KR20170044751A - Il-23a 및 tnf-알파를 표적으로 하는 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

Il-23a 및 tnf-알파를 표적으로 하는 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명의 요약
따라서, 본 명세서의 측면들은 TNF-알파와 IL23A 모두에 특이적인 화합물들 뿐만 아니라 이러한 화합물의 사용 및 생산 방법들에 관계한다. 상기 화합물 및 조성물과 관련된 핵산들, 세포 및 생산 방법 또한 공개된다.

Description

IL-23A 및 TNF-알파를 표적으로 하는 화합물 및 이의 용도{COMPOUND TARGETING IL-23A AND TNF-ALPHA AND USES THEREOF}
관련 출원
본 출원은 35 U.S.C. § 119하에 IL-23A 및 TNF-알파를 표적으로 하는 화합물 및 이의 용도를 제목으로 하는, 2014년 9월 3일자로 제출된 미국 가출원 일련 번호 62/045,498의 출원일에 대한 혜택을 청구하며, 이의 전체 내용은 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
발명의 배경
염증은 감염과 싸우는데 요구되는 선천적, 적응 면역 반응과 관련된다. 그러나, 이 염증이 걷잡을 수 없는 자가면역 또는 자가염증성 질환들, 신경퇴행성 질환이 될 때, 심지어 암이 발생될 수 있다.
전염증성 사이토킨, 이를 테면 IL1, TNF-알파, IL6, IL12, IL17, IL18, 또는 IL23의 활성 저해는 염증을 감소시키고, 면역 세포들을 활성화시키는 특이적 경로들을 억제시키는 것으로 잘 알려져 있다.
인터루킨 23 (IL23)은 2개의 하위단위, p40 및 p19로 구성된 이종이량체 사이토킨이다. 상기 p19 하위단위는 또한 IL-23A로 지칭된다. 상기 p19 하위단위는 IL23에 대하여 독특한 반면, p40 하위단위는 사이토킨 IL12와 공유된다. IL23은 국소 조직 염증 및 손상으로 이어지는 IL17, IL22 및 기타 사이토킨들의 생산을 유도하는 발병성 Th17, γδ T 및 본유(innate) 림프계 세포들 (ILCs)의 주요 조절인자로 등장한다. IL23은 매트릭스 메탈로프로테아제 MMP9의 상향 조절을 촉진시키고, 혈관신생을 증가시키며, CD8+ T 세포 침윤을 감소시키고, 그리고 암적 종양의 발생에 연루되어 있다. 또한, IL6 및 TGF-베타 1과 연계되어, IL23은 순수 CD4+ T 세포들이 Th17 세포들로 분화되도록 자극한다. 다시, 이 Th17 세포들은 T 세포 프라이밍(priming)을 강화시키고, 전염증성 사이토킨, 이를 테면 IL1, IL6, TNF-알파, NOS-2의 생산을 자극하며, 케모킨의 발현을 또한 유도하여 염증 및 질환 발병기전을 초래하는 전염증성 사이토킨, IL17을 생산한다. IL23은 독특한 IL23R 하위단위와 짝을 이룬 IL12 수용체의 IL12β1 하위단위를 포함하는 세포 표면 수용체를 통하여 이의 효과를 발휘한다. IL23R의 발현은 특이적 면역 세포들의 집단에 한정되며, 그리고 T 세포들 (αβ 및 γδ TCR+)과 NK 세포들의 부분집합들상에서 주로 발견된다.
마우스에서 IL23p19 유전자의 유전적 제거로 항원-특이적 면역글로블린의 생산 감소와 손상, 지연된 유형 과민 반응들이 포함되어 있는 면역반응이 심각하게 제대로 발휘되지 못하는 T-의존적 면역 반응들이 수반되는 IL23 기능의 선택적 상실이 초래된다(Ghilardi N, et al. (2004) J. Immunol. 172(5): 2827-33). (2004) J. Immunol. 172(5): 2827-33). IL23p40 또는 IL23p19에서, 또는 IL23 수용체의 하위단위 (IL23R 및 IL12-베타1)가 부족한 녹아웃(knockout) 마우스는 다발경화증, 관절염 및 염증성 장 질환의 동물 모델에서 덜 심각한 증후를 발달시킨다. EAE에서 IL23p19에 특이적인 항체를 이용하여 유사한 결과들을 얻었고, T 세포 중개된 대장염 모델은 이들 질환 환경에서 IL23의 역할을 더 입증한다 (Chen Y. et al. (2006) J. Clin . Invet . 116(5):1317-26; Elson CO. et al. (2007) Gastroenterology 132(7): 2359-70). 이것은 만성 염증에 있어서 IL23의 중요성을 강조한다 (Langowski et al. (2006) Nature 442 (7101): 461-5; Kikly K, et al. (2006) Curr . Opin . Immunol . 18 (6): 670-5). 또한, IL23의 생산 증가는 염증성 관절염 및 염증성 자가면역 질환들에서 주요 인자로 연루되어 있다 (Adamopoulos et al. (2011) J. Immunol . 187: 593-594; 그리고 Langris et al. (2005) J. Exp . 201:233-240). IL23, 이의 하류 사이토킨 IL22, 그리고 골 형성의 연계는 IL23이 과다발현되는 마우스 모델 시스템에서 공개되었다 (Sherlock et al. (2012) Nat. Med. 18: 1069-76).
동종삼량체 TNF-α 사이토킨은 대식세포, 림프구, 내피 세포들 및 섬유모세포에 의해 주로 발현되며, 2개의 별개 수용체: 거의 모든 세포 유형에서 발현되는 TNFRI 및 면역 세포들 (CD4+ T 세포들, NK 세포들)에서 더욱 제한된 발현을 하는 TNFRII에 결합된다. 많은 TNF 슈퍼패밀리 구성요소들과 같이, TNF-α는 막 형태와 가용성 형태 모두로 존재하는데, 막 형태가 ADAM12 메탈로프로테아제 (TACE, TNFα 전환 효소)에 의해 절단됨으로써 가용성 형태가 생성된다. 사이토킨의 막-결합된 형태와 가용성 형태는 모두 생물학적으로 활성이 있다
종양 괴사 인자 (TNF-알파/ TNF-α)는 염증의 급성 상태를 촉진시키는 염증성 사이토킨이다. 종양 괴사 인자는 IL8의 유도를 통하여 혈관 투과성을 증가시키고, 이로 인하여 감염 부위로 대식세포 및 호중구를 재소집한다. 일단 존재한다면, 활성화된 대식세포는 TNF-알파를 계속 생산하고, TNF-알파의 주요 역할은 면역 세포들의 조절이지만 그러나, TNF-알파는 세포 증식, 분화, 자가사멸, 지질 대사, 및 응고가 포함된 생물학적으로 광범위한 범위의 조절에 또한 관련된다. TNF-알파는 염증을 유도하고, 자가사멸적 세포 사멸을 유도하고, 종양발생을 억제시키고, 그리고 바이러스 복제를 억제시킬 수 있다.
TNF-알파 생산의 조절이상은 자가면역 질환 (가령, 류마티스 관절염 (RA), 크론(Crohn) 질환, 다발경화증), 염증성 장 질환 (IBD), 궤양성 대장염, 건선, 독성 쇼크, 이식편대 숙주 질환, 인슐린 저항성, 알츠하이머(Alzheimer) 질환, 암, 그리고 주요 우울증이 포함된 다양한 인간 질환에 연루되어 있었다(Swardfager W, et al. (2010) Biol Psychiatry 68 (10): 930-941; (Locksley RM, et al. (2001) Cell 104 (4): 487-501; Dowlati et al., (2010) Biol Psychiatry 67 (5): 446-457; Brynskov J. et al. (2002) Gut 51 (1): 37-43).
다양한 염증성 질환들을 치료하기 위하여, TNF-알파 및 IL23의 억제를 위한 생물학적 요법으로 항체들이 이용되어왔었다. U.S. 특허 번호 6,277,969, 6,284,471, 및 6,790,444에서 기술된 인플리시마브(Infliximab) (Centocor, Malvern, Pa.)는 인간 IgG4 불변 영역과 마우스 가변 영역을 보유한 키메라 항- TNF-알파 단클론 IgG 항체이며, 류마티스 관절염, 건성 관절염, 강직성 척수염, 크론 질환, 궤양성 대장염 및 플락 건선을 치료하기 위하여 임상적으로 이용된다. U.S. 특허 번호 6,090,382에서 설명된 단클론 항체 아달리무마브(adalimumab) (클론 D2E7; Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois)는 류마티스 관절염, 크론 질환, 건선, 건성 관절염, 강직성 척수염, 그리고 청소년 특발성 관절염을 치료하기 위하여 임상적으로 이용된 항-TNF-알파 요법이다. 골리무마브(Golimumab)는 류마티스 관절염, 건성 관절염, 강직성 척수염, 그리고 궤양성 대장염을 치료하기 위하여 이용된 TNF-알파 차단제(blocker)이다. 또한, U.S. 특허 번호 6,902,734 및 U.S. 특허 번호 7,166,285에서 설명된 인간 단클론 항체 우스테키누마브(ustekinumab) (Centocor, Inc, Malvern, Pa.)는 인터루킨 12 및 인터루킨 23 (특히 p40 하위단위)를 지향하며, 심각한 플락 건선을 치료하는데 임상적으로 이용되며, 건성 관절염, 다발경화증, 그리고 사르코이드증의 치료에 대하여 추가 연구중이다. 그러나, 항-TNF-α 요법의 부작용이 보고되었다 [예를 들면: Keane J et al. (2001) 참고]. 종양 괴사 인자 α-중화 물질인 인플리시마브는 결핵과 연관있다. N Engl J Med 345 (15):1098-1104; Scheinfeld N. (2005) Adalimumab: a review of side effects. Expert Opin Drug Saf . 4(4):637-41; Chovel-Sella A et al. (2012) Clinical efficacy and adverse effects of golimumab in the treatment of rheumatoid arthritis. Isr Med Assoc J. 14(6):390-4]. 더 효과적인 치료의 확인으로 감소된 투여량의 투여, 뿐만 아니라 치료와 연관된 단가의 하락이 허용되어야 한다.
자가면역 또는 염증성 질환들의 치료 및 예방을 위한 효과가 증가된 조성물들이 여전히 요구된다.
본 발명의 요약
TNF-알파 및 IL23A에 특이적인 화합물, 이러한 화합물들이 포함된 조성물들, 뿐만 아니라 이의 사용 및 생산 방법들이 본 발명에서 제공된다.
본 명세서의 측면은 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드가 포함된 화합물에 관계하며, 이때:
(A) 전술한 제 1 폴리펩티드는 다음을 포함한다:
(i) 제 1 표적 단백질에 특이적인 제 1 면역글로불린 (VL1)의 경쇄 가변 도메인;
(ii) 제 2 표적 단백질에 특이적인 제 2 면역글로불린 (VH2)의 중쇄 가변 도메인; 그리고
(iii) 힌지 영역, 중쇄 불변 영역 2 (CH2)와 중쇄 불변 영역 3 (CH3); 그리고
(B) 전술한 제 2 폴리펩티드는 다음을 포함한다:
(i) 전술한 제 2 표적 단백질에 특이적인 제 2 면역글로불린 (VL2)의 경쇄 가변 도메인;
(ii) 전술한 제 1 표적 단백질에 특이적인 제 1 면역글로불린 (VH1)의 중쇄 가변 도메인;
이때:
(i) 전술한 VL1과 VH1은 연합되어 전술한 제 1 표적 단백질에 결합하는 결합 부위를 형성하고;
(ii) 전술한 VL2와 VH2는 연합되어 전술한 제 2 표적 단백질에 결합하는 결합 부위를 형성하고; 그리고
(iii) 전술한 중쇄 불변 영역 2 (CH2)는 통상적인 항체에 대하여 Kabat에서와 같이 EU 색인에 따라 번호매겨진 위치 252에 티로신, 위치 254에 트레오닌, 그리고 위치 256에 글루타민산을 포함하며; 그리고
(iv) 전술한 제 1 표적 단백질은 TNF-알파이며, 전술한 제 2 표적 단백질은 IL-23A이거나 또는 전술한 제 1 표적 단백질은 IL-23A이며, 전술한 제 2 표적 단백질은 TNF-알파이고,
이때:
(i) 전술한 VL1은 서열 번호:2를 포함하며, 전술한 VH1은 서열 번호: 1을 포함하며, 전술한 VL2는 서열 번호:8을 포함하고 그리고 전술한 VH2는 서열 번호:7을 포함하거나; 또는
(ii) 전술한 VL1은 서열 번호:4 또는 6을 포함하고, 전술한 VH1은 서열 번호:3 또는 5를 포함하고, 전술한 VL2는 서열 번호:8을 포함하고, 전술한 VH2는 서열 번호:7을 포함하고; 또는
(iii) 전술한 VL1은 서열 번호:8을 포함하며, 전술한 VH1은 서열 번호: 7을 포함하며, 전술한 VL2는 서열 번호:2를 포함하고, VH2는 서열 번호:1을 포함하고; 또는
(iv) 전술한 VL1은 서열 번호:8을 포함하고, 전술한 VH1은 서열 번호:7을 포함하고, 전술한 VL2는 서열 번호:4 또는 6을 포함하고, 전술한 VH2는 서열 번호:3 또는 5를 포함한다.
일부 구체예들에서, (ii)에서 전술한 VL1은 서열 번호:4를 포함하고, 전술한 VH1은 서열 번호:3을 포함하고, 전술한 VL2는 서열 번호:8을 포함하고, 그리고 전술한 VH2는 서열 번호:7을 포함한다. 일부 구체예들에서, (ii)에서 전술한 VL1은 서열 번호:6을 포함하고, 전술한 VH1은 서열 번호:5을 포함하고, 전술한 VL2는 서열 번호:8을 포함하고, 그리고 전술한 VH2는 서열 번호:7을 포함한다. 일부 구체예들에서, (iv)에서 전술한 VL2는 서열 번호:4를 포함하고, 전술한 VH2는 서열 번호:3을 포함하고, 전술한 VL1은 서열 번호:8을 포함하고, 그리고 전술한 VH1은 서열 번호:7을 포함한다. 일부 구체예들에서, (iv)에서 전술한 VL2는 서열 번호:6을 포함하고, 전술한 VH2는 서열 번호:5를 포함하고, 전술한 VL1은 서열 번호:8을 포함하고, 그리고 전술한 VH1은 서열 번호:7을 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 제 1 폴리펩티드는 전술한 VL1과 전술한 VH2의 사이에 제 1 링커를 더 포함하고, 전술한 제 2 폴리펩티드는 전술한 VL2와 전술한 VH1의 사이에 제 2 링커를 더 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 제 1 링커 또는 전술한 제 2 링커는 아미노산 서열 GGGSGGG (서열 번호:9)를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 제 1 링커 및 전술한 제 2 링커는 아미노산 서열 GGGSGGG (서열 번호:9)를 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 제 1 폴리펩티드는 중쇄 불변 영역 1 도메인 (CH1)을 더 포함하고, 전술한 제 2 폴리펩티드는 경쇄 불변 영역 도메인 (CL)을 더 포함하고, 이때 전술한 CL 및 전술한 CH1은 이황화물 결합을 통하여 함께 연합되어 C1 도메인이 형성된다.
일부 구체예들에서, 전술한 제 1 폴리펩티드는 전술한 VH2와 전술한 CH1 사이에 제 3 링커를 더 포함하고, 전술한 제 2 폴리펩티드는 전술한 VH1과 전술한 CL 사이에 제 4 링커를 더 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 제 3 링커는 아미노산 서열 FNRGES (서열 번호: 11)를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 제 4 링커는 아미노산 서열 VEPKSS (서열 번호: 12)를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 제 3 링커는 아미노산 서열 FNRGES (서열 번호: 11)를 포함하고, 전술한 제 4 링커는 아미노산 서열 VEPKSS (서열 번호: 12)를 포함한다. 일부 구체예들에서, 제 3 링커 또는 전술한 제 4 링커는 아미노산 서열 LGGGSG (서열 번호: 10)를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 제 3 링커 및 전술한 제 4 링커는 아미노산 서열 LGGGSG (서열 번호: 10)를 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 중쇄 불변 영역 2 (CH2)는 통상적인 항체에 대하여 Kabat에서와 같이 EU 색인에 따라 번호매겨진 위치 234에서 알라닌, 그리고 위치 235에서 알라닌을 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 힌지 영역, 전술한 중쇄 불변 영역 2 (CH2) 또는 전술한 중쇄 불변 영역 3 (CH3)의 아미노산 서열은 IgG1 또는 IgG4로부터 유도된다. 일부 구체예들에서, 전술한 힌지 영역은 아미노산 서열 EPKSCDKTHTCPPCP (서열 번호:40)를 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 화합물은 전술한 2개의 제 1 폴리펩티드와 전술한 2개의 제 2 폴리펩티드를 포함하며, 이때 전술한 2개의 제 1 폴리펩티드는 최소한 하나의 이황화물 결합을 통하여 함께 연합된다. 일부 구체예들에서, 전술한 화합물은 전술한 2개의 제 1 폴리펩티드 및 전술한 2개의 제 2 폴리펩티드를 포함하며, 이때 전술한 2개의 제 1 폴리펩티드는 최소한 하나의 이황화물 결합을 통하여 함께 연합되며, 그리고 이때 전술한 제 1 폴리펩티드 각각은 최소한 하나의 이황화물 결합을 통하여 전술한 1개의 제 2 폴리펩티드와 연합된다.
일부 구체예들에서,
(i) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 13의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 포함하고;
(ii) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 15의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하고;
(iii) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 17의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하고;
(iv) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 19의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 포함하고;
(v) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 21의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하고;
(vi) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 23의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하고;
(vii) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 25의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하고 ;
(viii) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 27의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 28의 아미노산 서열을 포함하고 ;
(ix) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 29의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하고;
(x) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 31의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하고;
(xi) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 33의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하고; 또는
(xi) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 35의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예들에서, 이때 전술한 화합물은 전술한 2개의 제 1 폴리펩티드와 전술한 2개의 제 2 폴리펩티드를 포함하며, 이때 전술한 2개의 제 1 폴리펩티드는 최소한 하나의 이황화물 결합을 통하여 함께 연합된다.
일부 구체예들에서, 전술한 화합물은 전술한 2개의 제 1 폴리펩티드와 전술한 2개의 제 2 폴리펩티드를 포함하고, 그리고 이때 제 1 폴리펩티드중 하나의 존재한다면, CH2 및 CH3, 그리고 CH1은 제 1 폴리펩티드의 다른 것의 CH2 및 CH3, 그리고 CH1과 연합되어, 사가(tetravalent) 분자가 형성된다. 일부 구체예들에서, 전술한 화합물은 전술한 2개의 제 1 폴리펩티드와 전술한 2개의 제 2 폴리펩티드를 포함하며, 이때 전술한 제 1 폴리펩티드의 각각은 CH1, CH2 및 CH3을 포함하고, 그리고 전술한 제 2 폴리펩티의 각각은 CL을 포함하며, 이때 제 1 폴리펩티드중 하나의 CH2 및 CH3은 제 1 폴리펩티드의 다른 것의 CH2 및 CH3와 연합되며, 그리고 전술한 제 1 폴리펩티드 각각의 CH1은 전술한 1개의 제 2 폴리펩티드의 CL과 연합되어, 사가 분자가 형성된다.
명세서의 다른 측면들은 IL-23A 및 TNF-알파에 결합하기 위하여 제 2 화합물과 경쟁하는 제 1 화합물에 관계하며, 이때 전술한 제 1 화합물은 제 3 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드를 포함하며, 이때:
(A) 전술한 제 3 폴리펩티드는 다음을 포함한다:
(i) 제 1 표적 단백질에 특이적인 제 1 면역글로불린 (VL1)의 경쇄 가변 도메인;
(ii) 제 2 표적 단백질에 특이적인 제 2 면역글로불린 (VH2)의 중쇄 가변 도메인; 그리고
(iii) 힌지 영역, 중쇄 불변 영역 2 (CH2)와 중쇄 불변 영역 3 (CH3); 그리고
(B) 전술한 제 4 폴리펩티드는 다음을 포함한다:
(i) 전술한 제 2 표적 단백질에 특이적인 제 2 면역글로불린 (VL2)의 경쇄 가변 도메인;
(ii) 전술한 제 1 표적 단백질에 특이적인 제 1 면역글로불린 (VH1)의 중쇄 가변 도메인;
그리고 이때
(i) 전술한 VL1과 VH1은 연합되어 전술한 제 1 표적 단백질에 결합하는 결합 부위를 형성하고;
(ii) 전술한 VL2와 VH2는 연합되어 전술한 제 2 표적 단백질에 결합하는 결합 부위를 형성하고; 그리고
(iii) 전술한 제 1 표적 단백질은 TNF-알파이며, 전술한 제 2 표적 단백질은 IL-23A이거나 또는 전술한 제 1 표적 단백질은 IL-23A이며, 전술한 제 2 표적 단백질은 TNF-알파이고,
그리고 이때 전술한 제 2 화합물은 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드를 포함하며, 이때:
(i) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 13의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 포함하고;
(ii) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 15의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하고;
(iii) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 17의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하고;
(iv) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 19의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 포함하고;
(v) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 21의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하고;
(vi) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 23의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하고;
(vii) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 25의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하고 ;
(viii) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 27의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 28의 아미노산 서열을 포함하고 ;
(ix) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 29의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하고;
(x) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 31의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하고;
(xi) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 33의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하고; 또는
(xii) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 35의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함한다.
본 명세서의 여전히 다른 측면들은 본 명세서에서 설명된 화합물, 이를 테면 상기에서 설명된 화합물이 포함된 약학 조성물에 관계한다.
본 명세서의 여전히 다른 측면들은 자가면역 또는 염증성 질환을 치료하는 방법에 관계하는데, 이 방법은 본 명세서에서 설명된 화합물, 이를 테면 상기에서 설명된 화합물, 또는 전술한 화합물이 포함된 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서의 여전히 다른 측면들은 본 명세서에서 설명된 화합물, 이를 테면 상기에서 설명된 화합물의 약물에서의 용도에 관계한다. 일부 구체예들에서, 전술한 용도는 자가면역 또는 염증성 질환의 치료이다.
본 명세서의 다른 측면들은 본 명세서에서 설명된 화합물, 이를 테면 상기에서 설명된 화합물이 포함된 약학 조성물의 약물에서의 용도에 관계한다. 일부 구체예들에서, 전술한 용도는 자가면역 또는 염증성 질환의 치료이다.
