JP2017528132A - Il−23a及びtnf−アルファを標的とする化合物ならびにその使用 - Google Patents
Il−23a及びtnf−アルファを標的とする化合物ならびにその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017528132A JP2017528132A JP2017512334A JP2017512334A JP2017528132A JP 2017528132 A JP2017528132 A JP 2017528132A JP 2017512334 A JP2017512334 A JP 2017512334A JP 2017512334 A JP2017512334 A JP 2017512334A JP 2017528132 A JP2017528132 A JP 2017528132A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- acid sequence
- polypeptide
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 308
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 title claims abstract description 71
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 title claims abstract description 71
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 title claims abstract description 67
- 101000852980 Homo sapiens Interleukin-23 subunit alpha Proteins 0.000 title claims abstract description 41
- 102100036705 Interleukin-23 subunit alpha Human genes 0.000 title claims abstract description 41
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 71
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 474
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 465
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 462
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 118
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 92
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 61
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 61
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 28
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 28
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 20
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 16
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 claims description 8
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 claims description 8
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 8
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 7
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 claims description 7
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 claims description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 7
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 6
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 56
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 16
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 282
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 92
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 75
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 59
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 59
- 229940124829 interleukin-23 Drugs 0.000 description 51
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 49
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 48
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 37
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 27
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 27
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 27
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 27
- 239000000463 material Substances 0.000 description 23
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 22
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 21
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 17
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 15
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 14
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 14
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 13
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 11
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 10
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 10
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 10
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 10
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 10
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 9
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 9
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 9
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- 101000998146 Homo sapiens Interleukin-17A Proteins 0.000 description 8
- 102100033461 Interleukin-17A Human genes 0.000 description 8
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 8
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 8
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101001010626 Homo sapiens Interleukin-22 Proteins 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 6
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 6
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 6
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 6
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 6
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000998145 Mus musculus Interleukin-17A Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 5
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100036672 Interleukin-23 receptor Human genes 0.000 description 4
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 4
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 4
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 4
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 4
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 3
- 241000201370 Autographa californica nucleopolyhedrovirus Species 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 3
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 3
- 101000853012 Homo sapiens Interleukin-23 receptor Proteins 0.000 description 3
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 3
- 108010048999 Transcription Factor 3 Proteins 0.000 description 3
- 102100038313 Transcription factor E2-alpha Human genes 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 3
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 229940068638 simponi Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 0.000 description 2
- 208000000659 Autoimmune lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241000701489 Cauliflower mosaic virus Species 0.000 description 2
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 102100031111 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 Human genes 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 2
- 108010068250 Herpes Simplex Virus Protein Vmw65 Proteins 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101001002634 Homo sapiens Interleukin-1 alpha Proteins 0.000 description 2
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 102100020881 Interleukin-1 alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010054278 Lac Repressors Proteins 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 239000012515 MabSelect SuRe Substances 0.000 description 2
- 101000648747 Macaca fascicularis Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 101001076414 Mus musculus Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710182846 Polyhedrin Proteins 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 2
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 238000005370 electroosmosis Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 2
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- -1 or antibody (eg Proteins 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003883 substance clean up Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 2
- 101150061166 tetR gene Proteins 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C1 XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INGWEZCOABYORO-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-7-methyl-1h-1,8-naphthyridin-4-one Chemical compound N=1C2=NC(C)=CC=C2C(O)=CC=1C1=CC=CO1 INGWEZCOABYORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMUNIMVZCACZBB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCO PMUNIMVZCACZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007507 ADAM12 Proteins 0.000 description 1
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100029457 Adenine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010024223 Adenine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 101001084702 Arabidopsis thaliana Histone H2B.10 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102100023927 Asparagine synthetase [glutamine-hydrolyzing] Human genes 0.000 description 1
- 108010070255 Aspartate-ammonia ligase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000011594 Autoinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 101001012262 Bos taurus Enteropeptidase Proteins 0.000 description 1
