JP2010519223A - ソルビトールを含むタンパク質処方物 - Google Patents
ソルビトールを含むタンパク質処方物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010519223A JP2010519223A JP2009550154A JP2009550154A JP2010519223A JP 2010519223 A JP2010519223 A JP 2010519223A JP 2009550154 A JP2009550154 A JP 2009550154A JP 2009550154 A JP2009550154 A JP 2009550154A JP 2010519223 A JP2010519223 A JP 2010519223A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- liquid formulation
- sorbitol
- protein
- less
- concentration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Abstract
本発明は、液体処方物中にソルビトールを含めることによって、凍結融解の間、液体処方物中のタンパク質の凝集を抑制するための方法を提供する。本発明はまた、タンパク質およびソルビトールを含む液体処方物を貯蔵および調製するための方法を提供し、ソルビトールの存在が、凍結および/または融解の間のタンパク質凝集を抑制する。一局面において、本発明は、液体処方物を貯蔵するための方法を提供し、この方法は、該液体処方物を、−10℃より低い温度へと徐々に凍結する工程を包含し、ここで該液体処方物は、ソルビトールおよびタンパク質を含み、ソルビトールの存在が、凍結の間にタンパク質凝集を抑制する。
Description
(関連出願の引用)
この出願は、2007年2月16日に出願された、米国仮特許出願第60/901,811号(その全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
この出願は、2007年2月16日に出願された、米国仮特許出願第60/901,811号(その全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
(発明の分野)
本発明は、ソルビトールを含むタンパク質処方物を貯蔵および調製するための方法に関する。
本発明は、ソルビトールを含むタンパク質処方物を貯蔵および調製するための方法に関する。
マンニトールは、一般に、タンパク質処方物の安定性および等張性を維持するために、タンパク質処方物において使用されてきた。過去、液体窒素を使用して、貯蔵のためにタンパク質処方物を急速凍結してきた。しかし、液体処方物の大規模な制御されていない凍結へのほぼすべてのアプローチは、制御されない凝固および融解のネガティブ効果を欠点として持っている。相変化の不適切な制御は、凝集、沈降、酸化および変性に起因して、生成物の喪失を生じることが示された。近年の技術は、タンパク質処方物の凍結および融解プロセスを制御するために導入された。しかしながら、これらの技術は、代表的には、非常にゆっくりとした速度で凍結および融解する。結果として、マンニトール含有タンパク質処方物においては、上記のゆっくりとした凍結融解プロセスは、マンニトールを結晶化させてしまい、このことは、続いて、タンパク質凝集を誘導する。
ゆっくりとした凍結融解プロセスの間のマンニトール誘導性のタンパク質凝集を避けるために、既存の方法は、マンニトールをタンパク質処方物から除去し、融解後の操作の間にマンニトールを添加し戻すことを要した。これらの方法は、高価かつさらなる加工時間を必要とする。したがって、マンニトールを含むタンパク質処方物を貯蔵および調製するための改善された方法に対する需要が存在する。
本発明は、タンパク質処方物を貯蔵および調製するための改善された方法を提供する。具体的には、本発明の方法は、凍結および融解の間にタンパク質凝集を抑制するためにソルビトールを使用する。結果として、本発明は、例えば、薬物生成物の貯蔵および増量(filling)操作の間にマンニトールを除去および添加する必要性を排除する。したがって、本発明は、タンパク質処方物の貯蔵および調製に伴うコストおよび加工時間を低減する。
一局面において、本発明は、液体処方物を貯蔵するための方法を提供し、この方法は、−10℃未満の温度まで液体処方物を徐々に凍結する工程を包含する。この液体処方物は、タンパク質およびソルビトールを含み、ソルビトールの存在が、凍結の間のタンパク質凝集を抑制する。
特に、本発明の方法は、例えば、−20℃、−30℃、−40℃、−50℃、−70℃または−80℃未満の温度まで液体処方物を徐々に凍結する工程を包含する。一実施形態において、この温度は、−30℃以下である。別の実施形態において、この温度は、−40℃以下である。なお別の実施形態において、この温度は、−50℃以下である。さらに別の実施形態において、この温度は、−80℃以下である。
ソルビトールは、任意の濃度で存在し得る。代表的に、このソルビトールは、本発明の液体処方物中に約4.5M以下の濃度で存在する。一部の実施形態において、このソルビトールは、約300mM以下の濃度である。一つの特定の実施形態において、ソルビトールの濃度は、約300mMである。一部の実施形態において、本発明の液体処方物はマンニトールを含まない。
一部の実施形態において、本発明の方法は、0.6〜0.1℃/分の範囲内の速度(例えば、約0.6、0.5、0.4、0.3、0.2または0.1℃/分の速度)で液体処方物を徐々に凍結する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、上記液体処方物は、抗体であるタンパク質を含む。特に、上記抗体は、モノクローナル抗体である。他の実施形態において、上記液体処方物は、薬学的薬物物質であるタンパク質を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の液体処方物を貯蔵するための方法は、処理手段(process intermediate)である。
別の局面において、本発明は、液体処方物を調製するための方法を提供し、上記方法は、上記液体処方物を、凍結状態から約0℃より高い温度へ徐々に融解させる工程を包含する。上記液体処方物は、タンパク質およびソルビトールを含み、その結果、ソルビトールの存在は、融解の間にタンパク質凝集を抑制する。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、上記液体処方物を、凍結状態から約10℃、20℃、25℃、30℃またはそれ以上(例えば、37℃)よりも高い温度へと徐々に融解する工程を包含する。
ソルビトールは、任意の濃度で存在し得る。代表的に、このソルビトールは、本発明の液体処方物中に約0M〜4.5Mの間の濃度で存在する。一部の実施形態において、このソルビトールは、約0M〜300mMの間の濃度である。一つの特定の実施形態において、ソルビトールの濃度は、約300mMである。一部の実施形態において、本発明の液体処方物はマンニトールを含まない。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、上記液体処方物を、0.6℃/分〜0.1℃/分の範囲内、例えば、約0.6℃/分、0.5℃/分、0.4℃/分、0.3℃/分、0.2℃/分、または0.1℃/分の速度で徐々に融解する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、上記液体処方物は、抗体であるタンパク質を含む。特に、上記抗体は、モノクローナル抗体である。他の実施形態において、上記液体処方物は、薬学的薬物物質であるタンパク質を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の液体処方物を調製するための方法は、処理手段である。