본 명세서의 여전히 다른 측면들은 본 명세서에서 설명된 화합물, 이를 테면 상기에서 설명된 화합물이 약물로의 용도를 위한 약물 제조에 있어서용도에 관계한다. 일부 구체예들에서, 전술한 용도는 자가면역 또는 염증성 질환의 치료이다.
본 명세서의 다른 측면들은 본 명세서에서 설명된 약학 조성물, 이를 테면 상기에서 설명된 약학 조성물이 약물로의 용도를 위한 약물 제조에 있어서용도에 관계한다. 일부 구체예들에서, 전술한 용도는 자가면역 또는 염증성 질환의 치료이다.
본 명세서의 여전히 다른 측면들은 본 명세서에서 설명된 폴리펩티드, 이를 테면 상기에서 설명된 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열이 포함된 핵산과 관계된다. 본 명세서의 다른 측면들은 전술한 핵산이 포함된 벡터에 관계한다. 일부 구체예들에서, 상기 벡터는 전술한 핵산에 작동가능하도록 연계된 프로모터를 포함한다. 본 명세서의 다른 측면들은 전술한 핵산 또는 전술한 벡터가 포함된 세포에 관계한다.
본 명세서의 다른 측면들은 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 폴리펩티드, 이를 테면 상기에서 설명된 폴리펩티드를 생산하는 방법에 관계하는데, 본 명세서에서 설명된 세포, 이를테면, 상기에서 설명된 세포를 획득하고, 전술한 세포에서 본 발명에서 설명된 핵산을 발현시키는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 전술한 폴리펩티드 또는 화합물을 단리시키고, 정제시키는 것을 더 포함한다.
본 명세서의 하나 또는 그 이상의 구체예들의 상세는 하기 설명에서 제시된다. 본 명세서의 다른 특징들 또는 장점들은 다음의 도면들과 몇 가지 구체예들의 상세한 설명, 그리고 첨부된 청구범위로부터 자명해질 것이다.
다음의 도면들은 본 명세서의 일부이며, 본 명세서의 특정 측면들을 추가 설명하기 위하여 포함되며, 이것들은 본 명세서에서 제시되는 특이적 구체예들의 상세한 설명과 함께 하나 또는 그 이상의 도면을 참고하면 더 잘 이해될 수 있을 것이다.
도 1a는 TNF-알파 및 IL23A에 특이적인 예시적 화합물의 도표이다. 제 1 폴리펩티드 쇄는 CH3, CH2, VH2 (VHII) 및 VL1 (VLI) 도메인을 포함한다. 제 2 폴리펩티드 쇄는 VH1 (VHI) 및 VL2 (VLII) 도메인을 포함한다. VL1 및 VH1은 제 1 표적 단백질 (TNF-알파 또는 IL23A중 하나)에 특이적이며, VL2와 VH2는 제 2 표적 단백질 (IL23A 또는 TNF-알파중 하나)에 특이적이다. 상위 패널은 별도로 각 폴리펩티드 쇄를 나타낸다. 하위 패널은 하나의 제 1 폴리펩티드의 CH2와 CH3 도메인이 또다른 제 1 폴리펩티드의 CH2와 CH3 도메인과의 연합을 통하여 형성된 사가 화합물을 나타낸다. 제 1 표적 단백질과 제 2 표적 단백질에 대한 결합 도메인은 차례로 VH1과 VL1의 연합 그리고 VH2와 VL2의 연합을 통하여 형성된다.
도 1b는 TNF-알파 및 IL23A에 특이적인 또다른 예시적 화합물의 도표이다. 제 1 폴리펩티드 쇄는 CH3, CH2, CH1, VH2 (VHII) 및 VL1 (VLI) 도메인을 포함한다. 제 2 폴리펩티드 쇄는 CL, VH1 (VHI) 및 VL2 (VLII) 도메인을 포함한다. VL1 및 VH1은 제 1 표적 단백질 (TNF-알파 또는 IL23A중 하나)에 특이적이며, VL2와 VH2는 제 2 표적 단백질 (IL23A 또는 TNF-알파중 하나)에 특이적이다. 상위 패널은 별도로 각 폴리펩티드 쇄를 나타낸다. 하위 패널은 하나의 제 1 폴리펩티드의 CH2와 CH3 도메인이 또다른 제 1 폴리펩티드의 CH2와 CH3 도메인과의 연합을 통하여 형성된 사가 화합물을 나타낸다. 제 1 표적 단백질과 제 2 표적 단백질에 대한 결합 도메인은 차례로 VH1과 VL1의 연합 그리고 VH2와 VL2의 연합을 통하여 형성된다. 상기 화합물은 CL과 CH1 도메인 사이의 상호작용을 통하여 더 연합된다.
도 2는 수컷 시노몰구스 원숭이에서 화합물 M과 이의 YTE 돌연변이 화합물 A의 1 mg/kg IV 10 분 주입 후 이들의 혈청 농도 (평균±SD; N=3)를 보여주는 그래프다.
도 3은 수컷 시노몰구스 원숭이에서 화합물 O와 이의 대응하는 YTE 돌연변이 화합물 E의 1 mg/kg IV 10 분 주입 후 이들의 혈청 농도 (평균±SD; N=3)를 보여주는 그래프다.
도 4는 화합물 E가 생체에서 IL23에 대하여 기능적 역가를 유지시켰다는 것을 보여주는 일련의 그래프와 표다. 마우스는 대조 항체 3 (IL23A 단클론 항체) 또는 화합물 E를 등몰량으로 투여받았고, 귀 염증을 유도하기 위하여 2차례 인간 IL23으로 접종을 받았다. 최종 주사 후 24시간 시점에, 귀를 수거하여, IL23의 기능적 차단에 대한 척도로써 마우스 IL17A 및 마우스 IL22에 대하여 분석하였다. 화합물 E는 단말 노출(terminal exposure) 및 효과 수준에 근거하여 대조 항체 3 (IL23A 단클론 항체)에 대하여 생체내 기능적 역가를 유지하였다. 대조 항체 3: 개방 사각형, 삼각형 및 다이아몬드. 화합물 E: 전체 사각형, 삼각형 및 다이아몬드. MW: 분자량.
도 5는 화합물 E가 생체에서 TNF에 대하여 기능적 역가를 유지시켰다는 것을 보여주는 일련의 그래프와 표다. 마우스는 대조 항체 2 (TNFα 단클론 항체) 또는 화합물 E를 등몰량으로 투여받았고, 인간 TNF로 접종을 받았다. 접종 2시간 후 시점에 전혈을 수거하여, TNF의 기능적 차단에 대한 척도로써 마우스 KC 및 마우스 IL-6에 대하여 분석하였다. 화합물 E는 단말 노출 및 효과 수준에 있어서 항-TNF에 대하여 생체내 기능적 역가를 유지하였다. 대조 항체 3: 개방 사각형, 삼각형 및 다이아몬드. 화합물 E: 전체 사각형, 삼각형 및 다이아몬드. MW: 분자량.
발명의 상세한 설명
TNF-알파 (TNF-α 또는 TNF a로도 또한 지칭됨)와 IL23A (IL23p19 또는 IL-23A로도 또한 지칭됨) 모두에 결합하는 화합물들이 본 명세서에서 설명된다. 현재까지, TNF-알파와 IL23A를 모두 표적으로 하는 승인된 화합물은 없었다. 생물-요법 접근법을 이용하여 2개/더 이상의 주요 염증성 매개물의 동시 중화에 대한 제한된 연구들이 있었다. 이들 연구는 류마티스 관절염 (RA)에 대하여 측정된 임상적 결과에서 개선을 보이지 못하였으며, 동일한 조합을 표적으로 하는 이중-기능적 치료요법제는 현재까지 설명되지 않고 있다. 또한, 이러한 조합들은 부작용, 이를 테면 감염 위험을 증가시킬 수 있다(가령, Genovese, M.C., Cohen, S., Moreland, L., Lium, D., Robbins, S., et al. (2004). Arth . Rheum. 50, 1412-9; Genovese, M.C., Cohen, S., Moreland, L., Lium, D., Robbins, S., et al. (2004). Arth . Rheum. 50, 1412-9; 그리고 Weinblatt, M., Schiff, M., Goldman, A. Kremer, J., Luggen, M., et al. (2007). Ann. Rheum. Dis .66, 228-34 참고). 더욱이, 이러한 이중-특이적 화합물들은 용해도 (가령, 응집) 및 안정성 (가령, 빈약학 약물동력학)와 관련된 문제점으로 인하여, 기획하기가 어렵다.
놀랍게도, TNF-알파와 IL23A 모두에 결합하는 본 명세서에서 설명된 화합물들은 IL23A 또는 TNF-알파중 어느 것을 표적으로 하는 개별 항체들과 비교하여 유사한 또는 개선된 성질을 가지는 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물은 적합한 약물동력학을 가지는 것으로 밝혀졌으며, 투약 목적으로 적합한 범위에서 가용성이었다. 더욱이, 일부 구체예들에서, 개별 요법의 부작용 측면으로부터 개별 투여분량의 다중 투여와 비교하여 단일 투여의 장점, 그리고 더 낮은 투여량의 장점들이 있다. 또한, 일부 구체예들에서, 상기 화합물의 CMC 성질은 화합물들이 낮은 응집을 가진다는 것을 보여주었다. 한 측면에 있어서, 예시적 화합물들은 특히 낮은 응집을 보여주었다. 상기 링커들은 안정성이 개선되도록 최적화되었고, 절단이 방지되었으며, 그리고 YTE 돌연변이는 Fc Rn 친화력을 개선시켰음을 또한 보여주었다. 본 명세서에서 설명된 화합물들은 표준 항체 분자, 가령, IgG 분자 또는 항원-결합 단편 (Fab)과 비교하였을 때, 하나 또는 그 이상의 이로운 성질들, 가령, 부작용 감소, 투여 용이성 및 안전성의 증가, 반감기 증가, 반감기 증가, 결합 친화력의 증가, 또는 저해 활성의 증가가 있는 것으로 본다.
따라서, 본 명세서의 측면들은 TNF-알파와 IL23A 모두에 특이적인 화합물들 뿐만 아니라 이러한 화합물의 사용 및 생산 방법들에 관계한다.
화합물
따라서, 본 명세서의 측면들은 TNF-알파와 IL23A 모두에 특이적인 화합물에 관계한다. TNF-알파의 예시적인 단백질 서열과 IL23A의 예시적인 단백질 서열은 하기에 나타낸다.
>NP_000585.2 - TNF-알파 [호모 사피엔스]
MSTESMIRDVELAEEALPKKTGGPQGSRRCLFLSLFSFLIVAGATTLFCLLHFGVIGPQREEFPRDLSLI
SPLAQAVRSSSRTPSDKPVAHVVANPQAEGQLQWLNRRANALLANGVELRDNQLVVPSEGLYLIYSQVLF
KGQGCPSTHVLLTHTISRIAVSYQTKVNLLSAIKSPCQRETPEGAEAKPWYEPIYLGGVFQLEKGDRLSA
EINRPDYLDFAESGQVYFGIIAL (서열 번호: 144)
>NP_057668.1 - IL23A [호모 사피엔스]
MLGSRAVMLLLLLPWTAQGRAVPGGSSPAWTQCQQLSQKLCTLAWSAHPLVGHMDLREEGDEETTNDVPH
IQCGDGCDPQGLRDNSQFCLQRIHQGLIFYEKLLGSDIFTGEPSLLPDSPVGQLHASLLGLSQLLQPEGH
HWETQQIPSLSPSQPWQRLLLRFKILRSLQAFVAVAARVFAHGAATLSP (아미노산 1-19는 예상된 신호 서열임) (서열 번호: 145)
일부 구체예들에서, 상기 화합물은 제 1 폴리펩티드와 제 2 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 폴리펩티드는 (i) 제 1 표적 단백질에 특이적인 제 1 면역글로불린 의 경쇄 가변 도메인(VL1), (ii) 제 2 표적 단백질에 특이적인 제 2 면역글로불린의 중쇄 가변 도메인(VH2); 그리고 (iii) 힌지 영역, 중쇄 불변 영역 2 (CH2) 및 중쇄 불변 영역 3 (CH3)을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 폴리펩티드는 중쇄 불변 영역 1 (CH1)을 더 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 2 폴리펩티드는 다음을 포함한다: (i) 상기 제 2 표적 단백질에 특이적인 제 2 면역글로불린의 경쇄 가변 도메인 (VL2); (ii) 상기 제 1 표적 단백질에 특이적인 제 1 면역글로불린의 중쇄 가변 도메인 (VH1). 일부 구체예들에서, 상기 제 1 폴리펩티드는 경쇄 불변 영역 (CL)을 더 포함한다.
상기 제 1 폴리펩티드의 가변 도메인과 불변 도메인/영역들은 임의의 순서로 있을 수 있으며, 그리고 상기 제 2 폴리펩티드의 가변 도메인과 불변 도메인/영역들 (있다면)은 임의의 순서로 있을 수 있음을 이해할 것이다. 상기 제 1 폴리펩티드와 제 2 폴리펩티드에서 도메인/영역들에 대한 다수의 예시적인 배열형태(configuration)는 N-말단으로부터 C-말단 방향으로 하기에 나타낸다.
제 1 폴리펩티드 배열형태 1: N-VL1-VH2-힌지-CH2-CH3-C
제 1 폴리펩티드 배열형태 2: N-VH2-VL1-힌지-CH2-CH3-C
제 1 폴리펩티드 배열형태 3: N-VL1-VH2-CH1-힌지-CH2-CH3-C
제 1 폴리펩티드 배열형태 4: N-VH2-VL1-CH1-힌지-CH2-CH3-C
제 2 폴리펩티드 배열형태 1: N-VL2-VH1-C
제 2 폴리펩티드 배열형태 2: N-VH1-VL2-C
제 2 폴리펩티드 배열형태 3: N-VL2-VH1-CL-C
제 2 폴리펩티드 배열형태 4: N-VH1-VL2-CL-C
상기 화합물의 예시적 배열형태들은 도 1a 및 1b에 나타낸다. 일부 구체예들에서, 상기 화합물은 배열형태 1의 제 1 폴리펩티드와 배열형태 1의 제 2 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 화합물은 배열형태 3의 제 1 폴리펩티드와 배열형태 3의 제 2 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 폴리펩티드와 제 2 폴리펩티드의 가변 영역들은 서로 연합되어 상기 제 1 표적 단백질의 결합 부위와 상기 제 2 표적 단백질의 결합 부위를 형성한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 폴리펩티드의 VL1과 상기 제 2 폴리펩티드의 VH1이 연합되어 상기 제 1 표적 단백질에 결합하는 결합 부위를 형성하고, 상기 제 2 폴리펩티드의 VL2과 상기 제 1 폴리펩티드의 VH2가 연합되어 상기 제 2 표적 단백질에 결합하는 결합 부위를 형성한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 표적 단백질은 TNF-알파이고, 상기 제 2 표적 단백질은 IL23A이다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 제 1 표적 단백질은 IL23A이며, 상기 제 2 표적 단백질은 TNF-알파이다. 용어 "제 1" 및 "제 2"는 어느 표적 단백질에 대한 중요도 수준을 부여하는 의미가 아니다.
VL1, VH1, VL2, 및 VH2 각각에 대한 서열의 예시적인 조합은 하기 표 1과 실시예 1의 표 2A에서 제공된다.
Figure pct00001
일부 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 제 1 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3이 포함된 VL1 서열과 제 1 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3이 포함된 VH1 서열, 제 2 경쇄CDR1, CDR2 및 CDR3이 포함된 VL2 서열, 그리고 제 2 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3이 포함된 VH2 서열을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 CDRs은 표 1 또는 표 2A에서 제공되는 하나 또는 그 이상의 VL1, VH1, VL2, 및 VH2 서열의 CDRs이다. 표 1에서 제시된 VL1, VH1, VL2, 및 VH2 서열에 대한 예시적인 경쇄와 중쇄 CDR 서열은 하기에서 제시된다:
서열 번호: 1 CDRs: DYAMH (서열 번호: 146) (CDR1), AITWNSGHIDYADSVEG (서열 번호: 147) (CDR2), VSYLSTASSLDY (서열 번호: 148) (CDR3)
서열 번호: 2 CDRs: RASQGIRNYLA (서열 번호: 149) (CDR1), AASTLQS (서열 번호: 150) (CDR2), QRYNRAPYT (서열 번호: 151) (CDR3)
서열 번호: 3 및 서열 번호: 5 CDRs: SYAMH (서열 번호: 152) (CDR1), FMSYDGSNKKYADSVKG (서열 번호: 153) (CDR2), NYYYYGMDV (서열 번호: 154) (CDR3)
서열 번호: 4 및 서열 번호: 6 CDRs: RASQSVYSYLA (서열 번호: 155) (CDR1), DASNRAT (서열 번호: 156) (CDR2), QQRSNWPPFT (서열 번호: 157) (CDR3)
서열 번호: 7 CDRs: DQTIH (서열 번호: 158) (CDR1), YIYPRDDSPKYNENFKG (서열 번호: 159) (CDR2), PDRSGYAWFIY (서열 번호: 160) (CDR3)
서열 번호: 8 CDRs: KASRDVAIAVA (서열 번호: 161) (CDR1), WASTRHT (서열 번호: 162) (CDR2), HQYSSYPFT (서열 번호: 163) (CDR3)
일부 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 표 1에서 설명된 서열에 최소한 80% (가령, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%) 동일한 서열이 포함된 VH1, VL1, VH2, 및/또는 VL2를 포함한다. 2개 아미노산 서열의 "동일성 백분율(percent identity)"은 Karlin and Altschul Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-77, 1993에서와 같이 변형된 Karlin and Altschul Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-68, 1990의 알고리즘에 의해 결정된다. 이러한 알고리즘은 Altschul, et al. J. Mol. Biol. 215:403-10, 1990의 BLAST 및 XBLAST 프로그램 (버젼 2.0)에 편입된다. BLAST 단백질 연구는 관심대상의 단백질 분자들에 상동성인 아미노산 서열을 획득하기 위하여, XBLAST 프로그램, 점수=50, 단어길이=3으로 실행될 수 있다. 두 서열 간에 갭(gaps)이 존재하면, Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402, 1997에서 설명된 바와 같이, Gapped BLAST이 이용될 수 있다. BLAST 및 Gapped BLAST 프로그램을 이용할 때, 각 프로그램 (가령, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 매개변수가 이용될 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 표 1에서 설명된 서열에서 하나 또는 그 이상의 (가령, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 이상) 돌연변이가 포함된 서열이 포함된 VH1, VL1, VH2, 및/또는 VL2를 포함한다. 이러한 돌연변이는 보존성 아미노산 치환일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, “보존성 아미노산 치환”은 아미노산 치환이 만들어진 단백질의 상대적인 전하 또는 크기를 변경시키지 않는 아미노산 치환을 말한다. 아미노산의 보존성 치환은 예를 들면, 다음의 군 안에 있는 아미노산들중에서 이루어진 치환을 포함한다: (a) M, I, L, V; (b) F, Y, W; (c) K, R, H; (d) A, G; (e) S, T; (f) Q, N; 그리고 (g) E, D.
상기 화합물의 힌지 영역, CH2 및 CH3 (상기 화합물이 이러한 영역을 가지고 있는 경우, 임의선택적으로 CH1 및 CL)의 아미노산 서열은 항체, 이를 테면 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 불변 영역으로부터 유도될 수 있다. 항체 중쇄 및 경쇄 불변 영역 아미노산 서열은 당분야에 잘 공지되어 있으며, 가령, IMGT 데이타베이스 (www.imgt.org) 또는 www.vbase2.org/vbstat.php.에서 제공되며, 이들 모두는 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 일부 구체예들에 있어서, CH2 및 CH3의 아미노산 서열은 IgG1 또는 IgG4로부터 유도된다(가령, 서열 번호: 39 또는 37). 일부 구체예들에 있어서, CL은 카파 CL 또는 람다 CL의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 힌지 영역은 아미노산 서열 EPKSCDKTHTCPPCP (서열 번호:40)를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 화합물의 CH2 및/또는 CH3 (상기 화합물이 CH1 및 CL를 포함하는 경우, 임의선택적으로 이러한 영역)은 야생형 CH2 또는 CH3와는 상이한 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 가령, 야생형 IgG1 CH2 또는 CH3에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 또는 야생형 IgG4 CH2 또는 CH3에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 포함할 수 있다(서열 번호: 39는 예시적인 야생형 IgG1을 제공한다). 이러한 치환은 당분야에 공지되어 있다 (가령, US7704497, US7083784, US6821505, US 8323962, US6737056, 및 US7416727 참고).
일부 구체예들에 있어서, CH2는 통상적인 항체의 경우 Kabat에서와 같이 EU 지수에 따라 번호매겨진 위치 234, 235, 252, 254, 및/또는 256에 아미노산 치환을 포함한다 (Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services, 1991, 이는 본 명세서에 전문이 참고자료로 편입된다). 본 명세서에서 설명된 모든 아미노산 위치는 통상적인 항체의 경우 Kabat에서와 같이 EU 색인에 따라 매겨진 번호로 지칭된다. 일부 구체예들에 있어서, CH2는 위치 252, 254, 및/또는 256에서 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 위치 252의 아미노산은 티로신, 페닐알라닌, 세린, 트립토판, 또는 트레오닌. 일부 구체예들에 있어서, 위치 254의 아미노산은 트레오닌이다. 일부 구체예들에 있어서, 위치 254의 아미노산은 세린, 아르기닌, 글루타민, 글루타민산, 또는 아스파르트산이다. 일부 구체예들에 있어서, CH2는 위치 252에 티로신, 위치 254에 트레오닌, 그리고 위치 256에 글루타민산 (본 명세서에서 YTE 돌연변이체로 지칭됨)을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, CH2는 위치 234 및/또는 235에 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, CH2는 위치 234에 알라닌과 위치 235에 알라닌을 포함하며, 본원 명세서에서 또한 KO 돌연변이체로 지칭된다. 일부 구체예들에 있어서, CH2는 위치 252에 티로신, 위치 254에 트레오닌, 그리고 위치 256에 글루타민산, 위치 234에 알라닌과 위치 235에 알라닌을 포함한다 (본 명세서에서 KO-YTE 돌연변이체로 지칭됨).