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011038 Cold agglutinin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009868 Cold type haemolytic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000019707 Cryoglobulinemic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 108700003861 Dominant Genes Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013369 Enteropeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102100029727 Enteropeptidase Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- 239000012743 FreeStyle Max reagent Substances 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- 108020005350 Initiator Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010017515 Interleukin-12 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004560 Interleukin-12 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 101710195550 Interleukin-23 receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000012528 Juvenile dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064281 Malignant atrophic papulosis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000342 Monte Carlo simulation Methods 0.000 description 1
- 101001034843 Mus musculus Interferon-induced transmembrane protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031892 Nanos homolog 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710196785 Nanos homolog 2 Proteins 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000000447 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Human genes 0.000 description 1
- 108010055817 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100409194 Rattus norvegicus Ppargc1b gene Proteins 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 101150099493 STAT3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010072148 Stiff-Person syndrome Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037453 T cell priming Effects 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000005876 Tissue Inhibitor of Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010005246 Tissue Inhibitor of Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 1
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 108010027570 Xanthine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000027625 autoimmune inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036923 autoimmune primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000012094 cell viability reagent Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010415 childhood type dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N dihydrofolic acid Chemical compound N=1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000010502 episomal replication Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000000799 fusogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 102000005396 glutamine synthetase Human genes 0.000 description 1
- 108020002326 glutamine synthetase Proteins 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 1
- 230000003704 interleukin-23 production Effects 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 101150066555 lacZ gene Proteins 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010339 medical test Methods 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012510 peptide mapping method Methods 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RPENMORRBUTCPR-UHFFFAOYSA-M sodium;1-hydroxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].ON1C(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C1=O RPENMORRBUTCPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229940043517 specific immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150024821 tetO gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P15/00—Preparation of compounds containing at least three condensed carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
- C12N5/0638—Cytotoxic T lymphocytes [CTL] or lymphokine activated killer cells [LAK]
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条の下で、2014年9月3日出願の米国仮出願番号第62/045,498号、タイトル「Compound Targeting IL−23 A and TNF−ALPHA and Uses Thereof」の出願日の利益を主張し、その全内容は、本明細書中参照として援用される。
(A)上記第一ポリペプチドは、以下を含み:
(i)第一標的タンパク質に対して特異的な第一免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VL1);
(ii)第二標的タンパク質に対して特異的な第二免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VH2);ならびに
(iii)ヒンジ領域、重鎖定常領域2(CH2)、及び重鎖定常領域3(CH3);かつ
(B)上記第二ポリペプチドは、以下を含み:
(i)上記第二標的タンパク質に対して特異的な第二免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VL2);
(ii)上記第一標的タンパク質に対して特異的な第一免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VH1);
本化合物において:
(i)上記VL1及びVH1は、会合して、上記第一標的タンパク質と結合する結合部位を形成し;
(ii)上記VL2及びVH2は、会合して、上記第二標的タンパク質と結合する結合部位を形成し;
(iii)上記重鎖定常領域2(CH2)は、通常の抗体に関するKabatにあるとおりのEUインデックスに従い番号付けして、252位にチロシン、254位にトレオニン、及び256位にグルタミン酸を含み;かつ
(iv)上記第一標的タンパク質はTNF−アルファであり、かつ上記第二標的タンパク質はIL−23Aである、または上記第一標的タンパク質はIL−23Aであり、かつ上記第二標的タンパク質はTNF−アルファであり、
本化合物において:
(i)上記VL1は配列番号2を含み、上記VH1は配列番号1を含み、上記VL2は配列番号8を含み、かつ上記VH2は配列番号7を含む;または
(ii)上記VL1は配列番号4もしくは6を含み、上記VH1は配列番号3もしくは5を含み、上記VL2は配列番号8を含み、かつ上記VH2は配列番号7を含む;または
(iii)上記VL1は配列番号8を含み、上記VH1は配列番号7を含み、上記VL2は配列番号2を含み、かつ上記VH2は配列番号1を含む;または
(iv)上記VL1は配列番号8を含み、上記VH1は配列番号7を含み、上記VL2は配列番号4もしくは6を含み、かつ上記VH2は配列番号3もしくは5を含む。
(i)上記第一ポリペプチドは、配列番号13のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号14のアミノ酸配列を含む;
(ii)上記第一ポリペプチドは、配列番号15のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号16のアミノ酸配列を含む;
(iii)上記第一ポリペプチドは、配列番号17のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号18のアミノ酸配列を含む;
(iv)上記第一ポリペプチドは、配列番号19のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号20のアミノ酸配列を含む;
(v)上記第一ポリペプチドは、配列番号21のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号22のアミノ酸配列を含む;
(vi)上記第一ポリペプチドは、配列番号23のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号24のアミノ酸配列を含む;
(vii)上記第一ポリペプチドは、配列番号25のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号26のアミノ酸配列を含む;
(viii)上記第一ポリペプチドは、配列番号27のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号28のアミノ酸配列を含む;
(ix)上記第一ポリペプチドは、配列番号29のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号30のアミノ酸配列を含む;
(x)上記第一ポリペプチドは、配列番号31のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号32のアミノ酸配列を含む;
(xi)上記第一ポリペプチドは、配列番号33のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号34のアミノ酸配列を含む;または
(xi)上記第一ポリペプチドは、配列番号35のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号36のアミノ酸配列を含む。
(A)上記第三ポリペプチドは、以下を含み:
(i)第一標的タンパク質に対して特異的な第一免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VL1);
(ii)第二標的タンパク質に対して特異的な第二免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VH2);ならびに
(iii)ヒンジ領域、重鎖定常領域2(CH2)、及び重鎖定常領域3(CH3);かつ
(B)上記第四ポリペプチドは、以下を含み:
(i)上記第二標的タンパク質に対して特異的な第二免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VL2);
(ii)上記第一標的タンパク質に対して特異的な第一免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VH1);
かつ、本化合物において:
(i)上記VL1及びVH1は、会合して、上記第一標的タンパク質と結合する結合部位を形成し;
(ii)上記VL2及びVH2は、会合して、上記第二標的タンパク質と結合する結合部位を形成し;かつ
(iii)上記第一標的タンパク質はTNF−アルファであり、かつ上記第二標的タンパク質はIL−23Aであるか、または上記第一標的タンパク質はIL−23Aであり、かつ上記第二標的タンパク質はTNF−アルファであり、
かつ、本化合物において、上記第二化合物は、第一ポリペプチド及び第二ポリペプチドを含み、本化合物において:
(i)上記第一ポリペプチドは、配列番号13のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号14のアミノ酸配列を含む;
(ii)上記第一ポリペプチドは、配列番号15のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号16のアミノ酸配列を含む;
(iii)上記第一ポリペプチドは、配列番号17のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号18のアミノ酸配列を含む;
(iv)上記第一ポリペプチドは、配列番号19のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号20のアミノ酸配列を含む;
(v)上記第一ポリペプチドは、配列番号21のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号22のアミノ酸配列を含む;
(vi)上記第一ポリペプチドは、配列番号23のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号24のアミノ酸配列を含む;
(vii)上記第一ポリペプチドは、配列番号25のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号26のアミノ酸配列を含む;
(viii)上記第一ポリペプチドは、配列番号27のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号28のアミノ酸配列を含む;
(ix)上記第一ポリペプチドは、配列番号29のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号30のアミノ酸配列を含む;
(x)上記第一ポリペプチドは、配列番号31のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号32のアミノ酸配列を含む;
(xi)上記第一ポリペプチドは、配列番号33のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号34のアミノ酸配列を含む;または
(xii)上記第一ポリペプチドは、配列番号35のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号36のアミノ酸配列を含む。
本開示の態様は、TNF−アルファ及びIL23Aの両方に対して特異的な化合物に関する。TNF−アルファの模範的タンパク質配列及びIL23Aの模範的タンパク質配列を以下に示す。
>NP_000585.2−TNF−アルファ[ホモ・サピエンス(Homo sapiens)]
MSTESMIRDVELAEEALPKKTGGPQGSRRCLFLSLFSFLIVAGATTLFCLLHFGVIGPQREEFPRDLSLI
SPLAQAVRSSSRTPSDKPVAHVVANPQAEGQLQWLNRRANALLANGVELRDNQLVVPSEGLYLIYSQVLF
KGQGCPSTHVLLTHTISRIAVSYQTKVNLLSAIKSPCQRETPEGAEAKPWYEPIYLGGVFQLEKGDRLSA
EINRPDYLDFAESGQVYFGIIAL (配列番号144)
>NP_057668.1 −IL23A[ホモ・サピエンス(Homo sapiens)]
MLGSRAVMLLLLLPWTAQGRAVPGGSSPAWTQCQQLSQKLCTLAWSAHPLVGHMDLREEGDEETTNDVPH
IQCGDGCDPQGLRDNSQFCLQRIHQGLIFYEKLLGSDIFTGEPSLLPDSPVGQLHASLLGLSQLLQPEGH
HWETQQIPSLSPSQPWQRLLLRFKILRSLQAFVAVAARVFAHGAATLSP (1−19番のアミノ酸は、予測シグナル配列である)(配列番号145)
第一ポリペプチド配置1:N−VL1−VH2−ヒンジ−CH2−CH3−C
第一ポリペプチド配置2:N−VH2−VL1−ヒンジ−CH2−CH3−C
第一ポリペプチド配置3:N−VL1−VH2−CH1−ヒンジ−CH2−CH3−C
第一ポリペプチド配置4:N−VH2−VL1−CH1−ヒンジ−CH2−CH3−C
第二ポリペプチド配置1:N−VL2−VH1−C
第二ポリペプチド配置2:N−VH1−VL2−C
第二ポリペプチド配置3:N−VL2−VH1−CL−C
第二ポリペプチド配置4:N−VH1−VL2−CL−C
配列番号1のCDR:DYAMH(配列番号146)(CDR1)、AITWNSGHIDYADSVEG(配列番号147)(CDR2)、VSYLSTASSLDY(配列番号148)(CDR3)
配列番号2のCDR:RASQGIRNYLA(配列番号149)(CDR1)、AASTLQS(配列番号150)(CDR2)、QRYNRAPYT(配列番号151)(CDR3)
