、ヒトBub1の(組換え)触媒ドメイン(アミノ 酸704−1085)〔これは、N−末端His6−タグを用いてHi5昆虫細胞において発現させ、そして、アフィニティー−(Ni−NTA)及びサイズ排除クロマトグラフィーで精製した〕によって合成ペプチドBiotin−Ahx−VLLPKKSFAEPG(配列識別番号1)(アミド形態におけるC−末端)〔例えば、Biosyntan(Berlin, Germany)から購入したもの〕のリン酸化を測定する時間分解蛍光エネルギー転移(TR−FRET)キナーゼアッセイを用いて定量した。
増殖アッセイ:
ヒト腫瘍細胞は、最初は、「American Type Culture Collection(ATCC)」、「the Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen(DSMZ、German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)」又は「Epo GmbH Berlin」から入手した。培養したHeLaヒト頚部腫瘍細胞(DSMZ ACC−57)を、96ウェルマルチタイタープレート内の200μLの増殖培地(これは、10%ウシ胎仔血清が補足されている)の中で、3000細胞/ウェルの密度で平板培養した。24時間経過した後、1つのプレート(ゼロ点プレート)の細胞をクリスタルバイオレット(下記参照)で染色し、残りのプレートの培地には、「Hewlett−Packard HP D300 Digital Dispenser」を用いて、被験物質をさまざまな濃度(0μM、及び、0.001−10μMの範囲内の濃度;溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は、0.1%に調節した)で補足した。その細胞を被験物質の存在下で4日間インキュベートした。細胞の増殖は、細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって測定した:細胞は、20μL/測定時点の11%グルタルアルデヒド溶液を室温で15分間加えることによって固定した。固定された細胞を3回の水による洗浄サイクルに付した後、プレートを室温で乾燥させた。100μL/測定時点の0.1%クリスタルバイオレット溶液(pH 3.0)を添加することによって、細胞を染色した。染色された細胞を3回の水による洗浄サイクルに付した後、プレートを室温で乾燥させた。100μL/測定時点の10%酢酸溶液を添加することによって、染料を溶解させた。595nmの波長で測光することによって、吸光度を測定した。細胞数の変化(%)は、測定された値をゼロ点プレートの吸光度値(=0%)及び無処理(0μm)細胞の吸光度(=100%)に対して標準化することによって計算した。IC50値は、4パラメータフィットを用いて決定した。
増殖アッセイ(HeLa+パクリタキセル):
培養したHeLaヒト頚部腫瘍細胞(DSMZ ACC−57)を、96ウェルマルチタイタープレート内の200μLの増殖培地(これは、10%ウシ胎仔血清が補足されている)の中で、3000細胞/ウェルの密度で平板培養した。24時間経過した後、1つのプレート(ゼロ点プレート)の細胞をクリスタルバイオレット(下記参照)で染色した。残りのプレートの培地には3nMのパクリタキセル(Sigma−Aldrich)を補足し、細胞を37℃でインキュベートした。4時間経過した後、Hewlett−Packard HP D300 Digital Dispenserを使用して、被験物質をさまざまな濃度(0μM、及び、0.001−10μMの範囲内の濃度;溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は、0.1%に調節した)で添加した。細胞を、被験物質の存在下で、37℃でさらに92時間インキュベートした。細胞の増殖は、細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって測定した:細胞は、20μL/測定時点の11%グルタルアルデヒド溶液を室温で15分間加えることによって固定した。固定された細胞を3回の水による洗浄サイクルに付した後、プレートを室温で乾燥させた。100μL/測定時点の0.1%クリスタルバイオレット溶液(pH 3.0)を添加することによって、細胞を染色した。染色された細胞を3回の水による洗浄サイクルに付した後、プレートを室温で乾燥させた。100μL/測定時点の10%酢酸溶液を添加することによって、染料を溶解させた。595nmの波長で測光することによって、吸光度を測定した。細胞数の変化(%)は、測定された値をゼロ点プレートの吸光度値(=0%)及び無処理(0μm)細胞の吸光度(=100%)に対して標準化することによって計算した。IC50値は、4パラメータフィットを用いて決定した。
細胞に基づくメカニスティックアッセイ: Bub1のキナーゼ活性を阻害することによるヒストン2Aのリン酸化状態の変化
このアッセイは、ノコダゾールで同時処理されている間のBub1キナーゼ阻害薬によるヒストン2Aリン酸化の抑制を測定する。25000細胞(細胞は、ATCCから取り寄せた)を、96ウェルプレート内に、37℃で5時間、播種した。細胞を、ノコダゾール(1μg/mL)及びさまざまな濃度(3nM〜10μM)の被験化合物で、16時間処理した。細胞を固定し(20分間、Fixing solution R&D)、PBSで3回洗浄し、及び、Odysseyブロッキングバッファーでブロックした後、リン酸化H2Aに対する一次抗体(5μg/mL ABIN482721)と一緒に2〜8℃で一晩インキュベートした。洗浄後、二次IRDye−標識化抗体と細胞染色液のミックスを1時間添加し、PBSで再度洗浄した。プレートを、P−H2Aに対しては800nmで、及び、 細胞染色液Draq5/Sapphireに対しては700nmで、LiCor Odyssey Infrared Imager CLxを用いて走査した。ノコダゾールのみで処理された細胞に対する800nmと700nmの係数を100%とし、処理されていない細胞の800nmと700nmの係数を0%とした。結果は、対照と比較され且つ細胞数に従って標準化されたBub1キナーゼ活性の阻害を反映する%で与えられている。IC50値は、4パラメータフィットを用いて決定した。
細胞に基づくメカニスティックアッセイ: Bub1のキナーゼ活性を阻害することによる予め誘導されたホスホ−ヒストン2Aのリン酸化状態の変化