いくつかの実施形態において、本発明にしたがう液体処方物は、通常は、水溶性処方物である。
本発明は、上記の種々の実施形態に記載されるように、本発明の方法によって調製される液体処方物において生物学的に有効な量のタンパク質を含む組成物をさらに提供する。
なお別の局面において、本発明は、液体処方物中にタンパク質を貯蔵するための方法を提供し、この方法は:(a)液体処方物にソルビトールを提供する工程;(b)液体処方物を徐々に凍結する工程;(c)液体処方物を徐々に融解する工程;を包含し、ここで、ソルビトールの存在が、凍結融解の間のタンパク質凝集を抑制する。
ソルビトールは、任意の濃度で存在し得る。代表的に、ソルビトールは、約4.5M以下の最終濃度に達するように液体処方物に提供される。一部の実施形態において、ソルビトールの最終濃度は、約300mM以下である。一つの特定の実施形態において、ソルビトールの最終濃度は、約300mMである。一部の実施形態において、本発明の液体処方物はマンニトールを含まない。
一部の実施形態において、液体処方物を徐々に凍結または融解する工程は、0.6〜0.1℃/分の範囲内の速度(例えば、約0.6、0.5、0.4、0.3、0.2または0.1℃/分の速度)である。
本発明はまた、上記の種々の実施形態で記載される本発明の方法によって、液体処方物中に貯蔵された生物学的な有効量のタンパク質を含む組成物を提供する。
なお別の局面において、本発明は、液体処方物を貯蔵するための方法を提供し、−0℃未満の温度まで液体処方物を徐々に冷却する工程を包含する。この液体処方物は、約50kDaより大きな分子量を有するタンパク質およびソルビトールを含み、ソルビトールの存在が、冷却の間のタンパク質凝集を抑制する。
一部の実施形態において、上記の液体処方物は、約75kDa、100kDa、125kDa、150kDa、175kDa、200kDa、225kDa、250kDa、275kDaまたは300kDaを超える分子量を有するタンパク質を含む。
一部の実施形態において、本発明のこの局面の方法は、−10℃〜−80℃の範囲内または−80℃未満(例えば、約−10℃以下、約−20℃以下、約−30℃以下、約−40℃以下、約−50℃以下、約−60℃以下、約−70℃以下または約−80℃以下)の温度まで、液体処方物を徐々に冷却する工程を包含する。
ソルビトールは、任意の濃度で存在し得る。代表的に、本発明の液体処方物は、約4.5M以下の濃度でソルビトールを含む。一部の実施形態において、ソルビトールの濃度は、約300mM以下である。一つの特定の実施形態において、ソルビトールの濃度は、約300mMである。一部の実施形態において、本発明の液体処方物はマンニトールを含まない。
一部の実施形態において、本発明のこの局面の方法は、0.6〜0.1℃/分の範囲内の速度(例えば、約0.6、0.5、0.4、0.3、0.2または0.1℃/分の速度)で液体処方物を徐々に冷却する工程を包含する。
一部の実施形態において、上記の液体処方物は、抗体であるタンパク質を含む。特に、この抗体は、モノクローナル抗体である。他の実施形態において、この液体処方物は、薬学的薬物物質であるタンパク質を含む。
一部の実施形態において、本発明のこの局面の液体処方物を貯蔵するための方法は、処理手段である。
さらなる局面において、本発明は、凍結融解の間に液体処方物中の抗体の凝集を抑制するための方法を提供し、この方法は、液体処方物中にマンニトールの代わりにソルビトールを使用する工程を包含する。
ソルビトールは、任意の濃度で存在し得る。代表的に、本発明の液体処方物は約4.5M以下の濃度でソルビトールを含む。一部の実施形態において、ソルビトールの濃度は、約300mM以下である。一つの特定の実施形態において、ソルビトールの濃度は、約300mMである。
種々の実施形態で先に記載される本発明は、任意の所定の濃度で可溶化したタンパク質を含む液体処方物を貯蔵および/または調製するために使用され得る。例えば、この液体処方物は、約35mg/ml以下、約49mg/ml以下、約75mg/ml以下、約100mg/ml以下、約125mg/ml以下、約150mg/ml以下、約175mg/ml以下、約200mg/ml以下の濃度でタンパク質を含み得る。他の実施形態において、この液体処方物は、約35mg/ml超、約49mg/ml超、約75mg/ml超、約100mg/ml超、約125mg/ml超、約150mg/ml超、約175mg/ml超または約200mg/ml超の濃度でタンパク質を含み得る。
代表的に、上記の種々の実施形態で記載される本発明において使用される凍結工程または冷却工程は、同時の乾燥プロセス(例えば、凍結乾燥プロセスで使用されるようなもの)によって伴われない。
本願において、「または」の使用は、別段示されなければ、「および/または」を意味する。本開示において使用される場合、用語「含む(comprise)」およびこの用語のバリエーション(例えば、「含む(comprising)」および「含む(comprises)」)は、他の付加物、構成成分(component)、成分(integer)もしくは工程を排除することを意味しない。本願において使用される場合、用語「約(about)」および「約(approximately)」は、等価物として使用される。両方の用語は、関連分野の当業者によって認識される任意の正常の変動を網羅することを意味する。
本発明の他の特徴、目的および利点は、以下の詳細な説明において明らかになる。しかし、詳細な説明は、本発明の実施形態を示すと同時に、単なる例示によって提供されるに過ぎず、限定によって提供されるのではないことが理解されるべきである。本発明の範囲内の種々の変更および改変は、詳細な説明から当業者に明らかになる。
図面は、例示目的に過ぎず、限定のためではない。
(発明の詳細な説明)
本発明は、タンパク質を含む液体処方物を貯蔵および調製するための改善された方法を提供する。特に、本発明は、液体処方物にソルビトールを含めることによって、ゆっくりとした凍結および/または融解プロセスの間、液体処方物中のタンパク質の凝集を抑制または排除するための方法を提供する。
本発明は、タンパク質を含む液体処方物を貯蔵および調製するための改善された方法を提供する。特に、本発明は、液体処方物にソルビトールを含めることによって、ゆっくりとした凍結および/または融解プロセスの間、液体処方物中のタンパク質の凝集を抑制または排除するための方法を提供する。
本発明の種々の局面は、以下の小節においてさらに詳細に記載される。小節の使用は、本発明の限定を意味しない。各小節は、本発明のいずれに局面にも当てはまり得る。
(タンパク質処方物)
タンパク質は、水性状態においては比較的不安定であり、化学的および物理的分解を受け、処理および貯蔵の間に生物学的活性の喪失を生じる。凍結融解および凍結乾燥は、貯蔵のためのタンパク質を保存する十分に確立された方法である、タンパク質のコンホメーション、活性および安定性を保存するために、タンパク質処方物は、通常、このことを促進するための薬剤、いわゆる溶解保護剤(lyoprotectant)および凍結保護剤(cryoprotectant)を含む。凍結保護剤は、凍結誘導性のストレスからタンパク質に対して安定性を提供する薬剤である;しかし、上記用語はまた、例えば、非凍結誘導性プロセスから貯蔵の間にバルク薬物処方物に、安定性を提供する薬剤を含む。溶解保護剤は、おそらく、水素結合を介するタンパク質の適切なコンホメーションを維持することによって、乾燥プロセスの間に上記系から水を除去する間にタンパク質に対する安定性を提供する薬剤である。凍結保護剤はまた、溶解保護効果も有し得る。頻繁に使用される充填剤(bulking agent)の例としては、マンニトール、グリシン、スクロース、ラクトースなどが挙げられる。上記薬剤はまた、上記処方物の等張性に寄与する。