配列番号3及び配列番号5のCDR:SYAMH(配列番号152)(CDR1)、FMSYDGSNKKYADSVKG(配列番号153)(CDR2)、NYYYYGMDV(配列番号154)(CDR3)
配列番号4及び配列番号6のCDR:RASQSVYSYLA(配列番号155)(CDR1)、DASNRAT(配列番号156)(CDR2)、QQRSNWPPFT(配列番号157)(CDR3)
配列番号7のCDR:DQTIH(配列番号158)(CDR1)、YIYPRDDSPKYNENFKG(配列番号159)(CDR2)、PDRSGYAWFIY(配列番号160)(CDR3)
配列番号8のCDR:KASRDVAIAVA(配列番号161)(CDR1)、WASTRHT(配列番号162)(CDR2)、HQYSSYPFT(配列番号163)(CDR3)
[Bound]=[N][Free]/(Kd+[Free])
(i)第一ポリペプチドは、配列番号13のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号14のアミノ酸配列を含む;
(ii)第一ポリペプチドは、配列番号15のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号16のアミノ酸配列を含む;
(iii)第一ポリペプチドは、配列番号17のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号18のアミノ酸配列を含む;
(iv)第一ポリペプチドは、配列番号19のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号20のアミノ酸配列を含む;
(v)第一ポリペプチドは、配列番号21のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号22のアミノ酸配列を含む;
(vi)第一ポリペプチドは、配列番号23のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号24のアミノ酸配列を含む;
(vii)第一ポリペプチドは、配列番号25のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号26のアミノ酸配列を含む;
(viii)第一ポリペプチドは、配列番号27のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号28のアミノ酸配列を含む;
(ix)第一ポリペプチドは、配列番号29のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号30のアミノ酸配列を含む;
(x)第一ポリペプチドは、配列番号31のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号32のアミノ酸配列を含む;
(xi)第一ポリペプチドは、配列番号33のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号34のアミノ酸配列を含む;
(xii)第一ポリペプチドは、配列番号35のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号36のアミノ酸配列を含む;
(xiii)第一ポリペプチドは、配列番号44のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号45のアミノ酸配列を含む;
(xiv)第一ポリペプチドは、配列番号46のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号47のアミノ酸配列を含む;
(xv)第一ポリペプチドは、配列番号48のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号49のアミノ酸配列を含む;
(xvi)第一ポリペプチドは、配列番号50のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号51のアミノ酸配列を含む;
(xvii)第一ポリペプチドは、配列番号52のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号53のアミノ酸配列を含む;
(xviii)第一ポリペプチドは、配列番号54のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号55のアミノ酸配列を含む;
(xix)第一ポリペプチドは、配列番号56のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号57のアミノ酸配列を含む;
(xx)第一ポリペプチドは、配列番号58のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号59のアミノ酸配列を含む;
(xxi)第一ポリペプチドは、配列番号60のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号61のアミノ酸配列を含む;
(xxii)第一ポリペプチドは、配列番号62のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号63のアミノ酸配列を含む;
(xxiii)第一ポリペプチドは、配列番号64のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号65のアミノ酸配列を含む;
(xxiv)第一ポリペプチドは、配列番号66のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号67のアミノ酸配列を含む;
(xxv)第一ポリペプチドは、配列番号68のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号69のアミノ酸配列を含む;
(xxvi)第一ポリペプチドは、配列番号70のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号71のアミノ酸配列を含む;
(xxvii)第一ポリペプチドは、配列番号72のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号73のアミノ酸配列を含む;
(xxviii)第一ポリペプチドは、配列番号74のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号75のアミノ酸配列を含む;
(xxix)第一ポリペプチドは、配列番号76のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号77のアミノ酸配列を含む;
(xxx)第一ポリペプチドは、配列番号78のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号79のアミノ酸配列を含む;
(xxxi)第一ポリペプチドは、配列番号80のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号81のアミノ酸配列を含む;
(xxxii)第一ポリペプチドは、配列番号82のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号83のアミノ酸配列を含む;
(xxxiii)第一ポリペプチドは、配列番号84のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号85のアミノ酸配列を含む;
(xxxiv)第一ポリペプチドは、配列番号86のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号87のアミノ酸配列を含む;
(xxxv)第一ポリペプチドは、配列番号88のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号89のアミノ酸配列を含む;
(xxxvi)第一ポリペプチドは、配列番号90のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号91のアミノ酸配列を含む;
(xxxvii)第一ポリペプチドは、配列番号92のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号93のアミノ酸配列を含む;
(xxxviii)第一ポリペプチドは、配列番号94のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号95のアミノ酸配列を含む;
(xxxix)第一ポリペプチドは、配列番号96のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号97のアミノ酸配列を含む;
(xl)第一ポリペプチドは、配列番号98のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号99のアミノ酸配列を含む;
(xli)第一ポリペプチドは、配列番号100のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号101のアミノ酸配列を含む;
(xlii)第一ポリペプチドは、配列番号102のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号103のアミノ酸配列を含む;
(xliii)第一ポリペプチドは、配列番号104のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号105のアミノ酸配列を含む;
(xliv)第一ポリペプチドは、配列番号106のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号107のアミノ酸配列を含む;
(xlv)第一ポリペプチドは、配列番号108のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号109のアミノ酸配列を含む;
(xlvi)第一ポリペプチドは、配列番号110のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号111のアミノ酸配列を含む;
(xlvii)第一ポリペプチドは、配列番号112のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号113のアミノ酸配列を含む;
(xlviii)第一ポリペプチドは、配列番号114のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号115のアミノ酸配列を含む;
(xlix)第一ポリペプチドは、配列番号116のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号117のアミノ酸配列を含む;
(l)第一ポリペプチドは、配列番号118のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号119のアミノ酸配列を含む;
(li)第一ポリペプチドは、配列番号120のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号121のアミノ酸配列を含む;
(lii)第一ポリペプチドは、配列番号122のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号123のアミノ酸配列を含む;
(liii)第一ポリペプチドは、配列番号124のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号125のアミノ酸配列を含む;
(liv)第一ポリペプチドは、配列番号126のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号127のアミノ酸配列を含む;
(lv)第一ポリペプチドは、配列番号128のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号129のアミノ酸配列を含む;
(lvi)第一ポリペプチドは、配列番号130のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号131のアミノ酸配列を含む;
(lvii)第一ポリペプチドは、配列番号132のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号133のアミノ酸配列を含む;
(lviii)第一ポリペプチドは、配列番号134のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号135のアミノ酸配列を含む;
(lix)第一ポリペプチドは、配列番号136のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号137のアミノ酸配列を含む;
(lx)第一ポリペプチドは、配列番号138のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号139のアミノ酸配列を含む;
(lxi)第一ポリペプチドは、配列番号140のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号141のアミノ酸配列を含む;または
(lxii)第一ポリペプチドは、配列番号142のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号143のアミノ酸配列を含む。
(i)第一ポリペプチドは、配列番号13のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号14のアミノ酸配列を含む;
(ii)第一ポリペプチドは、配列番号15のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号16のアミノ酸配列を含む;
(iii)第一ポリペプチドは、配列番号17のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号18のアミノ酸配列を含む;
(iv)第一ポリペプチドは、配列番号19のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号20のアミノ酸配列を含む;
(v)第一ポリペプチドは、配列番号21のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号22のアミノ酸配列を含む;
(vi)第一ポリペプチドは、配列番号23のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号24のアミノ酸配列を含む;
(vii)第一ポリペプチドは、配列番号25のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号26のアミノ酸配列を含む;
(viii)第一ポリペプチドは、配列番号27のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号28のアミノ酸配列を含む;
(ix)第一ポリペプチドは、配列番号29のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号30のアミノ酸配列を含む;
(x)第一ポリペプチドは、配列番号31のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号32のアミノ酸配列を含む;
(xi)第一ポリペプチドは、配列番号33のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号34のアミノ酸配列を含む;または
(xii)第一ポリペプチドは、配列番号35のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号36のアミノ酸配列を含む。
本開示の態様は、本明細書中に記載される化合物または本明細書中に記載されるポリペプチド(例えば、本明細書中に記載される第一または第二のポリペプチド)をコードする核酸も含み、化合物またはポリペプチドは一緒にコードされていても別々にコードされていてもよい。本明細書中に記載される化合物または本明細書中に記載されるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、当該分野で既知のどのような方法で得られてもよいし、ポリヌクレオチドのヌクレオチド配列も当該分野で既知のどのような方法で決定されてもよい。
本開示の他の態様は、治療方法及び医療用途の組成物に関する。そのような方法及び組成物で使用するための化合物の限定ではなく例として、以下を含むものがある:
(i)第一ポリペプチドは、配列番号13のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号14のアミノ酸配列を含む;
(ii)第一ポリペプチドは、配列番号15のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号16のアミノ酸配列を含む;
(iii)第一ポリペプチドは、配列番号17のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号18のアミノ酸配列を含む;
(iv)第一ポリペプチドは、配列番号19のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号20のアミノ酸配列を含む;
(v)第一ポリペプチドは、配列番号21のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号22のアミノ酸配列を含む;
(vi)第一ポリペプチドは、配列番号23のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号24のアミノ酸配列を含む;
(vii)第一ポリペプチドは、配列番号25のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号26のアミノ酸配列を含む;
(viii)第一ポリペプチドは、配列番号27のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号28のアミノ酸配列を含む;
(ix)第一ポリペプチドは、配列番号29のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号30のアミノ酸配列を含む;
(x)第一ポリペプチドは、配列番号31のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号32のアミノ酸配列を含む;
(xi)第一ポリペプチドは、配列番号33のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号34のアミノ酸配列を含む;または
(xii)第一ポリペプチドは、配列番号35のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号36のアミノ酸配列を含む。
本開示のさらに他の態様は、本明細書中に記載される化合物を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物(例えば、TNF−アルファ及びIL23Aの両方に対して特異的な化合物)を含む組成物は、自己免疫疾患または炎症性疾患を有するまたは有する危険性のある対象に投与することができる。本発明はさらに、自己免疫疾患または炎症性疾患の治療用医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。本化合物は、自己免疫疾患または炎症性疾患の予防または治療において、単独または他の組成物と併用してのいずれかで投与することができる。そのような医薬組成物に使用するための本発明の化合物の限定ではなく例として、以下を含むものがある:
(i)第一ポリペプチドは、配列番号13のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号14のアミノ酸配列を含む;
(ii)第一ポリペプチドは、配列番号15のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号16のアミノ酸配列を含む;
(iii)第一ポリペプチドは、配列番号17のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号18のアミノ酸配列を含む;
(iv)第一ポリペプチドは、配列番号19のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号20のアミノ酸配列を含む;
(v)第一ポリペプチドは、配列番号21のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号22のアミノ酸配列を含む;
(vi)第一ポリペプチドは、配列番号23のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号24のアミノ酸配列を含む;
(vii)第一ポリペプチドは、配列番号25のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号26のアミノ酸配列を含む;
(viii)第一ポリペプチドは、配列番号27のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号28のアミノ酸配列を含む;
(ix)第一ポリペプチドは、配列番号29のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号30のアミノ酸配列を含む;
(x)第一ポリペプチドは、配列番号31のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号32のアミノ酸配列を含む;
(xi)第一ポリペプチドは、配列番号33のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号34のアミノ酸配列を含む;または
(xii)第一ポリペプチドは、配列番号35のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号36のアミノ酸配列を含む。
以下の表2Aに、以下の実施例で使用した、IL23A及びTNF−アルファの両方と結合する例示化合物を提示する。これらの化合物は、当該分野で既知の組換え方法により製造した(例えば、PCT公報の、WO2006/113665、WO2008/157379、及びWO2010/080538を参照、これらは全て、本明細書中参照として援用される)。手短に述べると、各化合物の第一ポリペプチド及び第二ポリペプチドをコードするプラスミドを、FreeStyle MAX試薬(CHO)を使用して、一緒にCHO−S細胞に形質移入した。細胞を13〜14日間培養し、細胞が産生した化合物を、タンパク質Aクロマトグラフィーで精製した。サイズ排除クロマトグラフィーを用いて、化合物をさらに精製した。
試験化合物をSPRにより分析して、TNF−アルファ及びIL23Aに対する親和性を求めた。
SPR実験は、ProteOn XPR36装置(Bio Rad)で行った。GLMチップに、垂直方向及び水平方向両方で、流速30μl/分で0.5%SDS、50mMのNaOH、及び100mMのHClを、60秒ずつ順次注入して、GLMチップを予めコンディショニングした。ついで、コンディショニングしたGLMチップを、6つの水平チャンネル中、1:1の比のEDC(76.7mg/ml)とスルホ−NHS(21.7mg/ml)の混合物を注入することにより活性化した。ヤギ抗ヒトIgG(GAHA)Fcガンマ(Invitrogen)を、10mM、pH5.0の酢酸ナトリウム緩衝液中30μg/mlの濃度で、6つの水平チャンネル中の活性化GLMチップ上の8,000の共鳴単位に、固定した。最後にチップを、6つの水平チャンネル中、1MのエタノールアミンHClで不活化した。準備したGAHAチップを垂直方向に回転させて、5つの垂直チャンネルにわたって試験化合物を捕捉し、残りの1つのチャンネルはカラム参照として使用した。次いで、捕捉させたチップを再度水平方向に回転させて結合させた。連結したヒトIL−23(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc)を、以下の実行緩衝液(BioRad):リン酸緩衝食塩水(pH7.4)、0.005%Tween20中、5種の濃度、10.0nM、5.00nM、2.50nM、1.25nM、及び0.625nMで、流速40μl/分で10分間、化合物表面にわたって水平に、注入した。2時間放置して解離させた。10分の会合及び2時間の解離の後、0.85%リン酸(Bio Rad)を、垂直方向及び水平方向両方で流速100μl/分でショートパルス(18秒)にて注入することにより、GAHA表面を再生成させた。再生成したGAHAは、別の結合サイクルにすぐに使えた。化合物とヒトTNF−アルファまたはカニクイザルTNF−アルファとの結合も同様にして行った。
試験化合物を、膜結合型TNF−アルファを発現するように形質移入された細胞株と用量依存性で結合する能力について査定した。
全ての試薬を、フローサイトメトリー染色緩衝液(BioLegend)で調製した。膜発現型TNF−アルファを形質移入された細胞株(ジャーカット及びCHO)及び親細胞株を、組織培養容器から収穫し、洗い、計数し、フローサイトメトリー染色緩衝液に1×10^6細胞/mlで再懸濁させた。96ウェルマイクロタイタープレートに細胞懸濁液100マイクロリットルを加え、氷上に置いた。試験化合物の滴定液を調製し、50uLを細胞に加えた。氷上で60分間インキュベートした後、細胞+試験化合物を洗い、二次抗体(Jackson ImmunoResearch)50uLを加えた。試料を、暗中、4℃で60分間インキュベートし、続いて洗った。最後の洗浄後、細胞を固定液(BD Bioscience)60uLに再懸濁させた。各試料についてフローサイトメーターで蛍光中央値を求め、試験試料の濃度に対してプロットした。ExcelアドインであるXLfit(Activity Baseソフトウェア、ID BusinessSolutions,Ltd.)により可能になった4パラメーターロジスティックを用いて、EC50値を計算した。以下に示すEC50値は、各試験試料について複数の実験にまたがって計算された幾何平均であり、それらを表4に示す。
化合物を、TNF−アルファが誘導する細胞障害性を阻害する能力について、試験した。
このプロトコルでは、PrestoBlue(商標)0細胞生存度試薬を用いて、組換えヒトTNF−アルファの細胞障害性を求めた。PrestoBlue細胞生存度プロトコルに関するより詳細なプロトコルは、Invitorogenのウェブサイト(Invitrogen.com)からダウンロードすることができる。L929細胞を増殖させて、収穫した。96ウェルプレートの各ウェルに1.5×104個の細胞を移し、37℃で一晩インキュベートした。化合物の系列希釈液を、10μg/mlのアクチノマイシンD及び1000pg/mlのrhTNF−アルファを含有する完全アッセイ培地で5nMから開始して調製した。陽性対照は、20ng/mlのrhTNF−アルファ及び1μg/mlのアクチノマイシンDを含有していた。陰性対照は、TNF−アルファを含有していなかった。対応するウェルに系列希釈液10μLを加え、5%CO2中、37℃で一晩インキュベートした。ウェルにPrestoBlue(商標)試薬を加え、プレートを、5%CO2中、37℃で2時間インキュベートした。Victor(商標)×2プレートリーダー(励起:560nm、発光:590nm)を使用して各ウェルの相対蛍光単位を測定した。蛍光単位(Y軸)対試験化合物濃度(X軸)をプロットし、Graphpadソフトウェアを用いて試験化合物のIC50値及びIC90値を計算した。
抗TNF試験試料を、ヒト細胞株、HeLaからのIL8のTNF依存性放出を阻害する能力について査定した。試料を、高濃度及び低濃度の組換えヒトTNF−アルファ及び単独(高)濃度の組換えカニクイザルTNF−アルファに対して試験した。
手短に述べると、HeLa細胞(ATCC)を収穫し、洗い、計数し、(v/v)10%ウシ胎児血清に1%ペニシリン&ストレプトマイシン(CM)を加えた標準完全培地中4×10^5細胞/mlで再懸濁させた。96ウェルマイクロタイタープレートにHeLa細胞懸濁液100マイクロリットルを加えた。組換えヒトTNF−アルファ(R&D Systems)を2種類の濃度(147nMまたは4.4nM)で、ならびに生成させた組換えカニクイザルTNF−アルファ(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc.)(147nM)を、CM単独でまたは試験試料の滴定液とともに、37℃で30分間プレインキュベートした。試験試料+TNF−アルファのプレインキュベーション後、細胞に混合物(複数可)100ulを加え、試験プレートを5%CO2加湿空気中37℃で20時間インキュベートした。対照試料には、CM(無刺激の対照)またはCMに希釈した組換えTNF−アルファ(刺激した対照)を加えた。インキュベーション後、上清を、ELISAキット(MesoScale Discovery)で、取扱説明書に従ってIL8についてアッセイした。各試料について内挿IL8pg/ml値を求め、対照に対するパーセント(POC)に変換した。POCを試験試料の濃度に対してプロットし、ExcelアドインであるXLfit(Activity Baseソフトウェア、ID Business Solutions,Ltd.)により可能になった4パラメーターロジスティックモデルを用いて、IC50値及びIC90値を計算した。試験化合物を、上記のとおりIC50/IC90に関して分析し、各試験試料について複数の実験にまたがって幾何平均を計算した。これを表6に示す。
表6の結果は、試験した化合物のIC50幾何平均値及びIC90幾何平均値が、対照抗体1及び対照抗体2ののIC50幾何平均値及びIC90幾何平均値と同様であったことを示す。データは、試験化合物が、ヒト(2種の濃度で試験)またはカニクイザル(cyno)組換えTNF−アルファいずれかを用いてTNF−アルファにより誘導したIL−8分泌を用量依存式に阻害したことを実証する。
TNFは、ヒト細胞からのIL8放出の強力なインデューサーである。化合物を、全血試料におけるTNF−アルファ誘導型IL−8放出を阻害する能力について試験した。
手短に述べると、96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルにヘパリン化ヒト全血120uLを加えた。標準T細胞培地(TCM)でアッセイ試薬を調製した。試験試料の滴定液を10倍濃度で調製し、10倍濃度のヒト組換えTNF(100ng/ml、R&D Systems)とともに37℃で1時間プレインキュベートした。このプレインキュベーション後、全血に、サイトカイン/試験化合物混合物30ulを、適切な対照を含むTCM30uLとともに加え、5%CO2加湿空気中、37℃で48時間インキュベートした。対照試料には、TCM(無刺激の対照)またはTCMに希釈した組換えヒトTNF−アルファ(刺激した対照)を加えた。インキュベーション後、上清を、ELISAキット(MesoScale Discovery)で、取扱説明書に従ってIL8についてアッセイした。各試料について内挿IL8pg/ml値を求め、対照に対するパーセント(POC)に変換した。POCを試験試料の濃度に対してプロットし、ExcelアドインであるXLfit(Activity Baseソフトウェア、ID Business Solutions,Ltd.)により可能になった4パラメーターロジスティックモデルを用いて、IC50値及びIC90値を計算した。
表7の結果は、試験した化合物のIC50幾何平均値及びIC90幾何平均値が、対照抗体1及び対照抗体2のIC50幾何平均値及びIC90幾何平均値と同様であったことを示す。データは、試験化合物が、ヒト全血においてTNF−アルファにより誘導されるIL−8分泌を用量依存式に阻害したことを実証する。
IL23がそのヘテロ二量体受容体複合体(IL12Rβ1−IL23R)と結合すると、下流で、シグナル伝達性転写因子3(STAT3)のリン酸化がもたらされる。TNFがその受容体(TNFR1/TNFR2)と結合すると、下流で、B細胞中のカッパ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核内因子(NF−κB)のリン酸化がもたらされる。化合物を、ジャーカット細胞でのNF−κBのTNF依存性リン酸化、及びDB細胞でのSTAT3のIL23依存性リン酸化を阻害する能力について査定した。
手短に述べると、増殖の対数期にあるジャーカット細胞(ATCC)及びDB細胞(ATCC)の培養物を収穫し、洗い、計数し、標準完全培地(CM;RPMI1640に(v/v)10%FCS及び1×ペニシリン−ストレプトマイシン(Invitrogen)を加えたもの)に2×10^7細胞/mLで再懸濁させた。試験試料の滴定液を4倍濃度で調製し、4倍のヒト組換えIL23(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc.)と組換えヒトTNF(R&D Systems)の混合物とともに、37℃で1時間プレインキュベートした。試験試薬+サイトカイン混合物のプレインキュベーション後、細胞100μLの入ったウェルに2つ組で混合物100μLを加えた。対照は以下のとおり設定した:100μLの希釈したTNF/IL23+100μLの組み合わせた細胞(刺激した対照)、または100μLのCM+100μLの組み合わせた細胞(無刺激の対照)。アッセイプレートを、5%CO2加湿空気中、37℃で、正確に10分間インキュベートした。インキュベーション後、細胞溶解液を調製し、p−NF−κΒ及びp−STAT3を取扱説明書(MesoScale Discovery)に従って査定し、各試料についてp−NF−κB及びp−STAT−3の生の値を得て、対照に対するパーセント(POC)に変換した。POCを、試験作用剤の濃度(X軸)に対してプロットした(Y軸)。ExcelアドインであるXLfit(Activity Baseソフトウェア、ID Business Solutions,Ltd.)により可能になった4パラメーターロジスティックモデルを用いて、IC50値及びIC90値を計算した。
IL23がそのヘテロ二量体受容体複合体(IL12Rβ1−IL23R)と結合すると、下流で、シグナル伝達性転写因子3(STAT3)のリン酸化がもたらされる。抗IL23試験試料を、ヒトDB細胞株でのIL23依存性リン酸化を阻害する能力について査定した。
手短に述べると、96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに、増殖の対数期にあるヒトDB細胞株(ATCC)100μLを、1×10^7細胞/mlの濃度で加えた。アッセイ試薬を、完全培地(CM;RPMI1640に(v/v)10%ウシ胎仔血清及び1×ペニシリン−ストレプトマイシン(Invitrogen)を加えたもの)で調製した。試験試料の滴定液を4倍濃度で調製し、4倍のヒト組換えIL23(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc.)とともに、37℃で1時間プレインキュベートした。このプレインキュベーション後、DB細胞100μLにサイトカイン/試験試料混合物100μLを加え、5%CO2加湿空気中、37℃で、30分間インキュベートした。対照試料には、CM(無刺激の対照)またはCMに希釈した組換えヒトIL23(刺激した対照)を加えた。インキュベーション後、細胞溶解液を調製し、pSTAT3を取扱説明書(MesoScale Discovery)に従って査定した。各試料について生のpSTAT3の値を求めて、対照に対するパーセント(POC)に変換した。POCを、試験試料の濃度に対してプロットし、ExcelアドインであるXLfit(Activity Baseソフトウェア、ID Business Solutions,Ltd.)により可能になった4パラメーターロジスティックモデルを用いて、IC50値及びIC90値を計算した。試験化合物を、上記のとおりIC50/IC90に関して分析し、各試験試料について複数の実験にまたがって幾何平均を計算した。これを表9に示す。
表9の結果は、試験した化合物のIC50幾何平均値及びIC90幾何平均値が、抗IL23Ap19対照抗体のIC50幾何平均値及びIC90幾何平均値と同様であったことを示す。データは、試験化合物が、DB細胞でのSTAT3のIL23誘導型リン酸化を、用量依存式に阻害したことを実証する。
マウス脾細胞を利用したアッセイを用いて、抗ヒトIL23試験試料を、マウス脾細胞培養物でヒト組換えIL23及び組換えカニクイザルIL23によるマウスIL17の誘導を阻害する能力について査定した。
手短に述べると、マウス脾臓(13週齢未満のメスC57BL/6;JAX)由来の単核球を単離し、洗い、計数し、標準T細胞培地(TCM)に4×10^6細胞/mlで再懸濁させた。96ウェルマイクロタイタープレートに、mIL2/脾細胞懸濁液100マイクロリットルを加えた。組換えヒトIL23(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc.)または組換えカニクイザルIL23(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc.)を、TCMに希釈して、TCMのみとともにまたは試験試料の滴定液とともに、37℃で2時間プレインキュベートした。試験試料+IL23のプレインキュベーション後、細胞に混合物100ulを加え、試験プレートを5%CO2加湿空気中、37℃で、48時間インキュベートした。対照試料には、TCM(無刺激の対照)またはTCMに希釈した組換えヒトIL23(刺激した対照)を加えた。インキュベーション後、Quantikine(登録商標)マウスIL−17免疫アッセイを使用して取扱説明書(R&D Systems)に従って、上清でマウスIL17レベルを査定した。各試料について内挿mIL17pg/ml値を求め、対照に対するパーセント(POC)に変換した。POCを試験試料の濃度に対してプロットし、ExcelアドインであるXLfit(Activity Baseソフトウェア、ID Business Solutions,Ltd.)により可能になった4パラメーターロジスティックモデルを用いて、IC50値及びIC90値を計算した。抗IL23試験試料を、上記のとおりIC50/IC90に関して分析し、各試験試料について複数の実験にまたがって幾何平均を計算した。これを表10に示す。
IL23がそのヘテロ二量体受容体複合体(IL12Rβ1−IL23R)と結合すると、下流で、シグナル伝達性転写因子3(STAT3)のリン酸化がもたらされる。化合物を、DB安定形質移入細胞でのIL23誘導型STAT3活性化を阻害する能力について査定した。
細胞を、最終濃度15ng/mlのIL23タンパク質で刺激した。この用量は、先行実験に従ってEC60であるが、試験化合物での阻害を可能にするものと推定された。細胞を播種し、化合物を投与し、IL−23を加え(この順序で行った)、一晩インキュベートした。化合物が細胞刺激を阻害した場合には、STAT3は下方制御されて、ルシフェラーゼ活性の低下を導く。
実施例8と同様にしてさらなる実験を行い、STAT3のIL23誘導型活性化の阻害について試験した。