일부 구체예들에 있어서, 하나 또는 그 이상의 링커들은 제 1 폴리펩티드 및/또는 제 2 폴리펩티드 상에서 도메인/영역들을 함께 연결시키는데 이용될 수 있다. 예를 들면, 상기 제 1 폴리펩티드는 VL1과 VH2 사이에 링커를 포함할 수 있다. 만일 상기 제 1 폴리펩티드가 CH1을 포함한다면, 상기 제 1 폴리펩티드는 VL1 또는 VH2 (상기에서 논의된 배열형태에 따라)와 CH1 사이에 링커를 포함할 수 있다 (가령, VL1-링커-CH1 또는 VH2-링커-CH1) . 또다른 실시예에 있어서, 상기 제 2 폴리펩티드는 VL2와 VH1 사이에 링커를 포함할 수 있다. 만일 상기 제 2 폴리펩티드가 CL을 더 포함한다면, 상기 제 2 폴리펩티드는 VL2 또는 VH1 (상기에서 논의된 배열형태에 따라)과 CL 사이에 링커를 더 포함할 수 있다 (가령, VL2-링커-CL 또는 VH1-링커-CL). 임의의 수의 링커들은 상기 제 1 폴리펩티드에서 임의의 도메인 또는 영역을 임의의 다른 또다른 도메인 또는 영역에 연결시키는데 이용될 수 있거나 및/또는 임의의 수의 링커들은 상기 제 2 폴리펩티드에서 임의의 도메인 또는 영역을 임의의 다른 또다른 도메인 또는 영역에 연결시키는데 이용될 수 있는 것으로 이해된다.
당분야에 공지된 임의의 적절한 링커가 본 명세서에서의 용도로 고려된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 링커는 펩티드 링커다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 펩티드 링커는 최소한 2개의 아미노산, 가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 이상 아미노산을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 펩티드 링커의 길이는 단지 50, 40, 30, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2개 아미노산이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 펩티드 링커의 길이는 2 내지 50, 2 내지 40, 2 내지 30, 2 내지 20, 2 내지 10, 2 내지 9, 2 내지 8, 2 내지 7, 또는 2 내지 6개의 아미노산이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 펩티드 링커는 아미노산 서열 GGGSGGG (서열 번호:9), LGGGSG (서열 번호:10), FNRGES (서열 번호:11), VEPKSS (서열 번호:12), 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 펩티드 링커는 링커 서열의 다중 복사체, 가령, 서열 GGGSGGG (서열 번호:9), LGGGSG (서열 번호:10), FNRGES (서열 번호:11), VEPKSS (서열 번호:12), 또는 이의 조합의 다중 복사체를 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 화합물은 제 1 폴리펩티드와 제 2 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구체예들에서, 제 1 폴리펩티드의 CH2와 CH3은 상기 제 1 폴리펩티드의 다른 CH2와 CH3과 연합하여 4가 분자를 형성하고(가령, 2개의 제 1 폴리펩티드는 이들의 각 CH2와 CH3 사이의 연합을 통하여 이량체화되어, 제 1 표적 단백질에 특이적인 2개의 결합 부위와 제 2 표적 단백질에 특이적인 2개의 결합 부위가 포함된 사가 분자가 형성된다). 상기 제 1 폴리펩티드가 CH1 도메인을 더 포함한다면, CH1 도메인은 사가 분자 형성에 또한 참여할 수 있다(2개의 제 1 폴리펩티드는 이들의 각 CH1, CH2와 CH3 사이의 연합을 통하여 이량체화되어, 제 1 표적 단백질에 특이적인 2개의 결합 부위와 제 2 표적 단백질에 특이적인 2개의 결합 부위가 포함된 사가 분자가 형성된다). 일부 구체예들에서, 전술한 2개의 제 1 폴리펩티드는 최소한 하나의 이황화물 결합을 통하여 함께 연합된다.
본 명세서에서 설명된 화합물과 결합에 대하여 경쟁하는 다른 화합물들, 가령, TNF-알파와 IL23A에 결합하기 위하여 본 명세서에서 설명된 화합물과 경쟁하는 테스트 화합물들이 또한 고려된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 테스트 화합물은 본 명세서에서 설명된 화합물과 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가질 수 있다. 경쟁적 결합은 당분야에 공지된 임의의 분석, 가령, 평형 결합, ELISA, 표면 플라스몬 공명, 또는 분광학을 이용하여 결정될 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 화합물들은 TNF-알파와 IL23A 모두에 결합한다. 항원 또는 에피토프에 "특이적으로 결합하는" 화합물은 당분야에서 잘 용인되는 용어이며, 이러한 특이적 결합을 결정하는 방법들은 당분야에 또한 잘 공지되어 있다. 분자가 대체 표적보다는 특정 표적 항원에 더 빈번하게, 더 신속하게, 더 오랜 지속 기간으로 및/또는 더 큰 친화력으로 반응하거나 또는 연합되는 경우, 이 분자는 "특이적 결합"을 나타낸다라고 표현된다. 한 화합물이 표적 항원 또는 에피토프에 대하여 다른 물질들에 결합하는 것보다 더 큰 친화력으로, 항원항체결합력(avidity)으로, 더 용이하게, 및/또는 더 오랜 지속기간 동안 결합한다면, 표적 항원 또는 에피토프에 "특이적으로 결합한다" 예를 들면, 항원 (가령, TNF-알파 또는 IL23A) 또는 항원내 항원성 에피토프에 특이적으로 (또는 선호적으로) 결합하는 화합물은 이 표적 항원에 대하여 다른 항원들 또는동일한 항원에서 다른 에피토프들에 결합하는 것보다 더 큰 친화력으로, 항원항체결합력(avidity)으로, 더 용이하게, 및/또는 더 오랜 지속기간 동안 결합하는 화합물이다. 이러한 정의에 의해, 예를 들면, 제 1 표적 항원에 특이적으로 결합하는 화합물은 제 2 표적 항원에 특이적으로 또는 선호적으로 결합하거나 또는 결합하지 않을 수 있는 것으로 또한 이해된다. 이와 같이, “특이적 결합” 또는 “선호적 결합”은 독점적 결합(비록 이것이 포함되지만)을 반드시 요구하는 것은 아니다. 일반적으로, 그러나 반드시 그런 것은 아니지만, 결합은 선호적 결합을 지칭한다. 일부 실시예들에 있어서 표적 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는 화합물은 다른 항원들 또는 동일한 항원에 있는 다른 에피토프들에 결합하지 않을 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 화합물은 TNF-알파 및 IL23 또는 이의 항원성 에피토프들에 대하여 적절한 결합 친화력을 갖는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, “결합 친화력”은 명시적 연합 상수 또는 KA를 지칭한다. KA는 해리 상수 (KD)의 역이다. 상기 본 명세서에서 설명된 화합물은 표적 항원 또는 항원성 에피토프들중 하나 또는 모두에 대하여 최소한 10-5, 10-6, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12 M 또는 더 낮은 결합 친화력 (KD)을 보유할 수 있다. 증가된 결합 친화력은 감소된 KD에 대응한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 본 명세서에서 설명된 화합물은 표적 항원 또는 항원성 에피토프들중 하나 또는 모두에 대하여 최소한 10-11M 또는 더 낮은 결합 친화력 (KD)을 보유한다. 제 3 항원과 비교하여, 제 1 항원과 제 2 항원에 대하여 화합물의 더 높은 결합 친화력은 제 3 항원에 대한 KA (또는 수치적 값 KD) 보다 상기 제 1 항원과 제 2 항원에 결합에 대하여 더 높은 KA (또는 더 작은 수치적 값 KD)에 의해 표시될 수 있다. 이러한 경우들에 있어서, 상기 화합물은 제 3 항원(가령, 제 2 입체형태 또는 이의 모사형태의 동일한 제 1 또는 제 2 단백질; 제 3 단백질)과 비교하여 제 1 항원 및 제 2 항원(가령, 제 1 입체형태 또는 이의 모사형태의 제 1 단백질과 제 1 입체형태 또는 이의 모사형태의 제 2 단백질)에 대하여 특이성을 갖는다. 결합 친화력에서 차이 (가령, 특이성 또는 다른 비교의 경우)는 최소한 1.5, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 37.5, 50, 70, 80, 91, 100, 500, 1000, 10,000 또는 105 배일 수 있다.
결합 친화력 (또는 결합 특이성)은 평형 결합, ELISA, 표면 플라스몬 공명, 또는 분광학 (가령, 형광 분석을 이용)이 포함된 다양한 방법들에 의해 결정될 수 있다. 결합 친화력을 평가하기 위한 예시적인 조건은 HBS-P 완충액 (10 mM HEPES pH7.4, 150 mM NaCl, 0.005% (v/v) 계면활성제 P20)이다. 이러한 기술들은 표적 단백질 농도에 대한 함수로써 결합된 결합 단백질의 농도를 측정하는데 이용될 수 있다. 결합된 결합 단백질 ([결합된])의 농도는 자유 표적 단백질 ([자유])의 농도와 표적 상에서 결합 단백질에 대한 결합 부위의 농도와 관련되며, 이때 (N)은 다음의 식에 의해 표적 분자당 결합 부위 수가 된다:
[결합된] = [N][자유]/(Kd+[자유])
KA의 정확한 측정이 항상 필수적인 것은 아닌데, 그 이유는 때때로 이를 테면 ELISA 또는 FACS 분석 방법을 이용하여 측정은 KA에 비례하기 때문에 측정된 친화력의 정량적 측정을 획득하는데 충분하며, 이를 테면 가령, 기능적 분석, 가령, 시험관 또는 생체내 분석에서 활성에 의해 친화력을 추론하기 위하여, 이를 테면 더 높은 친화력, 가령, 2-배 더 높은 친화력을 결정하는 것과 같이 비교용으로 이용될 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 화합물은 표 2A에서 정의된 바와 같은 제 1 폴리펩티드와 제 2 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 화합물은 다음을 포함한다:
(i) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 13의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 포함하고;
(ii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 15의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하고
(iii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 17의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하고;
(iv) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 19의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 포함하고;
(v) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 21의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하고;
(vi) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 23의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하고;
(vii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 25의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하고;
(viii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 27의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 28의 아미노산 서열을 포함하고;
(ix) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 29의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하고;
(x) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 31의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하고;
(xi) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 33의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하고;
(xii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 35의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함하고;
(xiii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 44의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 45의 아미노산 서열을 포함하고;
(xiv) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 46의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하고;
(xv) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 48의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 49의 아미노산 서열을 포함하고;
(xvi) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 50의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 51의 아미노산 서열을 포함하고;
(xvii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 52의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 53의 아미노산 서열을 포함하고;
(xviii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 54의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 55의 아미노산 서열을 포함하고;
(xix) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 56의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 57의 아미노산 서열을 포함하고;
(xx) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 58의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 59의 아미노산 서열을 포함하고;
(xxi) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 60의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 61의 아미노산 서열을 포함하고;
(xxii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 62의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 포함하고;
(xxiii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 64의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하고;
(xxiv) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 66의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하고;
(xxv) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 68의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하고;
(xxvi) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 70의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 71의 아미노산 서열을 포함하고;
(xxvii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 72의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 73의 아미노산 서열을 포함하고;
(xxviii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 74의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 75의 아미노산 서열을 포함하고;
(xxix) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 76의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 77의 아미노산 서열을 포함하고;
(xxx) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 78의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 79의 아미노산 서열을 포함하고;
(xxxi) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 80의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 81의 아미노산 서열을 포함하고;
(xxxii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 82의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 83의 아미노산 서열을 포함하고;
(xxxiii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 84의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 85의 아미노산 서열을 포함하고;
(xxxiv) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 86의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 87의 아미노산 서열을 포함하고;
(xxxv) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 88의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 89의 아미노산 서열을 포함하고;
(xxxvi) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 90의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 91의 아미노산 서열을 포함하고;
(xxxvii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 92의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 93의 아미노산 서열을 포함하고;
(xxxviii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 94의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 95의 아미노산 서열을 포함하고;
(xxxix) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 96의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 97의 아미노산 서열을 포함하고;
(xl) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 98의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하고;
(xli) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 100의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 101의 아미노산 서열을 포함하고;
(xlii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 102의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하고;
(xliii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 104의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하고;
(xliv) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 106의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 107의 아미노산 서열을 포함하고;
(xlv) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 108의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 109의 아미노산 서열을 포함하고;
(xlvi) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 110의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 111의 아미노산 서열을 포함하고;
(xlvii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 112의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 113의 아미노산 서열을 포함하고;
(xlviii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 114의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하고;
(xlix) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 116의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 117의 아미노산 서열을 포함하고;
(l) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 118의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 119의 아미노산 서열을 포함하고;
(li) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 120의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 121의 아미노산 서열을 포함하고;
(lii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 122의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 123의 아미노산 서열을 포함하고;
(liii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 124의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 125의 아미노산 서열을 포함하고;
(liv) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 126의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 127의 아미노산 서열을 포함하고;
(lv) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 128의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 129의 아미노산 서열을 포함하고;
(lvi) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 130의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 131의 아미노산 서열을 포함하고;
(lvii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 132의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 133의 아미노산 서열을 포함하고;
(lviii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 134의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 135의 아미노산 서열을 포함하고;
(lix) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 136의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 137의 아미노산 서열을 포함하고;
(lx) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 138의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 139의 아미노산 서열을 포함하고;
(lxi) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 140의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 141의 아미노산 서열을 포함하고; 또는
(lxii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 142의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 143의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 화합물은 다음을 포함한다:
(i) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 13의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 포함하고;
(ii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 15의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하고;
(iii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 17의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하고;
(iv) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 19의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 포함하고;
(v) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 21의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하고;
(vi) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 23의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하고;
(vii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 25의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하고;
(viii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 27의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 28의 아미노산 서열을 포함하고;
(ix) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 29의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하고;
(x) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 31의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하고;
(xi) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 33의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하고; 또는
(xii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 35의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함한다.
화합물들, 핵산들, 벡터들, 그리고 세포들을 만드는 방법들
본 명세서의 측면들은 본 명세서에서 설명된 화합물들 또는 본 명세서에서 설명된 폴리펩티드들(가령, 본 명세서에서 설명된 제 1 또는 제 2 폴리펩티드들)을 인코드하는 핵산들을 또한 포함하며, 이들은 함께 또는 별도로 인코드될 수 있다. 상기 본 명세서에서 설명된 화합물들 또는 본 명세서에서 설명된 폴리펩티드들을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드가 획득될 수 있고, 폴리뉴클레오티드의 뉴클레오티드 서열은 당분야에 공지된 임의의 방법에 의해 결정된다.
일부 구체예들에 있어서, 벡터, 이를 테면 발현 벡터 안에 상기 핵산이 포함된다. 일부 구체예들에서, 상기 벡터는 상기 핵산에 작동가능하도록 연계된 프로모터를 포함한다.
상기 본 명세서에서 설명된 화합물들 또는 본 명세서에서 설명된 폴리펩티드들의 발현을 위하여 다양한 프로모터들이 이용될 수 있는데, 사이토메갈로바이러스 (CMV) 중간 초기 프로모터, 바이러스의 LTR, 이를 테면 라우스 육종 바이러스 LTR, HIV-LTR, HTLV-1 LTR, 원숭이 바이러스 40 (SV40) 초기 프로모터, 대장균(E. coli ) lac UV5 프로모터, 그리고 허피스 단순 tk 바이러스 프로모터가 포함되나, 이에 국한되지 않는다.
조절가능한 프로모터들이 또한 이용될 수 있다. 이러한 조절가능한 프로모터들은 lac 오퍼레이터-보유 포유류 세포 프로모터들로부터 전사조절인자로써 대장균(E. coli)으로부터 lac 억제인자를 이용하는 것들 [Brown, M. et al., Cell, 49:603-612 (1987)], 테트라사이클린 억제인자 (tetR)을 이용하는 것들을 포함한다 [Gossen, M., and Bujard, H., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:5547-5551 (1992); Yao, F. et al., Human Gene Therapy, 9:1939-1950 (1998); Shockelt, P., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:6522-6526 (1995)]. 다른 시스템은 아스트라디올, RU486, 디페놀 무리스레론, 또는 라파마이신을 이용하는 FK506 이량체, VP16 또는 p65를 포함한다. 유도성 시스템은 Invitrogen, Clontech 및 Ariad으로부터 이용가능하다.
오페론이 있는 억제인자를 포함하는 조절가능한 프로모터들이 이용될 수 있다. 한 구체예에서, 대장균(Escherichia coli )으로부터 lac 억제인자는 tetR-포유류 세포 전사 활성인자 융합 단백질, tTa (tetR-VP 16)을 만들기 위하여 테트라사이클린 억제인자 (tetR)와 전사 활성인자 (VP 16), 포유류 세포에서 유전자 발현을 조절하기 위하여 tetR-tet 오퍼레이터 시스템을 만들어내기 위하여 인간 사이토메갈로바이러스 (hCMV) 주요 아주가까운(immediate)-초기 프로모터로부터 유도된 tetO-보유 최소 프로모터와 복합된 lac 오퍼레이터-보유 포유류 세포 프로모터들로부터 전사를 조절하기 위하여 전사 조절인자로써 기능을 할 수 있다 [M. Brown et al., Cell, 49:603-612 (1987)]; Gossen and Bujard (1992); [M. Gossen et al., Natl. Acad. Sci. USA, 89:5547-5551 (1992)]. 한 구체예에서, 테트라사이클린 유도성 스위치가 이용된다 (Yao et al., Human Gene Therapy; Gossen et al., Natl. Acad. Sci. USA, 89:5547-5551 (1992); Shockett et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:6522-6526 (1995)).
추가적으로, 상기 벡터는 예를 들면, 다음중 일부 또는 전부를 포함할 수 있다: 선택가능한 표지 유전자, 이를 테면 포유류 세포들에서 안정적 또는 일시적 형질감염의 선택을 위한 네오마이신 유전자; 높은 수준의 전사를 위하여 인간 CMV의 아주가까운 초기 유전자로부터 인헨서/프로모터 서열; mRNA 안정성을 위하여 SV40으로부터 전사 종료 및 RNA 프로세싱 시그날; SV40 폴리오마 복제 원점 그리고 적절한 에피좀 복제용 ColE1; 내부 리보좀 결합 부위 (IRESes), 다목적 다중 클로닝 부위; 그리고 센스 및 안티센스 RNA의 시험관 전사를 위한 T7 및 SP6 RNA 프로모터들. 적절한 벡터들과 이식유전자들이 포함된 벡터를 만드는 방법들은 당분야에 잘 공지되어 있고, 이용가능하다.
상기 핵산이 포함된 발현 벡터는 통상적인 기술 (가령, 전기천공, 리포좀 형질감염, 및 인산칼슘 침전)에 의해 숙주 세포 안으로 이동되며, 형질감염된 세포는 그 다음 통상적인 기술에 의해 배양되어, 상기 본 명세서에서 설명된 화합물들이 생산된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 본 명세서에서 설명된 화합물들의 발현은 구성적, 유도성 또는 조직-특이적 프로모터에 의해 조절된다.
상기 본 명세서에서 설명된 화합물들 또는 본 명세서에서 설명된 폴리펩티드들을 발현시키는데 이용된 숙주 세포는 세균성 세포, 이를 테면 대장균(Escherichia coli ), 또는 바람직하게는 진핵 세포들이 될 수 있다. 특히, 포유류 세포, 이를 테면 중국 헴스터 난소 세포 (CHO)와 벡터, 이를 테면 인간 사이토메갈로바이러스의 주요 중간 초기 유전자 프로모터 요소와 결합은 면역글로불린에 대한 효과적인 발현 시스템이다 (Foecking et al. (1986) “Powerful And Versatile Enhancer-Promoter Unit For Mammalian Expression Vectors,” Gene 45:101-106; Cockett et al. (1990) “High Level Expression Of Tissue Inhibitor Of Metalloproteinases In Chinese Hamster Ovary Cell Using Glutamine Synthetase Gene Amplification,” Biotechnology 8:662-667).
본 명세서에서 설명된 화합물들 또는 본 명세서에서 설명된 폴리펩티드들을 발현시키기 위하여 다양한 숙주-발현 벡터 시스템들이 이용될 수 있다. 이러한 숙주-발현 시스템들은 상기 본 명세서에서 설명된 화합물들 또는 본 명세서에서 설명된 폴리펩티드들의 코딩 서열이 생산되고 그리고 후속적으로 정제될 수 있도록 하는 비이클을 나타내지만, 그러나 적절한 뉴클레오티드 코딩 서열들로 형질전환되거나, 또는 형질감염될 때 그 자리에서 상기 본 명세서에서 설명된 화합물들을 발현시킬 수 있는 세포를 나타내기도 한다. 이들은 미생물, 이를 테면, 상기 본 명세서에서 설명된 화합물들의 코딩 서열이 포함된 재조합 박테리오파아지 DNA, 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA 발현 벡터들로 형질변환된 박테리아 (가령, 대장균(E. coli ) 및 B. 수브틸리스(B. subtilis)); 상기 본 명세서에서 설명된 화합물들을 인코드하는 서열이 포함된 재조합 효모 발현 벡터들로 형질전환된 효모 (가령, 사카로미세스 피치아(Saccharomyces pichia)) ; 상기 본 명세서에서 설명된 화합물들을 인코드하는 서열이 포함된 재조합 바이러스 발현 벡터들 (가령, 바큘로바이러스)로 감염된 곤충 세포계; 재조합 바이러스 발현 벡터들 (가령, 콜리플라워 모자이크 바이러스 (CaMV) 및 담배 모자이크 바이러스 (TMV)로 감염된 또는 상기 본 명세서에서 설명된 분자 화합물들을 인코드하는 서열이 포함된 재조합 플라스미드 발현 벡터들 (가령, Ti 플라스미드)로 형질전환된 식물 세포계; 또는 포유류 세포의 게놈으로부터 유도된 프로모터들 (가령, 메탈로티오닌 프로모터) 또는 포유류 바이러스로부터 유도된 프로모터 (가령, 아데노바이러스 후기 프로모터; 백시니아 바이러스 7.5 K 프로모터)를 포함하는 재조합 발현 구조체들이 정박된 포유류 세포계 (가령, COS, CHO, BHK, 293, 293T, 3T3 세포, 림프계(lymphotic) 세포 (U.S. 특허 번호 5,807,715 참고), Per C.6 세포 (Crucell에 의해 발달된 인간 망막 세포)가 포함되나, 이에 국한되지 않는다.