タンパク質は、水性状態においては比較的不安定であり、化学的および物理的分解を受け、処理および貯蔵の間に生物学的活性の喪失を生じる。凍結融解および凍結乾燥は、貯蔵のためのタンパク質を保存する十分に確立された方法である、タンパク質のコンホメーション、活性および安定性を保存するために、タンパク質処方物は、通常、このことを促進するための薬剤、いわゆる溶解保護剤(lyoprotectant)および凍結保護剤(cryoprotectant)を含む。凍結保護剤は、凍結誘導性のストレスからタンパク質に対して安定性を提供する薬剤である;しかし、上記用語はまた、例えば、非凍結誘導性プロセスから貯蔵の間にバルク薬物処方物に、安定性を提供する薬剤を含む。溶解保護剤は、おそらく、水素結合を介するタンパク質の適切なコンホメーションを維持することによって、乾燥プロセスの間に上記系から水を除去する間にタンパク質に対する安定性を提供する薬剤である。凍結保護剤はまた、溶解保護効果も有し得る。頻繁に使用される充填剤(bulking agent)の例としては、マンニトール、グリシン、スクロース、ラクトースなどが挙げられる。上記薬剤はまた、上記処方物の等張性に寄与する。
本明細書において使用される場合、「タンパク質」は、任意の組換えポリペプチドまたは精製ポリペプチドを含み、これらとしては、抗体(例えば、モノクローナル抗体、一本鎖抗体、および他の抗体改変体);種々の成長ホルモン;および任意の薬学的薬物物質が挙げられるが、これらに限定されない。本願において言及されるタンパク質は、任意の天然に存在するポリペプチド、改変されたポリペプチド、または合成ポリペプチドを包含する。
本明細書において使用される場合、「タンパク質処方物」、「液体処方物」、または文法的等価物は、任意の液体ポリペプチド含有組成物を包含する。上記液体ポリペプチド含有組成物は、受容可能な範囲において上記溶液pHを維持する因子を含む「緩衝化剤」をさらに含み得、そして上記の充填剤を含み得、そしてまた、ヒスチジン、ホスフェート、シトレート、トリス、ジエタノールアミンなどを含み得る。上記液体ポリペプチド含有組成物が薬学的組成物である場合、上記液体処方物は、「賦形剤」をさらに含み得る。用語「賦形剤」とは、薬学的に受容可能なキャリア、ならびに生物学的活性の実質的な保持およびタンパク質安定性が維持されるように、貯蔵の間にタンパク質の適切なコンホメーションを提供する溶解保護剤および凍結保護剤を包含する。
(マンニトールは、ゆっくりとした凍結および融解の間にタンパク質凝集を誘導する)
上記で議論されるように、凍結および融解は、長期貯蔵のために、または中間工程として十分に確立された方法である。しかし、液体処方物の大規模凍結に対するほぼすべてのアプローチは、制御されていない凝固および融解というネガティブな効果を欠点として持っている。バッグおよびボトル中での凍結のようなアプローチは、容器内における低温濃縮および不均一な温度プロフィールを生じることが繰り返し示されてきた。相変化の不適切な制御は、凝集、沈澱、酸化および変性に起因して、生成物の喪失を生じることが示されてきた。対照してみると、制御された凍結および融解(ゆっくりとした凍結および融解ともいわれる)は、制御されていない方法に代表的な生成物変性を回避し、費用および時間のかかる洗浄を排除する。さらに、全体的なプロセスは、十分に制御されかつ推定可能な作動から利益を得る。
上記で議論されるように、凍結および融解は、長期貯蔵のために、または中間工程として十分に確立された方法である。しかし、液体処方物の大規模凍結に対するほぼすべてのアプローチは、制御されていない凝固および融解というネガティブな効果を欠点として持っている。バッグおよびボトル中での凍結のようなアプローチは、容器内における低温濃縮および不均一な温度プロフィールを生じることが繰り返し示されてきた。相変化の不適切な制御は、凝集、沈澱、酸化および変性に起因して、生成物の喪失を生じることが示されてきた。対照してみると、制御された凍結および融解(ゆっくりとした凍結および融解ともいわれる)は、制御されていない方法に代表的な生成物変性を回避し、費用および時間のかかる洗浄を排除する。さらに、全体的なプロセスは、十分に制御されかつ推定可能な作動から利益を得る。
制御された凍結(またはゆっくりとした凍結)は、代表的には、液体処方物を、所定の速度で貯蔵に適した温度にまで徐々に凍結または冷却する工程を包含する。代表的に、貯蔵に適した温度としては、0℃〜−80℃または−80℃未満、好ましくは、−10℃〜−80℃の範囲内または−80℃未満,例えば、約0℃以下、約−10℃以下、約−20℃以下、約−30℃以下、約−40℃以下、約−50℃以下、約−60℃以下、約−70℃以下または約−80℃以下の温度が挙げられるが、これらに限定されない。徐々に冷却する工程は、0.6〜0.1℃/分の範囲内の速度(例えば、約0.6、0.5、0.4、0.3、0.2または0.1℃/分の速度)であり得る。
同様に、制御された融解(ゆっくりとした融解)は、代表的には、液体処方物を、所定の速度で所望の温度まで徐々に融解または加温する工程を包含する。特に、この液体処方物は、凍結状態から融解または加温される。代表的には、融解目的の所望の温度としては、約0℃以上、約10℃以上、約20℃以上、または約30℃以上が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、一つの好ましい温度は、37℃である。徐々に加温する工程は、0.6〜0.1℃/分の範囲内の速度(例えば、約0.6、0.5、0.4、0.3、0.2または0.1℃/分の速度)であり得る。
制御された凍結および/または融解は、容器(例えば、チューブ、バッグ、ボトルまたは任意の他の適した容器)中で行われ得る。上記容器は、使い捨てであり得る。制御された凍結および/または融解はまた、大規模で行われてもよいし、小規模で行われてもよい。代表的な大規模生成については、液体処方物は、約1Lから300L、例えば、1L、3L、10L、20L、50L100L、125L、250Lまたは300Lのバッチで凍結され得る。代表的な小規模系については、液体処方物は、約1mlから500ml、例えば、1ml、10ml、20ml、30ml、50ml、100ml、200ml、300ml、400mlまたは500 mlのバッチで凍結され得る。
しかし、マンニトール含有液体処方物において、上記のゆっくりとした凍結および/または融解は、マンニトールを結晶化させてしまい、続いて、このことは、タンパク質凝集を誘導する。本明細書において使用される場合、「タンパク質凝集」は、高分子量(HMW)種の形成を意味する。上記高分子量種は、濁度測定によって検出可能な不溶性種およびサイズ排除クロマトグラフィーHPLC(SEC−HPLC)、陽イオン交換HPLC(CEX−HPLC)、X線回折(XRD)、変調型示差走査熱量測定法(mDSC)および当業者に公知の他の手段によって検出可能な可溶性種の両方を包含する。
複数回の凍結融解サイクルの際のマンニトール含有液体処方物中のHMW種のパーセンテージは実質的に増加する(実施例の節を参照のこと)ことが認められた。上記処方物中においてマンニトール量の増加はまた、より高いパーセンテージのHMW種形成を生じる。低下させた処理容積は、大規模(例えば、125L)と比較して、形成されるHMW種のパーセンテージを維持するようである。