このアッセイは、細胞をノコダゾールで予め処理することで誘導したヒストン2Aリン酸化のBub1キナーゼ阻害薬による抑制を測定する。25000細胞(細胞は、ATCCから取り寄せた)を、96ウェルプレート内に、37℃で5時間、播種した。細胞を、ノコダゾール(1μg/mL)で処理した。16時間経過した後、さまざまな濃度(3nM〜10μM)の被験化合物を添加し、細胞をさらに1時間インキュベートした。細胞を固定し(20分間、Fixing solution R&D)、PBSで3回洗浄し、及び、Odysseyブロッキングバッファーでブロックした後、リン酸化H2Aに対する一次抗体(5μg/mL ABIN482721)と一緒に2〜8℃で一晩インキュベートした。洗浄後、二次IRDye−標識化抗体と細胞染色液のミックスを1時間添加し、PBSで再度洗浄した。プレートを、P−H2Aに対しては800nmで、及び、細胞染色液Draq5/Sapphireに対しては700nmで、LiCor Odyssey Infrared Imager CLxを用いて走査した。ノコダゾールのみで処理された細胞に対する800nmと700nmの係数を100%とし、処理されていない細胞の800nmと700nmの係数を0%とした。結果は、対照と比較され且つ細胞数に従って標準化されたBub1キナーゼ活性の阻害を反映する%で与えられている。IC50値は、4パラメータフィットを用いて決定した。
・ パクリタキセルと組み合わせて使用された場合、HeLaヒト腫瘍細胞をさらに強力に阻害する;及び/又は、
・ パクリタキセルと組み合わせて使用された場合、低減された薬物−薬物相互作用をもたらす。
平衡プローブ競合アッセイ:
本発明において記載されている化合物のBub1結合アフィニティーは、合成蛍光プローブ〔5−[({2−[2−({2−[1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)エトキシ]エチル}カルバモチオイル)アミノ]−2−(6−ヒドロキシ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル)安息香酸(6−5−1)〕のヒトBub1の(組換え)触媒ドメイン(アミノ酸 704−1085)による置換を測定する時間分解蛍光エネルギー転移(TR−FRET)キナーゼ結合アッセイを用いて定量化した。該酵素は、N−末端6XHis/AviTag(登録商標)配列を有しているHi5昆虫細胞で発現させ、アフィニティー−(Ni−NTA)及びサイズ排除クロマトグラフィーで精製し、市販されているキット(Avidity)を用いてエクスビボで部位特異的にビオチニル化した。プローブ(6−5−1)自体は、20.8nMのIC50で、Bub1キナーゼ活性を阻害する。
さまざまなpH値のバッファーの中の安定性(HPLC検出)
0.3mgの被験化合物を0.1mLジメチルスルホキシド及び0.4mLアセトニトリルに溶解させた。完全に溶解させるために、サンプル溶液を含むHPLCバイアルを、約20秒間、超音波処理に付した。次いで、1.0mLの各バッファー溶液を添加し、サンプルを、再度、超音波浴内で処理した。
pH4.0: Flukaバッファー、Order No.33643(11.76gのクエン酸、2.57gの塩化ナトリウム、及び、2.72gの水酸化ナトリウム);
pH7.4: 90gの塩化ナトリウム、13.61gのリン酸二水素カリウム、及び、83.35gの1M水酸化ナトリウム溶液を、Millipore水を用いて1Lとし、次いで、稀釈(1:10)した。
DAD(G1315B)、バイナリポンプ(G1312A)、オートサンプラー(G1329A)、カラムオーブン(G1316A)、サーモスタット(G1330B)を有しているAgilent 1100; カラム:Kromasil 100 C18、250mm×4mm、5μm; カラム温度:37℃; 溶離液A:水+5mLの過塩素酸/リットル、溶離液B:アセトニトリル。
0分 98%A、2%B → 0−3.0分 85%A、15%B → 3.0−8.0分 50%A、50%B → 8.0−16.0分 50%A、50%B → 16.0−20.0分 10%A、90%B → 20.0−21.0 10%A、90%B → 21.0−24.0分 98%A、2%B → 24.0−25.0分 98%A、2%B; 流量:1.5mL/分; UV検出:210nm。
パクリタキセルとの薬物−薬物相互作用可能性の評価
被験化合物とパクリタキセルのインビボにおける薬物−薬物相互作用の可能性を評価するために、NMRIヌードマウスの尾部静脈の中に、8mg/kgのパクリタキセルを1回静脈内注射した。その直後、胃管栄養法によって50mg/kgの被験化合物をマウスに投与した。パクリタキセルを注射してから1時間後、3時間後、7時間後、及び、24時間後、断頭し、その後、マウスから血液を採取した。被験化合物及びパクリタキセルの血漿濃度を、それぞれ、LC/MSMSによって測定した。薬物−薬物相互作用の可能性を評価するために、パクリタキセル単独で処理された群、被験化合物単独で処理された群及び組合せ処理された群から得られたデータを比較した。
Claims (21)
- 式(I)
V、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し、ここで、V、W、Y及びZのうちの1つはCR2を表し;
又は、
Vは、Nを表し、そして、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し;
又は、
V及びYは、Nを表し、そして、W及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し;
R1は、以下のものから選択される基を表し:
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C6−シクロアルキル、(C1−C3−アルコキシ)−(C2−C3−アルキル)−、及び、(C3−C6−シクロアルキル)−(C1−C3−アルキル)−;
R2は、互いに独立して、ハロゲンを表すか、又は、以下のものから選択される基を表し:
C1−C3−アルキル、C3−C4−シクロアルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル)、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)−(C1−C3−ヒドロキシアルキル)、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル)−(C1−C3−アルコキシ)、−N(H)C(=O)−フェニル、−N(H)C(=O)−(C3−C4−シクロアルキル)、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル)−(C3−C4−シクロアルキル)、及び、−N(H)C(=O)N(H)R8;