DB−STAT3Luc10 Clone 10懸濁細胞を、RPMI1640+10%FBSで増殖させた。96ウェルプレートに1ウェルあたり20,000個の細胞を80ul/ウェルの細胞懸濁液で加えた。試験化合物を系列希釈したうちの1種を10ulで各ウェルに加えた。各ウェルに15ng/mLの組換えヒトIL−23を加え、比較のため、いくつかのウェルには試験化合物のみを入れてIL−23を入れなかった。プレートを37℃/5%CO2で一晩インキュベートした。Steady−Glo(Promega及びOne−Glo(Promegaを用いてルシフェラーゼ活性をアッセイし、結果をEnvisionリーダーで読んだ。
試験化合物を、C57/B16マウス中でヒトIL23誘導型サイトカイン放出を阻害する能力について査定した。IL17A及びIL22の分泌を、IL23の皮内注射後に測定した。
手短に述べると、メスのC57BL/6マウス(7〜10週齢、Charles River)を、無作為に8匹/群の8群に分け、マウスに、クエン酸緩衝液(20mMのクエン酸Na、115mMのNaCl、pH6.0)または試験化合物いずれかを、それぞれ、1.3、0.4、及び0.13mg/kg対1、3、及び0.1mg/kgの等モル濃度用量で、100μL腹腔内注射した。
図4の結果は、単回腹腔内用量の試験化合物を用いた処置が、組換えヒトIL23を2日間連続で毎日皮内注射することにより誘導した皮膚でのマウスIL17及びIL22放出を有意に阻害できたことを示す。
試験化合物を、外来のヒトTNFと接触させた後の、C57/B16マウス中でのヒトTNF誘導型サイトカイン放出を阻害する能力について査定した。ヒトTNFの腹腔内投与に続いて血清KC及びIL−6分泌を測定する。
手短に述べると、メスのC57BL/6マウス(8〜9週齢、Jackson Labs)を、無作為に8匹/群の8群に分け、マウスに、リン酸緩衝食塩水(Sigma)または試験化合物いずれかを、それぞれ、13.3、4、及び1.3mg/kg対10、3、及び1mg/kgの等モル濃度用量で、200μL腹腔内注射した。
図5の結果は、単回腹腔内用量の試験化合物を用いた処置が、組換えヒトTNFの腹腔内注射によるマウスKC及びIL−6の血漿での放出を有意に阻害できたことを示す。
材料及び方法
2組の化合物(化合物M及び化合物A;ならびに化合物O及び化合物E)についての単回静脈内(IV)用量PK試験を、生物学的に未処置のオスのカニクイザル(1群あたりN=3)で行った。試験は、動物実験委員会の指針に従って行った。IV用量を、10分のIV輸液として1mg/kgで投与した。血清試料を、投薬前、投薬日の1、4、8時間後、ならびに化合物M及び化合物Aについては投薬から1、2、3、4、5、7、10、14、21、28、35、及び42(1008hr)日後;ならびに化合物O及び化合物Eについては14日目までのみで、収集した。投与した分子の血清濃度を、リガンド結合アッセイ(ELISA)により測定した。
2組の試験化合物(化合物M及び化合物A;ならびに化合物O及び化合物E)についての単回IV用量PK試験を、生物学的に未処置のオスのカニクイザル(1群あたりN=3)で行った。試験化合物を、10分のIV輸液として1mg/kgで投与した。血清試料を、投薬前、投薬日の1、4、8時間後、ならびに化合物M及び化合物Aについては投薬から1、2、3、4、5、7、10、14、21、28、35、及び42(1008hr)日後;ならびに化合物O及び化合物Eについては14日目までのみで、収集した。投与した分子の血清濃度を、リガンド結合アッセイ(ELISA)により測定した。
ヒトPKの予測:
化合物EのヒトPKの予測を、カニクイザルで得られたPKパラメーターから、サルと比較して同じ分布容積を維持しながら、ヒトでのクリアランスに2倍低下の係数を使用して、アロメトリックスケーリング法により行った。こうして、ヒトで予測されるクリアランスは、12.1mL/日/kgであり、終末半減期は7.4日である。
ヒト用量の予測を、様々な患者集団でのゴリムマブの臨床試験から得られる広範囲曝露−有効性データに基づいて行った。ゴリムマブ(Simponi(登録商標))は、月あたり50mgの皮下(SC)用量でリウマチ様関節炎(RA)、強直性脊椎炎(AS)、及び乾癬性関節炎(PsA)患者を治療するのに、ならびに月あたり100mgのSC用量で潰瘍性大腸炎(UC)患者を治療するのに認可されている。Simponi(登録商標)は、RA患者では約3.2nM(月あたり50mgのSC用量)及びUC患者では9.7nM((月あたり100mgのSC用量)のトラフ濃度を達成している(Simponi(登録商標)BLA、2009;Sandborn、2013)。これらを、それぞれ、AS及びCDの治療トラフ濃度のベンチマークとして使用する。Stelaraの臨床上認可された用量でのトラフ濃度レベルは、約6nMである。ウステキヌマブ(Stelara(登録商標))と比較して化合物Eの効力は3倍高いという観測に基づけば、化合物Eについては、IL23に対処するために約2nMというトラフ濃度値が必要である。TNFに対処するためのトラフ濃度は、IL23に対処するためのものより大きいので、Simponi(登録商標)の9.7nMというトラフ濃度を、用量予測に使用した。
方法
親和性精製工程として、Mab Select SuReを使用して化合物を精製した。凝集を防ぐ目的で、高塩洗浄は回避した。酢酸ナトリウム緩衝液pH3.5を用いて溶出を行った。Mab Select SuRE精製に続いて、試料を中和し、ヒドロキシアパタイトI型樹脂に添加して、様々な濃度のリン酸緩衝液を用いて溶出させた。単量体のピークは、約140mMのリン酸Na、100mMのNaCl、pH7.0で溶出し、凝集体ピークは、200mMのリン酸Na、100mMのNaCl、pH7.0で溶出した。ヒドロキシアパタイト後、試料は、一貫して>95%単量体であった。
方法
未変性試料
この手順により、化合物またはタンパク質の未変化の質量を得た。試料2ulをAgilent PoroShell 300SB−C8カラム、5um、(75×1.0mm)に注入した。カラム温度は80℃であり、流速は50ul/分であった。化合物またはタンパク質は、0分の時点で20%Bから10分で85%Bになる勾配でカラムから溶出させた。移動相Aは、水/アセトニトリル/ギ酸(99/1/0.1)であり、移動相Bは、アセトニトリル/水/ギ酸(95/5/0.1)であった。溶出液を、Agilent 6210 TOF質量分析器へと導いて、質量600〜質量3200で走査した。生データを、MassHunterプログラムで解析した。
この手順により、タンパク質または軽鎖の質量、及び重鎖の質量を得た。試料10ul及び8Mのグアニジン10ulに50mMのTCEPを2ul加え、37℃で15分間インキュベートした。この試料2ulを、上記のとおり注入したが、ただし以下の点が異なっていた:カラム温度は60℃であり、質量範囲は600〜2000であった。
この手順により、タンパク質または軽鎖及び重鎖のグリコシル化質量を得た。試料10ul、200mMのNH4HCO3を10ul、50mMのTCEPを2ul、及びPNGase F(またはO結合型グリコシル化が存在する場合にはQA脱グリコシル化混合物1uL)1ul(1:10)を、37℃で3時間インキュベートした。試料を重度にグリコシル化させる場合には、インキュベーションを一晩に延ばした。次いで、8Mグアニジン25ul及び50mMのTCEPを4ul加えて、37℃で15分間インキュベートした。この試料を、上記の還元試料のとおり注入した。
8Mの尿素入り400mMの重炭酸アンモニウム25ulに、試料25ulを加えた。次いで、50mMのTCEPを5ul加え、試料を60℃で15分間インキュベートした。試料を室温に冷却した後、150mMのヨードアセトアミド5ulを加え、試料を室温で15分間インキュベートした。水40ulを加えた後、トリプシン入り1mMのHClを5ul加え、最終の酵素:基質比を1:50とした。試料を37℃で一晩インキュベートした。次いで、5ulをThermo Hypurity C18カラム、100×1.0mmに注入した。流速は80ul/分であった。タンパク質は、0分の時点で0%Bから33分で40%Bになる勾配でカラムから溶出させた。移動相Aは、水/アセトニトリル/ギ酸(99/1/0.1)であり、移動相Bは、アセトニトリル/水/ギ酸(95/5/0.1)であった。溶出液を、Thermo Orbitrap Velos質量分析器へと導いた。最初の走査事象は、FTで行われ、分解能30,000で、質量300〜質量2000を走査した。2回目から7回目までの走査事象は、IT(イオントラップ)で行われ、最初の走査事象で最も強度の強かった6つのイオンを分解した。グリコシル化したペプチドを、手作業の抽出により特性決定し、ピークの高さに基づいてパーセンテージを計算した。
結果を表17に示す。データは、意図したアミノ酸配列及び構造が発現されており、予期せぬ不均一化を伴わずに回収されたことを示す。グリコシル化パターンは、CHO細胞で発現する従来の抗体に典型的なものであり、どのような非定型構造も示さない。
方法
化合物をリン酸緩衝液に溶解させた2mg/ml溶液の、熱的アンフォールディング及び凝集を、自動キャピラリーDSC(MicroCal、LLC、Boston)を用いて、走査速度60℃/hrで、20℃から110℃まで観測した。対応する緩衝液で2回走査を行い、装置の熱履歴を確立するとともに、各試料について装置のベースラインを得て、これらの走査の平均をその後のタンパク質サーモグラムから差し引くことにより、見かけ上熱容量を得た。次いで規格化した走査をOrigin7.0で分析した。転移前ベースラインを、得られる各容量サーモグラムから差し引いて、温度の関数として結果的に超過熱容量(Cp、ex)を得た。転移温度(Tm)として報告される値は、実験のサーモグラムの目視検査により決定されたピーク最大値の位置を表す。
方法
カットオフ分子量が50,000ダルトンのアミコンウルトラ遠心フィルター(Millipore、Billerica)を用いて、化合物試料を徐々に濃縮して、沈殿が観測されない限界の最高濃度にした。次いで、濃縮したタンパク質溶液をAUCによりSV実験で分析し、試料純度及び凝集状態についての情報を得た(精製の方法の詳細については実施例16を参照)。
方法
化合物試料を50mMのKCl及び10mMの酢酸ナトリウム緩衝液pH5.0に溶解させて、価数測定を、紫外線(UV)吸光度検出器を装備したBeckman Coulter(Fullerton、California)ProteomeLab PA800(商標)装置にて、実行波長214nmを用いて行った。システムは、20℃に維持し、内径50μmのeCapアミンキャピラリー(Beckman Coulter、部品番号477431)を使用した。キャピラリーを100mMのNaOH、アミン再生溶液(Beckman Coulter、部品番号477433)、及び実行緩衝液ですすいでから、各試料を注入した。試料の移動時間を、10kV、14kV、及び18kVの電位で測定した。ジメチルホルムアミド(DMF)(0.005%)(Pierce)を、電気浸透流(EOF)マーカーとして使用した。32Karat(商標)ソフトウェア(v7.0)を使用して、データを獲得した。AUCを用いたSV実験から、拡散係数を求めた。
価数データ(表20参照)は、溶液中の化合物のコロイド安定性、すなわち溶液中のタンパク質とタンパク質のネット相互作用を示す。価数が15を超える化合物は、強力なネット反発相互作用を有し、高濃度で配合できる可能性が高い。
方法
タンパク質治療薬の免疫原性は、コンピューター計算ツールであるEpiMatrixを利用して、in silicoで予測した。EpiMatrixは、EpiVax,Inc.(Providence、RI)が開発したものである。EpiMatrixは、ヘルパーTエピトープならびにTレギトープ(T−regitope)の予測を統合するものであり、ヘルパーTエピトープが免疫応答を誘発しようとするものであるのに対してTレギトープは阻害性である。手短に述べると、最初にタンパク質配列を解析して重複する9量体ペプチドフレームへと分解した。このフレームは、クラスII HLAの結合の核であることが証明されている。8つの共通クラスII HLAアレルのそれぞれに対する9量体ペプチドの結合潜在能力を、実験データまたはコンピューター計算予測に基づいて評価する。スコアを作成して、各HLAアレルに対する9量体ペプチドの結合潜在能力を反映させ、規格化して、複数のHLAアレルにまたがってどの9量体でも比較できるようにし、網羅的規模で免疫原性予測を可能にする。最後にプログラムは、総合「免疫原性スコア」である、tReg調節Epxスコアを作成し、このスコアを他の免疫原性判定と合わせて用いて、化合物がin vivoで免疫応答を誘発する可能性を情報に基づき判断する助けとする。
方法
全血干渉アッセイを、Octet RED96で展開して、全血(WB)の存在下での化合物に対する非特異的結合または標的外結合の効果を検出した。全血及び1倍動力学測定緩衝液(1×kb)に化合物を溶解させた溶液を、37℃の温度で48時間インキュベートした。インキュベートした化合物試料の動力学測定を、ストレプトアビジン(SA)生体センサーチップ(ForteBio、Menlo Park、CA)を装備したOctet RED96を用いて、27℃で行った。緩衝液及び全血でのオンレート/結合シグナルの比を記録した。比が<2であると、干渉を示さなかったとみなした。
本明細書中に開示される特長は全て、どのような組み合わせで組み合わせてもよい。本明細書中に開示される特長は、それぞれ、同一の、同等な、または同様な目的を果たす代替特長で置き換えてもよい。すなわち、特に明白に記載がない限り、開示される特長はそれぞれ、全般的な一連の等価なまたは同様な特長のうちの例にすぎない。
Claims (35)
- 第一ポリペプチド及び第二ポリペプチドを含む化合物であって:
(A)該第一ポリペプチドは、以下を含み:
(i)第一標的タンパク質に特異的な第一免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VL1);
(ii)第二標的タンパク質に特異的な第二免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VH2);ならびに
(iii)ヒンジ領域、重鎖定常領域2(CH2)、及び重鎖定常領域3(CH3);かつ
(B)該第二ポリペプチドは、以下を含み:
(i)該第二標的タンパク質に特異的な該第二免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VL2);
(ii)該第一標的タンパク質に特異的な該第一免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VH1);
前記化合物において:
(i)該VL1及びVH1は、会合して、該第一標的タンパク質と結合する結合部位を形成し;
(ii)該VL2及びVH2は、会合して、該第二標的タンパク質と結合する結合部位を形成し;
(iii)該重鎖定常領域2(CH2)は、KabatにあるとおりのEUインデックスに従い番号付けして、252位にチロシン、254位にトレオニン、及び256位にグルタミン酸を含み;かつ
(iv)該第一標的タンパク質はTNF−アルファであり、かつ該第二標的タンパク質はIL−23Aである、または該第一標的タンパク質はIL−23Aであり、かつ該第二標的タンパク質はTNF−アルファであり、
前記化合物において:
(i)該VL1は配列番号2を含み、該VH1は配列番号1を含み、該VL2は配列番号8を含み、かつ該VH2は配列番号7を含む;または
(ii)該VL1は配列番号4もしくは6を含み、該VH1は配列番号3もしくは5を含み、該VL2は配列番号8を含み、かつ該VH2は配列番号7を含む;または
(iii)該VL1は配列番号8を含み、該VH1は配列番号7を含み、該VL2は配列番号2を含み、かつ該VH2は配列番号1を含む;または
(iv)該VL1は配列番号8を含み、該VH1は配列番号7を含み、該VL2は配列番号4もしくは6を含み、かつ該VH2は配列番号3もしくは5を含む、
前記化合物。 - (ii)において、前記VL1は配列番号4を含み、前記VH1は配列番号3を含み、前記VL2は配列番号8を含み、かつ前記VH2は配列番号7を含む、請求項1に記載の化合物。
- (ii)において、前記VL1は配列番号6を含み、前記VH1は配列番号5を含み、前記VL2は配列番号8を含み、かつ前記VH2は配列番号7を含む、請求項1に記載の化合物。
- (iv)において、前記VL2は配列番号4を含み、前記VH2は配列番号3を含み、前記VL1は配列番号8を含み、かつ前記VH1は配列番号7を含む、請求項1に記載の化合物。
- (iv)において、前記VL2は配列番号6を含み、前記VH2は配列番号5を含み、前記VL1は配列番号8を含み、かつ前記VH1は配列番号7を含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記第一ポリペプチドはさらに、前記VL1と前記VH2の間に第一リンカーを含み、かつ前記第二ポリペプチドはさらに、前記VL2と前記VH1の間に第二リンカーを含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記第一リンカーまたは前記第二リンカーは、アミノ酸配列GGGSGGG(配列番号9)を含む、請求項6に記載の化合物。
- 前記第一リンカー及び前記第二リンカーは、アミノ酸配列GGGSGGG(配列番号9)を含む、請求項6に記載の化合物。
- 前記第一ポリペプチドはさらに、重鎖定常領域1ドメイン(CH1)を含み、かつ前記第二ポリペプチドはさらに、軽鎖定常領域ドメイン(CL)を含み、該CL及び該CH1は、ジスルフィド結合を介して会合して一緒になって、C1ドメインを形成する、請求項1に記載の化合物。
- 前記第一ポリペプチドはさらに、前記VH2と前記CH1の間に第三リンカーを含み、かつ前記第二ポリペプチドはさらに、前記VH1と前記CLの間に第四リンカーを含む、請求項9に記載の化合物。
- 前記第三リンカーは、アミノ酸配列FNRGES(配列番号11)を含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記第四リンカーは、アミノ酸配列VEPKSS(配列番号12)を含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記第三リンカーは、アミノ酸配列FNRGES(配列番号11)を含み、かつ前記第四リンカーは、アミノ酸配列VEPKSS(配列番号12)を含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記第三リンカーまたは前記第四リンカーは、アミノ酸配列LGGGSG(配列番号10)を含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記第三リンカー及び前記第四リンカーは、アミノ酸配列LGGGSG(配列番号10)を含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記重鎖定常領域2(CH2)は、KabatにあるとおりのEUインデックスに従い番号付けして、234位にアラニン及び235位にアラニンを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記ヒンジ領域、前記重鎖定常領域2(CH2)、または前記重鎖定常領域3(CH3)の前記アミノ酸配列は、IgG1に由来するか、またはIgG4に由来する、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記ヒンジ領域は、アミノ酸配列EPKSCDKTHTCPPCP(配列番号40)を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物は、2つの前記第一ポリペプチド及び2つの前記第二ポリペプチドを含み、前記2つの第一ポリペプチドは少なくとも1つのジスルフィド結合を介して会合して一緒になる、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記化合物中:
(i)前記第一ポリペプチドは、配列番号13のアミノ酸配列を含み、かつ前記第二ポリペプチドは、配列番号14のアミノ酸配列を含む;
(ii)前記第一ポリペプチドは、配列番号15のアミノ酸配列を含み、かつ前記第二ポリペプチドは、配列番号16のアミノ酸配列を含む;
(iii)前記第一ポリペプチドは、配列番号17のアミノ酸配列を含み、かつ前記第二ポリペプチドは、配列番号18のアミノ酸配列を含む;
(iv)前記第一ポリペプチドは、配列番号19のアミノ酸配列を含み、かつ前記第二ポリペプチドは、配列番号20のアミノ酸配列を含む;
(v)前記第一ポリペプチドは、配列番号21のアミノ酸配列を含み、かつ前記第二ポリペプチドは、配列番号22のアミノ酸配列を含む;
(vi)前記第一ポリペプチドは、配列番号23のアミノ酸配列を含み、かつ前記第二ポリペプチドは、配列番号24のアミノ酸配列を含む;
(vii)前記第一ポリペプチドは、配列番号25のアミノ酸配列を含み、かつ前記第二ポリペプチドは、配列番号26のアミノ酸配列を含む;
(viii)前記第一ポリペプチドは、配列番号27のアミノ酸配列を含み、かつ前記第二ポリペプチドは、配列番号28のアミノ酸配列を含む;
(ix)前記第一ポリペプチドは、配列番号29のアミノ酸配列を含み、かつ前記第二ポリペプチドは、配列番号30のアミノ酸配列を含む;
(x)前記第一ポリペプチドは、配列番号31のアミノ酸配列を含み、かつ前記第二ポリペプチドは、配列番号32のアミノ酸配列を含む;
(xi)前記第一ポリペプチドは、配列番号33のアミノ酸配列を含み、かつ前記第二ポリペプチドは、配列番号34のアミノ酸配列を含む;または
(xii)前記第一ポリペプチドは、配列番号35のアミノ酸配列を含み、かつ前記第二ポリペプチドは、配列番号36のアミノ酸配列を含む、
前記化合物。 - 前記化合物は、2つの前記第一ポリペプチド及び2つの前記第二ポリペプチドを含み、該2つの第一ポリペプチドは、少なくとも1つのジスルフィド結合を介して会合して一緒になり、かつ該第一ポリペプチドはそれぞれ、1つの該第二ポリペプチドと少なくとも1つのジスルフィド結合を介して会合して一緒になる、請求項20に記載の化合物。
- 前記化合物は、2つの前記第一ポリペプチド及び2つの前記第二ポリペプチドを含み、前記第一ポリペプチドのそれぞれは、CH1、CH2、及びCH3を含み、かつ前記第二ポリペプチドのそれぞれは、CLを含み、かつ前記第一ポリペプチドのうち一方の該CH2及び該CH3は、前記第一ポリペプチドの他方の該CH2及び該CH3と会合し、かつ前記第一ポリペプチドのそれぞれの該CH1は、1つの前記第二ポリペプチドの該CLと会合して、四価分子を形成する、請求項20または21に記載の化合物。
- IL−23Aとの結合及びTNF−アルファとの結合について、第二化合物と競合する第一化合物であって、前記第一化合物は、第三ポリペプチド及び第四ポリペプチドを含み、前記第一化合物中:
(A)該第三ポリペプチドは、以下を含み:
(i)第一標的タンパク質に対して特異的な第一免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VL1);
(ii)第二標的タンパク質に対して特異的な第二免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VH2);ならびに
(iii)ヒンジ領域、重鎖定常領域2(CH2)、及び重鎖定常領域3(CH3);かつ
(B)該第四ポリペプチドは、以下を含み:
(i)該第二標的タンパク質に対して特異的な該第二免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VL2);
(ii)該第一標的タンパク質に対して特異的な該第一免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VH1);
かつ、前記第一化合物において:
(i)該VL1及びVH1は、会合して、該第一標的タンパク質と結合する結合部位を形成し;
(ii)該VL2及びVH2は、会合して、該第二標的タンパク質と結合する結合部位を形成し;かつ
(iii)該第一標的タンパク質はTNF−アルファであり、かつ該第二標的タンパク質はIL−23Aであるか、または該第一標的タンパク質はIL−23Aであり、かつ該第二標的タンパク質はTNF−アルファであり、
かつ、該第二化合物は、第一ポリペプチド及び第二ポリペプチドを含み、該第二化合物において
(i)該第一ポリペプチドは、配列番号13のアミノ酸配列を含み、かつ該第二ポリペプチドは、配列番号14のアミノ酸配列を含む;
(ii)該第一ポリペプチドは、配列番号15のアミノ酸配列を含み、かつ該第二ポリペプチドは、配列番号16のアミノ酸配列を含む;
(iii)該第一ポリペプチドは、配列番号17のアミノ酸配列を含み、かつ該第二ポリペプチドは、配列番号18のアミノ酸配列を含む;
(iv)該第一ポリペプチドは、配列番号19のアミノ酸配列を含み、かつ該第二ポリペプチドは、配列番号20のアミノ酸配列を含む;
(v)該第一ポリペプチドは、配列番号21のアミノ酸配列を含み、かつ該第二ポリペプチドは、配列番号22のアミノ酸配列を含む;
(vi)該第一ポリペプチドは、配列番号23のアミノ酸配列を含み、かつ該第二ポリペプチドは、配列番号24のアミノ酸配列を含む;
(vii)該第一ポリペプチドは、配列番号25のアミノ酸配列を含み、かつ該第二ポリペプチドは、配列番号26のアミノ酸配列を含む;
(viii)該第一ポリペプチドは、配列番号27のアミノ酸配列を含み、かつ該第二ポリペプチドは、配列番号28のアミノ酸配列を含む;
(ix)該第一ポリペプチドは、配列番号29のアミノ酸配列を含み、かつ該第二ポリペプチドは、配列番号30のアミノ酸配列を含む;
(x)該第一ポリペプチドは、配列番号31のアミノ酸配列を含み、かつ該第二ポリペプチドは、配列番号32のアミノ酸配列を含む;
(xi)該第一ポリペプチドは、配列番号33のアミノ酸配列を含み、かつ該第二ポリペプチドは、配列番号34のアミノ酸配列を含む;または
(xii)該第一ポリペプチドは、配列番号35のアミノ酸配列を含み、かつ該第二ポリペプチドは、配列番号36のアミノ酸配列を含む、
前記第一化合物。 - 請求項1から23のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 自己免疫疾患または炎症性疾患の治療方法であって、請求項1から23のいずれか1項に記載の化合物または該化合物を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む、前記方法。
- 医療用途の、請求項1から23のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記用途は、自己免疫疾患または炎症性疾患の治療である、請求項26に記載の方法。
- 医療用途の、請求項1から23のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 前記用途は、自己免疫疾患または炎症性疾患の治療である、請求項28に記載の医薬組成物。
- 請求項1から22のいずれか1項に記載のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
- 請求項30に記載の核酸を含む、ベクター。
- 前記核酸と作動可能に連結したプロモーターをさらに含む、請求項31に記載のベクター。
- 請求項30に記載の核酸あるいは請求項31または請求項32に記載のベクターを含む、細胞。
- 請求項1から20のいずれか1項に記載のポリペプチドを製造する方法であって、請求項33に記載の細胞を得ること、及び該細胞で該核酸を発現させることを含む、前記方法。
- さらに、前記ポリペプチドを単離すること及び精製することを含む、請求項34に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462045498P | 2014-09-03 | 2014-09-03 | |
US62/045,498 | 2014-09-03 | ||
PCT/US2015/048260 WO2016036918A1 (en) | 2014-09-03 | 2015-09-03 | Compound targeting il-23a and tnf-alpha and uses thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020073942A Division JP7072600B2 (ja) | 2014-09-03 | 2020-04-17 | Il-23a及びtnf-アルファを標的とする化合物ならびにその使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017528132A true JP2017528132A (ja) | 2017-09-28 |
JP6746564B2 JP6746564B2 (ja) | 2020-08-26 |
Family
ID=55401727
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017512334A Active JP6746564B2 (ja) | 2014-09-03 | 2015-09-03 | Il−23a及びtnf−アルファを標的とする化合物ならびにその使用 |
JP2020073942A Active JP7072600B2 (ja) | 2014-09-03 | 2020-04-17 | Il-23a及びtnf-アルファを標的とする化合物ならびにその使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020073942A Active JP7072600B2 (ja) | 2014-09-03 | 2020-04-17 | Il-23a及びtnf-アルファを標的とする化合物ならびにその使用 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10059763B2 (ja) |
EP (1) | EP3189153B1 (ja) |
JP (2) | JP6746564B2 (ja) |
KR (1) | KR102523914B1 (ja) |
CN (1) | CN107109456B (ja) |
AP (1) | AP2017009776A0 (ja) |
AR (1) | AR101753A1 (ja) |
AU (1) | AU2015311913B2 (ja) |
BR (1) | BR112017004169A2 (ja) |
CA (1) | CA2959629C (ja) |
CL (1) | CL2017000525A1 (ja) |
CO (1) | CO2017002253A2 (ja) |
EA (2) | EA039598B9 (ja) |
ES (1) | ES2887549T3 (ja) |
IL (1) | IL250717B (ja) |
MX (2) | MX2017002765A (ja) |
MY (1) | MY192824A (ja) |
PE (1) | PE20171139A1 (ja) |
PH (1) | PH12017500370A1 (ja) |
SG (2) | SG10201912591RA (ja) |
TW (1) | TWI711629B (ja) |
UA (1) | UA123624C2 (ja) |
UY (1) | UY36287A (ja) |
WO (1) | WO2016036918A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201701384B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017533705A (ja) * | 2014-11-05 | 2017-11-16 | イーライ リリー アンド カンパニー | 抗tnf−/抗il−23二重特異性抗体 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9963510B2 (en) | 2005-04-15 | 2018-05-08 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US8778346B2 (en) | 2010-11-04 | 2014-07-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-IL-23 antibodies |
JP6293120B2 (ja) | 2012-05-03 | 2018-03-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗IL−23p19抗体 |
US10507241B2 (en) | 2014-07-24 | 2019-12-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Biomarkers useful in the treatment of IL-23A related diseases |
GB201522394D0 (en) | 2015-12-18 | 2016-02-03 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
TW202016151A (zh) | 2018-06-09 | 2020-05-01 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 針對癌症治療之多特異性結合蛋白 |
CN111273019A (zh) * | 2018-12-04 | 2020-06-12 | 山东博安生物技术有限公司 | 一种杜拉鲁肽elisa检测方法 |
US20230056445A1 (en) | 2019-06-21 | 2023-02-23 | Sorriso Pharmaceuticals, Inc. | Polypeptides |
JP2022538083A (ja) * | 2019-06-21 | 2022-08-31 | ソリッソ ファーマシューティカルズ,インク. | ポリペプチド |
AU2020480890A1 (en) * | 2020-12-09 | 2023-07-27 | Hk Inno.N Corporation | ANTI-OX40L ANTIBODY, ANTI-OX40L/ANTI-TNFα BISPECIFIC ANTIBODY, AND USES THEREOF |
WO2024061288A1 (en) * | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Inmagene Biopharmaceuticals (Hangzhou) Co., Ltd. | Antibodies targeting tnf alpha and il-23 and uses thereof |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009508466A (ja) * | 2005-04-15 | 2009-03-05 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 共有結合型ダイアボディとその使用 |
JP2010520197A (ja) * | 2007-02-28 | 2010-06-10 | シェーリング コーポレイション | 免疫性障害の処置のための組合せ治療 |
JP2011508592A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-17 | メディミューン リミテッド | インターロイキン−4受容体α(IL−4Rα)−173に対する結合メンバー |
WO2013011076A2 (en) * | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Glaxo Group Limited | Antigen-binding proteins with increased fcrn binding |
WO2013120929A1 (en) * | 2012-02-15 | 2013-08-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor based affinity chromatography |
WO2013165791A1 (en) * | 2012-05-03 | 2013-11-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-il-23p19 antibodies |
JP2014503209A (ja) * | 2010-12-22 | 2014-02-13 | テバ ファーマシューティカルズ オーストラリア プロプライアタリー リミティド | 改善された半減期を有する修飾された抗体 |
US20140213772A1 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-31 | Abbvie, Inc. | Cross-over dual variable domain immunoglobulin constructs |
Family Cites Families (119)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4880635B1 (en) | 1984-08-08 | 1996-07-02 | Liposome Company | Dehydrated liposomes |
US5807715A (en) | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
US4921757A (en) | 1985-04-26 | 1990-05-01 | Massachusetts Institute Of Technology | System for delayed and pulsed release of biologically active substances |
US4920016A (en) | 1986-12-24 | 1990-04-24 | Linear Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
JPH0825869B2 (ja) | 1987-02-09 | 1996-03-13 | 株式会社ビタミン研究所 | 抗腫瘍剤包埋リポソ−ム製剤 |
US4911928A (en) | 1987-03-13 | 1990-03-27 | Micro-Pak, Inc. | Paucilamellar lipid vesicles |
US4917951A (en) | 1987-07-28 | 1990-04-17 | Micro-Pak, Inc. | Lipid vesicles formed of surfactants and steroids |
JP3101690B2 (ja) | 1987-03-18 | 2000-10-23 | エス・ビィ・2・インコーポレイテッド | 変性抗体の、または変性抗体に関する改良 |
US6284471B1 (en) | 1991-03-18 | 2001-09-04 | New York University Medical Center | Anti-TNFa antibodies and assays employing anti-TNFa antibodies |