マンニトール含有液体処方物における冷却の間に、発熱事象が認められる。認められたエンタルピー(これは、マンニトールの結晶化および凍結していない水に起因する)は、処理スケールが増大する(凍結および融解の速度が低下するにつれて)か、または上記処方物におけるマンニトールレベルが増大するにつれて増大する。上記マンニトール含有液体処方物において融解する際の結晶化事象もまた、認められる。理論に拘束されることは望まないが、凍結溶液中での上記結晶化事象は、結晶化に起因する相転移が、凍結および融解の際に、タンパク質の凝集を誘導し得ることを示唆する。マンニトールの結晶化は、マンニトールレベルとともに増大し、これは、より高い%HMW形成に対応する。より多くのマンニトール結晶化が、小規模のものよりも、大規模プロセスシミュレーションにおいて認められた。このことは、繰り返すと、HMW形成のより大きな割合に対応した。上記処方物中のマンニトールを減少させると、一般に、凍結および融解の間の上記液体処方物中のHMW種形成の減少に好都合である。
(ソルビトールは、タンパク質凝集を抑制する)
マンニトール誘導性のタンパク質の凝集に取り組むため、そして凍結融解の間、タンパク質を安定化させる液体処方物を提供するために、本発明は、マンニトールと他の多価アルコール(すなわち、ガラクチトール、ソルビトール、および式CnH2n+2Onを有する他の多価アルコールとを比較した。最大溶解度は、立体異性体に依存して、180mM〜4.5mMの範囲に及ぶ。例えば、ガラクチトールの最大溶解度は180mMである。マンニトールの最大溶解度は1Mである。ソルビトールの最大溶解度は4.5Mである。実施例2に記載されるように、本発明は、凝集速度が、より低い溶解度を有する多価アルコールでかなり速いことを発見した。したがって、マンニトールおよび他の可溶性の低い多価アルコールと比較して、液体処方物にソルビトールを使用することは、ゆっくりとした凍結および/または融解プロセスの間にタンパク質の凝集を抑制または阻害する。特に、ソルビトールは、凍結融解の間、タンパク質凝集を抑制するためにマンニトールの代わりに液体処方物に使用され得る。
マンニトール誘導性のタンパク質の凝集に取り組むため、そして凍結融解の間、タンパク質を安定化させる液体処方物を提供するために、本発明は、マンニトールと他の多価アルコール(すなわち、ガラクチトール、ソルビトール、および式CnH2n+2Onを有する他の多価アルコールとを比較した。最大溶解度は、立体異性体に依存して、180mM〜4.5mMの範囲に及ぶ。例えば、ガラクチトールの最大溶解度は180mMである。マンニトールの最大溶解度は1Mである。ソルビトールの最大溶解度は4.5Mである。実施例2に記載されるように、本発明は、凝集速度が、より低い溶解度を有する多価アルコールでかなり速いことを発見した。したがって、マンニトールおよび他の可溶性の低い多価アルコールと比較して、液体処方物にソルビトールを使用することは、ゆっくりとした凍結および/または融解プロセスの間にタンパク質の凝集を抑制または阻害する。特に、ソルビトールは、凍結融解の間、タンパク質凝集を抑制するためにマンニトールの代わりに液体処方物に使用され得る。
本明細書において使用される場合、用語「タンパク質凝集を抑制する」、「タンパク質凝集を阻害する」または文法的等価物は、類似だが、ソルビトールの代わりにマンニトールを含む液体処方物中で形成されるHMW種のパーセンテージと比較して、ソルビトールを含む液体処方物中のHMW種のパーセンテージの低下を示す。用語「タンパク質凝集を抑制する」または「タンパク質凝集を阻害する」はまた、HMW種の形成を排除することを包含する。
ソルビトールは、所定の液体処方物におけるその最大溶解度によって制限される、任意の濃度で存在し得る。代表的に、ソルビトールは、液体処方物中に約4.5M以下の濃度で存在する。例えば、ソルビトールは、約300mM以下の濃度であり得る。好ましくは、ソルビトールの濃度は、約300mMである。
本発明は、凍結および/または融解プロセスの間、タンパク質の凝集を阻害するために、ソルビトールが種々の液体処方物に使用され得ることを発見した。この液体処方物は、任意の所定の濃度で可溶化したタンパク質を含み得る。例えば、この液体処方物は、約35mg/ml以下、約49mg/ml以下、約75mg/ml以下、約100mg/ml以下、約125mg/ml以下、約150mg/ml以下、約175mg/ml以下、約200mg/ml以下の濃度でタンパク質を含み得る。あるいは、この液体処方物は、約35mg/ml超、約49mg/ml超、約75mg/ml超、約100mg/ml超、約125mg/ml超、約150mg/ml超、約175mg/ml超または約200mg/ml超の濃度でタンパク質を含み得る。
ソルビトールは、先に記載されるかまたは当該分野で公知の任意のタンパク質またはポリペプチドを含む液体処方物に使用され得る。例えば、このタンパク質は、抗体であり得る。特に、この抗体は、モノクローナル抗体または一本鎖抗体または他の抗体改変体であり得る。このタンパク質またはポリペプチドはまた、成長ホルモンまたは薬学的薬物物質であり得る。このタンパク質またはポリペプチドは、天然に存在するポリペプチド、改変されたポリペプチドまたは合成されたポリペプチドであり得る。このタンパク質またはポリペプチドは、小型分子または大型分子であり得る。例えば、このタンパク質またはポリペプチドは、25kDa〜300kDa以上の範囲内の分子量、例えば、約25kDa超、約50kDa超、約75kDa超、約100kDa超、約125kDa超、約150kDa超、約175kDa超、約200kDa超、約225kDa超、約250kDa超、約275kDa超または約300kDa超の分子量を有し得る。このタンパク質は、モノマー、ダイマーまたはマルチマーであり得る。
したがって、液体処方物にソルビトールを使用することによって、本発明は、顕著なタンパク質の凝集を誘導せずに、この液体処方物をゆっくりと凍結および/または融解することを可能にする。本発明は、薬物物質を含む薬物製品を貯蔵することに特に有用である。例えば、本発明は、薬物物質を安定かつ生物学的に活性にしたまま、薬物製品中の全ての賦形剤が、ゆっくりとした凍結および/または融解プロセスの間に存在することを可能にする。したがって、本発明は、貯蔵の前に薬物処方物からマンニトールを除去し、薬物製品の増量操作の間にマンニトールを添加し戻す必要性を排除する。本発明はまた、薬物製品の増量操作の間にマンニトールを添加することを可能にするために、高濃度まで薬物物質を濃縮すべき必要性も防止する。
したがって、タンパク質およびソルビトールを含む液体処方物は、後の使用のための形態で直接貯蔵され得るか、中間工程(intermediate step)として凍結状態で貯蔵され、使用前に融解され得るか、または、使用前に液体形態または他の形態へ後に再構成するために凍結乾燥形態、空気乾燥形態もしくは噴霧乾燥形態のような乾燥形態に続いて調製され得る。加えて、便利さ、再構成なしでの投与の容易さ、および予め充填された、直ぐに使用できる注射器を供給するか、または処方物が静菌剤と適合性である場合、複数用量調製物として供給する能力を十分に利用する本出願にしたがって、生物学的に活性な量のタンパク質を含む組成物は、その液体形態で直接調製および貯蔵され得る。本出願はまた、先に記載されるように貯蔵および調製された液体処方物中に生物学的に活性な量のタンパク質を含む他の形態の組成物を提供する。
上記の実施形態および以下の実施例は、例示によって提供されるのであって、限定ではないことが理解されるべきである。本発明の範囲内の種々の変化および改変は、本発明の説明から当業者に明らかになる。
(実施例1:マンニトールは、凍結および融解の間に、タンパク質の凝集を誘発させる)
種々の濃度のモノクローナル抗体(この実験において、MAB−001と呼ぶ)、ならびに10mM ヒスチジン、10mM メチオニン、4% マンニトールおよび0.0005% ポリソルベート−80、pH6.0を含む処方物を、CryoPilot(CP)システム(Stedim Biosystems)を用いて、複数回凍結および融解した。各凍結および融解プロフィールには、−55℃への段階的冷却(step−down cooling)、および上記溶液を混合する間に32℃への加温を含めた。