ここで、該−N(H)C(=O)−フェニルは、そのフェニル環において、以下のものから選択される置換基で同一又は異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、C3−C4−シクロアルキル、及び、C3−C4−シクロアルキルオキシ;
ここで、該−N(H)C(=O)−(C3−C4−シクロアルキル)は、そのC3−C4−シクロアルキル環において、フッ素、塩素、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される置換基で置換されていてもよく:
R3は、C2−C6−ヒドロキシアルキル及びR4から選択される基を表し;
ここで、該C2−C6−ヒドロキシアルキル基は、フッ素及び塩素から選択される1個、2個又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよく;
R4は、−(C2−C6−アルキル)−OC(=O)−C(H)(R5)−N(H)C(=O)−C(H)(R7)−NH2を表し;
ここで、C2−C6−アルキルは、フッ素及び塩素から選択される1個、2個又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよく;
R5及びR7は、互いに独立して、水素(グリシン)を表すか、又は、以下のものから選択される基を表し:
−CH3(アラニン)、−C(H)(CH3)2(バリン)、−(CH2)2CH3(ノルバリン)、−CH2C(H)(CH3)2(ロイシン)、−C(H)(CH3)CH2CH3(イソロイシン)、−(CH2)3CH3(ノルロイシン)、−C(CH3)3(2−tert−ブチルグリシン)、ベンジル(フェニルアラニン)、4−ヒドロキシベンジル(チロシン)、−(CH2)3NH2(オルニチン)、−(CH2)4NH2(リジン)、−(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(ヒドロキシリジン)、−CH2OH(セリン)、−(CH2)2OH(ホモセリン)、−C(H)(OH)CH3(トレオニン)、−(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(アルギニン)、−(CH2)3N(H)C(=O)NH2(シトルリン)、−CH2C(=O)NH2(アスパラギン)、−CH2C(=O)OH(アスパラギン酸)、−(CH2)2C(=O)OH(グルタミン酸)、−(CH2)2C(=O)NH2(グルタミン)、−CH2SH(システイン)、−(CH2)2SH(ホモシステイン)、−(CH2)2SCH3(メチオニン)、−CH2SCH3(S−メチルシステイン)、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル−(ヒスチジン)、(1H−インドール−3−イル)メチル−(トリプトファン)、−CH2NH2(2,3−ジアミノプロパン酸)、及び、−(CH2)2NH2(2,4−ジアミノブタン酸);
R8は、水素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表す:
C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C3−ヒドロキシアルキル、C3−C4−シクロアルキル、(C3−C4−シクロアルキル)−(C1−C3−アルキル)−、及び、(C1−C3−アルコキシ)−(C2−C3−アルキル)−〕
で表される化合物又は該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該N−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。 - V、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し、ここで、V、W、Y及びZのうちの1つはCR2を表し;
又は、
Vは、Nを表し、そして、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し;
R1は、以下のものから選択される基を表し:
C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C3−C4−シクロアルキル、(C1−C3−アルコキシ)−(C2−C3−アルキル)−、及び、(C3−C4−シクロアルキル)−(C1−C3−アルキル)−;
R2は、互いに独立して、ハロゲンを表すか、又は、以下のものから選択される基を表し:
C1−C3−アルキル、C3−C4−シクロアルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル)、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)−(C1−C3−ヒドロキシアルキル)、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル)−(C1−C3−アルコキシ)、−N(H)C(=O)−フェニル、−N(H)C(=O)−(C3−C4−シクロアルキル)、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル)−(C3−C4−シクロアルキル)、及び、−N(H)C(=O)N(H)R8;
ここで、該−N(H)C(=O)−フェニルは、そのフェニル環において、以下のものから選択される置換基で同一又は異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、C3−C4−シクロアルキル、及び、C3−C4−シクロアルキルオキシ;
ここで、該−N(H)C(=O)−(C3−C4−シクロアルキル)は、そのC3−C4−シクロアルキル環において、フッ素、塩素、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される置換基で置換されていてもよく:
R3は、C2−C6−ヒドロキシアルキル及びR4から選択される基を表し;
ここで、該C2−C6−ヒドロキシアルキル基は、フッ素及び塩素から選択される1個、2個又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよく;
R4は、−(C2−C6−アルキル)−OC(=O)−C(H)(R5)−N(H)C(=O)−C(H)(R7)−NH2を表し;