박테리아 계통에서 발현되는 화합물의 의도된 용도에 따라 다수의 발현 벡터들이 유익하게 선택될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에서 설명된 화합물들의 약학 조성물의 생성을 위하여 이러한 단백질이 다량 생산될 때, 용이하게 정제되는 융합 단백질 산물들의 높은 수준의 발현을 지시하는 벡터들이 바람직할 수 있다. 이러한 벡터들은 대장균(E. coli ) 발현 벡터 pUR278 (
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et al. (1983) “Easy Identification Of cDNA Clones,” EMBO J. 2:1791-1794), 이때 코딩 서열은 lac Z 코딩 영역와 동일 프레임에 있도록 상기 벡터에 개별적으로 결찰될 수 있고, 이로써 융합이 생산되며; pIN 벡터들 (Inouye et al. (1985) “Up-Promoter Mutations In The lpp Gene Of Escherichia Coli,” Nucleic Acid Res. 13:3101-3110; Van Heeke et al. (1989) “Expression Of Human Asparagine Synthetase In Escherichia Coli,” J. Biol. Chem. 24:5503-5509); 그리고 이와 유사한 것들이 포함되나, 이에 국한되지 않는다. pGEX 벡터들은 글루타티온 S-전이효소 (GST)와의 융합 단백질로써 외부 폴리펩티드를 발현시키는데 또한 이용될 수 있다. 일반적으로, 이러한 융합 단백질은 가용성이며, 매트릭스 글루타티온-아가로스 비드에 흡착 및 결합 그리고 이어서 자유 글루타티온 존재하에 용리에 의해 용해된 세포로부터 용이하게 정제될 수 있다. 상기 pGEX 벡터들은 트롬빈 또는 인자 Xa 프로테아제 절단 부위가 포함되도록 기획되어 클론된 표적 유전자 산물이 GST 모이어티로부터 방출될 수 있도록 기획된다.
곤충계에서, 오토그라파 칼리포르니타 핵 폴리헤드로시스 바이러스 (AcNPV)는 외부 유전자를 발현시키는 벡터로 이용된다. 상기 바이러스는 스포도프레타 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포에서 성장한다. 상기 코딩 서열은 이 바이러스의 비-필수 영역(가령, 폴리헤드린 유전자) 안으로 개별적으로 클론될 수 있고, AcNPV 프로모터 (가령, 폴리헤드린 프로모터)의 제어하에 있을 수 있다.
포유류 숙주 세포에서, 다수의 바이러스-기반 발현 시스템들이 이용될 수 있다. 아데노바이러스가 발현 벡터로 이용되는 경우들에 있어서, 관심대상의 코딩 서열은 아데노바이러스 전사/해독 조절 복합체, 가령, 후기 프로모터 및 삼중 리더 서열에 결찰될 수 있다. 이 키메라 유전자는 그 다음 시험관내 또는 생체내 재조합에 의해 아데노바이러스 게놈 안에 삽입될 수 있다. 바이러스의 게놈의 비-필수 영역 (가령, 영역 E1 또는 E3) 안으로 삽입에 의해 감염된 숙주 안에서 생존가능하고, 면역글로불린 분자를 발현시킬 것이다 (가령, Logan et al. (1984) “Adenovirus Tripartite Leader Sequence Enhances Translation Of mRNAs Late After Infection,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:3655-3659 참고). 특이적 개시 신호는 삽입된 항체 코딩 서열들의 효과적인 해독에 요구될 수 있다. 이들 신호는 ATG 개시 코돈과 인접 서열들을 포함한다. 더욱이, 상기 개시 코돈은 전체 삽입물이 해독되도록 원하는 코딩 서열의 판독 틀 안에 있어야 한다. 이들 외생 해독 조절 신호와 개시 코돈들은 다양한 합성 및 천연 기원의 것일 수 있다. 발현의 효과는 적절한 전사 인헨서 요소들, 전사 종료인자들, 등등. (Bitter et al. (1987) “Expression And Secretion Vectors For Yeast,” Methods in Enzymol. 153:516-544 참고)의 합임에 의해 강화될 수 있다.
또한, 상기 삽입된 서열의 발현을 조절하거나, 또는 상기 유전자 산물을 원하는 특이적 방식으로 변형 및 처리할 수 있는 숙주 세포 계통이 선택될 수 있다. 단백질 산물의 이러한 변형 (가령, 당화) 및 가공 (가령, 절단)이 이 단백질의 기능에 중요할 수 있다. 예를 들면, 특정 구체예들에 있어서, 상기 본 명세서에서 설명된 화합물들은 단일 유전자 산물 (가령, 단일 폴리펩티드 쇄, 예컨데, 다단백질 전구물질)로써 발현될 수 있고, 본 명세서에서 설명된 화합물들의 별도 폴리펩티드가 형성되도록 하기 위하여 고유의 또는 재조합 세포 기전에 의해 단백질분해성 절단이 요구될 수 있다. 따라서, 본 명세서는 상기 본 명세서에서 설명된 화합물들의 폴리펩티드를 포함하는 다단백질 전구물질 분자를 인코드하도록 핵산 서열을 조작하는 것이 포함되는데, 이때 이 서열에는 전술한 다단백질 전구물질의 해독후 절단을 지시할 수 있는 코딩 서열이 포함된다. 다단백질 전구물질의 해독-후 절단으로 상기 본 명세서에서 설명된 화합물들의 폴리펩티드가 생성된다. 상기 본 명세서에서 설명된 화합물들의 폴리펩티드가 포함된 전구물질 분자의 해독 후 절단은 생체내에서 발생되거나 (예컨데, 고유 또는 재조합 세포 시스템/기전에 의해 숙주 세포 안에서, 가령 적절한 부위에서 퓨린 절단) 또는 시험관내에서 발생될 수 있다 (가령, 공지 활성의 프로테아제 또는 펩티다제가 포함된 조성물 안에서 및/또는 바람직한 단백질분해성 작용을 조성하는 것으로 공지된 조건 또는 시약이 포함된 조성물 안에서 전술한 폴리펩티드의 항온처리). 재조합 단백질의 정제 및 변형은 당분야에 공지되어 있고, 다단백질 전구물질의 기획은 당업자가 용이하게 인지하는 다수의 구체예들을 포함할 수 있다. 당분야에 공지된 임의의 공지의 프로테아제 또는 펩티다제는 전구물질 분자의 설명된 변형에 이용될 수 있다; 가령, 트롬빈 또는 인자 Xa (Nagai et al. (1985) “Oxygen Binding Properties Of Human Mutant Hemoglobins Synthesized In Escherichia Coli,” Proc. Nat. Acad. Sci. USA 82:7252-7255, 그리고 Jenny et al. (2003) “A Critical Review Of The Methods For Cleavage Of Fusion Proteins With Thrombin And Factor Xa,” Protein Expr. Purif. 31:1-11에서 검토됨, 이들 각각은 본 명세서에서 이의 전문이 참고자료에 편입됨)), 엔테로키나제 (Collins-Racie et al. (1995) “Production Of Recombinant Bovine Enterokinase Catalytic Subunit In Escherichia Coli Using The Novel Secretory Fusion Partner DsbA,” Biotechnology 13:982-987 본 명세서에서 이의 전문이 참고자료에 편입됨)), 퓨린, 및 AcTEV (Parks et al. (1994) “Release Of Proteins And Peptides From Fusion Proteins Using A Recombinant Plant Virus Proteinase,” Anal. Biochem. 216:413-417 본 명세서에서 이의 전문이 참고자료에 편입됨)) 그리고 구제역 바이러스 프로테아제 C3.
상이한 숙주 세포는 단백질 및 유전자 산물의 해독-후 가공 및 변형을 위한 특징적인 그리고 특이적인 기전들을 갖는다. 발현되는 외부 단백질의 정확한 변형 및 가공을 위하여 적절한 세포계 또는 숙주 시스템이 선택될 수 있다. 이를 위하여, 유전자 산물의 일차 전사체의 적절한 가공, 당화 및 인산화를 위한 세포 기전을 보유하는 진핵 숙주 세포가 이용될 수 있다. 이러한 포유류 숙주 세포는 CHO, VERY, BHK, HeLa, COS, MDCK, 293, 293T, 3T3, WI38, BT483, Hs578T, HTB2, BT20 and T47D, CRL7030 및 Hs578Bst을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
재조합 단백질의 장기적인, 고-수율 생산을 위하여, 안정적 발현이 바람직하다. 예를 들면, 본 명세서에서 설명된 화합물들을 안정적으로 발현시키는 세포 계통이 조작될 수 있다. 바이러스의 복제 원점이 포함된 발현 벡터를 이용하기보다는, 숙주 세포는 적절한 발현 조절 요소들 (가령, 프로모터, 인헨서, 서열, 전사 종료인자들, 폴리아데닐화 부위, 등.)에 의해 조절된 DNA, 그리고 선택가능한 표지로 형질전환될 수 있다. 외부 DNA의 도입 후, 조작된 세포는 농축 배지에서 1-2일간 성장하도록 허용하고, 그 다음 선택 배지로 전환된다. 재조합 플라스미드에서 선택가능한 표지는 선택에 대하여 저항성을 부여하고, 세포가 이들의 염색체 안으로 플라스미드를 안정적으로 통합시키도록 하고, 증식소(foci)가 형성되도록 성장되고, 그 결과 클론되고, 세포 계통으로 확장될 수 있도록 한다. 이 방법은 상기 본 명세서에서 설명된 화합물들을 발현시키는 세포 계통을 조작하는데 유익하게 이용될 수 있다. 이러한 조작된 세포 계통은 상기 본 명세서에서 설명된 화합물들과 직접 또는 간접적으로 상호작용하는 화합물들의 스크리닝 및 평가에 특히 유용할 수 있다.
허피스 단순 바이러스 티미딘 키나제 (Wigler et al. (1977) “Transfer Of Purified Herpes Virus Thymidine Kinase Gene To Cultured Mouse Cells,” Cell 11: 223-232), 하이포산틴-구아닌 포스포리보실전이효소 (Szybalska et al. (1992) “Use Of The HPRT Gene And The HAT Selection Technique In DNA-Mediated Transformation Of Mammalian Cells First Steps Toward Developing Hybridoma Techniques And Gene Therapy,” Bioessays 14: 495-500), 그리고 아데닌 포스포리보실전이효소 (Lowy et al. (1980) “Isolation Of Transforming DNA: Cloning The Hamster aprt Gene,” Cell 22: 817-823)이 포함된 다수의 선택 시스템이 이용될 수 있는데, 이에 국한되지는 않는다. 유전자들은 각각 tk-, hgprt- 또는 aprt- 세포에서 이용될 수 있다. 또한, 항대사물질 저항성이 다음 유전자들의 선택 근간으로 이용될 수 있다: 메토트렉세이트에 저항성을 부여하는 dhfr (Transformation Of Mammalian Cells With An Amplifiable Dominant-Acting Gene,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:3567-3570; O'Hare et al. (1981) “Transformation Of Mouse Fibroblasts To Methotrexate Resistance By A Recombinant Plasmid Expressing A Prokaryotic Dihydrofolate Reductase,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78: 1527-1531); 미코페놀산에 저항성을 부여하는 gpt (Mulligan et al. (1981) “Selection For Animal Cells That Express The Escherichia coli Gene Coding For Xanthine-Guanine Phosphoribosyltransferase,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78: 2072-2076); 아미노글리코시드 G-418에 저항성을 부여하는 neo (Tolstoshev (1993) “Gene Therapy, Concepts, Current Trials And Future Directions,” Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596; Mulligan (1993) “The Basic Science Of Gene Therapy,” Science 260:926-932; 그리고 Morgan et al. (1993) “Human Gene Therapy,” Ann. Rev. Biochem. 62:191-217) 그리고 히그로마이신에 저항성을 부여하는 hygro (Santerre et al. (1984) “Expression Of Prokaryotic Genes For Hygromycin B And G418 Resistance As Dominant-Selection Markers In Mouse L Cells,” Gene 30:147-156). 이용될 수 있는 재조합 DNA 기술의 당분야에 공지된 공통적인 방법들은 Ausubel et al. (eds.), 1993, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY; Kriegler, 1990, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY; 그리고 in Chapters 12 and 13, Dracopoli et al. (eds), 1994, Current Protocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, NY.; Colberre-Garapin et al. (1981) “A New Dominant Hybrid Selective Marker For Higher Eukaryotic Cells,” J. Mol. Biol. 150:1-14.에 설명되어 있다.
본 명세서에서 설명된 화합물들 또는 본 명세서에서 설명된 폴리펩티드들의 발현 수준은 벡터 증폭에 의해 증가될 수 있다 (검토용으로 Bebbington and Hentschel, The use of vectors based on gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNA cloning, Vol. 3 (Academic Press, New York, 1987 참고). 본 명세서에서 설명된 화합물을 발현시키는 벡터 시스템 안에 표지가 증폭가능할 때, 숙주 세포의 배양물 안에 존재하는 억제인자의 수준 증가는 표지 유전자의 복사체 수를 증가시킬 것이다. 증폭된 영역이 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 본 명세서에서 설명된 폴리펩티드의 뉴클레오티드 서열과 연합되어 있기 때문에, 폴리펩티드의 생산 또한 증가된다 (Crouse et al. (1983) “Expression And Amplification Of Engineered Mouse Dihydrofolate Reductase Minigenes,” Mol. Cell. Biol. 3:257-266).
숙주 세포는 본 명세서에서 설명된 화합물의 제 1 폴리펩티드를 인코드하는 제 1 벡터와 본 명세서에서 설명된 화합물의 제 2 폴리펩티드를 인코드하는 제 2 벡터의 2개 발현 벡터로 공동-형질감염될 수 있다. 이들 두 벡터들은 두 폴리펩티드의 동일한 발현을 가능하게 하는 동일한 선택가능한 표지를 포함할 수 있다. 대안으로, 두 폴리펩티드를 모두 인코드하는 단일 벡터가 이용될 수 있다. 본 명세서에서 설명된 화합물들의 폴리펩티드의 코딩 서열은 cDNA 또는 게놈 DNA를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 설명된 화합물 또는 본 명세서에서 설명된 폴리펩티드가 재조합적으로 일단 발현되면, 폴리펩티드, 다단백질 또는 항체 (가령, 항원 선택성에 근거하여 항체 정제 일정과 유사)의 정제를 위하여 당분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 (가령, 이온 교환, 친화력, 특히 특이적 항원에 친화력에 의해 (임의선택적으로 단백질 A 선택 후, 이때 상기 화합물은 Fc 도메인 (또는 이의 일부)를 포함함), 그리고 크기분별 컬럼 크로마토그래피), 원심분리, 차등 용해도, 또는 폴리펩티드 또는 항체의 정제를 위한 임의의 다른 표준 기술에 의해 정제될 수 있다.
본 명세서의 다른 측면들은 본 발명에서 설명된 핵산 또는 본 발명에서 설명된 벡터가 포함된 세포에 관계한다. 세포는 원핵 또는 진핵 세포일 수 있다. 일부 구체예들에서, 세포는 포유류 세포다. 예시적인 세포 유형들은 본 명세서에서 설명된다.
본 명세서의 다른 측면들은 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 폴리펩티드(가령, 제 1 폴리펩티드 또는 제 2 폴리펩티드)를 생산하는 방법에 관계하는데, 이 방법은 본 명세서에서 설명된 세포를 획득하고, 전술한 세포에서 본 발명에서 설명된 핵산을 발현시키는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 본 명세서에서 설명된 폴리펩티드를 단리시키고, 정제시키는 것을 더 포함한다.
치료 방법 및 약물로서 사용을 위한 조성물의 용도
본 명세서의 다른 측면은 치료 방법 및 약물로서 사용을 위한 조성물의 용도에 관계한다. 이러한 방법 및 조성물에 이용되는 비-제한적인 화합물의 예들은 다음을 포함하는 것들이다:
(i) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 13의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 포함하고;
(ii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 15의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하고;
(iii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 17의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하고;
(iv) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 19의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 포함하고;
(v) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 21의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하고;
(vi) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 23의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하고;
(vii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 25의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하고;
(viii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 27의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 28의 아미노산 서열을 포함하고;
(ix) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 29의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하고;
(x) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 31의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하고;
(xi) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 33의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하고; 또는
(xii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 35의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예들에서, 치료 방법 또는 용도는 자가면역 또는 염증성 질환의 치료이거나 또는 이러한 방법에서의 용도이다. 본 명세서의 여전히 다른 측면들은 자가면역 또는 염증성 질환을 치료하는 방법에 관계하는데, 이 방법은 본 명세서에서 설명된 화합물, 이를 테면 상기에서 설명된 화합물, 또는 전술한 화합물이 포함된 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 대상은 포유류, 좀더 바람직하게는 인간이 될 수 있다. 포유류는 농장 동물, 스포츠 동물, 애완동물, 영장류, 말, 개, 고양이, 마우스 및 렛을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 치료를 요하는 인간 대상은 질환을 가진, 질환 위험에 처한 또는 질환을 가진 것으로 의심되는 인간 대상일 수 있다. 질환을 가진 대상은 통상적인 건강 검진, 가령, 진찰, 검사실 검사, 장기 기능 검사, CT 스캔 또는 초음파에 의해 확인될 수 있다. 이러한 질환을 가진 것으로 의심되는 대상은 이 질환의 하나 또는 그 이상의 증상을 보일 수 있다. 질환, 가령, 자가면역 및 염증성 질환의 징후 및 증상은 당분야의 당업자에게 잘 공지되어 있다. 질환 위험도를 가진 대상은 이 질환에 대한 하나 또는 그 이상의 위험 인자를 가진 대상일 수 있다.
자가면역 질환의 비-제한적인 예로는 류마티스관절염, 건선, 유형 1 당뇨병, 전신 홍반성 낭창, 이식 거부, 자가면역 갑상선 질환 (하시모토(Hashimoto) 질환), 사르코이드증, 피부경화증, 육아종 맥관염, 크론(Crohn) 질환, 궤양성 결장염, 쇼그렌(Sjogren) 질환, 강직성 척수염, 건선성 관절염, 다발근육염 피부근염, 결절성다발성동맥염, 면역학적으로 중재된 물집이 생긴 피부 질환, 베체트(Behcet) 증후군, 다발경화증, 전신경화증, 굿파스튜어(Goodpasture) 질환 또는 면역 중재된 사구체신염을 포함한다.
염증성 질환의 비-제한적인 예로는 류마티스관절염, 전신 홍반성 낭창, 원형탈모, 강직성척수염, 항인지질 증후군, 자가면역 아디손(Addison) 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 내이(inner ear) 질환, 자가면역 림프구증식성 증후군 (ALPS), 자가면역 혈소판감소 자색반 (ATP), 베체트 질환, 물집유사천포창, 심근증, 복강 스푸르(celiac sprue)-피부염, 만성 피로 증후군 면역 결핍 증후군 (CFIDS), 만성 염증성 탈수초 다발신경병, 흉터유사천포창, 저온 응집병, 크레스트(Crest) 증후군, 크론 질환, 데고(Dego) 질환, 더마토미아시티스(dermatomyasitis), 피부근염-청소년, 원반형 낭창, 필수 혼합형 한랭글로블린혈증, 섬유근통-섬유근염, 그레이브(grave) 질환, 길랑-바레(guillain-barre), 하시모토 갑상샘염, 특발성폐섬유종, 특발성 혈소판감소성 자반병(ITP), Iga 신장병증, 인슐린 의존성 당뇨병 (유형 I), 청소년 관절염, 메니에르(Meniere) 질환, 혼합 결합조직 조직 질환, 다발경화증, 중증근무력증, 보통천포창, 악성빈혈, 결절성다발성동맥염, 다발연골염, 폴리글란큐라(polyglancular) 증후군, 다발근육통증 류마티스, 다발근육염과 피부근육염, 원발성 무감마글로불린혈증, 원발성 쓸개관간경화증, 건선, 레이나우(Raynaud) 현상, 레이터(Reiter) 증후군, 류마티스성 열, 사르코이드증, 피부경화증, 쇼그렌 증후군, 강직(stiff-man) 증후군, 타카야수(Takayasu) 동맥염, 측두동맥염/거대세포 동맥염, 궤양성 결장염, 포도막염, 맥관염, 백반증, 및 웨그너(Wegener) 육아종증을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 자가면역 또는 염증성 질환은 크론 질환, 강직성 척수염, 또는 건선성 관절염이다.
본 명세서에서 설명된 방법을 실행하기 위하여, 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 약학 조성물의 효과량이 치료를 요하는 대상 (가령, 인간)에게 투여될 수 있다. 다양한 전달 시스템이 공지되어 있고, 본 발명의 화합물 투여에 이용될 수 있다. 투여 방법은 피부내, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하내, 비강내, 경막외 그리고 경구 경로를 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 본 발명의 화합물들은 예를 들면 주입, 볼루스 또는 주사에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성 물질, 이를 테면 항-염증성 물질과 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신으로 또는 국소 투여일 수 있다. 바람직한 구체예들에 있어서, 상기 투여는 피하 주사에 의한 것이다. 이러한 주사용 제제는 사전충전된 주사기 안에 준비되고, 이는 격주로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, “효과량”은 단독으로 또는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 하나 또는 그 이상의 다른 화합물과 복합되어 대상에서 치료요법적 효과를 부여하는데 요구되는 각 화합물의 양을 말한다. 치료되는 특정 상태, 상태의 심각성, 나이, 신체 상태, 체격, 성별 및 체중이 포함된 개별 대상의 매개변수, 치료 기간, 동시 요법(있다면)의 성질, 특이적 투여 경로 및 건강한 의료진의 경험 및 지식 범위 안에서 유사한 인자들에 따라 당업자가 인지하는 바와 같이, 효과량은 변화될 수 있다. 이들 인자들은 당분야 당업자에게 잘 공지되어 있으며, 통상적인 실험에 의해 해결될 수 있다. 이용되는 개별 성분 또는 이의 조합의 최대 투여분량, 즉, 건전한 의학적 판단에 따라 최대 안전한 투여분량이 일반적으로 바람직하다. 그러나, 의학적 이유, 심리적 이유 또는 실질적으로 임의의 다른 이유에 의해 더 낮은 투여분량 또는 의학적 이유, 심리적 이유 또는 실질적으로 임의의 다른 이유에 의해 용인되는 투여 분량을 요구할 수 있음은 당업자가 인지할 것이다.
실험적 고려상항, 이를 테면 반감기는 일반적으로 투여량의 결정에 기여할 것이다. 예를 들면, 인간 면역 시스템과 양립가능한 화합물들, 이를 테면 인간화된 항체 또는 완전한 인간 항체의 영역들이 포함된 화합물은 상기 화합물의 반감기를 연장하고, 이 화합물이 숙주의 면역계에 공격을 받지 않도록 하기 위하여 이용될 수 있다. 투여 빈도는 치료 과정에서 결정되고 조정될 수 있으며, 일반적으로, 반드시 그런 것은 아니지만, 질환 치료 및/또는 억제 및/또는 개선 및/또는 지연에 근거할 수 있다. 대안으로, 화합물의 지속적인 연속적 방출 제제가 적절할 수 있다. 지속적인 방출을 위한 다양한 제제 및 장치가 당분야에 공지되어 있다.
일부 구체예들에 있어서, 매일, 격일, 3일마다, 4일마다, 5일마다 또는 6일마다 투여된다. 일부 구체예들에 있어서, 투여빈도는 일주일에 한번, 매 2 주, 매 4 주, 매 5 주, 매 6 주, 매 7 주, 매 8 주, 매 9 주, 또는 매 10 주; 또는 한 달에 한번, 매 2 달, 또는 매 3 달, 또는 더 길다. 이 요법의 진행은 통상적인 기술 및 분석에 의해 용이하게 감시된다. 투여 섭생 (이용되는 상기 화합물 포함)은 시간의 경과에 따라 변화될 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 정상 체중의 성인의 경우, 약 0.01 내지 1000 mg/kg 범위의 투여분량이 투여될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 투여분량은 1 내지 200 mg이다. 특정 투여량 섭생, 가령, 투여분량, 시기 및 반복은 특정 대상, 대상의 병력, 뿐만 아니라 상기 화합물의 성질 (이를 테면 상기 화합물의 반감기, 그리고 당분야에 공지된 다른 고려사항)에 따라 달라질 것이다.
본 명세서의 목적을 위하여, 본 명세서에서 설명된 화합물의 적절한 투여량은 이용되는 특이적 화합물 (또는 이의 조성물), 제제 및 투여 경우, 질환의 유형 및 중증도, 상기 화합물이 예방 또는 치료 목적으로 투여되는지의 여부, 기존 요법, 대상의 임상병력 및 항진제에 대한 반응 그리고 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다. 일반적으로 임상의는 원하는 결과를 획득하는 투여분량이 도달할때 까지 화합물을 투여할 것이다. 하나 또는 그 이상의 화합물의 투여는 예를 들면, 수용자의 생리학적 상태, 투여 목적이 치료 또는 예방인지 여부 및 당업자에 공지된 다른 인자들에 따라서 지속적 또는 간헐적 투여가 될 수 있다. 화합물의 투여는 사전 선택된 시간에 걸쳐 기본적으로 지속될 수 있거나 또는 질환이 발생 전 또는 후 또는 발생하는 동안 일정 간격을 둔 투여가 될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “치료하는”이란 질환, 이 질환의 증후, 또는 이 질환으로 발전할 성향을 가진 대상에게 이 질환, 이 질환의 증후, 또는 이 질환으로 발전할 성향을 고치고, 치유하고, 경감, 완화, 변경, 구제, 완화, 개선 또는 영향을 주고자 하는 목적으로 화합물 또는 이 화합물이 포함된 조성물의 적용 또는 투여를 의미한다.
질환을 완화시키는 것에는 이 질환의 발달 또는 진행을 지연시키거나, 또는 질환의 심각성을 감소시키는 것이 포함된다. 이 질환을 완화시키는 것이 반드시 치유적 결과를 요하는 것은 아니다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 질환의 발달 "지연"이란 이 질환의 진행을 연기, 방해, 지연, 안정화, 및/또는 보유하는 것을 의미한다. 이 지연이란 이 질환의 이력 및/또는 치료될 개인에 따라 다양한 시간 길이가 될 수 있다. 질환의 발달을 "지연" 또는 완화시키는, 또는 질환 개시를 지연시키는 방법은 이 방법을 이용하지 않는 경우와 비교하였을 때, 주어진 시간 틀 안에 하나 또는 그 이상의 증상 발달 가능성을 감소 및/또는 주어진 시간 틀에서 증상의 정도를 감소시키는 방법이다. 이러한 비교는 통계학적으로 유의적인 결과를 제공하는데 충분한 숫자의 대상을 이용하여 임상적 연구에 전형적으로 기반을 두고 있다.
질환의 "발달" 또는 "진행"은 이 질환의 초기 현시 및/또는 진행을 확보하는 것을 의미한다. 이 질환의 발달은 당분야에 공지된 표준 임상적 기술을 이용하여 탐지가능하고 평가될 수 있다. 그러나, 발달은 또한 탐지되지 않을 수 있는 진행을 또한 지칭한다. 본 명세서의 목적을 위하여 발달 또는 진행은 이 증상들의 생물학적 과정을 지칭한다. “발달”은 발생, 재발 및 개시를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 질환의 "개시" 또는 "발생"은 초기 개시 및/또는 재발을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 본 명세서에서 설명된 화합물은 생체내 또는 시험관내에서 TNF-알파 또는 IL23A중 하나 또는 둘 모두의 활성을 최소한 20% (가령, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상) 억제시키는데 충분한 양으로 치료를 요하는 대상에게 투여된다. 화합물의 저해 능력을 결정하는 방법들은 당분야에 공지되어 있다. 예시적인 TNF-알파 및 IL23A 억제 분석은 실시예에서 제공된다.
의약 분야의 당업자에 공지된 통상적인 방법은 치료될 질환 유형 또는 질환 부위로 대상에게 상기 화합물 또는 약학 조성물을 투여하는데 이용될 수 있다. 이 조성물은 다른 통상적인 경로들, 가령, 경구로, 장관외로, 흡입 스프레이, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 볼, 질 또는 이식된 저장기를 통하여 또한 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “장관외(parenteral)”는 피하, 피내(intracutaneous), 정맥, 근육내, 관절내, 동맥내, 윤활액내, 흉골내, 척추강내, 병소내, 그리고 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 또한, 이를 테면 1-, 3-, 또는 6-개월 데포우 주사 또는 생분해가능한 물질 및 방법을 이용하여, 투여를 위하여 주사용 데포우 경로를 통하여 대상에게 투여될 수 있다.
약학 조성물
본 명세서의 여전히 다른 측면들은 본 명세서에서 설명된 화합물이 포함된 약학 조성물에 관계한다. 본 발명의 화합물 (가령, TNF-알파 및 IL23A 모두에 특이적인 화합물)이 포함된 조성물은 자가면역 또는 염증성 질환을 가진 또는 걸릴 위험에 처한 대상에게 투여될 수 있다. 본 명세서의 여전히 다른 측면들은 본 명세서에서 설명된 화합물, 이를 테면 상기에서 설명된 화합물이 약물로의 용도를 위한 약물 제조에 있어서 용도에 관계한다. 이들 화합물은 단독으로 또는 자가면역 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방에 있어서 다른 조성물과 함께 투여될 수 있다. 이러한 약학 조성물에서 사용을 위하여 본 발명의 화합물의 비-제한적인 예들은 다음을 포함하는 것이다:
(i) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 13의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 포함하고;
(ii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 15의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하고;
(iii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 17의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하고;
(iv) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 19의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 포함하고;
(v) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 21의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하고;
(vi) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 23의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하고;
(vii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 25의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하고;
(viii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 27의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 28의 아미노산 서열을 포함하고;
(ix) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 29의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하고;
(x) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 31의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하고;
(xi) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 33의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하고; 또는
(xii) 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 35의 아미노산 서열과 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “약학 조성물”은 약학적으로 수용가능한 운반체와 조합하여 본 명세서에서 설명된 화합물의 제제를 지칭한다. 이 약학 조성물은 추가적 물질들 (가령 특이적 전달, 반감기 증가, 또는 다른 치료요법적 화합물)을 더 포함할 수 있다.
여기에서 이용된 바와 같이, 용어 “약학적으로-수용가능한 운반체”란 약학적으로-수용가능한 물질, 조성물 또는 비이클, 이를 테면 액체 또는 고체 충전물, 희석제, 부형제, 제조 보조제 (가령, 윤활제, 활석 마그네슘, 스테아레이트 칼슘 또는 아연, 또는 스테아린산), 또는 신체의 한 부위 (가령, 전달 부위)로부터 또다른 부위 (가령, 신체의 장기, 조직 또는 일부분)으로 화합물을 나르거나 또는 운반하는데 관련된 용매 포집화 물질을 의미한다. 약학적으로 수용가능한 운반체는 제제의 다른 성분들과 양립가능한 의미에서 “수용가능한” 것이며, 대상의 조직에 유해하지 않는다 (가령, 생리학적으로 필적가능한, 멸균, 생리학적 pH, 등). 약학적으로-수용가능한 운반체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예들은 다음을 포함한다: (1) 슈가, 이를 테면 락토스, 포도당, 및 슈크로스; (2) 전분, 이를 테면 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로오스, 및 이의 유도물질, 이를 테면 카르복시메틸 셀룰로오 나트륨, 메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 미소결정 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가탄; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 윤활제, 이를 테면 스테아레이트 마그네슘, 라우릴 술페이트 나트륨 및 활석; (8) 부형제, 이를 테면 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 이를 테면 땅콩 오일, 목화씨 오일, 잇꽃 오일, 참깨, 이를 테면 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 이를 테면 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); (12) 에스테르, 이를 테면 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충 물질, 이를 테면 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열물질-없는 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) pH 완충된 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리안하이드리드; (22) 벌크 물질, 이를 테면 폴리펩티드 및 아미노산 (23) 혈청 성분, 이를 테면 혈청 알부민, HDL 및 LDL; (22) C2-C12 알코올, 이를 테면 에탄올; 그리고 (23) 약학 제제에 이용되는 다른 비-독성 필적가능한 물질. 습식 물질, 발색 물질, 방출 물질, 코팅 물질, 감미 물질, 풍미 물질, 방향 물질, 보존제 및 항산화제가 제제에 또한 존재할 수 있다. 용어 이를 테면 “부형제”, “운반체”, “약학적으로 수용가능한 운반체” 또는 이와 유사한 것들이 본 명세서에서 상호호환 이용된다.
일부 구체예들에 있어서, 조성물에서 본 발명의 화합물은 주사, 카테테르 수잔에 의해, 좌약으로, 또는 임플란트 수단에 의해 투여되며, 이때 임플란트는 다공성, 비-다공성 또는 젤라틴성 물질, 막, 이를 테면, 시알산 막 또는 섬유가 포함된 젤라틴성 물질이 될 수 있다. 전형적으로, 이 조성물이 투여될 때, 본 발명의 화합물이 흡수하지 않는 물질이 이용된다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 조절된 방출 시스템에서 운반된다. 한 구체예에서, 펌프가 이용될 수 있다 (가령, Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Sefton, 1989, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574 참고). 또다른 구체예에 있어서, 폴리머 물질들이 이용될 수 있다. (가령, Medical Applications of Controlled Releas (Langer and Wise eds., CRC Press, Boca Raton, Fla., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., Wiley, New York, 1984); Ranger and Peppas, 1983, Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61. 또한 Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105 참고.) 다른 조절된 방출 시스템은 예를 들면, Langer, 상기에서 논의된다.
본 발명의 화합물은 치료요법적으로 효과량의 결합 물질과 하나 또는 그 이상의 약학적으로 필적가능한 성분들이 포함된 약학 조성물로 투여될 수 있다.
전형적인 구체예들에 있어서, 상기 약학 조성물은 대상, 가령 인간에게 정맥 또는 피하 투여에 적합한 약학 조성물로써 통상적인 절차에 따라 제형화된다. 전형적으로, 주사에 의한 투여를 위한 조성물은 멸균 등장성 수용성 완충액 안에 용액이다. 필요에 따라, 상기 약학 조성물은 가용화 물질과 주사 부위에 통증을 완화시키기 위하여 국소 마취제, 이를 테면 리그노카인을 포함한다. 일반적으로, 이들 성분은 별도로 공급되거나 또는 단위 투약형, 예를 들면, 건조 동결건조된 분말 또는 밀봉된 용기, 이를 테면 활성 물질의 양이 표시된 앰플 또는 사세(sachette)에 함께 혼합될 수 있다. 상기 약학 조성물이 주입에 의해 투여될 때, 멸균된 약물 등급의 물 또는 염수가 포함된 주입 병에 분배될 수 있다. 상기 약학 조성물이 주사에 의해 투여될 때, 주사용 멸균 수 또는 염수 앰플이 제공되고, 상기 성분들은 투여 전 혼합될 수 있다.
전신 투여를 위한 약학 조성물은 액체, 가령, 멸균 염수, 락테이트 링거(Ringer) 또는 행크(Hank) 용액일 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물은 고체형태이고, 사용 직전 재-용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 동결건조된 형태가 또한 고려된다.
상기 약학 조성물은 지질 입자 또는 소포, 이를 테면 리포좀 또는 미소결정 안에 포함될 수 있으며, 이들은 또한 장관외 투여에 적절하다. 상기 입자들은 조성물이 이 안에 포함되는 한, 임의의 적절한 구조, 이를 테면 단층(unilamellar) 또는 다층(plurilamellar) 구조일 수 있다. 화합물은 융해성(fusogenic) 지질 디올레일포스파티딜에탄올아민(DOPE), 낮은 수준 (5-10 mol%)의 양이온 지질이 포함된 안정화된 플라스미드-지질 입자 (SPLP)에 의해 포집되고, 그리고 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 피복 (Zhang Y. P. et al., Gene Ther. 1999, 6:1438-47)에 의해 안정화될 수 있다. 양으로 하전된 지질, 이를 테면 N-[1-(2,3-디올레일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸-암모늄메틸술페이트, 또는 "DOTAP"가 이러한 입자 및 소포에 특히 바람직하다. 이러한 지질 입자들의 제조는 공지되어 있다. 가령, U.S. 특허 번호 4,880,635; 4,906,477; 4,911,928; 4,917,951; 4,920,016; 및 4,921,757 참고.
본 명세서의 약학 조성물은 예를 들면, 단위 투여분량으로 투여 또는 포장될 수 있다. 본 명세서의 약학 조성물 관련하여 이용되는 용어 "단위 투여분량"은 대상에게 단위 투여량으로써 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각 단위에는 요구되는 희석제, 가령, 운반체 또는 비이클과 연합되어 원하는 치료요법적 효과를 만드는 것으로 산출된 활성 물질의 예정된 양이 포함된다.
일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 화합물은 치료요법적 모이어티, 가령, 항-염증성 물질에 접합될 수 있다. 치료요법적 모이어티를 폴리펩티드, 가령, Fc 도메인이 포함된 폴리펩티드에 접합시키는 기술은 잘 공지되어 있다; 가령, Amon et al., “Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy”, in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), 1985, pp. 243-56, Alan R. Liss, Inc.); Hellstrom et al., “Antibodies For Drug Delivery”, in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), 1987, pp. 623-53, Marcel Dekker, Inc.); Thorpe, “Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review”, in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), 1985, pp. 475-506); “Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy”, in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), 1985, pp. 303-16, Academic Press; 그리고 Thorpe et al. (1982) “The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates,” Immunol. Rev., 62:119-158 참고.
더욱이, 상기 약학 조성물은 (a) 동결건조된 형태의 본 발명의 화합물이 포함된 용기, 그리고 (b) 주사용 약학적으로 수용가능한 희석제 (가령, 멸균수)가 포함된 제 2 용기를 포함하는 약학 키트로써 제공될 수 있다. 약학적으로 수용가능한 희석제는 동결건조된 본 발명의 화합물의 재구성 또는 희석에 이용될 수 있다. 약물 또는 생물학적 산물의 제조, 이용 또는 판매를 관리하는 정기 기관에 의해 기술된 형태의 고지가 이러한 용기에 임의선택적으로 연합되는데, 이때 이 고지는 인체용으로 제조, 이용 또는 판매의 정부 승인을 반영한다.
또다른 측면에 있어서, 상기에서 설명된 질환의 치료에 유용한 물질이 포함된 제조물품이 포함된다. 일부 구체예들에서, 상기 화합물은 제 1 폴리펩티드와 제 2 폴리펩티드를 포함한다. 적절한 용기는 예를 들면, 병, 바이알, 주사기 및 시험관을 포함한다. 상기 용기는 다양한 물질, 이를 테면 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 용기는 본 명세서에서 설명될 질환을 치료하는데 효과적인 조성물을 담고 있고, 멸균 접촉 포트를 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 용기는 피하 주사 바늘에 의해 뚫을 수 있는 마개를 가진 정맥 용액 주머니 또는 바이알일 수 있다. 상기 조성물에서 활성 물질은 본 발명의 화합물이다. 일부 구체예들에 있어서, 용기 상에 있거나 또는 연합되어 있는 라벨에는 이 조성물이 선택된 질환 치료용임이 표시된다. 제조 물품은 약학적으로-수용가능한 완충액, 이를 테면 인산염-완충된 염수, 링거 용액, 또는 덱스트로스 용액을 포함하는 제 2 용기를 더 포함할 수 있다. 다른 완충액, 희석제, 필터, 바늘, 주사기 및 사용 지침과 함께 포장 삽입물이 포함된 판매 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질들이 더 포함될 수 있다.
추가 노력이 없어도, 당업자는 상기 설명에 근거하여 본 내용을 최대한 이용할 수 있는 것으로 본다. 따라서, 다음의 특이적 구체예들은 오직 설명을 위한 것으로 간주되며, 임의의 방식으로 내용의 나머지 부분에 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 언급된 모든 공고는 본 명세서에서 언급된 목적 및 요지를 위하여 편입된다.
실시예
실시예 1 IL23A 및 TNF -알파를 표적으로 하는 예시적인 화합물의 구축.
아래 표 2A는 하기 실시예에서 이용되었던 IL23A 및 TNF-알파 모두에 결합되는 예시적인 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 당분야에 공지된 재조합 방법에 의해 만들어졌다 (가령, PCT 공개 WO 2006/113665, WO 2008/157379, 및 WO 2010/080538 참고, 이들 모두는 본 명세서의 참고자료에 편입됨). 간략하게 설명하자면, 각 화합물을 위하여 상기 제 1 및 제 2 폴리펩티드를 인코드하는 플라스미드는 FreeStyle MAX 시약 (CHO)을 이용하여 CHO-S 세포 안으로 함께 형질감염되었다. 상기 세포는 13-14 일 동안 배양되었고, 이 세포에 의해 생산된 화합물은 단백질-A 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 상기 화합물은 크기 압출 크로마토그래피에 의해 추가 정제되었다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
TNFa = TNF-알파, VL = 가변 도메인 경쇄, VH = 가변 도메인 중쇄, GS = GGGSGGGG (서열 번호: 9), LGGGSG (서열 번호: 10), 또는 둘다, VF = FNRGES (서열 번호: 11), VEPKSS (서열 번호: 12), 또는 둘다, IgG1WT = IgG1 야생형; IgG1KO-YTE = Fc 영역 안에 M252Y/S254T/T256E 삼중 돌연변이를 갖고, 그리고 또한 L234A/L235A 돌연변이를 포함하는 IgG1, IgG4Pro-YTE = Fc 영역 안에 M252Y/S254T/T256E 삼중 돌연변이를 갖고, 또한 S241P 돌연변이를 포함하는 IgG4, IgG1KO = L234A/L235A 돌연변이를 포함하는 절두된 Fc 영역, IgG4Pro = S241P 돌연변이 포함. 1st = 제 1 폴리펩티드, 2nd = 제 2 폴리펩티드. 돌연변이의 번호매김은 통상적인 항체의 경우 CH1에서 항체 관례에 따라 시작되는 Kabat 번호매김에 따른다.
하기 대조 항체는 비교 목적으로 또한 이용되었다. 대조는 TNFa 또는 IL23를 표적으로 하는 단클론 항체들이다.
Figure pct00009
실시예 2. 예시적인 화합물의 표면 플라스몬 공명 ( SPR ) 친화력
테스트 화합물들은 TNF-알파 및 IL23A에 대한 친화력을 결정하기 위하여 SPR에 의해 분석되었다.
재료 및 방법
SPR 실험은 ProteOn XPR36 장비 (Bio Rad)에서 실행되었다. GLM 칩은 수직 및 수평 방향에서 30 μl/분의 유속으로 0.5% SDS, 50 mM NaOH, 및 100 mM HCl을 60초간 연속 주사함으로써 사전조건화되었다. 사전조건화된 GLM 칩은 6개의 수평 채널에서 1:1의 비율로 EDC (76.7 mg/ml) 및 술포-NHS (21.7 mg/ml) 혼합물의 주사에 의해 활성화되었다. 10 mM, pH 5.0 아세테이트 나트륨 완충액에서 30 μg/ml 농도의 염소-항-humIgG (GAHA) Fc 감마 (Invitrogen)는 6개의 수평 채널에서 활성화된 GLM 칩 상에서 8,000개의 공명 단위에 고정되었다. 칩은 최종적으로 6개 수평 채널에서 1 M 에탄올아민 HCl으로 탈활성화되었다. 준비된 GAHA 칩은 5개 컬럼에 대하여 테스트 화합물을 포집하기 위하여 수직 방향으로 회전되었고, 마지막 채널은 참조 컬럼으로 이용되었다. 포획된 칩은 그 다음 결합에 있어서 수평 방향으로 회전되었다. 5가지 농도, 10.0 nM, 5.00 nM, 2.50 nM, 1.25 nM 및 0.625 nM로 연계된 인간 IL-23 (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc)은 다음의 운용 완충액 (Bio Rad): 인산염 완충액 염수 (pH 7.4), 0.005% Tween 20에서 분당 40 μl/분 유속에서 10분 동안 상기 테스트 화합물 표면에 걸쳐 수평으로 주사되었다. 2시간 동안 해리가 허용되었다. GAHA 표면은 10 분의 연합 및 2 hr 해리 후 수평 및 수직 방향으로 유속 100μl/분에서 0.85% 인산 (Bio Rad)의 단파 주사(18초)를 이용하여 재생성되었다. 재생성된 GAHA는 또다른 결합 주기를 위하여 준비되었다. 인간 TNF-알파 또는 시노몰로구스(cynomologus) TNF-알파에 대한 화합물의 결합은 유사한 방식으로 실행되었다.
결과
테스트된 모든 화합물이 피코몰 범위의 해리 상수 (KD)에서 TNF-알파 및 IL23에 결합될 수 있음을 표 3의 결과에서 나타난다.
Figure pct00010
실시예 3. 막 결합된 TNF -알파에 결합의 유동세포 분석 평가
테스트 화합물은 막 결합된 TNF-알파를 발현시키기 위하여 형질감염된 세포 계통에 의존적으로 결합하는 투여분량에 대한 이들 투여분량에 대한 능력이 평가되었다.
재료 및 방법
모든 시약들은 유동세포분석 완충액(BioLegend)에서 준비되었다. 막 발현된 TNF-알파 형질감염된 세포 계통 (Jurkat 및 CHO)과 부계 세포 계통이 조직 배양 용기로부터 회수되었고, 세척되었고, 계수되고, 유동세포측정 착색 완충액에서 1X10^6세포 /ml로 재현탁되었다. 세포 현택액의 100 마이크로리터는 96 웰 미량적정 플레이트에 추가하고, 얼음 위에 두었다. 테스트 화합물의 역가측정이 준비되었고, 50uL가 이 세포에 추가되었다. 얼음 위에 60분 항온처리 후, 세포 + 테스트 화합물이 세척되었고, 50uL의 제 2 항체 (Jackson ImmunoResearch)가 추가되었다. 시료는 4C에서 60분 동안 암 상태에서 항온처리되었고, 그 다음 세척되었다. 최종 세척 후, 세포는 60uL의 고정액 (BD Bioscience)에 재현탁되었다. 유동세포측정에서 각 시료의 중정 형광이 결정되었고, 테스트 시료의 농도에 대하여 플롯되었다. Excel add-in XLfit (Activity Base 소프트웨어, ID Business Solutions, Ltd.)에 의해 실행되는 4 매개변수 Logistic을 이용하여 EC50 값이 산출되었다.
하기에 나타낸 EC50 값은 각 테스트 시료에 대하여 다중 실험에 걸쳐 산출된 Geomeans이며, 표 4에 나타낸다.
결과
하기 표 4에 나타낸 결과는 테스트된 화합물은 투여분량 의존적 방식으로 막 결합된 TNF-알파에 결합되었음이 설명된다.
Figure pct00011
실시예 4. 시험관내 L929 세포독성 분석
상기 화합물은 TNF-알파 유도된 세포독성을 저해하는 이들의 능력에 대하여 테스트되었다.
재료 및 방법
이 프로토콜은 재조합 인간 TNF- 알파의 세포독성을 결정하기 위하여 PrestoBlue™0 세포 생존능 시약을 이용하였다. 　PrestoBlue 세포 생존능 프로토콜의 좀더 상세한 프로토콜은 Invitrogen 웹사이트 (Invitrogen.com)로부터 다운로드될 수 있다. L929 세포는 성장되었고, 수거되었다. 1.5×104 세포는 37 ℃에서 항온처리된 하룻밤 동안 96-웰 플레이트의 각 웰로 이식되었다. 10 μg/ml의 악티노마이신 D 및 1000 pg/ml의 rhTNF- 알파가 포함된 완전 분석 배지에서 5nM에서 시작하여 일련의 화합물의 희석물이 준비되었다. 양성 대조는 20 ng/ml rhTNF- 알파와 1 μg/ml 악티노마이신 D를 포함하였다. 음성 대조는 TNF- 알파를 포함하지 않았다. 10 μL의 희석물은 대응 웰에 추가되었고, 37 ℃, 5% CO2에서 하룻밤 동안 항온처리되었다. PrestoBlue™ 시약은 웰에 추가되었고, 플레이트는 37 ℃, 5% CO2에서 2시간 동안 항온처리되었다. 각 웰의 상대적 형광 단위는 Victor™×2 플레이트 판독기 (여기: 560 nm, 방출: 590 nm)를 이용하여 측정되었다. 테스트 화합물의 농도 (X-축)에 대하여 형광 단위(Y-축)가 플롯되었고, 테스트 화합물의 IC50 및 IC90 값은 Graphpad 소프트웨어를 이용하여 산출되었다.
결과
표 5에서 결과는 테스트된 화합물이 투여분량-의존적 방식으로 TNF-알파 유도된 세포독성을 억제할 수 있다는 것을 보여준다.
Figure pct00012
Figure pct00013
실시예 5. HeLa 세포에서 TNF -알파 의존적 IL-8 방출의 억제.
항-TNF 테스트 시료는 인간 세포 계통, HeLa로부터 IL8의 TNF 의존적 방출을 억제시키는 능력에 대하여 평가되었다. 상기 시료는 고농도 및 저농도의 재조합 인간 TNF-알파와 단일 (고) 농도의 재조합 시노몰구스(cynomolgus) TNF-알파에 대하여 테스트되었다.
재료 및 방법
간략하게 설명하자면, HeLa 세포 (ATCC)를 수거하고, 세척하고, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신(CM)이 보충된 10% 태아 소 혈청의 표준 완전 배지(v/v)에 4X10^5세포/ml로 재현탁시켰다. HeLa 세포 현택액의 100 마이크로리터는 96 웰 미량적정 플레이트에 추가하였다. 2가지 농도(147nM 또는 4.4nM)의 재조합 인간 TNF-알파 (R&D Systems) 뿐만 아니라 생성된 재조합 시노몰구스 TNF-알파 (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.) (147nM)는 오직 37C에서 30분간 CM만으로 사전-항온처리되었거나, 또는 테스트 시료의 적정과 함께 실행되었다. 테스트 시료 + TNF-알파의 사전-항온처리 후, 100 ul의 혼합물(들)이 상기 세포에 추가되었고, 테스트 플레이트는 5% CO2-가습된 대기에서 20 시간 동안 37C에서 항온처리되었다. 조절 시료는 CM (자극안된 대조) 또는 CM에서 희석된 재조합 TNF-알파(자극된 대조)를 제공받았다. 항온처리 후, 상청액은 제조업자의 지시에 따라 ELISA 키트 (MesoScale Discovery)에서 IL8에 대해 분석되었다. 각 시료에 대한 Interpolated IL8 pg/ml 값이 결정되었고, 이는 대조 비율 (POC)로 전환되었다. POC는 테스트 시료의 농도에 대하여 플롯되었고, Excel add-in XLfit (Activity Base software, ID Business Solutions, Ltd.)에 의해 실행되는 4 매개변수 Logistic Model을 이용하여 IC50 및 IC90 값이 산출되었다.
상기 테스트 화합물은 전술한 것과 같이 IC50/IC90에 대하여 분석되었고, 각 테스트 시료에 대한 다중 실험에 걸쳐 Geomeans이 산출되었고, 표 6에 나타낸다.
결과
표 6의 결과에서 테스트된 화합물에 대한 IC50 및 IC90 Geomean 값은 대조 항체 1 및 대조 항체 2에 대한 IC50 및 IC90 Geomean 값과 유사하였다는 것을 보여준다. 이 데이터는 상기 테스트 화합물 투여분량은 인간 (테스트된 2개 농도에서) 또는 시노몰구스(cyno) 재조합 TNF-알파와 함께 TNF-알파 유도된 IL-8 분비를 의존적으로 억제하였다는 것을 설명한다.
Figure pct00014
Figure pct00015
실시예 6. 전혈에서 TNF -알파 의존적 IL8 의 억제
TNF는 인간 세포로부터 IL8 방출의 강력한 유도인자다. 화합물은 전혈 시료에서 TNF-알파 유도된 IL-8 방출을 억제하는 능력에 대하여 테스트되었다.
재료 및 방법
간략하게 설명하자면 120uL의 헤파린처리된 인간 전혈이 96 웰 미량적정 플레이트의 각 웰에 추가되었다. 분석 시약은 표준 T 세포 배지 (TCM)에서 준비되었다. 테스트 시료의 적정은 10X 농도에서 준비되었고, 10X 농도의 인간 재조합 TNF (100 ng/ml, R&D Systems)과 함께 1 시간 동안 37C에서 사전-항온처리되었다. 이 사전-항온처리 후, 30ul의 사이토킨/테스트 화합물 혼합물은 TCM에서 30uL의 적절한 대조와 함께 전혈에 추가되었고, 37C에서 5% CO2-가습된 공기와 함께 48 시간 동안 항온처리되었다. 조절 시료는 TCM (자극안된 대조) 또는 TCM에 희석된 재조합 인간 TNF-알파 (자극된 대조)를 제공받았다. 항온처리 후, 상청액은 제조업자의 지시에 따라 ELISA 키트 (MesoScale Discovery)에서 IL8에 대해 분석되었다. 각 시료에 대한 간입성(Interpolated) IL8 pg/ml 값이 결정되었고, 이는 대조 비율 (POC)로 전환되었다. POC는 테스트 시료의 농도에 대하여 플롯되었고, Excel add-in XLfit ( Activity Base software, ID Business Solutions, Ltd.)에 의해 실행되는 4 매개변수 Logistic Model을 이용하여 IC50 및 IC90 값이 산출되었다.
상기 테스트 화합물은 전술한 것과 같이 IC50/IC90에 대하여 분석되었고, 각 테스트 시료에 대한 다중 실험에 걸쳐 Geomeans이 산출되었고, 표 7에 나타낸다.
결과
표 7의 결과에서 테스트된 화합물에 대한 IC50 및 IC90 Geomean 값은 대조 항체 1 및 대조 항체 2에 대한 IC50 및 IC90 Geomean 값과 유사하였다는 것을 보여준다. 이 데이터는 상기 테스트 화합물 투여분량은 인간 전혈에서 TNF-알파 유도된 IL-8 분비를 의존적으로 억제하였다는 것을 설명한다.
Figure pct00016
실시예 7. NF - 카파 B 및 STAT3 인산화 분석
IL23과 이의 이종이량체 수용체 복합체 (IL12Rβ1-IL23R)의 관계에 의해 신호 변환인자 및 전사 3 (STAT3)의 활성인자의 하류 인산화가 초래된다. TNF와 이의 수용체들 (TNFR1/TNFR2)의 관계에 의해 B-세포에서 카파 경(light) 폴리펩티드 유전자 인헨서의 핵 인자(NF-κB)의 하류 인산화가 초래된다 화합물은 Jurkat 세포에서 NF-κB의 TNF- 의존적 인산화 및 DB 세포에서 STAT3의 IL23-의존적 인산화를 억제하는 능력에 대하여 평가되었다.
재료 및 방법
간략하게 설명하자면, 로그 상에서 성장된 Jurkat 세포 (ATCC) 및 DB 세포 (ATCC)의 배양물이 수거되었고, 세척되었고, 카운트되고, 그리고 표준 완전 배지 (CM; RPMI1640와 (v/v) 10% FCS 및 1X 페니실린-스트렙토마이신 (Invitrogen))에서 2x10^7 세포/mL로 재현탁되었다. 테스트 시료의 적정은 4X 농도에서 준비되었고, 4X 인간 재조합 IL23 (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.) 및 재조합 인간 TNF (R&D Systems)의 혼합물과 함께 1 시간 동안 37C에서 사전-항온처리되었다. 테스트 시약 + 사이토킨 혼합물의 사전-항온처리 후, 100 μL의 상기 혼합물이 100 μL의 세포가 포함된 웰에 중복으로 추가되었다. 대조는 다음과 같이 준비되었다: 100 μL의 상기 희석된 TNF/IL23 + 100 μL 복합된 세포 (자극된 조절), 또는 100 μL의 CM + 100 μL 복합된 세포 (자극안된 조절). 상기 분석 플레이트들은 37℃에서 5% CO2-가습된 공기와 함께 정확하게 10분 동안 항온처리되었다. 상기 항온처리 후, 세포 용해물이 준비되었고, p-NF-κB 및 p-STAT3은 제조업자의 지시 (MesoScale Discovery)에 따라 평가되었다. 각 시료에 대한 p-NF-κB 및 p-STAT-3 미가공 값이 결정되었고, 이는 대조 비율 (POC)로 전환되었다. POC는 상기 테스트 물질의 농도 (X-축)에 대하여 플롯되었다(Y-축). IC50 및 IC90 값은 Excel add-in XLfit ( Activity Base software, ID Business Solutions, Ltd.)에 의해 실행되는 4 매개변수 Logistic Model을 이용하여 산출되었다.
상기 테스트 화합물은 전술한 것과 같이 IC50/IC90에 대하여 분석되었고, 각 테스트 시료에 대한 다중 실험에 걸쳐 Geomeans이 산출되었고, 표 10에 나타낸다. 주석: 이 분석은 이중 분자는 하류 두 신호생성 사건을 모두 중화시킬 수 있다는 확신을 제공한다. 이 분석 시점은 오직 p-NF-κB 신호에만 최적이며, 따라서 산출된 IC50 /IC90은 정량적인 방식으로 전반적인 능력을 반영하지 않는다.
결과
표 8의 결과는 상기 테스트 화합물이 TNF-알파 유도된 NF-kB 인산화 뿐만 아니라 DB 세포에서 STAT3의 IL23 유도된 인산화를 억제시킬 수 있음을 보여준다.
Figure pct00017
Figure pct00018
실시예 8. DB 세포에서 IL23 유도된 STAT3 인산화의 억제
IL23과 이의 이종이량체 수용체 복합체 (IL12Rβ1-IL23R)의 관계에 의해 신호 변환인자 및 전사 3 (STAT3)의 활성인자의 하류 인산화가 초래된다. 항-IL23 테스트 시료는 인간 DB 세포 계통에서 IL23 의존적 인산화를 억제시키는 능력에 대하여 평가되었다.
재료 및 방법
간략하게 설명하자면, 로그 상으로 성장된 100uL의 인간 DB 세포 계통 (ATCC)은 96 웰 미량적정 플레이트의 각 웰에 1x10^7 세포/ml의 농도로 추가되었다. 분석 시약은 완전 배지 (CM; (v/v) 10% 태아 송아지 혈청 및 1X 페니실린-스트렙토마이신 (Invitrogen)와 함께 RPMI1640)에서 준비되었다. 테스트 시료의 적정은 4X 농도에서 준비되었고, 4X 농도의 인간 재조합 IL23 (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.) 과 함께 1 시간 동안 37C에서 사전-항온처리되었다. 이 사전-항온처리 후, 100ul의 사이토킨/테스트 시료 혼합물이 100uL의 DB 세포에 추가되었고, 37C에서 5% CO2-가습된 공기와 함께 30 분동안 항온처리되었다. 조절 시료는 CM (자극안된 대조) 또는 CM에서 희석된 재조합 인간 IL23(자극된 대조)를 제공받았다. 상기 항온처리 후, 세포 용해물이 준비되었고, p-STAT3은 제조업자의 지시 (MesoScale Discovery)에 따라 평가되었다. 각 시료에 대한 미가공 pSTAT3 값이 측정되었고, 이는 대조 비율 (POC)로 전환되었다. POC는 테스트 시료의 농도에 대하여 플롯되었고, Excel add-in XLfit ( Activity Base software, ID Business Solutions, Ltd.)에 의해 실행되는 4 매개변수 Logistic Model을 이용하여 IC50 및 IC90 값이 산출되었다. 상기 테스트 화합물은 전술한 것과 같이 IC50/IC90에 대하여 분석되었고, 각 테스트 시료에 대한 다중 실험에 걸쳐 Geomeans이 산출되었고, 표 9에 나타낸다.
결과
표 9의 결과에서 테스트된 화합물들에 대한 IC50 및 IC90 Geomean 값은 IL23Ap19 대조 항체에 대한 IC50 및 IC90 Geomean 값과 유사하였다는 것을 보여준다. 이 데이터는 상기 테스트 화합물 투여분량이 DB 세포에서 STAT3의 IL23 유도된 인산화를 의존적으로 억제하였다는 것을 설명한다.
Figure pct00019
실시예 9. 인간 IL-23 의존적 마우스 비장세포 분석 ( MSA )
마우스 비장세포 기반 분석을 이용하여 마우스 비장세포 배양물에서 인간 재조합 IL23 및 재조합 시노몰구스 IL23에 의해 마우스 IL17의 유도를 억제하는 항-인간 IL23 테스트 시료의 능력이 평가되었다.
재료 및 방법
간략하게 설명하자면, 마우스 비장 (C57BL/6 13주령 미만의 암컷; JAX)으로부터 단핵 세포가 단리되었고, 세척되었고, 카운트되고, 표준 T 세포 배지 (TCM)에서 4X10^6 세포/ml로 재현탁되었다. 100 마이크로리터의 mIL2/비장세포 현탁액이 96 웰 미량적정 플레이트에 추가되었다. 재조합 인간 IL23 (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.) 또는 재조합 시노몰구스 IL23 (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.)는 TCM에서 희석되었고, 그리고 TCM 단독 또는 테스트 시료의 적정과 함께 2시간 동안 37C에서 사전-항온처리되었다. 테스트 시료 + IL23의 사전-항온처리 후, 100 ul의 혼합물이 상기 세포에 추가되었고, 테스트 플레이트는 5% CO2-가습된 대기에서 48 시간 동안 37C에서 항온처리되었다. 조절 시료는 TCM (자극안된 대조) 또는 TCM에 희석된 재조합 인간 IL23 (자극된 대조)을 제공받았다. 항온처리 후, 마우스 IL17 수준은 제조업자(R&D Systems)의 지시에 따라, Quantikine® 마우스 IL-17 면역분석을 이용하여 상청액으로부터 측정되었다. 각 시료에 대한 간입성(Interpolated) mIL17 pg/ml 값이 결정되었고, 이는 대조 비율 (POC)로 전환되었다. POC는 테스트 시료의 농도에 대하여 플롯되었고, Excel add-in XLfit ( Activity Base software, ID Business Solutions, Ltd.)에 의해 실행되는 4 매개변수 Logistic Model을 이용하여 IC50 및 IC90 값이 산출되었다. 항-IL23 테스트 시료는 전술한 것과 같이 IC50/IC90에 대하여 분석되었고, 각 테스트 시료에 대한 다중 실험에 걸쳐 Geomeans이 산출되었고, 표 10에 나타낸다.
결과
표 10의 결과에서 테스트된 화합물은 IL17의 인간 및 시노몰구스-IL23 유도된 마우스 비장세포 방출을 모두 억제할 수 있었다는 것을 보여준다.
Figure pct00020
실시예 10. STAT3의 IL23 유도된 인산화 억제
IL23과 이의 이종이량체 수용체 복합체 (IL12Rβ1-IL23R)의 관계에 의해 신호 변환인자 및 전사 3 (STAT3)의 활성인자의 하류 인산화가 초래된다. 화합물은 DB 안정적 형질감염된 세포에서 IL23 유도된 STAT3 활성화를 억제하는 능력에 대하여 테스트되었다.
재료 및 방법
상기 세포는 최종 농도 15 ng/ml의 IL23 단백질로 자극되었다. 이 투여분량이 상기 테스트된 화합물의 억제에 허용되는 한편, 기존 실험에 따른 EC60으로 예상되었다. 세포는 플레이트되었고, 화합물 투여되고, 그리고 IL-23이 추가되고(이 순서로), 하룻밤 동안 항온처리되었다. 상기 화합물이 세포 자극을 억제하였다면, STAT3은 하향조절되었고, 이로써 루시퍼라제 활성은 더 적어지게 되었다.
결과
표 11의 결과는 상기 테스트된 화합물이 STAT3의 IL23 유도된 인산화를 억제할 수 있었다는 것을 보여준다.
Figure pct00021
실시예 11. 추가 IL23 -A Stat3 분석
STAT3의 IL23 유도된 활성화 억제를 테스트하기 위하여 실시예 8과 유사한 추가 실험이 실행되었다.
재료 및 방법
DB-STAT3Luc10 클론 10 현탁액 세포는 RPMI1640 + 10% FBS에서 성장되었다. 20,000개의 세포가 80ul/웰의 세포 현탁액에서 96 웰 플레이트의 각 웰에 추가되었다. 일련으로 희석된 테스트 화합물중 하나의 10ul가 각 웰에 추가되었다. 15ng/ml의 재조합 인간 IL-23이 각 웰에 추가되었고, 특정 웰들은 오직 테스트 화합물만을 포함하고, IL-23는 포함되지 않았는데 이는 비교를 위한 것이다. 상기 플레이트들은 37℃/ 5% CO2에서 하룻밤 동안 항온처리되었다. 루시퍼라제 활성은 Steady-Glo (Promega and One-Glo (Promega 를 이용하여 분석되었고, 그 결과는 Envision Reader에서 판독되었다.
결과
테스트된 화합물의 IC50 및 IC90는 표 12 및 표 13에 나타낸다. 이들 표는 상기 화합물이 IL-23-의존적 STAT3 활성화를 투여분량 의존적 방식으로 억제하였다는 것을 보여준다.
Figure pct00022
Figure pct00023
실시예 12. 인간 재조합 IL23에 의해 유도된 마우스 IL17A 및 IL22 방출의 억제
테스트 화합물은 C57/B16 마우스에서 인간 IL23 유도된 사이토킨 방출을 억제하는 능력에 대하여 평가되었다. IL17A 및 IL22 분비는 IL23의 피내 주사 후 측정되었다.
재료 및 방법
간략하게 설명하자면, C57BL/6 암컷 마우스 (7-10 주령, Charles River)는 무작위로 8개 집단으로 나뉘고, 한 집단에는 8 마리 동물이 있으며, 구연산염 완충액 (20mM 구연산나트륨염, 115mM NaCl, pH 6.0) 또는 테스트 화합물을 차례로 1.3, 0.4 및 0.13 mg/kg vs. 1, 3 및 0.1 mg/kg의 동몰 투여분량으로 100μl 복막 주사로 제공된다.
테스트 화합물 투여 후 1시간 후, 마우스는 이소플루란 (Butler Schein)으로 마취되고, 0.1%BSA (Sigma) 대조 또는 염수 (Invitrogen)에 희석된 15μg/ml (0.3μg) rhIL23 (자체 생성)를 양쪽 귀에 20μl씩 피내 주사로 제공된다. 2일 연속 동안 피내 접종은 매일 반복되었다. 두번째 접종 후 24시간 후 마우스는 경부 탈구를 통하여 희생되었고, 각 귀를 제거하였다. 귀 조직은 MP Biomedicals Fast-Prep 24 균질화기를 이용하여 1ml의 균질화 완충액 (HBSS (Gibco); 0.4% Triton X-100 (Sigma); 1X SigmaFast 프로테아제 억제인자 (Sigma))에서 균질화되었다. 균질화된 시료는 4C에서 10분간 원심분리되고, 상청액이 수거되었다. 상청액은 마우스 IL17A 및 IL22의 존재는 Quantikine® 마우스 IL-17 및 마우스 IL-22 면역분석을 이용하여 제조업자(R&D Systems)의 지시에 따라 분석되었다. 각 시료에 대하여 간입성(Interpolated) 사이토킨 pg/ml 값이 측정되었다. 각 처리집단에 대한 평균 pg/ml 수준이 측정되었고, 일원(One-way) ANOVA 및 이어서 Dunnett의 다중 비교 테스트를 이용하여 산출된 대조와 비교되었다. 결과는 도 4에 나타낸다.
결과
도 4의 결과는 테스트 화합물의 단일 복막내 투여분량의 처리는 2일 연속 재조합 인간 IL23의 피내 주사에 의해 유도된 피부에서의 마우스 IL17 및 IL22의 방출을 유의미적으로 억제할 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 13. C57 /B16 마우스에서 외생적 인간 TNF -알파 의존적 사이토킨 방출 억제
테스트 화합물은 인간 TNF에 외생적 노출 후, C57/B16 마우스에서 인간 TNF유도된 사이토킨 방출을 억제하는 능력에 대하여 평가되었다. 인간 TNF의 복막 투여 후, 혈청 KC 및 IL-6 분비가 측정된다.
재료 및 방법
간략하게 설명하자면, C57BL/6 암컷 마우스 (8-9 주령, Jackson Labs)는 무작위로 8개 집단으로 나뉘고, 한 집단에는 8 마리 동물이 있으며, 인산염 완충된 염수 (Sigma), 또는 테스트 화합물을 차례로 13.3, 4 및 1.3 mg/kg vs. 10, 3 및 1 mg/kg의 동몰 투여분량으로 200μl 복막 주사로 제공된다.
테스트 화합물 투여 후 2시간 후, 마우스는 이소플루란 (Butler Schein)으로 마취되고, 0.1%BSA (Sigma) 대조 또는 염수 (Invitrogen)에 희석된 15μg/ml (3μg) rhTNF (R&D Systems)를 양쪽 귀에 200μl씩 복막내 주사로 제공된다. TNF 접종 후 2시간 후 마우스는 이소플루란으로 마취되었고, 전혈이 수거되었으며, 그 다음 마우스는 경부 탈구에 의해 희생되었다. 전혈은 12,000 rpm에서 10 분동안 원심분리되었고, 혈장이 수거되었다. 혈장은 제조업자(MSD)의 지시에 따라 다중x® 마우스 KC 및 마우스 IL-6 면역분석을 이용하여 마우스 KC 및 IL-6 존재에 대하여 분석되었다. 각 시료에 대하여 간입성(Interpolated) 사이토킨 pg/ml 값이 측정되었다. 각 처리집단에 대한 평균 pg/ml 수준이 측정되었고, 일원(One-way) ANOVA 및 이어서 Dunnett의 다중 비교 테스트를 이용하여 산출된 대조와 비교되었다. 결과는 도 X에 나타낸다.
결과
도 5의 결과는 테스트 화합물의 단일 복막내 투여분량의 처리는 2일 연속 재조합 인간 TNF의 복막내 주사에 의해 유도된 혈청에서의 마우스 KC 및 IL-6의 방출을 유의미적으로 억제할 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 14. 시노몰구스 원숭이에서 화합물의 약물동력학
재료 및 방법
2쌍의 화합물 (화합물 M과 화합물 A; 그리고 화합물 O와 화합물 E)에 대하여 단일 정맥(IV) 투여분량 PK 연구는 생물제에 경험이 없는
Figure pct00024
시노몰구스 수컷 원숭이 (집단 안에 N=3)에서 실시되었고, Institutional Animal Care and Use Committee의 지침에 따라 실행되었다. IV 투여분량이 10분 IV 주입으로써 1 mg/kg으로 투여되었다. 혈청 시료는 화합물 M 및 화합물 A에 있어서 사전-투여, 투여날짜에 1, 4, 8 hr 그리고 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 및 42 (1008 hr) 그리고 화합물 O 및 화합물 E의 경우에는 최대 14일차에 수거되었다. 투여된 분자들의 혈청 농도는 리간드 결합 분석 (ELISA)에 의해 측정되었다.
각 피분석물에 대하여 100% 혈청에서 교정 표준 곡선 및 품질 관리(QC) 시료가 준비되었다. 각 표준 곡선은 10240 ng/mL에서 시작하여, 연속적으로 희석된 3x의 7개 비-영점으로 구성된다. 블랭크 시료 (피분석물이 없는 매트릭스)가 또한 포함되었다. 낮은 범위, 중간 범위 및 높은 범위에서 4개 QC 시료는 2560 ng/mL에서 시작하고, 그 다음 연속적으로 희석된 4-배로 준비되었다. 표준 곡선 및 QC 시료는 이들이 모의 연구 시료의 20배로 희석될 때까지 보관되었다. 각 분석 운영 동안 표준 곡선 및 QC 시료는 중복 포함되었다. 정량화의 하위 및 상위 한계는 명목적 농도의 25%를 초과하지 않는 재생적으로 역-산출된 농도를 가지기 위하여 최저 및 최대 표준 곡선점으로 정의되었다. 표준 곡선점과 QC 시료에 대한 수용 기준은 명목적 농도의 25%였다.
Nunc ELISA 플레이트는 포획 시약으로 1 μL의 원숭이 흡착된 염소 항-humIgG (Southern Biotech)를 피복되었고, 2-8℃에서 하룻밤 동안 항온처리되었다. 플레이트는 세척 완충액 (0.05% (v/v) Tween 20/인산염 완충된 염수 (PBS))으로 세척하고, 차단 완충액 (5% 소 혈청 알부민 (BSA)/PBS)으로 차단 한 후, 표준, QC, 및 미지 시료는 5% 원숭이 혈청 (Innovative Research의 원숭이 혈청)으로 1:20, 1:400 및 1:8000으로 희석되고, 플레이트 웰에 추가되고, 실온에서 1 시간 동안 항온처리되었다. 상기 플레이트 웰은 세척 완충액으로 세척되었고, 제 2 시약으로 원숭이 흡착된 바이오티닐화된 염소 항-humIgG과 함께 추가되었고 (Southern Biotech), 실온에서 1 시간 동안 항온처리되었다. 플레이트는 3회 세척되었고, 실온에서 15분 동안 100 μL의 1 μg/mL 과산화효소-접합된 스트렙타아비딘와 함께 추가되었고, 이어서 추가 3회 세척하고, 100 μL의 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB, BioFX) 기질을 실온에서 3-4 분 동안 추가된다. 이 반응은 100 μL의 중지 용액 (BioFX)의 추가에 의해 중단되고, 흡수도는 SoftmaxPro 소프트웨어, 버젼 5.4.1와 함께 Molecular Devices 플레이트 판독기를 이용하여 측정되었다.
결과
테스트 화합물 (화합물 M 및 화합물 A; 그리고 화합물 O 및 화합물 E) 에 대하여 단일 IV 투여분량 PK 연구는 생물제에 경험이 없는
Figure pct00025
시노몰구스 수컷 원숭이 (집단 안에 N=3)에서 실시되었다. 상기 테스트 화합물은 1 mg/kg에서 10 분 IV 주입으로써 투여되었다. 혈청 시료는 화합물 M 및 화합물 A에 있어서 사전-투여, 투여날짜에 1, 4, 8 hr 그리고 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 및 42 (1008 hr) 그리고 화합물 O 및 화합물 E의 경우에는 최대 14일차에 수거되었다. 투여된 분자들의 혈청 농도는 리간드 결합 분석 (ELISA)에 의해 측정되었다.
각 분자에 대한 혈청 농도 (평균과 SD)는 표 14에 요약된다.
Figure pct00026
이들 테스트 화합물의 약동학적(PK) 매개변수는 IV 주입 투여분량에 대하여 소프트웨어 Phoenix WinNonlin 6.1 (Certara, MD, USA)를 이용한 비-구획적 접근방식을 이용하여 산출되었다. 투약 후 임의의 시점에서 농도에서 가파른 하락을 보여준 혈청 시료와 특정 동물에서 모든 후속 시료는 PK 매개변수 측정에서 배제되었다. 추가 분석에서 첫 몇일 후 농도의 급락은 원숭이에서 인간화된 생물학적 분자에 대한 항-화합물 항체의 발달때문인 것으로 보여졌다. 개별 동물에서 첫 7일간의 데이터만 PK 분석에 포함되었다. 한 쌍의 테스트 화합물에 대한 농도-시간 플롯은 도 2와 3에 나타낸다. 테스트 화합물 2쌍에 대하여 주요 PK 매개변수 (평균± SD)들은 표 15에 요약된다.
Figure pct00027
화합물 A, YTE 돌연변이를 가진 테스트 화합물은 YTE 돌연변이를 포함하지 않는 대응하는 테스트 화합물 (화합물 M)과 비교하였을 때 제거(CL)는 3.3-배 감소되었고, 말단 반감기(T1/2)는 3.9배 증가되었음을 보여주었다. 화합물 E, YTE 돌연변이를 가진 테스트 화합물은 YTE 돌연변이를 포함하지 않는 대응하는 테스트 화합물 (화합물 O)과 비교하였을 때 제거(CL)은 2.4-배 감소되었다.
실시예 15. 예시적 화합물의 인간 PK 및 인간 투여분량 예측
인간 PK 예측:
화합물 E의 인간 PK 예측은 동일한 용적 분포를 유지하면서, 원숭이와 비교하여 인간에서 제거가 2-배 감소되는 인자를 이용하여 시노몰구스 원숭이에서 획득된 PK 매개변수로부터 상대성장 스케일링(allometric scaling)에 의해 실행되었다. 따라서, 인간에서 예측된 제거는 12.1 mL/일/kg이며, 말단 반감기는 7.4 일이다.
인간 투여분량의 예측:
인간 투여분량 예측은 다양한 환자 집단에서 골리무마브의 임상 시험으로부터 이용가능한 방대한 노출-효과 데이터에 근거하여 실행되었다. 골리무마브 (Simponi®)는 류마티스관절염 (RA), 강직성 척수염 (AS), 및 건선성 관절염 (PsA) 환자에게 매월 50 mg의 피하 (SC) 투여분량, 그리고 궤양성 결장염 (UC) 환자에게 매월 100 mg SC 투여분량으로 치료하도록 승인된다. Simponi®은 RA 환자들에게서 대략적으로 3.2 nM (매월 50 mg SC 투여분량) 그리고 UC 환자들 (Simponi® BLA, 2009; Sandborn, 2013)에서 9.7 nM (매월 100 mg SC 투여분량)의 최저 농도(Ctrough)를 얻는다. 이들은 각각 AS와 CD에 대한 최료요법적 최저 농도의 기준점으로 이용되었다. Stelara의 임상적으로 승인된 투여분량에서 최저 농도는 약 6 nM이다. 우스테키누마브 (Stelara®)와 비교하여 화합물 E의 3-배 더 높은 효능 관찰에 근거하여, IL23을 커버하기 위하여 화합물 E에 대한 ~ 2 nM의 최저 값이 요구된다. TNF를 커버하기 위한 최저 농도는 IL23를 커버하기 위한 농도보다 더 크기때문에, Simponi®의 9.7 nM 최저 넝도가 투여분량 예상에 이용되었다.
시노몰구스 원숭이에서 PK 데이터 구획 모델링 (2-격실 모델)과 CL의 2-배 감소 스케일링, 73% 생물이용성, 그리고 명목적 30% CV와 log-정상 분포의 이용과 함께 제거 및 분포적 속도 상수를 변화시키면서 Monte-Carlo 시뮬레이션에서 2주마다 투여된 54 mg (90% 신뢰구간 31 - 90 mg) SC 투여분량은 9.7 nM의 최저 농도를 유지할 것임을 보여준다.
실시예 16. 화합물의 정제
방법
화합물은 친화력 정제 단계로써 Mab Select SuRe를 이용하여 정제되었다. 응집을 막기 위하여 고염 세척은 회피한다. 용리는 아세테이트 나트륨 완충액 pH 3.5을 이용하여 실행된다. Mab Select SuRE 정제 후, 상기 시료는 중화되었고, 히드록시아파타이트 유형 I 수지에 적용시키고, 다양한 농도의 인산염 완충액으로 용리되었다. 단량체 피크는 ~140 mM 인산나트륨염 100 mM NaCl pH 7.0 으로 용리되며, 응집 피크는 ~200 mM 인산나트륨염 100 mM NaCl pH 7.0으로 용리되었다. 히드록시아파타이트 이후, 상기 시료는 일관되게 >95% 단량체였다.
분석 초원심분리(AUC)를 이용한 침강 속도 (SV) 실험을 이용하여 시료 순도 및 응집 상태에 대한 정보가 제공되었다. 시료는 옵티마 XL-I (Beckman Coulter, Fullerton, CA)에서 20 ℃에서 40,000 rpm에서 작동하는 An60Ti 4-홀 로터를 이용하여 원심분리되었다. 침강 과정은 기준 완충액으로써 대응하는 희석 완충액을 이용하여 280nm에서 자외선 흡수도에 의해 모니터되었다. 시간에 따른 초원심분리 쎌에서 농도 분포의 변이는 XL-I 작업 소프트웨어를 이용하여 수집되며, 침강 계수 분포를 제공하기 위하여 SEDFIT 소프트웨어 (버젼 14.1)에서 연속 c(S) 분포 모델을 이용하여 분석되었다. 통합된 피크 면억에 근거하여 단량체 백분율이 산출되었다.
결과
상기 화합물의 정제 결과는 표 16에 나타낸다. 이 데이터에서 상기 화합물이 높은 순도 및 균질성을 가지며, 이는 우수한 안정성을 나타낸다는 것을 보여준다.
Figure pct00028
실시예 17: 화합물의 질량 분광분석 프로파일
방법
고유 시료
이 과정은 상기 화합물 또는 단백질의 무손상 질량을 산출한다. 2ul의 시료가 Agilent PoroShell 300SB-C8 컬럼, 5 um, (75x1.0mm)에 주사되었다. 컬럼 온도은 80℃이었으며, 유속은 50 ul/분이었다. 상기 화합물 또는 단백질은 0분 시점에서 20%B로부터 10분 시점에서 85%B의 차등으로 컬럼으로부터 용리되었다. 이동상 A는 물/아세토니트릴/포름산 (99/1/0.1)이며, 이동상 B는 아세토니트릴/물/포름산 (95/5/0.1)이었다. 유출액은 Agilent 6210 TOF 질량분광계로 향하고, 이는 질량 600 내지 질량 3200까지 스캔된다. 미가공 데이터는 프로그램 MassHunter으로 풀었다.
환원된 시료
이 과정은 단백질 또는 경쇄 및 중쇄의 질량을 산출하였다. 2ul의 50mM TCEP가 시료 10ul 및 10ul의 8M 구아니딘에 추가되었고, 15 분동안 37℃에서 항온처리되었다. 2ul의 이 시료는 상기와 같이 주사되었지만, 다음과 같은 차이가 있다: 컬럼 온도는 60℃이며, 질량 범위는 600-2000이었다.
탈당화된 시료
이 과정은 이 단백질 또는 경쇄 및 중쇄의 탈당화된 중량을 산출한다. 10ul의 시료, 10ul의 200mM NH4HCO3, 2ul 50mM TCEP, 및 1ul (1:10) PNGase F (또는 O-연계된 당화가 존재한다면, 1uL QA 탈당화 믹스)는 3 시간 동안 37℃에서 항온처리되었다. 상당히 당화된 시료의 경우 항온처리는 하룻밤으로 증가되었다. 그 다음, 25ul 8M 구아니딘 및 4 ul의 50 mM TCEP가 추가되었고, 15 분 동안 37℃에서 항온처리되었다. 이 시료는 상기 환원된 시료에 관한 것과 같이 주사되었다.
질량 분광분석에 의한 단백질 펩티드 메핑
25ul의 시료는 400mM 중탄산암모늄에서 25ul의 8M 요소에 추가되었다. 그 다음 5ul의 50mM TCEP가 추가되었고, 시료는 15분 동안 60℃에서 항온처리되었다. 이 시료를 실온으로 냉각시킨 후, 5ul의 150mM 요오드아세트아미드가 추가되고, 시료는 15분 동안 실온에서 항온처리되었다. 40ul의 물을 추가한 후, 1:50의 최종 효소:기질 비율로 제공되도록 1mM HCl 안에 5ul의 트립신이 추가되었다. 상기 시료는 37℃에서 하룻밤 동안 항온처리되었다. 그 다음 5ul가 Thermo Hypurity C18 컬럼, 100x1.0mm에 주사되었다. 유속은 80 ul/분이었다. 이 단백질은 0분 시점에서 0%B로부터 33분 시점에서 40%B의 농도차로 컬럼으로부터 용리되었다. 이동상 A는 물/아세토니트릴/포름산 (99/1/0.1)이며, 이동상 B는 아세토니트릴/물/포름산 (95/5/0.1)이었다. 이 유출액은 Thermo Orbitrap Velos 질량분광계로 향하였다. 상기 제 1 스캔 사건은 FT에서 있었고, 30,000의 해상력으로 질량 300에서 질량 2000까지 스캔된다. 제 2 스캔에서 제 7 스캔은 IT (이온 트랩)에서 있었고, 제 1 스캔 경우로부터 6가지 최대 강력한 이온이 분획되었다. 당화가 포함된 펩티드는 수작업 추출에 의해 프로파일되었고, 피크 높이에 근거하여 백분율이 산출되었다.
결과
결과는 표 17에 나타낸다. 데이터는 의도된 아미노산 서열 및 구조로 발현되었으며, 예상되지 않은 이질성없이 회수되었음을 나타낸다. 당화 패턴은 CHO 세포에서 발현되는 통상적인 항체이며, 임의의 비정형 구조를 나타내지 않는다.
Figure pct00029
실시예 18: 화합물의 열 안정성
방법
인산염 완충액 안에 상기 화합물의 2 mg/ml 용액의 열적 풀림(unfolding) 및 응집은 20℃ 내지 110℃까지 자동화된 모세관 DSC (MicroCal, LLC, Boston)을 통하여 시간당 60℃/hr의 스캔 속도에서 모티터되었다. 대응하는 완충액을 이용한 2회 스캔이 실행되어, 기구 열 기록을 확립하고, 각 시료에 대한 기구 기준을 확보하였으며, 후속적인 단백질 온도기록으로부터 스캔의 평균이 추출되어, 명시적 열용량이 수득되었다. 그 다음 Origin 7.0으로 정상화된 스캔이 분석되었다. 각 생성된 열용량 온도기록으로부터 사전-변이 기준이 추출되어, 온도에 대한 함수로써 생성된 초과 열용량(Cp,ex)이 제시되었다. 변이 온도 (Tm)의 보고된 값은 실험 온도기록의 육안검사에 의해 측정된 최대 피크의 위치를 나타낸다.
결과
결과는 표 18에 나타낸다. 데이터에서 상기 화합물은 안정적이며, 오랜 반감기를 가지는 능력이 있는 것으로 예측될 수 있음을 알 수 있다.
Figure pct00030
실시예 19: 화합물의 용해도
방법
상기 화합물 시료는 50,000 달톤의 분자량 컷-오프를 가진 Amicon Ultra 원심분리 필터 (Millipore, Billerica)를 이용하여 관찰된 침전 없이 가능한 고농도로 점차적으로 농축되었다. 그 다음 농축된 단백질 용액은 AUC를 통한 SV 실험에서 분석되어 시료 순도 및 응집 상태에 대한 정보가 제공되었다(상세한 정제 방법은 실시예 16을 참고한다).
결과
결과는 표 19에 나타낸다. 이 데이터는 상기 화합물이 가용성이며, 추가된 부형제 또는 제형화없이 높은 비율의 단량체가 안정적으로 유지된다는 것을 보여준다.
Figure pct00031
실시예 20: 화합물의 원자가
방법
50 mM KCl 및 10 mM 아세테이트나트륨 완충액, pH 5.0에서 화합물 시료의 원자가 측정은 214 nm의 작업 파장을 가진 자외선 (UV) 흡수 탐지기가 구비된 Beckman Coulter (Fullerton, California) ProteomeLab PA800TM 장비에서 실행되었다. 이 시스템은 20℃에서 유지되었고, 내경이 50 μm인 eCap 아민 모세관 (Beckman Coulter, part #477431)이 이용되었다. 각 시료 주입 전, 이 모세관은 100 mM NaOH, 아민 재생 용액 (Beckman Coulter, part # 477433) 및 운용 완충액으로 헹궈내었다. 시료에 대한 이동 시간은 10 kV, 14 kV, 및 18 kV의 볼트에서 측정되었다. 디메틸포름아미드 (DMF) (0.005%) (Pierce)는 전기삼투 흐름 (EOF) 표지로 이용되었다. 데이터는 32 KaratTM 소프트웨어 (v7.0)를 이용하여 획득하였다. 확산 계수는 SV 실험으로부터 AUC를 통하여 측정되었다.
결과
원자가 데이터 (표 20 참고)에서 용액내 상기 화합물의 콜로이드성 안정성, 즉 용액내 단백질과 단백질의 순수 상호작용(net interaction)을 나타낸다. 15이상의 원자가를 가진 화합물은 강력한 척력 순수 상호작용과 고농도에서 공식화되는 높은 전위를 가진다.
Figure pct00032
실시예 21: 예상된 가상환경( In Silico )에서의 면역원성
방법
단백질 치료요법제의 면역원성은 EpiVax, Inc. (Providence, RI)에서 개발된 자동화 도구, EpiMatrix를 이용하여 가상환경에서 예측되었다. EpiMatrix는 T-헬퍼 에피토프 뿐만 아니아 T-레지토프(regitope)의 예측을 포함하는데, 전자는 면역 반응을 야기하고, 후자는 억제한다. 간략하게 설명하자면, 상기 단백질 서열은 우선 클라스 II HLA 결합의 핵으로 증명된 9-mer 펩티드 틀에 중첩시켜 분석되었다. 8가지 공통 클라스 II HLA 대립유전자의 각각에 9-mer 펩티드의 결합 전위는 실험 데이터 또는 컴퓨터 예측에 기반을 두고 평가된다. 각 HLA 대립유전자에 9-mer 펩티드의 결합 전위를 반영하는 점수가 생성되고, 다중 HLA 대립유전자에 걸쳐 임의의 9-mer를 비교하고, 전반적인 규모에서 면역원성 예측이 가능하도록 규격화가 실행된다. 끝에 이 프로그램은 전반적인 '면역원성 점수', tReg Adjusted Epx Score를 생성하고, 이는 다른 면역원성 결정인자와 함께 상기 화합물이 생체내 면역 반응을 야기하는 가능성에 대하여 정보에 근거한 결정을 하는데 도움이 된다.
결과
결과는 표 21에 나타낸다. 이들 화합물의 전반적인 면역원성 점수는 낮고, 이들 화합물은 생체내 강력한 면역 반응을 야기할 가능성은 없는 것으로 예측된다.
Figure pct00033
실시예 22: 화합물의 전혈 안정성
방법
전혈 간섭 측정은 전혈(WB) 하에서 화합물에 대한 비-특이적 결합 또는 표적을 벗어난 결합의 영향을 탐지하기 위하여, Octet RED96에서 발달되었다. 전혈 및 1x 운동 운영 완충액 (1xkb)에서 화합물 용액은 37℃의 온도에서 48 시간 동안 항온처리되었다. 항온처리된 화합물 시료에 대한 운동 측정은 스트렙타아비딘 (SA) 바이오센서 칩 (ForteBio, Menlo Park, CA)이 구비된 Octet RED96으로 27℃에서 실행되었다. 완충액 및 전혈에서 결합(on-rates)/결합 신호 비율이 보고되었다. < 2의 비율은 간섭이 없는 것으로 간주되었다.
결과
결과는 표 22에 나타낸다.
Figure pct00034
실시예 23: 테스트된 매개변수의 요약
특정 화합물에 대한 매개변수 데이터의 요약은 하기 표 23 에 나타낸다.
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
다른 구체예들
본 명세서에서 공개된 모든 특징은 임의의 조합에 의해 복합될 수 있다. 본 명세서에서 공개된 각 특징은 동일한, 등가의 또는 유사한 목적을 제공하는 대안 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 명시적으로 다른 언급이 없는 한, 공개된 각 특징은 등가 또는 유사 특징의 일반적 계열의 실시예일 뿐이다.
상기 설명으로부터, 당업자는 본 공개의 필수 특징들을 용이하게 확인하고, 이의 사상 및 범주를 벗어나지 않고, 다양한 용도 및 조건에 적용시키기 위하여 본 명세서에 다양한 변화 및 수정을 할 수 있다. 따라서, 다른 구체예들은 또한 본 청구범위 안에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Boehringer Ingelheim Corporation GmbH MacroGenics, Inc. <120> COMPOUND TARGETING IL-23A AND TNF-ALPHA AND USES THEREOF <130> B1204.70007WO00 <140> Not Yet Assigned <141> Concurrently Herewith <150> US 62/045,498 <151> 2014-09-03 <160> 163 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 3 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 3 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Asn Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Phe Met Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Lys Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Ile Ala Ala Gly Gly Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly 100 105 110 Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 4 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 4 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Tyr Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 5 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 5 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Asp Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Phe Met Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Lys Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Ile Ala Ala Gly Gly Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly 100 105 110 Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 6 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 6 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Tyr Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 7 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 7 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Gln 20 25 30 Thr Ile His Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Pro Arg Asp Asp Ser Pro Lys Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Pro Asp Arg Ser Gly Tyr Ala Trp Phe Ile Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 8 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 8 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asp Val Ala Ile Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Asp Tyr Phe Cys His Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 9 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 9 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 1 5 <210> 10 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 10 Leu Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 <210> 11 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 11 Phe Asn Arg Gly Glu Ser 1 5 <210> 12 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 12 Val Glu Pro Lys Ser Ser 1 5 <210> 13 <211> 571 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 13 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 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Leu Val Thr Val Ser Ser Leu Gly Gly Gly Ser 225 230 235 240 Gly Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 245 250 255 Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 260 265 270 Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 275 280 285 Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 290 295 300 Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 305 310 315 320 Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 325 330 335 Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 340 345 350 Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 355 360 365 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr 370 375 380 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 385 390 395 400 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 405 410 415 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 420 425 430 Leu His Gln Asp Trp 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Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 115 120 125 Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 130 135 140 Thr Asp Gln Thr Ile His Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 145 150 155 160 Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Pro Arg Asp Asp Ser Pro Lys Tyr Asn 165 170 175 Glu Asn Phe Lys Gly Lys Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser 180 185 190 Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val 195 200 205 Tyr Tyr Cys Ala Ile Pro Asp Arg Ser Gly Tyr Ala Trp Phe Ile Tyr 210 215 220 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Val Glu Pro Lys Ser 225 230 235 240 Ser Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 245 250 255 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 260 265 270 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 275 280 285 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 290 295 300 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 305 310 315 320 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 325 330 335 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 340 345 <210> 142 <211> 568 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 142 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asp Val Ala Ile Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Asp Tyr Phe Cys His Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 115 120 125 Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 130 135 140 Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 145 150 155 160 Glu Trp Val Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala 165 170 175 Asp Ser Val Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn 180 185 190 Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 195 200 205 Tyr Tyr Cys Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp 210 215 220 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Phe Asn Arg Gly 225 230 235 240 Glu Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys 245 250 255 Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 260 265 270 Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 275 280 285 Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 290 295 300 Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 305 310 315 320 Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 325 330 335 Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro 340 345 350 Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 355 360 365 Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val 370 375 380 Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr 385 390 395 400 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 405 410 415 Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 420 425 430 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 435 440 445 Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 450 455 460 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met 465 470 475 480 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 485 490 495 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 500 505 510 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 515 520 525 Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val 530 535 540 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 545 550 555 560 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 565 <210> 143 <211> 348 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 143 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 115 120 125 Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 130 135 140 Thr Asp Gln Thr Ile His Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 145 150 155 160 Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Pro Arg Asp Asp Ser Pro Lys Tyr Asn 165 170 175 Glu Asn Phe Lys Gly Lys Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser 180 185 190 Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val 195 200 205 Tyr Tyr Cys Ala Ile Pro Asp Arg Ser Gly Tyr Ala Trp Phe Ile Tyr 210 215 220 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Val Glu Pro Lys Ser 225 230 235 240 Ser Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 245 250 255 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 260 265 270 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 275 280 285 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 290 295 300 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 305 310 315 320 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 325 330 335 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 340 345 <210> 144 <211> 233 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 144 Met Ser Thr Glu Ser Met Ile Arg Asp Val Glu Leu Ala Glu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Pro Lys Lys Thr Gly Gly Pro Gln Gly Ser Arg Arg Cys Leu Phe 20 25 30 Leu Ser Leu Phe Ser Phe Leu Ile Val Ala Gly Ala Thr Thr Leu Phe 35 40 45 Cys Leu Leu His Phe Gly Val Ile Gly Pro Gln Arg Glu Glu Phe Pro 50 55 60 Arg Asp Leu Ser Leu Ile Ser Pro Leu Ala Gln Ala Val Arg Ser Ser 65 70 75 80 Ser Arg Thr Pro Ser Asp Lys Pro Val Ala His Val Val Ala Asn Pro 85 90 95 Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp Leu Asn Arg Arg Ala Asn Ala Leu 100 105 110 Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg Asp Asn Gln Leu Val Val Pro Ser 115 120 125 Glu Gly Leu Tyr Leu Ile Tyr Ser Gln Val Leu Phe Lys Gly Gln Gly 130 135 140 Cys Pro Ser Thr His Val Leu Leu Thr His Thr Ile Ser Arg Ile Ala 145 150 155 160 Val Ser Tyr Gln Thr Lys Val Asn Leu Leu Ser Ala Ile Lys Ser Pro 165 170 175 Cys Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Glu 180 185 190 Pro Ile Tyr Leu Gly Gly Val Phe Gln Leu Glu Lys Gly Asp Arg Leu 195 200 205 Ser Ala Glu Ile Asn Arg Pro Asp Tyr Leu Asp Phe Ala Glu Ser Gly 210 215 220 Gln Val Tyr Phe Gly Ile Ile Ala Leu 225 230 <210> 145 <211> 189 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 145 Met Leu Gly Ser Arg Ala Val Met Leu Leu Leu Leu Leu Pro Trp Thr 1 5 10 15 Ala Gln Gly Arg Ala Val Pro Gly Gly Ser Ser Pro Ala Trp Thr Gln 20 25 30 Cys Gln Gln Leu Ser Gln Lys Leu Cys Thr Leu Ala Trp Ser Ala His 35 40 45 Pro Leu Val Gly His Met Asp Leu Arg Glu Glu Gly Asp Glu Glu Thr 50 55 60 Thr Asn Asp Val Pro His Ile Gln Cys Gly Asp Gly Cys Asp Pro Gln 65 70 75 80 Gly Leu Arg Asp Asn Ser Gln Phe Cys Leu Gln Arg Ile His Gln Gly 85 90 95 Leu Ile Phe Tyr Glu Lys Leu Leu Gly Ser Asp Ile Phe Thr Gly Glu 100 105 110 Pro Ser Leu Leu Pro Asp Ser Pro Val Gly Gln Leu His Ala Ser Leu 115 120 125 Leu Gly Leu Ser Gln Leu Leu Gln Pro Glu Gly His His Trp Glu Thr 130 135 140 Gln Gln Ile Pro Ser Leu Ser Pro Ser Gln Pro Trp Gln Arg Leu Leu 145 150 155 160 Leu Arg Phe Lys Ile Leu Arg Ser Leu Gln Ala Phe Val Ala Val Ala 165 170 175 Ala Arg Val Phe Ala His Gly Ala Ala Thr Leu Ser Pro 180 185 <210> 146 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 146 Asp Tyr Ala Met His 1 5 <210> 147 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 147 Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val Glu 1 5 10 15 Gly <210> 148 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 148 Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 149 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 149 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 150 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 150 Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser 1 5 <210> 151 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 151 Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 152 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 152 Ser Tyr Ala Met His 1 5 <210> 153 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 153 Phe Met Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 154 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 154 Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 <210> 155 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 155 Arg Ala Ser Gln Ser Val Tyr Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 156 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 156 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 157 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 157 Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Phe Thr 1 5 10 <210> 158 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 158 Asp Gln Thr Ile His 1 5 <210> 159 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 159 Tyr Ile Tyr Pro Arg Asp Asp Ser Pro Lys Tyr Asn Glu Asn Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 160 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 160 Pro Asp Arg Ser Gly Tyr Ala Trp Phe Ile Tyr 1 5 10 <210> 161 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 161 Lys Ala Ser Arg Asp Val Ala Ile Ala Val Ala 1 5 10 <210> 162 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 162 Trp Ala Ser Thr Arg His Thr 1 5 <210> 163 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 163 His Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Phe Thr 1 5

Claims (35)

  1. 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드가 포함된 화합물, 이때:
    (A) 전술한 제 1 폴리펩티드는 다음을 포함한다:
    (i) 제 1 표적 단백질에 특이적인 제 1 면역글로불린 (VL1)의 경쇄 가변 도메인;
    (ii) 제 2 표적 단백질에 특이적인 제 2 면역글로불린 (VH2)의 중쇄 가변 도메인; 그리고
    (iii) 힌지 영역, 중쇄 불변 영역 2 (CH2)와 중쇄 불변 영역 3 (CH3); 그리고
    (B) 전술한 제 2 폴리펩티드는 다음을 포함한다:
    (i) 전술한 제 2 표적 단백질에 특이적인 제 2 면역글로불린 (VL2)의 경쇄 가변 도메인;
    (ii) 전술한 제 1 표적 단백질에 특이적인 제 1 면역글로불린 (VH1)의 중쇄 가변 도메인;
    이때:
    (i) 전술한 VL1과 VH1은 연합되어 전술한 제 1 표적 단백질에 결합하는 결합 부위를 형성하고;
    (ii) 전술한 VL2와 VH2는 연합되어 전술한 제 2 표적 단백질에 결합하는 결합 부위를 형성하고; 그리고
    (iii) 전술한 중쇄 불변 영역 2 (CH2)는 통상적인 항체에 대하여 Kabat에서와 같이 EU 색인에 따라 번호매겨진 위치 252에 티로신, 위치 254에 트레오닌, 그리고 위치 256에 글루타민산을 포함하며; 그리고
    (iv) 전술한 제 1 표적 단백질은 TNF-알파이며, 전술한 제 2 표적 단백질은 IL-23A이거나 또는 전술한 제 1 표적 단백질은 IL-23A이며, 전술한 제 2 표적 단백질은 TNF-알파이고,
    이때:
    (i) 전술한 VL1은 서열 번호:2를 포함하며, 전술한 VH1은 서열 번호: 1을 포함하며, 전술한 VL2는 서열 번호:8을 포함하고 그리고 전술한 VH2는 서열 번호:7을 포함하거나; 또는
    (ii) 전술한 VL1은 서열 번호:4 또는 6을 포함하고, 전술한 VH1은 서열 번호:3 또는5를 포함하고, 전술한 VL2는 서열 번호:8을 포함하고, 전술한 VH2는 서열 번호:7을 포함하고; 또는
    (iii) 전술한 VL1은 서열 번호:8을 포함하며, 전술한 VH1은 서열 번호: 7을 포함하며, 전술한 VL2는 서열 번호:2를 포함하고, VH2는 서열 번호:1을 포함하고; 또는
    (iv) 전술한 VL1은 서열 번호:8을 포함하고, 전술한 VH1은 서열 번호:7을 포함하고, 전술한 VL2는 서열 번호:4 또는 6을 포함하고, 전술한 VH2는 서열 번호:3 또는 5를 포함한다.
  2. 청구항 1에 있어서, 이때 (ii)에서 전술한 VL1은 서열 번호:4를 포함하고, 전술한 VH1은 서열 번호:3을 포함하고, 전술한 VL2는 서열 번호:8을 포함하고, 그리고 전술한 VH2는 서열 번호:7을 포함하는, 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, 이때 (ii)에서 전술한 VL1은 서열 번호:6을 포함하고, 전술한 VH1은 서열 번호:5를 포함하고, 전술한 VL2는 서열 번호:8을 포함하고, 그리고 전술한 VH2는 서열 번호:7을 포함하는, 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, 이때 (iv)에서 전술한 VL2는 서열 번호:4를 포함하고, 전술한 VH2는 서열 번호:3을 포함하고, 전술한 VL1은 서열 번호:8을 포함하고, 그리고 전술한 VH1은 서열 번호:7을 포함하는, 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서, 이때 (iv)에서 전술한 VL2는 서열 번호:6을 포함하고, 전술한 VH2는 서열 번호:5를 포함하고, 전술한 VL1은 서열 번호:8을 포함하고, 그리고 전술한 VH1은 서열 번호:7을 포함하는, 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서, 이때 전술한 제 1 폴리펩티드는 전술한 VL1과 전술한 VH2의 사이에 제 1 링커를 더 포함하고, 전술한 제 2 폴리펩티드는 전술한 VL2와 전술한 VH1의 사이에 제 2 링커를 더 포함하는, 화합물.
  7. 청구항 6에 있어서, 이때 전술한 제 1 링커 또는 전술한 제 2 링커는 아미노산 서열 GGGSGGG (서열 번호:9)을 포함하는, 화합물.
  8. 청구항 6에 있어서, 이때 전술한 제 1 링커와 전술한 제 2 링커는 아미노산 서열 GGGSGGG (서열 번호:9)를 포함하는, 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, 이때 전술한 제 1 폴리펩티드는 중쇄 불변 영역 1 도메인 (CH1)을 더 포함하고, 전술한 제 2 폴리펩티드는 경쇄 불변 영역 도메인 (CL)을 더 포함하고, 이때 전술한 CL 및 전술한 CH1은 이황화물 결합을 통하여 함께 연합되어 C1 도메인이 형성되는, 화합물.
  10. 청구항 9에 있어서, 이때 전술한 제 1 폴리펩티드는 전술한 VH2와 전술한 CH1의 사이에 제 3 링커를 더 포함하고, 전술한 제 2 폴리펩티드는 전술한 VH1과 전술한 CL의 사이에 제 4 링커를 더 포함하는, 화합물.
  11. 청구항 10에 있어서, 이때 전술한 제 3 링커는 아미노산 서열 FNRGES (서열 번호:11)을 포함하는, 화합물.
  12. 청구항 10에 있어서, 이때 전술한 제4 링커는 아미노산 서열 VEPKSS (서열 번호:12)을 포함하는, 화합물.
  13. 청구항 10에 있어서, 이때 전술한 제 3 링커는 아미노산 서열 FNRGES (서열 번호: 11)를 포함하고, 전술한 제 4 링커는 아미노산 서열 VEPKSS (서열 번호: 12)를 포함하는, 화합물.
  14. 청구항 10에 있어서, 이때 전술한 제 3 링커 또는 전술한 제4 링커는 아미노산 서열 LGGGSG (서열 번호:10)을 포함하는, 화합물.
  15. 청구항 10에 있어서, 이때 전술한 제 3 링커 또는 전술한 제4 링커는 아미노산 서열 LGGGSG (서열 번호:10)을 포함하는, 화합물.
  16. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 중쇄 불변 영역 2 (CH2)는 통상적인 항체에 대하여 Kabat에서와 같이 EU 색인에 따라 번호매겨진 위치 234에서 알라닌, 그리고 위치 235에서 알라닌을 포함하는, 화합물.
  17. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 힌지 영역, 전술한 중쇄 불변 영역 2 (CH2) 또는 전술한 중쇄 불변 영역 3 (CH3)의 아미노산 서열은 IgG1 또는 IgG4로부터 유도되는, 화합물.
  18. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 힌지 영역은 아미노산 서열 EPKSCDKTHTCPPCP (서열 번호:40)을 포함하는, 화합물.
  19. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 화합물은 전술한 2개의 제 1 폴리펩티드와 전술한 2개의 제 2 폴리펩티드를 포함하며, 이때 전술한 2개의 제 1 폴리펩티드는 최소한 하나의 이황화물 결합을 통하여 함께 연합되는, 화합물.
  20. 청구항 1에 있어서, 이때:
    (i) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 13의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 포함하고;
    (ii) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 15의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하고;
    (iii) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 17의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하고;
    (iv) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 19의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 포함하고;
    (v) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 21의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하고;
    (vi) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 23의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하고;
    (vii) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 25의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하고 ;
    (viii) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 27의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 28의 아미노산 서열을 포함하고 ;
    (ix) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 29의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하고;
    (x) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 31의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하고;
    (xi) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 33의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하고; 또는
    (xii) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 35의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함한다.
  21. 청구항 20에 있어서, 전술한 화합물은 전술한 2개의 제 1 폴리펩티드 및 전술한 2개의 제 2 폴리펩티드를 포함하며, 이때 전술한 2개의 제 1 폴리펩티드는 최소한 하나의 이황화물 결합을 통하여 함께 연합되며, 그리고 이때 전술한 제 1 폴리펩티드 각각은 최소한 하나의 이황화물 결합을 통하여 전술한 1개의 제 2 폴리펩티드와 연합되는, 화합물.
  22. 청구항 20 또는 21에 있어서, 이때 전술한 화합물은 전술한 2개의 제 1 폴리펩티드와 전술한 2개의 제 2 폴리펩티드를 포함하며, 이때 전술한 제 1 폴리펩티드의 각각은 CH1, CH2 및 CH3을 포함하고, 그리고 전술한 제 2 폴리펩티의 각각은 CL을 포함하며, 이때 제 1 폴리펩티드중 하나의 CH2 및 CH3은 제 1 폴리펩티드의 다른 것의 CH2 및 CH3와 연합되며, 그리고 전술한 제 1 폴리펩티드 각각의 CH1은 전술한 1개의 제 2 폴리펩티드의 CL과 연합되어, 사가 분자가 형성되는, 화합물.
  23. IL-23A 및 TNF-알파에 결합하기 위하여 제 2 화합물과 경쟁하는 제 1 화합물에 있어서, 이때 전술한 제 1 화합물은 제 3 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드를 포함하며, 이때:
    (A) 전술한 제 3 폴리펩티드는 다음을 포함한다:
    (i) 제 1 표적 단백질에 특이적인 제 1 면역글로불린 (VL1)의 경쇄 가변 도메인;
    (ii) 제 2 표적 단백질에 특이적인 제 2 면역글로불린 (VH2)의 중쇄 가변 도메인; 그리고
    (iii) 힌지 영역, 중쇄 불변 영역 2 (CH2)와 중쇄 불변 영역 3 (CH3); 그리고
    (B) 전술한 제 4 폴리펩티드는 다음을 포함한다:
    (i) 전술한 제 2 표적 단백질에 특이적인 제 2 면역글로불린 (VL2)의 경쇄 가변 도메인;
    (ii) 전술한 제 1 표적 단백질에 특이적인 제 1 면역글로불린 (VH1)의 중쇄 가변 도메인;
    그리고 이때
    (i) 전술한 VL1과 VH1은 연합되어 전술한 제 1 표적 단백질에 결합하는 결합 부위를 형성하고;
    (ii) 전술한 VL2와 VH2는 연합되어 전술한 제 2 표적 단백질에 결합하는 결합 부위를 형성하고; 그리고
    (iii) 전술한 제 1 표적 단백질은 TNF-알파이며, 전술한 제 2 표적 단백질은 IL-23A이거나 또는 전술한 제 1 표적 단백질은 IL-23A이며, 전술한 제 2 표적 단백질은 TNF-알파이고,
    그리고 이때 전술한 제 2 화합물은 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드를 포함하며, 이때:
    (i) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 13의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 포함하고;
    (ii) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 15의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하고;
    (iii) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 17의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하고;
    (iv) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 19의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 포함하고;
    (v) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 21의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하고;
    (vi) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 23의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하고;
    (vii) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 25의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하고 ;
    (viii) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 27의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 28의 아미노산 서열을 포함하고 ;
    (ix) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 29의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하고;
    (x) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 31의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하고;
    (xi) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 33의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하고; 또는
    (xii) 전술한 제 1 폴리펩티드는 서열 번호: 35의 아미노산 서열과 전술한 제 2 폴리펩티드는 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함한다.
  24. 청구항 1 내지 23중 임의의 한 항에 따른 화합물이 포함된 약학 조성물.
  25. 청구항 1 내지 23중 임의의 한 항에 따른 화합물 또는 전술한 화합물이 포함된 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 자가면역 또는 염증성 질환을 치료하는 방법.
  26. 약물에 이용되는 청구항 1 내지 23중 임의의 한 항에 따른 화합물.
  27. 청구항 26에 있어서, 이때 전술한 용도는 전술한 용도는 자가면역 또는 염증성 질환용인, 화합물.
  28. 청구항 1 내지 23중 임의의 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  29. 청구항 28에 있어서, 이때 전술한 용도는 전술한 용도는 자가면역 또는 염증성 질환용인, 약학 조성물.
  30. 청구항 1 내지 22중 임의의 한 항에 따른 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열이 포함된 핵산.
  31. 청구항 30에 따른 핵산이 포함된 벡터.
  32. 청구항 31에 있어서, 전술한 핵산에 작동가능하도록 연계된 프로모터를 더 포함하는, 벡터.
  33. 청구항 30에 따른 핵산 또는 청구항 31 또는 32에 따른 벡터를 포함하는 세포.
  34. 청구항 1 내지 20중 임의의 한 항에 따른 폴리펩티드를 생산하는 방법에 있어서 청구항 33에 따른 세포를 수득하고, 전술한 세포에서 전술한 핵산을 발현시키는 것이 포함된, 방법.
  35. 청구항 34에 있어서, 전술한 폴리펩티드를 단리하고, 정제시키는 것을 더 포함하는, 방법.
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