種々の濃度のモノクローナル抗体(この実験において、MAB−001と呼ぶ)、ならびに10mM ヒスチジン、10mM メチオニン、4% マンニトールおよび0.0005% ポリソルベート−80、pH6.0を含む処方物を、CryoPilot(CP)システム(Stedim Biosystems)を用いて、複数回凍結および融解した。各凍結および融解プロフィールには、−55℃への段階的冷却(step−down cooling)、および上記溶液を混合する間に32℃への加温を含めた。
上記CPは、CryoVessel(Stedim Biosystems)、フルスケール生成ユニットの操作を模倣する。種々のプロセス容積のための上記CP設定点プロフィールは、CryoVesselの挙動を模倣するために、この研究より前に開発した。図1は、CPシステムを用いた各プロセススケールにおける生成物温度追跡のサンプルを例示する。凍結(または融解)速度は、熱電対が0℃から−42℃に達する(または0℃から−42℃)のを時間で割ったものとして定義される。
融解サンプルを、最初にSEC−HPLCおよびCEX−HPLCによって分析して、高分子量種のレベル(%HMW)を評価し、酸性種および塩基性種のレベルを追跡した。変調型示差走査熱力測定法(mDSC)およびX線回折(XRD)も使用して、凍結溶液中のマンニトールの結晶度および同質異像を評価した。
MAB−001は、上記のゆっくりとした凍結融解プロセスの間に、マンニトールの存在下で凝集することが分かった。図2は、凍結融解サイクルの間のMAB−001のHMW種の形成を示す。
実施例2.種々の多価アルコールを含む液体処方物中のモノクローナル抗体の凝集
この実験は、異なる最大溶解度を有する他の多価アルコールとマンニトールを、凍結融解の間の凝集を誘導するそれらの能力に関して比較した。MAB−002と呼ばれるモノクローナル抗体を、種々の濃度でそれぞれマンニトール、ガラクチトールまたはソルビトールを含む、異なる液体処方物に透析した。各処方物はまた、10mM ヒスチジン、pH6.0を含んだ。各液体処方物中のMAB−002の最終濃度は、5mg/mlであった。次に、各処方物を、5つのサイクルの凍結融解に供し、HMW種の形成に関してモニタリングした。HMW種のパーセンテージの変化を、図3において多価アルコール濃度に対してプロットした。図3に示されるように、180mMの最大溶解度を有するガラクチトールは、マンニトールと比較して低濃度かつより速い速度で凝集を誘導したが、4.5Mの最大溶解度を有するソルビトールは、マンニトールと比較して顕著には凝集を誘導しなかった。したがって、この実験は、凝集速度が、より低い溶解度を有する多価アルコールではかなり速いことを示す。ソルビトールを含む液体処方物は、凍結融解の間、顕著なタンパク質の凝集を生じなかった。
この実験は、異なる最大溶解度を有する他の多価アルコールとマンニトールを、凍結融解の間の凝集を誘導するそれらの能力に関して比較した。MAB−002と呼ばれるモノクローナル抗体を、種々の濃度でそれぞれマンニトール、ガラクチトールまたはソルビトールを含む、異なる液体処方物に透析した。各処方物はまた、10mM ヒスチジン、pH6.0を含んだ。各液体処方物中のMAB−002の最終濃度は、5mg/mlであった。次に、各処方物を、5つのサイクルの凍結融解に供し、HMW種の形成に関してモニタリングした。HMW種のパーセンテージの変化を、図3において多価アルコール濃度に対してプロットした。図3に示されるように、180mMの最大溶解度を有するガラクチトールは、マンニトールと比較して低濃度かつより速い速度で凝集を誘導したが、4.5Mの最大溶解度を有するソルビトールは、マンニトールと比較して顕著には凝集を誘導しなかった。したがって、この実験は、凝集速度が、より低い溶解度を有する多価アルコールではかなり速いことを示す。ソルビトールを含む液体処方物は、凍結融解の間、顕著なタンパク質の凝集を生じなかった。
実施例3.ソルビトールは、複数のタンパク質の凝集を抑制する
4つの異なるモノクローナル抗体(mAb2、mAb3、mAb4およびmAb5と呼ばれる)、サイトカインおよび融合タンパク質を含む6つの異なるタンパク質を、10mM ヒスチジン、pH6.0および250 mMマンニトールまたはソルビトールに透析した。各タンパク質の最終濃度は1mg/mlであった。次に、処方物を、上記のように5つのサイクルの凍結融解に供し、そしてHMW種の形成に関してモニタリングした。図4に示されるように、マンニトールを含む処方物は、ソルビトールを含む処方物よりもかなり多くのタンパク質の凝集を生じた。図5に示されるように、周囲温度以下のDSC走査は、冷却および加温の間、ソルビトールを含む処方物中に結晶化は生じなかったことを示した。言い換えると、ソルビトールは、凍結融解の間、液体処方物中の複数のタンパク質の凝集を抑制した。この実験はまた、ソルビトールの凝集抑制効果が、抗体に限定されないことを示す。
4つの異なるモノクローナル抗体(mAb2、mAb3、mAb4およびmAb5と呼ばれる)、サイトカインおよび融合タンパク質を含む6つの異なるタンパク質を、10mM ヒスチジン、pH6.0および250 mMマンニトールまたはソルビトールに透析した。各タンパク質の最終濃度は1mg/mlであった。次に、処方物を、上記のように5つのサイクルの凍結融解に供し、そしてHMW種の形成に関してモニタリングした。図4に示されるように、マンニトールを含む処方物は、ソルビトールを含む処方物よりもかなり多くのタンパク質の凝集を生じた。図5に示されるように、周囲温度以下のDSC走査は、冷却および加温の間、ソルビトールを含む処方物中に結晶化は生じなかったことを示した。言い換えると、ソルビトールは、凍結融解の間、液体処方物中の複数のタンパク質の凝集を抑制した。この実験はまた、ソルビトールの凝集抑制効果が、抗体に限定されないことを示す。
等価物
上記は、本発明の特定の非限定的な実施形態の説明である。当業者は、本明細書に記載された本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または慣例的であることを超えない実験を使用して確認することができる。当業者は、この説明に対する種々の変更および改変が、以下の特許請求の範囲において規定される本発明の精神または範囲から逸脱せずになされ得ることを認識する。
上記は、本発明の特定の非限定的な実施形態の説明である。当業者は、本明細書に記載された本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または慣例的であることを超えない実験を使用して確認することができる。当業者は、この説明に対する種々の変更および改変が、以下の特許請求の範囲において規定される本発明の精神または範囲から逸脱せずになされ得ることを認識する。