ここで、C2−C6−アルキルは、フッ素及び塩素から選択される1個、2個又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよく;
R5及びR7は、互いに独立して、水素(グリシン)を表すか、又は、以下のものから選択される基を表し:
−CH3(アラニン)、−C(H)(CH3)2(バリン)、−(CH2)2CH3(ノルバリン)、−CH2C(H)(CH3)2(ロイシン)、−C(H)(CH3)CH2CH3(イソロイシン)、−(CH2)3CH3(ノルロイシン)、−C(CH3)3(2−tert−ブチルグリシン)、ベンジル(フェニルアラニン)、4−ヒドロキシベンジル(チロシン)、−(CH2)3NH2(オルニチン)、−(CH2)4NH2(リジン)、−(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(ヒドロキシリジン)、−CH2OH(セリン)、−(CH2)2OH(ホモセリン)、−C(H)(OH)CH3(トレオニン)、−(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(アルギニン)、−(CH2)3N(H)C(=O)NH2(シトルリン)、−CH2C(=O)NH2(アスパラギン)、−CH2C(=O)OH(アスパラギン酸)、−(CH2)2C(=O)OH(グルタミン酸)、−(CH2)2C(=O)NH2(グルタミン)、−CH2SH(システイン)、−(CH2)2SH(ホモシステイン)、−(CH2)2SCH3(メチオニン)、−CH2SCH3(S−メチルシステイン)、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル−(ヒスチジン)、(1H−インドール−3−イル)メチル−(トリプトファン)、−CH2NH2(2,3−ジアミノプロパン酸)、及び、−(CH2)2NH2(2,4−ジアミノブタン酸);
R8は、水素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表す:
C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C3−ヒドロキシアルキル、C3−C4−シクロアルキル、(C3−C4−シクロアルキル)−(C1−C3−アルキル)−、及び、(C1−C3−アルコキシ)−(C2−C3−アルキル)−;
請求項1に記載の式(I)で表される化合物又は該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該N−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。 - V、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し、ここで、V、W、Y及びZのうちの1つはCR2を表し;
又は、
Vは、Nを表し、そして、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し;
R1は、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル及びC3−C4−シクロアルキルから選択される基を表し:
R2は、互いに独立して、ハロゲンを表すか、又は、以下のものから選択される基を表し:
C1−C3−アルキル、C3−C4−シクロアルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル)、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)−(C1−C3−ヒドロキシアルキル)、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル)−(C1−C3−アルコキシ)、−N(H)C(=O)−フェニル、−N(H)C(=O)−(C3−C4−シクロアルキル)、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル)−(C3−C4−シクロアルキル)、及び、−N(H)C(=O)N(H)R8;
ここで、該−N(H)C(=O)−フェニルは、そのフェニル環において、以下のものから選択される置換基で同一又は異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、C3−C4−シクロアルキル、及び、C3−C4−シクロアルキルオキシ;
ここで、該−N(H)C(=O)−(C3−C4−シクロアルキル)は、そのC3−C4−シクロアルキル環において、フッ素、塩素、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される置換基で置換されていてもよく:
R3は、C2−C6−ヒドロキシアルキル及びR4から選択される基を表し;
ここで、該C2−C6−ヒドロキシアルキル基は、フッ素及び塩素から選択される1個、2個又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよく;
R4は、−(C2−C6−アルキル)−OC(=O)−C(H)(R5)−N(H)C(=O)−C(H)(R7)−NH2を表し;
ここで、C2−C6−アルキルは、フッ素及び塩素から選択される1個、2個又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよく;
R5及びR7は、互いに独立して、以下のものから選択される基を表し:
−CH3(アラニン)、−C(H)(CH3)2(バリン)、−(CH2)2CH3(ノルバリン)、−(CH2)3NH2(オルニチン)、−(CH2)4NH2(リジン)、及び、−(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(アルギニン);
R8は、水素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表す:
C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C3−ヒドロキシアルキル、C3−C4−シクロアルキル、(C3−C4−シクロアルキル)−(C1−C3−アルキル)−、及び、(C1−C3−アルコキシ)−(C2−C3−アルキル)−;
請求項1又は2に記載の式(I)で表される化合物又は該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該N−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。 - V、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し、ここで、V、W、Y及びZのうちの1つはCR2を表し;