US6277969B1 (en) | 1991-03-18 | 2001-08-21 | New York University | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
US5637481A (en) | 1993-02-01 | 1997-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell |
GB9225453D0 (en) | 1992-12-04 | 1993-01-27 | Medical Res Council | Binding proteins |
US6090382A (en) | 1996-02-09 | 2000-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Human antibodies that bind human TNFα |
BRPI9707379C8 (pt) | 1996-02-09 | 2017-12-12 | Abbott Biotech Ltd | composições farmacêuticas compreendendo anticorpo humano recombinante geneticamente engenheirado, e anticorpo humano recombinante geneticamente engenheirado. |
DE69731289D1 (de) | 1996-03-18 | 2004-11-25 | Univ Texas | Immunglobulinähnliche domäne mit erhöhten halbwertszeiten |
US5834597A (en) | 1996-05-20 | 1998-11-10 | Protein Design Labs, Inc. | Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same |
JP2001506967A (ja) | 1996-08-02 | 2001-05-29 | ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー | 治療およびインビボ診断における免疫グロブリンの使用の結果としての免疫グロブリン誘発毒性の抑制方法 |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
PE20000183A1 (es) | 1997-07-25 | 2000-03-11 | Schering Corp | Citoquinas de mamiferos y reactivos relacionados |
US6060284A (en) | 1997-07-25 | 2000-05-09 | Schering Corporation | DNA encoding interleukin-B30 |
AU2661199A (en) | 1998-02-06 | 1999-08-23 | Schering Corporation | Mammalian receptor proteins; related reagents and methods |
EP1068241B1 (en) | 1998-04-02 | 2007-10-10 | Genentech, Inc. | Antibody variants and fragments thereof |
WO1999054357A1 (fr) | 1998-04-14 | 1999-10-28 | Chugai Research Institute For Molecular Medicine, Inc. | Nouvelle proteine du type cytokine |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
WO2000006605A2 (en) | 1998-07-28 | 2000-02-10 | Micromet Ag | Heterominibodies |
US6875741B2 (en) * | 1998-09-02 | 2005-04-05 | Renuka Pillutla | Insulin and IGF-1 receptor agonists and antagonists |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
DE60038304T3 (de) | 1999-09-09 | 2017-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Interleukin-12 p40 und interleukin-b30. kombinationen davon. antikörper. verwendungen in pharmazeutische zusammensetzungen |
US7090847B1 (en) | 1999-09-09 | 2006-08-15 | Schering Corporation | Mammalian cytokines; related reagents and methods |
NZ521540A (en) | 2000-04-11 | 2004-09-24 | Genentech Inc | Multivalent antibodies and uses therefor |
US7422743B2 (en) | 2000-05-10 | 2008-09-09 | Schering Corporation | Mammalian receptor protein DCRS5;methods of treatment |
US6756481B2 (en) | 2000-05-10 | 2004-06-29 | Schering Corporation | IL-23 receptor binding compositions |
EP1294904A1 (en) | 2000-06-30 | 2003-03-26 | Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie vzw. | Heterodimeric fusion proteins |
UA81743C2 (uk) | 2000-08-07 | 2008-02-11 | Центокор, Инк. | МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ |
US6902734B2 (en) | 2000-08-07 | 2005-06-07 | Centocor, Inc. | Anti-IL-12 antibodies and compositions thereof |
EP2357187A1 (en) | 2000-12-12 | 2011-08-17 | MedImmune, LLC | Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof |
JPWO2003034818A1 (ja) | 2001-10-24 | 2005-02-10 | 中外製薬株式会社 | Sgrf遺伝子改変非ヒト動物 |
CA2466034C (en) | 2001-11-08 | 2012-12-18 | Protein Design Labs, Inc. | Stable aqueous pharmaceutical formulations of daclizumab antibodies |
EP1354600A1 (en) | 2002-04-19 | 2003-10-22 | Affimed Therapeutics AG | Antibody combination useful for tumor therapy |
US20040033228A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
US9701754B1 (en) | 2002-10-23 | 2017-07-11 | City Of Hope | Covalent disulfide-linked diabodies and uses thereof |
JP5477998B2 (ja) | 2002-10-30 | 2014-04-23 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Il−17産生の阻害 |
WO2004058178A2 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-15 | Schering Corporation | Uses of mammalian cytokine; related reagents |
WO2004071517A2 (en) | 2003-02-06 | 2004-08-26 | Schering Corporation | Uses of il-23 related reagents |
CN1759123B (zh) | 2003-03-10 | 2011-04-13 | 先灵公司 | Il-23激动剂及拮抗剂的用途;相关试剂 |
WO2005005612A2 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-20 | University Of Virginia Patent Foundation | Tag-1 and tag-2 proteins and uses thereof |
US8277810B2 (en) | 2003-11-04 | 2012-10-02 | Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. | Antagonist anti-CD40 antibodies |
ES2346977T3 (es) | 2003-11-04 | 2010-10-22 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Procedimiento de terapia para canceres que expresan el antigeno cd40. |
US20050100965A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Tariq Ghayur | IL-18 binding proteins |
JP4903061B2 (ja) | 2004-02-17 | 2012-03-21 | シェーリング コーポレイション | Il−23活性を調節する方法;関連する試薬 |
US20050287593A1 (en) | 2004-05-03 | 2005-12-29 | Schering Corporation | Use of cytokine expression to predict skin inflammation; methods of treatment |
CA2565566A1 (en) | 2004-05-03 | 2005-11-17 | Schering Corporation | Use of il-17 expression to predict skin inflammation; methods of treatment |
US7632924B2 (en) | 2004-06-18 | 2009-12-15 | Ambrx, Inc. | Antigen-binding polypeptides and their uses |
CA2581505A1 (en) | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Centocor, Inc. | Srage mimetibody, compositions, methods and uses |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
US8802820B2 (en) | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
WO2006068987A2 (en) | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Schering Corporation | Uses of il-23 antagonists in the treatment of diabetes mellitus |
US9284375B2 (en) | 2005-04-15 | 2016-03-15 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US9963510B2 (en) | 2005-04-15 | 2018-05-08 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
JP2009501006A (ja) | 2005-06-30 | 2009-01-15 | セントカー・インコーポレーテツド | 抗il−23抗体、組成物、方法および用途 |
JP2009500021A (ja) | 2005-06-30 | 2009-01-08 | アーケミックス コーポレイション | サイトカインのil−12ファミリーのポリヌクレオチドおよびポリペプチド |
DE602006015830D1 (de) | 2005-08-25 | 2010-09-09 | Lilly Co Eli | Anti-il-23-antikörper |
PT1931710T (pt) | 2005-08-31 | 2017-03-28 | Merck Sharp & Dohme | Anticorpos anti-il-23 manipulados |
DK1933869T3 (da) | 2005-09-01 | 2010-03-01 | Schering Corp | Anvendelse af IL-23- og IL-17-antagonister til behandling af autoimmun øjenbetændelsessygdom |
WO2007076523A2 (en) | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Centocor, Inc. | Markers and methods for assessing and treating psoriasis and related disorders |
HUE034269T2 (en) | 2005-12-29 | 2018-02-28 | Janssen Biotech Inc | Human anti-IL-23 antibodies, preparations, methods and applications |
US7910703B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-03-22 | Zymogenetics, Inc. | Antagonists to IL-17A, IL-17F, and IL-23P19 and methods of use |
CA2655372A1 (en) | 2006-06-13 | 2007-12-21 | Zymogenetics, Inc. | Il-17 and il-23 antagonists and methods of using the same |
CA2652924A1 (en) | 2006-06-19 | 2007-12-27 | Wyeth | Methods of modulating il-22 and il-17 |
WO2008086395A2 (en) | 2007-01-09 | 2008-07-17 | Wyeth | Anti-il-13 antibody formulations and uses thereof |
TWI426918B (zh) | 2007-02-12 | 2014-02-21 | Merck Sharp & Dohme | Il-23拮抗劑於治療感染之用途 |
JP2010519223A (ja) | 2007-02-16 | 2010-06-03 | ワイス エルエルシー | ソルビトールを含むタンパク質処方物 |
CN103396489A (zh) | 2007-02-23 | 2013-11-20 | 默沙东公司 | 工程改造的抗IL-23p19抗体 |
JP2010518856A (ja) | 2007-02-23 | 2010-06-03 | シェーリング コーポレイション | 操作された抗−IL−23p19抗体 |
CN107226864A (zh) | 2007-06-21 | 2017-10-03 | 宏观基因有限公司 | 共价双抗体及其用途 |
ES2525488T3 (es) | 2007-09-04 | 2014-12-23 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Deleciones en el dominio II de la exotoxina A de pseudomonas que reducen la toxicidad inespecífica |
AR068723A1 (es) | 2007-10-05 | 2009-12-02 | Glaxo Group Ltd | Proteina que se une a antigenos que se une a il-23 humana y sus usos |
CA2703333A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Galderma Research & Development | Non-invasive method to perform skin inflammatory disease pharmaco-genomic studies and diagnosis method thereof |
CA2607771A1 (en) | 2007-11-01 | 2009-05-01 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada As Represented By The Minister Of National Defence | Humanized anti-venezuelan equine encephalitis virus recombinant antibody |
WO2009073569A2 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Abbott Laboratories | Protein formulations and methods of making same |
WO2009082624A2 (en) | 2007-12-10 | 2009-07-02 | Zymogenetics, Inc. | Antagonists of il-17a, il-17f, and il-23 and methods of using the same |
EP2326668B1 (en) | 2008-08-14 | 2018-01-17 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd | Anti-il-12/il-23 antibodies |
MX2011002159A (es) | 2008-08-27 | 2011-03-29 | Schering Corp | Formulaciones liofilizadas de anticuerpos anti-interleucina-23p19 construidos por ingenieria. |