特許請求の範囲において、「a」、「an」および「the」のような冠詞は、反対であることが示されているか、または他に文脈から明らかではない限り、1つまたは1つより多いことを意味し得る。グループの1つ以上のメンバーの間に「または(or)」を含む特許請求の範囲または説明は、1つ、1つより多いまたはグループのメンバーの全てが、反対であることが示されているか、または他に文脈から明らかではない限り、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それらに使用されるか、またはその他の方法でそれらに関与する場合に満足されるとみなされる。本発明は、グループの厳密に1つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それらに使用されるか、またはその他の方法でそれらに関与する実施形態を含む。本発明はまた、1つより多い、または全てのグループのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それらに使用されるか、またはその他の方法でそれらに関与する実施形態を含む。さらに、本発明が、1つ以上の請求項または説明の関連する部分に由来する1つ以上の限定、構成要素、条項、記述用語などが、別の請求項に導入される全ての改変、組み合わせおよび並び替えを包含することが理解される。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項が、同一の基礎とする請求項に従属する任意の他の請求項に見出される1つ以上の限定を含むように改変され得る。さらに、特許請求の範囲が組成物を言及する場合、その他のものが示されず、矛盾または不一致が生じることが当業者に明らかではない限り、本明細書に開示される任意の目的のためにこの組成物を使用する方法が包含され、本明細書に開示される任意の作製方法または当該分野において公知の他の方法にしたがってこの組成物を作製する方法が包含されることが理解される。さらに、本発明は、本明細書に開示される組成物を調製するための任意の方法にしたがって作製された組成物を包含する。
構成要素が、リスト(例えば、マーカッシュグループ様式で)として提示される場合、構成要素の各部分グループ(subgroup)もまた開示され、任意の構成要素がグループから除去され得ることが理解される。用語「含む(comprising)」が、開放(open)であることが意図され、かつ追加の構成要素または工程の包含を許容することも注意される。一般的に、本発明または本発明の局面が特定の構成要素、特徴、工程などを含むといわれる場合、本発明の特定の実施形態または本発明の局面が、このような構成要素、特徴、工程などから構成されるか、または本質的にそれらから構成されることが理解されるべきである。単純さの目的のために、これらの実施形態は、本明細書においてこの語で(in haec verba)具体的に示されていない。したがって、1つ以上の構成要素、特徴、工程などを含む本発明の各実施形態に関して、本発明は、これらの構成要素、特徴、工程などから構成されるか、または本質的にそれらから構成される実施形態も提供する。
範囲が示される場合、終点が包含される。さらに、その他のものが示されないか、または文脈および/または当業者の理解からその他のものが明らかではない限り、範囲として表現される値は、文脈が明らかにその他のものを指さない限り、本発明の種々の実施形態において言及された範囲内の、範囲の下限の単位の10分の1(the tenth of the unit of the lower limit of the range)までの、任意の具体的な値であるとみなされ得ることが理解される。その他のものが示されないか、または文脈および/または当業者の理解からその他のものが明らかではない限り、範囲として表現される値は、所定の範囲内の任意の部分範囲(subrange)とみなされ得ることも理解される(ここで、部分範囲の終点は、範囲の下限の単位の10分の1と同程度の精度まで表現される)。
加えて、本発明の任意の特定の実施形態が、任意の1つ以上の請求項から明確に排除され得ることが理解される。本発明の組成物および/または方法の任意の実施形態、構成要素、特徴、適用または局面は、任意の1つ以上の請求項から排除され得る。簡潔さの目的のために、1つ以上の構成要素、特徴、目的または局面が排除された全ての実施形態は、本明細書に明確には示されない。
(援用の表示)
本願で引用されるすべての刊行物および特許文献は、各個々の刊行物または特許文献の内容が本明細書に参考として援用されるかのように同程度まで、すべての目的で、それら全体が本明細書に参考として援用される。
本願で引用されるすべての刊行物および特許文献は、各個々の刊行物または特許文献の内容が本明細書に参考として援用されるかのように同程度まで、すべての目的で、それら全体が本明細書に参考として援用される。
Claims (48)
- 液体処方物を貯蔵するための方法であって、該方法は、該液体処方物を、−10℃より低い温度へと徐々に凍結する工程を包含し、ここで該液体処方物は、ソルビトールおよびタンパク質を含み、ソルビトールの存在が、凍結の間にタンパク質凝集を抑制する、方法。
- 前記温度は、−30℃未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記温度は、−40℃未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記温度は、−50℃未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記ソルビトールは、約4.5M以下の濃度で前記液体処方物中に存在する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ソルビトールは、約300mM以下の濃度である、請求項5に記載の方法。
- 前記液体処方物はマンニトールを含まない、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記凍結する工程が、約0.5℃/分の速度である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記凍結する工程が、約0.3℃/分の速度である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記凍結する工程が、約0.1℃/分の速度である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タンパク質は抗体である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体はモノクローナル抗体である、請求項11に記載の方法。
- 前記タンパク質は、薬学的薬物物質である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は、処理手段(process intermediate)である、請求項1に記載の方法。
- 液体処方物を調製するための方法であって、該方法は、該液体処方物を、凍結状態から0℃より高い温度へ徐々に融解する工程を包含し、ここで該液体処方物は、タンパク質およびソルビトールを含み、ソルビトールの存在が、融解の間にタンパク質凝集を抑制する、方法。
- 前記温度は、20℃より高い、請求項15に記載の方法。
- 前記温度は、30℃より高い、請求項15に記載の方法。
- 前記ソルビトールは、約4.5M以下の濃度である、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ソルビトールは、約300mM以下の濃度である、請求項18に記載の方法。
- 前記液体処方物はマンニトールを含まない、請求項15、16、17、18または19に記載の方法。
- 前記融解する工程が、約0.5℃/分の速度である、請求項15、16、17、18、19または20に記載の方法。
- 前記融解する工程が、約0.3℃/分の速度である、請求項15、16、17、18、19または20に記載の方法。
- 前記融解する工程が、約0.1℃/分の速度である、請求項15、16、17、18、19または20に記載の方法。
- 前記タンパク質は抗体である、請求項15〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体はモノクローナル抗体である、請求項24に記載の方法。
- 前記タンパク質は、薬学的薬物物質である、請求項15〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は、処理手段である、請求項15に記載の方法。
- 請求項15〜27のいずれか一項に記載の方法によって調製された液体処方物において、生物学的に有効な量のタンパク質を含む、組成物。
- 液体処方物中にタンパク質を貯蔵するための方法であって、該方法は:
(a)該液体処方物にソルビトールを提供する工程;
(b)該液体処方物を徐々に凍結する工程;および
(c)該液体処方物を凍結状態から徐々に融解する工程;
を包含し、
ソルビトールの存在が、凍結融解の間のタンパク質凝集を抑制する、方法。 - 前記液体処方物がマンニトールを含まない、請求項29に記載の方法。
- 請求項29または30に記載の方法によって、液体処方物に貯蔵された生物学的な有効量のタンパク質を含む組成物。
- 液体処方物を貯蔵するための方法であって、該方法は、−0℃未満の温度まで該液体処方物を徐々に冷却する工程を包含し、該液体処方物は、約50kDaより大きな分子量を有するタンパク質およびソルビトールを含み、ソルビトールの存在が、冷却の間のタンパク質凝集を抑制する、方法。
- 前記分子量が、100kDaより大きい、請求項32に記載の方法。
- 前記分子量が、150kDaより大きい、請求項32に記載の方法。
- 前記温度が−10℃未満である、請求項32、33または34に記載の方法。
- 前記ソルビトールが、約4.5M以下の濃度である、請求項32、33、34または35に記載の方法。
- 前記ソルビトールが、約300mM以下の濃度である、請求項32、33、34または35に記載の方法。
- 前記液体処方物がマンニトールを含まない、請求項32〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記冷却する工程が、約0.5℃/分の速度である、請求項32〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記冷却する工程が、約0.3℃/分の速度である、請求項32〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記冷却する工程が、約0.1℃/分の速度である、請求項32〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タンパク質は抗体である、請求項32〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体はモノクローナル抗体である、請求項42に記載の方法。
- 前記タンパク質は薬学的薬物物質である、請求項32〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は処理手段である、請求項32に記載の方法。
- 凍結融解の間に液体処方物中の抗体の凝集を抑制するための方法であって、該方法は、該液体処方物中にマンニトールの代わりにソルビトールを使用する工程を包含する、方法。
- 前記ソルビトールは、約4.5M以下の濃度である、請求項46に記載の方法。
- 前記ソルビトールは、約300mM以下の濃度である、請求項45に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US90181107P | 2007-02-16 | 2007-02-16 | |
PCT/US2008/054110 WO2008101175A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-02-15 | Protein formulations containing sorbitol |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010519223A true JP2010519223A (ja) | 2010-06-03 |
Family
ID=39402540
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009550154A Withdrawn JP2010519223A (ja) | 2007-02-16 | 2008-02-15 | ソルビトールを含むタンパク質処方物 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20080200655A1 (ja) |
EP (1) | EP2124889A2 (ja) |
JP (1) | JP2010519223A (ja) |
KR (1) | KR20090110349A (ja) |
CN (1) | CN101605532A (ja) |
AU (1) | AU2008216090A1 (ja) |
CA (1) | CA2675602A1 (ja) |
IL (1) | IL199863A0 (ja) |
MX (1) | MX2009008769A (ja) |
RU (1) | RU2009127888A (ja) |
WO (1) | WO2008101175A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200905677B (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2476442C2 (ru) | 2007-03-29 | 2013-02-27 | Эббот Лэборетриз | Кристаллические антитела против il-12 человека |
MX354100B (es) * | 2007-11-30 | 2018-02-13 | Abbvie Biotechnology Ltd Star | Formulaciones de proteinas y metodos para elaborarlas. |
US8883146B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-11-11 | Abbvie Inc. | Protein formulations and methods of making same |
US8183233B2 (en) | 2008-05-15 | 2012-05-22 | Baxter International Inc. | Stable pharmaceutical formulations |
EP2399572A1 (en) * | 2010-06-22 | 2011-12-28 | Sandoz AG | Long-term storage of non-glycosylated recombinant human G-CSF |
US9458484B2 (en) | 2010-10-22 | 2016-10-04 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Reverse transcriptase mixtures with improved storage stability |
MX343858B (es) | 2010-11-04 | 2016-11-25 | Boehringer Ingelheim Int | Anticuerpos anti-il-23. |
KR101841527B1 (ko) | 2010-11-11 | 2018-03-23 | 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 | 개선된 고농도 항-TNFα 항체 액체 제형 |
WO2013165791A1 (en) * | 2012-05-03 | 2013-11-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-il-23p19 antibodies |
MX2016013559A (es) * | 2014-04-16 | 2017-04-27 | Biocon Ltd | Formulaciones de proteina estables que comprenden un exceso molar de sorbitol. |
EP3708679A1 (en) | 2014-07-24 | 2020-09-16 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Biomarkers useful in the treatment of il-23a related diseases |
SG10201912591RA (en) | 2014-09-03 | 2020-02-27 | Boehringer Ingelheim Int | Compound targeting il-23a and tnf-alpha and uses thereof |
CN110463819A (zh) * | 2019-09-16 | 2019-11-19 | 东北农业大学 | 一种通过电解及糖醇化合物改性米糠蛋白功能性质的方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE148165T1 (de) * | 1989-07-24 | 1997-02-15 | Bayer Ag | Stabilisierung von hochgereinigten proteinen |
AU695129B2 (en) * | 1995-02-06 | 1998-08-06 | Genetics Institute, Llc | Formulations for IL-12 |
WO2003009817A2 (en) * | 2001-07-25 | 2003-02-06 | Protein Design Labs, Inc. | Stable lyophilized pharmaceutical formulation of igg antibodies |
-
2008
- 2008-02-15 KR KR1020097016981A patent/KR20090110349A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-02-15 MX MX2009008769A patent/MX2009008769A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-02-15 RU RU2009127888/15A patent/RU2009127888A/ru unknown
- 2008-02-15 CN CNA2008800043349A patent/CN101605532A/zh active Pending
- 2008-02-15 JP JP2009550154A patent/JP2010519223A/ja not_active Withdrawn
- 2008-02-15 CA CA002675602A patent/CA2675602A1/en not_active Abandoned
- 2008-02-15 EP EP08729995A patent/EP2124889A2/en not_active Withdrawn
- 2008-02-15 WO PCT/US2008/054110 patent/WO2008101175A2/en active Application Filing
- 2008-02-15 US US12/032,478 patent/US20080200655A1/en not_active Abandoned
- 2008-02-15 AU AU2008216090A patent/AU2008216090A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-07-14 IL IL199863A patent/IL199863A0/en unknown
- 2009-08-14 ZA ZA200905677A patent/ZA200905677B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2675602A1 (en) | 2008-08-21 |
EP2124889A2 (en) | 2009-12-02 |
WO2008101175A2 (en) | 2008-08-21 |
CN101605532A (zh) | 2009-12-16 |
MX2009008769A (es) | 2009-08-25 |
WO2008101175A3 (en) | 2009-01-08 |
ZA200905677B (en) | 2010-05-26 |
AU2008216090A1 (en) | 2008-08-21 |
RU2009127888A (ru) | 2011-03-27 |
IL199863A0 (en) | 2010-04-15 |
US20080200655A1 (en) | 2008-08-21 |
KR20090110349A (ko) | 2009-10-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2010519223A (ja) | ソルビトールを含むタンパク質処方物 | |
JP2010512336A (ja) | マンニトールを含む高タンパク質濃度の処方物 | |
JP6239167B2 (ja) | リポペプチド組成物および関連する方法 | |
Mitchell et al. | Ice-recrystallization inhibiting polymers protect proteins against freeze-stress and enable glycerol-free cryostorage | |
JP5307801B2 (ja) | 凍結乾燥フォームによる生物活性材料の防腐 | |
JP2023018090A (ja) | 高濃度のタンパク質ベース治療薬を含有する医薬組成物における安定化化合物としてのアミノ酸の使用 | |
ES2338218T3 (es) | Formulacion farmacologica liofilizada estable de anticuerpos igg daclizumab. | |
US20070190047A1 (en) | Formulations that inhibit protein aggregation | |
US20070196364A1 (en) | Pharmaceutical Formulation and Process | |
JP2007526329A (ja) | 賦形剤の結晶化を改善するための凍結乾燥法 | |
JP2018535242A (ja) | 高濃度のタンパク質ベースの治療剤を含有する医薬組成物中の非晶質安定化化合物としてのアミノ酸と糖との最適比 | |
JP6542888B2 (ja) | カルムスチン医薬組成物 | |
BR112020004902A2 (pt) | processo para formulação farmacêutica liofilizada de uma proteína terapêutica | |
WO2006014965A2 (en) | Pharmaceutical formulation and process | |
JP2010519220A (ja) | マンニトール誘導性のタンパク質凝集を抑制するためのスクロースの使用 | |
JP3100058B2 (ja) | 線維芽細胞成長因子を含む安定な医薬組成物 | |
CN112004522A (zh) | 使用葡甲胺盐稳定包含蛋白的制剂的方法 | |
JP7177859B2 (ja) | 凍結乾燥方法およびこれによって得られるテベレリクス-tfa凍結乾燥物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20110510 |