又は、
Vは、Nを表し、そして、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し;
R1は、C1−C3−アルキル基を表し;
R2は、互いに独立して、ハロゲンを表すか、又は、以下のものから選択される基を表し:
C1−C3−アルキル、C3−C4−シクロアルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシ、及び、−N(H)C(=O)−(C1−C3−アルキル);
R3は、C2−C6−ヒドロキシアルキル及びR4から選択される基を表し;
R4は、−(C2−C6−アルキル)−OC(=O)−C(H)(R5)−N(H)C(=O)−C(H)(R7)−NH2を表し;
R5及びR7は、互いに独立して、以下のものから選択される基を表す:
−CH3(アラニン)、及び、−(CH2)4NH2(リジン);
請求項1〜3のいずれかに記載の式(I)で表される化合物又は該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該N−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。 - V、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し、ここで、V、W、Y及びZのうちの1つはCR2を表し;
又は、
Vは、Nを表し、そして、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し;
R1は、メチル基を表し;
R2は、互いに独立して、フッ素、塩素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表し:
メチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、メトキシ、及び、−N(H)C(=O)−CH3;
R3は、−(CH2)2OH及びR4から選択される基を表し;
R4は、−(CH2)2−OC(=O)−C(H)(R5)−N(H)C(=O)−C(H)(R7)−NH2を表し;
R5は、−CH3(アラニン)を表し;
R7は、−(CH2)4NH2(リジン)を表す;
請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)で表される化合物又は該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該N−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。 - V、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し、ここで、V、W、Y及びZのうちの1つはCR2を表し;
又は、
Vは、Nを表し、そして、W、Y及びZは、互いに独立して、CH又はCR2を表し;
R1は、メチル基を表し;
R2は、互いに独立して、フッ素、塩素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表し:
メチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、メトキシ、−N(H)C(=O)−CH3、−N(H)C(=O)−シクロプロピル、及び、−N(H)C(=O)N(H)−シクロプロピル;
R3は、−(CH2)2OH基を表す;
請求項1〜5のいずれかに記載の式(I)で表される化合物又は該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該N−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。 - 2−{4−[(3−{4−[(3−クロロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メトキシピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
N−{4−[(2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]ピリジン−2−イル}アセトアミド;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(3−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−(4−{[3−(4−{[2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アミノ}−5−メトキシピリミジン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]メチル}−3,5−ジフルオロフェノキシ)エタノール;
2−{4−[(3−{4−[(2,5−ジメチルピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}エタノール;
2−{4−[(3−{4−[(3−シクロプロピルピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}エタノール;
2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}−4−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−5−オール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(5−フルオロ−2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−[3,5−ジフルオロ−4−({3−[5−メトキシ−4−(ピリミジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−1H−インダゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]エタノール;
N−{4−[(2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]−5−メチルピリジン−2−イル}アセトアミド;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル L−リジル−L−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル L−リジル−L−アラニネート;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メトキシピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル L−リジル−L−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メトキシピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル L−リジル−L−アラニネート;
N−{4−[(2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド;
1−シクロプロピル−3−{4−[(2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]ピリジン−2−イル}尿素;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メトキシ−2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(5−メトキシ−2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
3−{4−[(3−{4−[(2,5−ジメチルピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}プロパン−1−オール;
3−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メトキシピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}プロパン−1−オール;
3−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}プロパン−1−オール;
(2R)−3−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン−1−オール;
(2R)−3−{4−[(3−{4−[(2,5−ジメチルピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}−2−メチルプロパン−1−オール;
N−[4−({2−[1−(2,6−ジフルオロ−4−{[(2R)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ピリジン−2−イル]アセトアミド;
(2R)−3−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メトキシピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン−1−オール;
3−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}プロパン−1−オール;
2−{4−[(3−{4−[(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル D−リジル−L−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル D−リジル−L−アラニネート;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル L−リジル−L−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩;及び、
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル L−リジル−L−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩;
からなる群から選択される、請求項1〜6のいずれかに記載の式(I)で表される化合物又は該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該N−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。 - 2−{4−[(3−{4−[(3−クロロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メトキシピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
N−{4−[(2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]ピリジン−2−イル}アセトアミド;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(3−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−(4−{[3−(4−{[2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アミノ}−5−メトキシピリミジン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]メチル}−3,5−ジフルオロフェノキシ)エタノール;
2−{4−[(3−{4−[(2,5−ジメチルピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}エタノール;
2−{4−[(3−{4−[(3−シクロプロピルピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}エタノール;
2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}−4−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−5−オール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(5−フルオロ−2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−[3,5−ジフルオロ−4−({3−[5−メトキシ−4−(ピリミジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−1H−インダゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]エタノール;
N−{4−[(2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]−5−メチルピリジン−2−イル}アセトアミド;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル L−リジル−L−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メトキシピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル L−リジル−L−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩;
N−{4−[(2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド;
1−シクロプロピル−3−{4−[(2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]ピリジン−2−イル}尿素;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メトキシ−2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(5−メトキシ−2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エタノール;
3−{4−[(3−{4−[(2,5−ジメチルピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}プロパン−1−オール;
3−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メトキシピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}プロパン−1−オール;
3−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}プロパン−1−オール;
(2R)−3−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン−1−オール;
(2R)−3−{4−[(3−{4−[(2,5−ジメチルピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}−2−メチルプロパン−1−オール;
N−[4−({2−[1−(2,6−ジフルオロ−4−{[(2R)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ピリジン−2−イル]アセトアミド;
(2R)−3−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(3−メトキシピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン−1−オール;
3−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{5−メトキシ−4−[(2−メチルピリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}プロパン−1−オール;
2−{4−[(3−{4−[(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}エタノール;
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル D−リジル−L−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩;及び、
2−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−{4−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−5−メトキシピリミジン−2−イル}−1H−インダゾール−1−イル)メチル]フェノキシ}エチル L−リジル−L−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩;
からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の式(I)で表される化合物又は該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該N−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。 - 一般式(Ia)で表される化合物を調製する方法であって、一般式(1−9):
で表される中間体化合物を脱保護剤(例えば、脱アルキル化剤、例えば、三塩化ホウ素)と反応させ、それによって、一般式(Ia):
で表される化合物を生成させる段階を含む、前記調製方法。 - 一般式(Ib)で表される化合物を調製する方法であって、一般式(1−20):
で表される中間体化合物をブレンステッド酸(例えば、トリフルオロ酢酸)と反応させ、それによって、一般式(Ib):
で表される化合物を生成させる段階を含む、前記調製方法。 - 疾患を治療又は予防するための、請求項1〜8のいずれかに記載の一般式(I)で表される化合物の使用。
- 前記疾患が過増殖性疾患及び/又は細胞死の誘発に応答する疾患である、請求項11に記載の一般式(I)で表される化合物の使用。
- 前記過増殖性疾患及び/又は細胞死の誘発に応答する疾患が、血液学的腫瘍、固形腫瘍及び/又はそれらの転移である、請求項12に記載の一般式(I)で表される化合物の使用。
- 前記過増殖性疾患が子宮頚癌である、請求項13に記載の一般式(I)で表される化合物の使用。
- 少なくとも1つの製薬上許容される担体又は補助剤と一緒に請求項1〜8のいずれかに記載の一般式(I)で表される少なくとも1つの化合物を含む、医薬組成物。
- 血液学的腫瘍、固形腫瘍及び/又はそれらの転移の治療用の、請求項15に記載の組成物。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の一般式(I)で表される化合物から選択される1以上の第1の活性成分、及び、化学療法抗癌剤及び標的特異的抗癌剤から選択される1以上の第2の活性成分を含む、組合せ。
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