US8420089B2 (en) | 2008-11-25 | 2013-04-16 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
AU2009335798B2 (en) | 2008-12-19 | 2014-11-27 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
JP2012522749A (ja) | 2009-04-01 | 2012-09-27 | グラクソ グループ リミテッド | 抗il−23免疫グロブリン |
EP2414546A4 (en) | 2009-04-02 | 2013-03-13 | Univ Johns Hopkins | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF CHRONIC INFLAMMATORY INTESTINAL DISEASES AND COLON CANCER |
US20120269765A1 (en) | 2009-07-24 | 2012-10-25 | Garcia K Christopher | Cytokine compositions and methods of use thereof |
JO3244B1 (ar) | 2009-10-26 | 2018-03-08 | Amgen Inc | بروتينات ربط مستضادات il – 23 البشرية |
US9724410B2 (en) | 2009-11-24 | 2017-08-08 | Alderbio Holdings Llc | Anti-IL-6 antibodies or fragments thereof to treat or inhibit cachexia, associated with chemotherapy toxicity |
LT2506871T (lt) | 2009-11-30 | 2016-12-12 | Janssen Biotech, Inc. | Antikūno fc mutantai su pašalinta efektoriaus funkcija |
US8772459B2 (en) | 2009-12-02 | 2014-07-08 | Imaginab, Inc. | J591 minibodies and Cys-diabodies for targeting human prostate specific membrane antigen (PSMA) and methods for their use |
CN102695465A (zh) | 2009-12-02 | 2012-09-26 | 斯帕泰克医疗股份有限公司 | 结合具有可偏转柱和复合脊柱杆的骨锚固件的小轮廓脊柱假体 |
GB201013975D0 (en) | 2010-08-20 | 2010-10-06 | Imp Innovations Ltd | Method of treating desease |
PE20130041A1 (es) | 2010-02-18 | 2013-01-28 | Bristol Myers Squibb Co | Proteinas de dominio de andamiaje de fibronectina que se unen a interleucina 23 (il-23) |
HUE050768T2 (hu) * | 2010-02-19 | 2021-01-28 | Xencor Inc | Új CTLA4-IG immunadhezinek |
AU2011219715B2 (en) | 2010-02-26 | 2014-12-11 | Novo Nordisk A/S | Stable antibody containing compositions |
CA2794929C (en) | 2010-03-01 | 2018-06-05 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Concentrated protein formulations and uses thereof |
US9072668B2 (en) * | 2010-03-09 | 2015-07-07 | Janssen Biotech, Inc. | Non-aqueous high concentration reduced viscosity suspension formulations of antibodies |
JP2013531499A (ja) | 2010-06-15 | 2013-08-08 | セルジーン コーポレイション | 乾癬の治療のためのバイオマーカー |
US20110311527A1 (en) | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Allergan, Inc. | IL23p19 ANTIBODY INHIBITOR FOR TREATING OCULAR AND OTHER CONDITIONS |
AU2011282476B2 (en) | 2010-07-20 | 2015-08-20 | Cephalon Australia Pty Ltd | Anti-IL-23 heterodimer specific antibodies |
CA2807127C (en) * | 2010-08-02 | 2019-02-12 | Leslie S. Johnson | Covalent diabodies and uses thereof |
JP6173911B2 (ja) | 2010-09-10 | 2017-08-09 | メディミューン リミテド | 抗体誘導体 |
CA2816803A1 (en) | 2010-11-02 | 2012-05-10 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
US8778346B2 (en) | 2010-11-04 | 2014-07-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-IL-23 antibodies |
GB201100282D0 (en) | 2011-01-07 | 2011-02-23 | Ucb Pharma Sa | Biological methods |
TW201309330A (zh) | 2011-01-28 | 2013-03-01 | Abbott Lab | 包含糖基化抗體之組合物及其用途 |
TWI588156B (zh) | 2011-03-28 | 2017-06-21 | 賽諾菲公司 | 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白 |
UA111612C2 (uk) | 2011-05-21 | 2016-05-25 | Макродженікс, Інк. | Домени, які зв'язуються з деімунізованою сироваткою, і їхнє застосування для збільшення часу напівжиття в сироватці |
ES2659764T3 (es) * | 2011-08-23 | 2018-03-19 | Roche Glycart Ag | Moléculas biespecíficas de unión a antígeno activadoras de linfocitos T |
SG11201401796SA (en) | 2011-10-24 | 2014-10-30 | Abbvie Inc | Bispecific immunobinders directed against tnf and il-17 |
CA2854806A1 (en) | 2011-11-07 | 2013-05-16 | Medimmune, Llc | Multispecific and multivalent binding proteins and uses thereof |
EP2866833B1 (en) | 2012-06-27 | 2019-05-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Crystalline anti-human il-23 antibodies |
WO2014149425A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Amgen Inc. | Methods for treating psoriasis using an anti-il-23 antibody |
RU2015143833A (ru) | 2013-03-15 | 2017-04-21 | Эббви Инк. | СВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ С ДВОЙНОЙ СПЕЦИФИЧНОСТЬЮ, НАПРАВЛЕННЫЕ ПРОТИВ TNFα |
CN105307675A (zh) | 2013-03-15 | 2016-02-03 | 美国安进公司 | 使用抗il23抗体治疗克罗恩氏病的方法 |
KR20140119396A (ko) | 2013-03-29 | 2014-10-10 | 삼성전자주식회사 | 단백질 약물의 액상 제형 |
JP6758304B2 (ja) | 2015-02-04 | 2020-09-23 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 炎症性疾患の処置法 |
-
2015
- 2015-09-03 EP EP15838895.9A patent/EP3189153B1/en active Active
- 2015-09-03 EA EA201790505A patent/EA039598B9/ru unknown
- 2015-09-03 AU AU2015311913A patent/AU2015311913B2/en active Active
- 2015-09-03 MX MX2017002765A patent/MX2017002765A/es unknown
- 2015-09-03 KR KR1020177008883A patent/KR102523914B1/ko active IP Right Grant
- 2015-09-03 BR BR112017004169A patent/BR112017004169A2/pt active Search and Examination
- 2015-09-03 MY MYPI2017000309A patent/MY192824A/en unknown
- 2015-09-03 EA EA202193002A patent/EA202193002A2/ru unknown
- 2015-09-03 PE PE2017000401A patent/PE20171139A1/es unknown
- 2015-09-03 AP AP2017009776A patent/AP2017009776A0/en unknown
- 2015-09-03 UA UAA201703065A patent/UA123624C2/uk unknown
- 2015-09-03 CA CA2959629A patent/CA2959629C/en active Active
- 2015-09-03 AR ARP150102820A patent/AR101753A1/es unknown
- 2015-09-03 TW TW104129171A patent/TWI711629B/zh active
- 2015-09-03 CN CN201580057244.6A patent/CN107109456B/zh active Active
- 2015-09-03 SG SG10201912591RA patent/SG10201912591RA/en unknown
- 2015-09-03 SG SG11201701423RA patent/SG11201701423RA/en unknown
- 2015-09-03 ES ES15838895T patent/ES2887549T3/es active Active
- 2015-09-03 US US14/844,338 patent/US10059763B2/en active Active
- 2015-09-03 JP JP2017512334A patent/JP6746564B2/ja active Active
- 2015-09-03 UY UY0001036287A patent/UY36287A/es active IP Right Grant
- 2015-09-03 WO PCT/US2015/048260 patent/WO2016036918A1/en active Application Filing
-
2017
- 2017-02-22 IL IL250717A patent/IL250717B/en active IP Right Grant
- 2017-02-23 ZA ZA2017/01384A patent/ZA201701384B/en unknown
- 2017-02-28 PH PH12017500370A patent/PH12017500370A1/en unknown
- 2017-03-01 MX MX2021014663A patent/MX2021014663A/es unknown
- 2017-03-03 CL CL2017000525A patent/CL2017000525A1/es unknown
- 2017-03-07 CO CONC2017/0002253A patent/CO2017002253A2/es unknown
-
2018
- 2018-08-01 US US16/052,133 patent/US10793629B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-17 JP JP2020073942A patent/JP7072600B2/ja active Active
- 2020-08-26 US US17/002,890 patent/US11680096B2/en active Active
-
2023
- 2023-03-06 US US18/178,783 patent/US20230382988A1/en active Pending
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009508466A (ja) * | 2005-04-15 | 2009-03-05 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 共有結合型ダイアボディとその使用 |
JP2010520197A (ja) * | 2007-02-28 | 2010-06-10 | シェーリング コーポレイション | 免疫性障害の処置のための組合せ治療 |
JP2011508592A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-17 | メディミューン リミテッド | インターロイキン−4受容体α(IL−4Rα)−173に対する結合メンバー |
JP2014503209A (ja) * | 2010-12-22 | 2014-02-13 | テバ ファーマシューティカルズ オーストラリア プロプライアタリー リミティド | 改善された半減期を有する修飾された抗体 |
WO2013011076A2 (en) * | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Glaxo Group Limited | Antigen-binding proteins with increased fcrn binding |
WO2013120929A1 (en) * | 2012-02-15 | 2013-08-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor based affinity chromatography |
WO2013165791A1 (en) * | 2012-05-03 | 2013-11-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-il-23p19 antibodies |
US20140213772A1 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-31 | Abbvie, Inc. | Cross-over dual variable domain immunoglobulin constructs |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017533705A (ja) * | 2014-11-05 | 2017-11-16 | イーライ リリー アンド カンパニー | 抗tnf−/抗il−23二重特異性抗体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7072600B2 (ja) | Il-23a及びtnf-アルファを標的とする化合物ならびにその使用 | |
US11884744B2 (en) | Compound targeting IL-23A and B-cell activating factor (BAFF) and uses thereof | |
TW202010756A (zh) | 抗體分子 | |
TW202304994A (zh) | 促效性抗il-2r抗體及使用方法 | |
JP2016529213A (ja) | Il−21結合タンパク質及びその使用 | |
CN117136198A (zh) | 激动性抗il-2r抗体及其使用方法 | |
EA040031B1 (ru) | Соединение, нацеленное на ил-23a и фактор активации в-лимфоцитов (baff), и его применение |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180829 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190730 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191030 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20191224 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200417 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20200624 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200728 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200805 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6746564 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |