JP6746564B2 - Il−23a及びtnf−アルファを標的とする化合物ならびにその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法第119条の下で、2014年9月3日出願の米国仮出願番号第62/045,498号、タイトル「Compound Targeting IL−23 A and TNF−ALPHA and Uses Thereof」の出願日の利益を主張し、その全内容は、本明細書中参照として援用される。
(A)上記第一ポリペプチドは、以下を含み:
(i)第一標的タンパク質に対して特異的な第一免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VL1);
(ii)第二標的タンパク質に対して特異的な第二免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VH2);ならびに
(iii)ヒンジ領域、重鎖定常領域2(CH2)、及び重鎖定常領域3(CH3);かつ
(B)上記第二ポリペプチドは、以下を含み:
(i)上記第二標的タンパク質に対して特異的な第二免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VL2);
(ii)上記第一標的タンパク質に対して特異的な第一免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VH1);
本化合物において:
(i)上記VL1及びVH1は、会合して、上記第一標的タンパク質と結合する結合部位を形成し;
(ii)上記VL2及びVH2は、会合して、上記第二標的タンパク質と結合する結合部位を形成し;
(iii)上記重鎖定常領域2(CH2)は、通常の抗体に関するKabatにあるとおりのEUインデックスに従い番号付けして、252位にチロシン、254位にトレオニン、及び256位にグルタミン酸を含み;かつ
(iv)上記第一標的タンパク質はTNF−アルファであり、かつ上記第二標的タンパク質はIL−23Aである、または上記第一標的タンパク質はIL−23Aであり、かつ上記第二標的タンパク質はTNF−アルファであり、
本化合物において:
(i)上記VL1は配列番号2を含み、上記VH1は配列番号1を含み、上記VL2は配列番号8を含み、かつ上記VH2は配列番号7を含む;または
(ii)上記VL1は配列番号4もしくは6を含み、上記VH1は配列番号3もしくは5を含み、上記VL2は配列番号8を含み、かつ上記VH2は配列番号7を含む;または
(iii)上記VL1は配列番号8を含み、上記VH1は配列番号7を含み、上記VL2は配列番号2を含み、かつ上記VH2は配列番号1を含む;または
(iv)上記VL1は配列番号8を含み、上記VH1は配列番号7を含み、上記VL2は配列番号4もしくは6を含み、かつ上記VH2は配列番号3もしくは5を含む。
(i)上記第一ポリペプチドは、配列番号13のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号14のアミノ酸配列を含む;
(ii)上記第一ポリペプチドは、配列番号15のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号16のアミノ酸配列を含む;
(iii)上記第一ポリペプチドは、配列番号17のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号18のアミノ酸配列を含む;
(iv)上記第一ポリペプチドは、配列番号19のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号20のアミノ酸配列を含む;
(v)上記第一ポリペプチドは、配列番号21のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号22のアミノ酸配列を含む;
(vi)上記第一ポリペプチドは、配列番号23のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号24のアミノ酸配列を含む;
(vii)上記第一ポリペプチドは、配列番号25のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号26のアミノ酸配列を含む;
(viii)上記第一ポリペプチドは、配列番号27のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号28のアミノ酸配列を含む;
(ix)上記第一ポリペプチドは、配列番号29のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号30のアミノ酸配列を含む;
(x)上記第一ポリペプチドは、配列番号31のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号32のアミノ酸配列を含む;
(xi)上記第一ポリペプチドは、配列番号33のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号34のアミノ酸配列を含む;または
(xi)上記第一ポリペプチドは、配列番号35のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号36のアミノ酸配列を含む。
(A)上記第三ポリペプチドは、以下を含み:
(i)第一標的タンパク質に対して特異的な第一免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VL1);
(ii)第二標的タンパク質に対して特異的な第二免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VH2);ならびに
(iii)ヒンジ領域、重鎖定常領域2(CH2)、及び重鎖定常領域3(CH3);かつ
(B)上記第四ポリペプチドは、以下を含み:
(i)上記第二標的タンパク質に対して特異的な第二免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VL2);
(ii)上記第一標的タンパク質に対して特異的な第一免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VH1);
かつ、本化合物において:
(i)上記VL1及びVH1は、会合して、上記第一標的タンパク質と結合する結合部位を形成し;
(ii)上記VL2及びVH2は、会合して、上記第二標的タンパク質と結合する結合部位を形成し;かつ
(iii)上記第一標的タンパク質はTNF−アルファであり、かつ上記第二標的タンパク質はIL−23Aであるか、または上記第一標的タンパク質はIL−23Aであり、かつ上記第二標的タンパク質はTNF−アルファであり、
かつ、本化合物において、上記第二化合物は、第一ポリペプチド及び第二ポリペプチドを含み、本化合物において:
(i)上記第一ポリペプチドは、配列番号13のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号14のアミノ酸配列を含む;
(ii)上記第一ポリペプチドは、配列番号15のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号16のアミノ酸配列を含む;
(iii)上記第一ポリペプチドは、配列番号17のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号18のアミノ酸配列を含む;
(iv)上記第一ポリペプチドは、配列番号19のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号20のアミノ酸配列を含む;
(v)上記第一ポリペプチドは、配列番号21のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号22のアミノ酸配列を含む;
(vi)上記第一ポリペプチドは、配列番号23のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号24のアミノ酸配列を含む;
(vii)上記第一ポリペプチドは、配列番号25のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号26のアミノ酸配列を含む;
(viii)上記第一ポリペプチドは、配列番号27のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号28のアミノ酸配列を含む;
(ix)上記第一ポリペプチドは、配列番号29のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号30のアミノ酸配列を含む;
(x)上記第一ポリペプチドは、配列番号31のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号32のアミノ酸配列を含む;
(xi)上記第一ポリペプチドは、配列番号33のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号34のアミノ酸配列を含む;または
(xii)上記第一ポリペプチドは、配列番号35のアミノ酸配列を含み、かつ上記第二ポリペプチドは、配列番号36のアミノ酸配列を含む。
本開示の態様は、TNF−アルファ及びIL23Aの両方に対して特異的な化合物に関する。TNF−アルファの模範的タンパク質配列及びIL23Aの模範的タンパク質配列を以下に示す。
>NP_000585.2−TNF−アルファ[ホモ・サピエンス(Homo sapiens)]
MSTESMIRDVELAEEALPKKTGGPQGSRRCLFLSLFSFLIVAGATTLFCLLHFGVIGPQREEFPRDLSLI
SPLAQAVRSSSRTPSDKPVAHVVANPQAEGQLQWLNRRANALLANGVELRDNQLVVPSEGLYLIYSQVLF
KGQGCPSTHVLLTHTISRIAVSYQTKVNLLSAIKSPCQRETPEGAEAKPWYEPIYLGGVFQLEKGDRLSA
EINRPDYLDFAESGQVYFGIIAL (配列番号144)
>NP_057668.1 −IL23A[ホモ・サピエンス(Homo sapiens)]
MLGSRAVMLLLLLPWTAQGRAVPGGSSPAWTQCQQLSQKLCTLAWSAHPLVGHMDLREEGDEETTNDVPH
IQCGDGCDPQGLRDNSQFCLQRIHQGLIFYEKLLGSDIFTGEPSLLPDSPVGQLHASLLGLSQLLQPEGH
HWETQQIPSLSPSQPWQRLLLRFKILRSLQAFVAVAARVFAHGAATLSP (1−19番のアミノ酸は、予測シグナル配列である)(配列番号145)
第一ポリペプチド配置1:N−VL1−VH2−ヒンジ−CH2−CH3−C
第一ポリペプチド配置2:N−VH2−VL1−ヒンジ−CH2−CH3−C
第一ポリペプチド配置3:N−VL1−VH2−CH1−ヒンジ−CH2−CH3−C
第一ポリペプチド配置4:N−VH2−VL1−CH1−ヒンジ−CH2−CH3−C
第二ポリペプチド配置1:N−VL2−VH1−C
第二ポリペプチド配置2:N−VH1−VL2−C
第二ポリペプチド配置3:N−VL2−VH1−CL−C
第二ポリペプチド配置4:N−VH1−VL2−CL−C
配列番号1のCDR:DYAMH(配列番号146)(CDR1)、AITWNSGHIDYADSVEG(配列番号147)(CDR2)、VSYLSTASSLDY(配列番号148)(CDR3)
配列番号2のCDR:RASQGIRNYLA(配列番号149)(CDR1)、AASTLQS(配列番号150)(CDR2)、QRYNRAPYT(配列番号151)(CDR3)
配列番号3及び配列番号5のCDR:SYAMH(配列番号152)(CDR1)、FMSYDGSNKKYADSVKG(配列番号153)(CDR2)、NYYYYGMDV(配列番号154)(CDR3)
配列番号4及び配列番号6のCDR:RASQSVYSYLA(配列番号155)(CDR1)、DASNRAT(配列番号156)(CDR2)、QQRSNWPPFT(配列番号157)(CDR3)
配列番号7のCDR:DQTIH(配列番号158)(CDR1)、YIYPRDDSPKYNENFKG(配列番号159)(CDR2)、PDRSGYAWFIY(配列番号160)(CDR3)
配列番号8のCDR:KASRDVAIAVA(配列番号161)(CDR1)、WASTRHT(配列番号162)(CDR2)、HQYSSYPFT(配列番号163)(CDR3)
[Bound]=[N][Free]/(Kd+[Free])
(i)第一ポリペプチドは、配列番号13のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号14のアミノ酸配列を含む;
(ii)第一ポリペプチドは、配列番号15のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号16のアミノ酸配列を含む;
(iii)第一ポリペプチドは、配列番号17のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号18のアミノ酸配列を含む;
(iv)第一ポリペプチドは、配列番号19のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号20のアミノ酸配列を含む;
(v)第一ポリペプチドは、配列番号21のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号22のアミノ酸配列を含む;
(vi)第一ポリペプチドは、配列番号23のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号24のアミノ酸配列を含む;
(vii)第一ポリペプチドは、配列番号25のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号26のアミノ酸配列を含む;
(viii)第一ポリペプチドは、配列番号27のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号28のアミノ酸配列を含む;
(ix)第一ポリペプチドは、配列番号29のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号30のアミノ酸配列を含む;
(x)第一ポリペプチドは、配列番号31のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号32のアミノ酸配列を含む;
(xi)第一ポリペプチドは、配列番号33のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号34のアミノ酸配列を含む;
(xii)第一ポリペプチドは、配列番号35のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号36のアミノ酸配列を含む;
(xiii)第一ポリペプチドは、配列番号44のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号45のアミノ酸配列を含む;
(xiv)第一ポリペプチドは、配列番号46のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号47のアミノ酸配列を含む;
(xv)第一ポリペプチドは、配列番号48のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号49のアミノ酸配列を含む;
(xvi)第一ポリペプチドは、配列番号50のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号51のアミノ酸配列を含む;
(xvii)第一ポリペプチドは、配列番号52のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号53のアミノ酸配列を含む;
(xviii)第一ポリペプチドは、配列番号54のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号55のアミノ酸配列を含む;
(xix)第一ポリペプチドは、配列番号56のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号57のアミノ酸配列を含む;
(xx)第一ポリペプチドは、配列番号58のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号59のアミノ酸配列を含む;
(xxi)第一ポリペプチドは、配列番号60のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号61のアミノ酸配列を含む;
(xxii)第一ポリペプチドは、配列番号62のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号63のアミノ酸配列を含む;
(xxiii)第一ポリペプチドは、配列番号64のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号65のアミノ酸配列を含む;
(xxiv)第一ポリペプチドは、配列番号66のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号67のアミノ酸配列を含む;
(xxv)第一ポリペプチドは、配列番号68のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号69のアミノ酸配列を含む;
(xxvi)第一ポリペプチドは、配列番号70のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号71のアミノ酸配列を含む;
(xxvii)第一ポリペプチドは、配列番号72のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号73のアミノ酸配列を含む;
(xxviii)第一ポリペプチドは、配列番号74のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号75のアミノ酸配列を含む;
(xxix)第一ポリペプチドは、配列番号76のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号77のアミノ酸配列を含む;
(xxx)第一ポリペプチドは、配列番号78のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号79のアミノ酸配列を含む;
(xxxi)第一ポリペプチドは、配列番号80のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号81のアミノ酸配列を含む;
(xxxii)第一ポリペプチドは、配列番号82のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号83のアミノ酸配列を含む;
(xxxiii)第一ポリペプチドは、配列番号84のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号85のアミノ酸配列を含む;
(xxxiv)第一ポリペプチドは、配列番号86のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号87のアミノ酸配列を含む;
(xxxv)第一ポリペプチドは、配列番号88のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号89のアミノ酸配列を含む;
(xxxvi)第一ポリペプチドは、配列番号90のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号91のアミノ酸配列を含む;
(xxxvii)第一ポリペプチドは、配列番号92のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号93のアミノ酸配列を含む;
(xxxviii)第一ポリペプチドは、配列番号94のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号95のアミノ酸配列を含む;
(xxxix)第一ポリペプチドは、配列番号96のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号97のアミノ酸配列を含む;
(xl)第一ポリペプチドは、配列番号98のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号99のアミノ酸配列を含む;
(xli)第一ポリペプチドは、配列番号100のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号101のアミノ酸配列を含む;
(xlii)第一ポリペプチドは、配列番号102のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号103のアミノ酸配列を含む;
(xliii)第一ポリペプチドは、配列番号104のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号105のアミノ酸配列を含む;
(xliv)第一ポリペプチドは、配列番号106のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号107のアミノ酸配列を含む;
(xlv)第一ポリペプチドは、配列番号108のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号109のアミノ酸配列を含む;
(xlvi)第一ポリペプチドは、配列番号110のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号111のアミノ酸配列を含む;
(xlvii)第一ポリペプチドは、配列番号112のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号113のアミノ酸配列を含む;
(xlviii)第一ポリペプチドは、配列番号114のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号115のアミノ酸配列を含む;
(xlix)第一ポリペプチドは、配列番号116のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号117のアミノ酸配列を含む;
(l)第一ポリペプチドは、配列番号118のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号119のアミノ酸配列を含む;
(li)第一ポリペプチドは、配列番号120のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号121のアミノ酸配列を含む;
(lii)第一ポリペプチドは、配列番号122のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号123のアミノ酸配列を含む;
(liii)第一ポリペプチドは、配列番号124のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号125のアミノ酸配列を含む;
(liv)第一ポリペプチドは、配列番号126のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号127のアミノ酸配列を含む;
(lv)第一ポリペプチドは、配列番号128のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号129のアミノ酸配列を含む;
(lvi)第一ポリペプチドは、配列番号130のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号131のアミノ酸配列を含む;
(lvii)第一ポリペプチドは、配列番号132のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号133のアミノ酸配列を含む;
(lviii)第一ポリペプチドは、配列番号134のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号135のアミノ酸配列を含む;
(lix)第一ポリペプチドは、配列番号136のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号137のアミノ酸配列を含む;
(lx)第一ポリペプチドは、配列番号138のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号139のアミノ酸配列を含む;
(lxi)第一ポリペプチドは、配列番号140のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号141のアミノ酸配列を含む;または
(lxii)第一ポリペプチドは、配列番号142のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号143のアミノ酸配列を含む。
(i)第一ポリペプチドは、配列番号13のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号14のアミノ酸配列を含む;
(ii)第一ポリペプチドは、配列番号15のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号16のアミノ酸配列を含む;
(iii)第一ポリペプチドは、配列番号17のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号18のアミノ酸配列を含む;
(iv)第一ポリペプチドは、配列番号19のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号20のアミノ酸配列を含む;
(v)第一ポリペプチドは、配列番号21のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号22のアミノ酸配列を含む;
(vi)第一ポリペプチドは、配列番号23のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号24のアミノ酸配列を含む;
(vii)第一ポリペプチドは、配列番号25のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号26のアミノ酸配列を含む;
(viii)第一ポリペプチドは、配列番号27のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号28のアミノ酸配列を含む;
(ix)第一ポリペプチドは、配列番号29のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号30のアミノ酸配列を含む;
(x)第一ポリペプチドは、配列番号31のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号32のアミノ酸配列を含む;
(xi)第一ポリペプチドは、配列番号33のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号34のアミノ酸配列を含む;または
(xii)第一ポリペプチドは、配列番号35のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号36のアミノ酸配列を含む。
本開示の態様は、本明細書中に記載される化合物または本明細書中に記載されるポリペプチド(例えば、本明細書中に記載される第一または第二のポリペプチド)をコードする核酸も含み、化合物またはポリペプチドは一緒にコードされていても別々にコードされていてもよい。本明細書中に記載される化合物または本明細書中に記載されるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、当該分野で既知のどのような方法で得られてもよいし、ポリヌクレオチドのヌクレオチド配列も当該分野で既知のどのような方法で決定されてもよい。
本開示の他の態様は、治療方法及び医療用途の組成物に関する。そのような方法及び組成物で使用するための化合物の限定ではなく例として、以下を含むものがある:
(i)第一ポリペプチドは、配列番号13のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号14のアミノ酸配列を含む;
(ii)第一ポリペプチドは、配列番号15のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号16のアミノ酸配列を含む;
(iii)第一ポリペプチドは、配列番号17のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号18のアミノ酸配列を含む;
(iv)第一ポリペプチドは、配列番号19のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号20のアミノ酸配列を含む;
(v)第一ポリペプチドは、配列番号21のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号22のアミノ酸配列を含む;
(vi)第一ポリペプチドは、配列番号23のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号24のアミノ酸配列を含む;
(vii)第一ポリペプチドは、配列番号25のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号26のアミノ酸配列を含む;
(viii)第一ポリペプチドは、配列番号27のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号28のアミノ酸配列を含む;
(ix)第一ポリペプチドは、配列番号29のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号30のアミノ酸配列を含む;
(x)第一ポリペプチドは、配列番号31のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号32のアミノ酸配列を含む;
(xi)第一ポリペプチドは、配列番号33のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号34のアミノ酸配列を含む;または
(xii)第一ポリペプチドは、配列番号35のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号36のアミノ酸配列を含む。
本開示のさらに他の態様は、本明細書中に記載される化合物を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物(例えば、TNF−アルファ及びIL23Aの両方に対して特異的な化合物)を含む組成物は、自己免疫疾患または炎症性疾患を有するまたは有する危険性のある対象に投与することができる。本発明はさらに、自己免疫疾患または炎症性疾患の治療用医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。本化合物は、自己免疫疾患または炎症性疾患の予防または治療において、単独または他の組成物と併用してのいずれかで投与することができる。そのような医薬組成物に使用するための本発明の化合物の限定ではなく例として、以下を含むものがある:
(i)第一ポリペプチドは、配列番号13のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号14のアミノ酸配列を含む;
(ii)第一ポリペプチドは、配列番号15のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号16のアミノ酸配列を含む;
(iii)第一ポリペプチドは、配列番号17のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号18のアミノ酸配列を含む;
(iv)第一ポリペプチドは、配列番号19のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号20のアミノ酸配列を含む;
(v)第一ポリペプチドは、配列番号21のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号22のアミノ酸配列を含む;
(vi)第一ポリペプチドは、配列番号23のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号24のアミノ酸配列を含む;
(vii)第一ポリペプチドは、配列番号25のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号26のアミノ酸配列を含む;
(viii)第一ポリペプチドは、配列番号27のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号28のアミノ酸配列を含む;
(ix)第一ポリペプチドは、配列番号29のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号30のアミノ酸配列を含む;
(x)第一ポリペプチドは、配列番号31のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号32のアミノ酸配列を含む;
(xi)第一ポリペプチドは、配列番号33のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号34のアミノ酸配列を含む;または
(xii)第一ポリペプチドは、配列番号35のアミノ酸配列を含み、かつ第二ポリペプチドは、配列番号36のアミノ酸配列を含む。
以下の表2Aに、以下の実施例で使用した、IL23A及びTNF−アルファの両方と結合する例示化合物を提示する。これらの化合物は、当該分野で既知の組換え方法により製造した(例えば、PCT公報の、WO2006/113665、WO2008/157379、及びWO2010/080538を参照、これらは全て、本明細書中参照として援用される)。手短に述べると、各化合物の第一ポリペプチド及び第二ポリペプチドをコードするプラスミドを、FreeStyle MAX試薬(CHO)を使用して、一緒にCHO−S細胞に形質移入した。細胞を13〜14日間培養し、細胞が産生した化合物を、タンパク質Aクロマトグラフィーで精製した。サイズ排除クロマトグラフィーを用いて、化合物をさらに精製した。
試験化合物をSPRにより分析して、TNF−アルファ及びIL23Aに対する親和性を求めた。
SPR実験は、ProteOn XPR36装置(Bio Rad)で行った。GLMチップに、垂直方向及び水平方向両方で、流速30μl/分で0.5%SDS、50mMのNaOH、及び100mMのHClを、60秒ずつ順次注入して、GLMチップを予めコンディショニングした。ついで、コンディショニングしたGLMチップを、6つの水平チャンネル中、1:1の比のEDC(76.7mg/ml)とスルホ−NHS(21.7mg/ml)の混合物を注入することにより活性化した。ヤギ抗ヒトIgG(GAHA)Fcガンマ(Invitrogen)を、10mM、pH5.0の酢酸ナトリウム緩衝液中30μg/mlの濃度で、6つの水平チャンネル中の活性化GLMチップ上の8,000の共鳴単位に、固定した。最後にチップを、6つの水平チャンネル中、1MのエタノールアミンHClで不活化した。準備したGAHAチップを垂直方向に回転させて、5つの垂直チャンネルにわたって試験化合物を捕捉し、残りの1つのチャンネルはカラム参照として使用した。次いで、捕捉させたチップを再度水平方向に回転させて結合させた。連結したヒトIL−23(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc)を、以下の実行緩衝液(BioRad):リン酸緩衝食塩水(pH7.4)、0.005%Tween20中、5種の濃度、10.0nM、5.00nM、2.50nM、1.25nM、及び0.625nMで、流速40μl/分で10分間、化合物表面にわたって水平に、注入した。2時間放置して解離させた。10分の会合及び2時間の解離の後、0.85%リン酸(Bio Rad)を、垂直方向及び水平方向両方で流速100μl/分でショートパルス(18秒)にて注入することにより、GAHA表面を再生成させた。再生成したGAHAは、別の結合サイクルにすぐに使えた。化合物とヒトTNF−アルファまたはカニクイザルTNF−アルファとの結合も同様にして行った。
試験化合物を、膜結合型TNF−アルファを発現するように形質移入された細胞株と用量依存性で結合する能力について査定した。
全ての試薬を、フローサイトメトリー染色緩衝液(BioLegend)で調製した。膜発現型TNF−アルファを形質移入された細胞株(ジャーカット及びCHO)及び親細胞株を、組織培養容器から収穫し、洗い、計数し、フローサイトメトリー染色緩衝液に1×10^6細胞/mlで再懸濁させた。96ウェルマイクロタイタープレートに細胞懸濁液100マイクロリットルを加え、氷上に置いた。試験化合物の滴定液を調製し、50uLを細胞に加えた。氷上で60分間インキュベートした後、細胞+試験化合物を洗い、二次抗体(Jackson ImmunoResearch)50uLを加えた。試料を、暗中、4℃で60分間インキュベートし、続いて洗った。最後の洗浄後、細胞を固定液(BD Bioscience)60uLに再懸濁させた。各試料についてフローサイトメーターで蛍光中央値を求め、試験試料の濃度に対してプロットした。ExcelアドインであるXLfit(Activity Baseソフトウェア、ID BusinessSolutions,Ltd.)により可能になった4パラメーターロジスティックを用いて、EC50値を計算した。以下に示すEC50値は、各試験試料について複数の実験にまたがって計算された幾何平均であり、それらを表4に示す。
化合物を、TNF−アルファが誘導する細胞障害性を阻害する能力について、試験した。
このプロトコルでは、PrestoBlue(商標)0細胞生存度試薬を用いて、組換えヒトTNF−アルファの細胞障害性を求めた。PrestoBlue細胞生存度プロトコルに関するより詳細なプロトコルは、Invitorogenのウェブサイト(Invitrogen.com)からダウンロードすることができる。L929細胞を増殖させて、収穫した。96ウェルプレートの各ウェルに1.5×104個の細胞を移し、37℃で一晩インキュベートした。化合物の系列希釈液を、10μg/mlのアクチノマイシンD及び1000pg/mlのrhTNF−アルファを含有する完全アッセイ培地で5nMから開始して調製した。陽性対照は、20ng/mlのrhTNF−アルファ及び1μg/mlのアクチノマイシンDを含有していた。陰性対照は、TNF−アルファを含有していなかった。対応するウェルに系列希釈液10μLを加え、5%CO2中、37℃で一晩インキュベートした。ウェルにPrestoBlue(商標)試薬を加え、プレートを、5%CO2中、37℃で2時間インキュベートした。Victor(商標)×2プレートリーダー(励起:560nm、発光:590nm)を使用して各ウェルの相対蛍光単位を測定した。蛍光単位(Y軸)対試験化合物濃度(X軸)をプロットし、Graphpadソフトウェアを用いて試験化合物のIC50値及びIC90値を計算した。
抗TNF試験試料を、ヒト細胞株、HeLaからのIL8のTNF依存性放出を阻害する能力について査定した。試料を、高濃度及び低濃度の組換えヒトTNF−アルファ及び単独(高)濃度の組換えカニクイザルTNF−アルファに対して試験した。
手短に述べると、HeLa細胞(ATCC)を収穫し、洗い、計数し、(v/v)10%ウシ胎児血清に1%ペニシリン&ストレプトマイシン(CM)を加えた標準完全培地中4×10^5細胞/mlで再懸濁させた。96ウェルマイクロタイタープレートにHeLa細胞懸濁液100マイクロリットルを加えた。組換えヒトTNF−アルファ(R&D Systems)を2種類の濃度(147nMまたは4.4nM)で、ならびに生成させた組換えカニクイザルTNF−アルファ(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc.)(147nM)を、CM単独でまたは試験試料の滴定液とともに、37℃で30分間プレインキュベートした。試験試料+TNF−アルファのプレインキュベーション後、細胞に混合物(複数可)100ulを加え、試験プレートを5%CO2加湿空気中37℃で20時間インキュベートした。対照試料には、CM(無刺激の対照)またはCMに希釈した組換えTNF−アルファ(刺激した対照)を加えた。インキュベーション後、上清を、ELISAキット(MesoScale Discovery)で、取扱説明書に従ってIL8についてアッセイした。各試料について内挿IL8pg/ml値を求め、対照に対するパーセント(POC)に変換した。POCを試験試料の濃度に対してプロットし、ExcelアドインであるXLfit(Activity Baseソフトウェア、ID Business Solutions,Ltd.)により可能になった4パラメーターロジスティックモデルを用いて、IC50値及びIC90値を計算した。試験化合物を、上記のとおりIC50/IC90に関して分析し、各試験試料について複数の実験にまたがって幾何平均を計算した。これを表6に示す。
表6の結果は、試験した化合物のIC50幾何平均値及びIC90幾何平均値が、対照抗体1及び対照抗体2ののIC50幾何平均値及びIC90幾何平均値と同様であったことを示す。データは、試験化合物が、ヒト(2種の濃度で試験)またはカニクイザル(cyno)組換えTNF−アルファいずれかを用いてTNF−アルファにより誘導したIL−8分泌を用量依存式に阻害したことを実証する。
TNFは、ヒト細胞からのIL8放出の強力なインデューサーである。化合物を、全血試料におけるTNF−アルファ誘導型IL−8放出を阻害する能力について試験した。
手短に述べると、96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルにヘパリン化ヒト全血120uLを加えた。標準T細胞培地(TCM)でアッセイ試薬を調製した。試験試料の滴定液を10倍濃度で調製し、10倍濃度のヒト組換えTNF(100ng/ml、R&D Systems)とともに37℃で1時間プレインキュベートした。このプレインキュベーション後、全血に、サイトカイン/試験化合物混合物30ulを、適切な対照を含むTCM30uLとともに加え、5%CO2加湿空気中、37℃で48時間インキュベートした。対照試料には、TCM(無刺激の対照)またはTCMに希釈した組換えヒトTNF−アルファ(刺激した対照)を加えた。インキュベーション後、上清を、ELISAキット(MesoScale Discovery)で、取扱説明書に従ってIL8についてアッセイした。各試料について内挿IL8pg/ml値を求め、対照に対するパーセント(POC)に変換した。POCを試験試料の濃度に対してプロットし、ExcelアドインであるXLfit(Activity Baseソフトウェア、ID Business Solutions,Ltd.)により可能になった4パラメーターロジスティックモデルを用いて、IC50値及びIC90値を計算した。
表7の結果は、試験した化合物のIC50幾何平均値及びIC90幾何平均値が、対照抗体1及び対照抗体2のIC50幾何平均値及びIC90幾何平均値と同様であったことを示す。データは、試験化合物が、ヒト全血においてTNF−アルファにより誘導されるIL−8分泌を用量依存式に阻害したことを実証する。
IL23がそのヘテロ二量体受容体複合体(IL12Rβ1−IL23R)と結合すると、下流で、シグナル伝達性転写因子3(STAT3)のリン酸化がもたらされる。TNFがその受容体(TNFR1/TNFR2)と結合すると、下流で、B細胞中のカッパ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核内因子(NF−κB)のリン酸化がもたらされる。化合物を、ジャーカット細胞でのNF−κBのTNF依存性リン酸化、及びDB細胞でのSTAT3のIL23依存性リン酸化を阻害する能力について査定した。
手短に述べると、増殖の対数期にあるジャーカット細胞(ATCC)及びDB細胞(ATCC)の培養物を収穫し、洗い、計数し、標準完全培地(CM;RPMI1640に(v/v)10%FCS及び1×ペニシリン−ストレプトマイシン(Invitrogen)を加えたもの)に2×10^7細胞/mLで再懸濁させた。試験試料の滴定液を4倍濃度で調製し、4倍のヒト組換えIL23(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc.)と組換えヒトTNF(R&D Systems)の混合物とともに、37℃で1時間プレインキュベートした。試験試薬+サイトカイン混合物のプレインキュベーション後、細胞100μLの入ったウェルに2つ組で混合物100μLを加えた。対照は以下のとおり設定した:100μLの希釈したTNF/IL23+100μLの組み合わせた細胞(刺激した対照)、または100μLのCM+100μLの組み合わせた細胞(無刺激の対照)。アッセイプレートを、5%CO2加湿空気中、37℃で、正確に10分間インキュベートした。インキュベーション後、細胞溶解液を調製し、p−NF−κΒ及びp−STAT3を取扱説明書(MesoScale Discovery)に従って査定し、各試料についてp−NF−κB及びp−STAT−3の生の値を得て、対照に対するパーセント(POC)に変換した。POCを、試験作用剤の濃度(X軸)に対してプロットした(Y軸)。ExcelアドインであるXLfit(Activity Baseソフトウェア、ID Business Solutions,Ltd.)により可能になった4パラメーターロジスティックモデルを用いて、IC50値及びIC90値を計算した。
IL23がそのヘテロ二量体受容体複合体(IL12Rβ1−IL23R)と結合すると、下流で、シグナル伝達性転写因子3(STAT3)のリン酸化がもたらされる。抗IL23試験試料を、ヒトDB細胞株でのIL23依存性リン酸化を阻害する能力について査定した。
手短に述べると、96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに、増殖の対数期にあるヒトDB細胞株(ATCC)100μLを、1×10^7細胞/mlの濃度で加えた。アッセイ試薬を、完全培地(CM;RPMI1640に(v/v)10%ウシ胎仔血清及び1×ペニシリン−ストレプトマイシン(Invitrogen)を加えたもの)で調製した。試験試料の滴定液を4倍濃度で調製し、4倍のヒト組換えIL23(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc.)とともに、37℃で1時間プレインキュベートした。このプレインキュベーション後、DB細胞100μLにサイトカイン/試験試料混合物100μLを加え、5%CO2加湿空気中、37℃で、30分間インキュベートした。対照試料には、CM(無刺激の対照)またはCMに希釈した組換えヒトIL23(刺激した対照)を加えた。インキュベーション後、細胞溶解液を調製し、pSTAT3を取扱説明書(MesoScale Discovery)に従って査定した。各試料について生のpSTAT3の値を求めて、対照に対するパーセント(POC)に変換した。POCを、試験試料の濃度に対してプロットし、ExcelアドインであるXLfit(Activity Baseソフトウェア、ID Business Solutions,Ltd.)により可能になった4パラメーターロジスティックモデルを用いて、IC50値及びIC90値を計算した。試験化合物を、上記のとおりIC50/IC90に関して分析し、各試験試料について複数の実験にまたがって幾何平均を計算した。これを表9に示す。
表9の結果は、試験した化合物のIC50幾何平均値及びIC90幾何平均値が、抗IL23Ap19対照抗体のIC50幾何平均値及びIC90幾何平均値と同様であったことを示す。データは、試験化合物が、DB細胞でのSTAT3のIL23誘導型リン酸化を、用量依存式に阻害したことを実証する。
マウス脾細胞を利用したアッセイを用いて、抗ヒトIL23試験試料を、マウス脾細胞培養物でヒト組換えIL23及び組換えカニクイザルIL23によるマウスIL17の誘導を阻害する能力について査定した。
手短に述べると、マウス脾臓(13週齢未満のメスC57BL/6;JAX)由来の単核球を単離し、洗い、計数し、標準T細胞培地(TCM)に4×10^6細胞/mlで再懸濁させた。96ウェルマイクロタイタープレートに、mIL2/脾細胞懸濁液100マイクロリットルを加えた。組換えヒトIL23(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc.)または組換えカニクイザルIL23(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc.)を、TCMに希釈して、TCMのみとともにまたは試験試料の滴定液とともに、37℃で2時間プレインキュベートした。試験試料+IL23のプレインキュベーション後、細胞に混合物100ulを加え、試験プレートを5%CO2加湿空気中、37℃で、48時間インキュベートした。対照試料には、TCM(無刺激の対照)またはTCMに希釈した組換えヒトIL23(刺激した対照)を加えた。インキュベーション後、Quantikine(登録商標)マウスIL−17免疫アッセイを使用して取扱説明書(R&D Systems)に従って、上清でマウスIL17レベルを査定した。各試料について内挿mIL17pg/ml値を求め、対照に対するパーセント(POC)に変換した。POCを試験試料の濃度に対してプロットし、ExcelアドインであるXLfit(Activity Baseソフトウェア、ID Business Solutions,Ltd.)により可能になった4パラメーターロジスティックモデルを用いて、IC50値及びIC90値を計算した。抗IL23試験試料を、上記のとおりIC50/IC90に関して分析し、各試験試料について複数の実験にまたがって幾何平均を計算した。これを表10に示す。
IL23がそのヘテロ二量体受容体複合体(IL12Rβ1−IL23R)と結合すると、下流で、シグナル伝達性転写因子3(STAT3)のリン酸化がもたらされる。化合物を、DB安定形質移入細胞でのIL23誘導型STAT3活性化を阻害する能力について査定した。
細胞を、最終濃度15ng/mlのIL23タンパク質で刺激した。この用量は、先行実験に従ってEC60であるが、試験化合物での阻害を可能にするものと推定された。細胞を播種し、化合物を投与し、IL−23を加え(この順序で行った)、一晩インキュベートした。化合物が細胞刺激を阻害した場合には、STAT3は下方制御されて、ルシフェラーゼ活性の低下を導く。
実施例8と同様にしてさらなる実験を行い、STAT3のIL23誘導型活性化の阻害について試験した。
DB−STAT3Luc10 Clone 10懸濁細胞を、RPMI1640+10%FBSで増殖させた。96ウェルプレートに1ウェルあたり20,000個の細胞を80ul/ウェルの細胞懸濁液で加えた。試験化合物を系列希釈したうちの1種を10ulで各ウェルに加えた。各ウェルに15ng/mLの組換えヒトIL−23を加え、比較のため、いくつかのウェルには試験化合物のみを入れてIL−23を入れなかった。プレートを37℃/5%CO2で一晩インキュベートした。Steady−Glo(Promega及びOne−Glo(Promegaを用いてルシフェラーゼ活性をアッセイし、結果をEnvisionリーダーで読んだ。
試験化合物を、C57/B16マウス中でヒトIL23誘導型サイトカイン放出を阻害する能力について査定した。IL17A及びIL22の分泌を、IL23の皮内注射後に測定した。
手短に述べると、メスのC57BL/6マウス(7〜10週齢、Charles River)を、無作為に8匹/群の8群に分け、マウスに、クエン酸緩衝液(20mMのクエン酸Na、115mMのNaCl、pH6.0)または試験化合物いずれかを、それぞれ、1.3、0.4、及び0.13mg/kg対1、3、及び0.1mg/kgの等モル濃度用量で、100μL腹腔内注射した。
図4の結果は、単回腹腔内用量の試験化合物を用いた処置が、組換えヒトIL23を2日間連続で毎日皮内注射することにより誘導した皮膚でのマウスIL17及びIL22放出を有意に阻害できたことを示す。
試験化合物を、外来のヒトTNFと接触させた後の、C57/B16マウス中でのヒトTNF誘導型サイトカイン放出を阻害する能力について査定した。ヒトTNFの腹腔内投与に続いて血清KC及びIL−6分泌を測定する。
手短に述べると、メスのC57BL/6マウス(8〜9週齢、Jackson Labs)を、無作為に8匹/群の8群に分け、マウスに、リン酸緩衝食塩水(Sigma)または試験化合物いずれかを、それぞれ、13.3、4、及び1.3mg/kg対10、3、及び1mg/kgの等モル濃度用量で、200μL腹腔内注射した。
図5の結果は、単回腹腔内用量の試験化合物を用いた処置が、組換えヒトTNFの腹腔内注射によるマウスKC及びIL−6の血漿での放出を有意に阻害できたことを示す。
材料及び方法
2組の化合物(化合物M及び化合物A;ならびに化合物O及び化合物E)についての単回静脈内(IV)用量PK試験を、生物学的に未処置のオスのカニクイザル(1群あたりN=3)で行った。試験は、動物実験委員会の指針に従って行った。IV用量を、10分のIV輸液として1mg/kgで投与した。血清試料を、投薬前、投薬日の1、4、8時間後、ならびに化合物M及び化合物Aについては投薬から1、2、3、4、5、7、10、14、21、28、35、及び42(1008hr)日後;ならびに化合物O及び化合物Eについては14日目までのみで、収集した。投与した分子の血清濃度を、リガンド結合アッセイ(ELISA)により測定した。
2組の試験化合物(化合物M及び化合物A;ならびに化合物O及び化合物E)についての単回IV用量PK試験を、生物学的に未処置のオスのカニクイザル(1群あたりN=3)で行った。試験化合物を、10分のIV輸液として1mg/kgで投与した。血清試料を、投薬前、投薬日の1、4、8時間後、ならびに化合物M及び化合物Aについては投薬から1、2、3、4、5、7、10、14、21、28、35、及び42(1008hr)日後;ならびに化合物O及び化合物Eについては14日目までのみで、収集した。投与した分子の血清濃度を、リガンド結合アッセイ(ELISA)により測定した。
ヒトPKの予測:
化合物EのヒトPKの予測を、カニクイザルで得られたPKパラメーターから、サルと比較して同じ分布容積を維持しながら、ヒトでのクリアランスに2倍低下の係数を使用して、アロメトリックスケーリング法により行った。こうして、ヒトで予測されるクリアランスは、12.1mL/日/kgであり、終末半減期は7.4日である。
ヒト用量の予測を、様々な患者集団でのゴリムマブの臨床試験から得られる広範囲曝露−有効性データに基づいて行った。ゴリムマブ(Simponi(登録商標))は、月あたり50mgの皮下(SC)用量でリウマチ様関節炎(RA)、強直性脊椎炎(AS)、及び乾癬性関節炎(PsA)患者を治療するのに、ならびに月あたり100mgのSC用量で潰瘍性大腸炎(UC)患者を治療するのに認可されている。Simponi(登録商標)は、RA患者では約3.2nM(月あたり50mgのSC用量)及びUC患者では9.7nM((月あたり100mgのSC用量)のトラフ濃度を達成している(Simponi(登録商標)BLA、2009;Sandborn、2013)。これらを、それぞれ、AS及びCDの治療トラフ濃度のベンチマークとして使用する。Stelaraの臨床上認可された用量でのトラフ濃度レベルは、約6nMである。ウステキヌマブ(Stelara(登録商標))と比較して化合物Eの効力は3倍高いという観測に基づけば、化合物Eについては、IL23に対処するために約2nMというトラフ濃度値が必要である。TNFに対処するためのトラフ濃度は、IL23に対処するためのものより大きいので、Simponi(登録商標)の9.7nMというトラフ濃度を、用量予測に使用した。
方法
親和性精製工程として、Mab Select SuReを使用して化合物を精製した。凝集を防ぐ目的で、高塩洗浄は回避した。酢酸ナトリウム緩衝液pH3.5を用いて溶出を行った。Mab Select SuRE精製に続いて、試料を中和し、ヒドロキシアパタイトI型樹脂に添加して、様々な濃度のリン酸緩衝液を用いて溶出させた。単量体のピークは、約140mMのリン酸Na、100mMのNaCl、pH7.0で溶出し、凝集体ピークは、200mMのリン酸Na、100mMのNaCl、pH7.0で溶出した。ヒドロキシアパタイト後、試料は、一貫して>95%単量体であった。
方法
未変性試料
この手順により、化合物またはタンパク質の未変化の質量を得た。試料2ulをAgilent PoroShell 300SB−C8カラム、5um、(75×1.0mm)に注入した。カラム温度は80℃であり、流速は50ul/分であった。化合物またはタンパク質は、0分の時点で20%Bから10分で85%Bになる勾配でカラムから溶出させた。移動相Aは、水/アセトニトリル/ギ酸(99/1/0.1)であり、移動相Bは、アセトニトリル/水/ギ酸(95/5/0.1)であった。溶出液を、Agilent 6210 TOF質量分析器へと導いて、質量600〜質量3200で走査した。生データを、MassHunterプログラムで解析した。
この手順により、タンパク質または軽鎖の質量、及び重鎖の質量を得た。試料10ul及び8Mのグアニジン10ulに50mMのTCEPを2ul加え、37℃で15分間インキュベートした。この試料2ulを、上記のとおり注入したが、ただし以下の点が異なっていた:カラム温度は60℃であり、質量範囲は600〜2000であった。
この手順により、タンパク質または軽鎖及び重鎖のグリコシル化質量を得た。試料10ul、200mMのNH4HCO3を10ul、50mMのTCEPを2ul、及びPNGase F(またはO結合型グリコシル化が存在する場合にはQA脱グリコシル化混合物1uL)1ul(1:10)を、37℃で3時間インキュベートした。試料を重度にグリコシル化させる場合には、インキュベーションを一晩に延ばした。次いで、8Mグアニジン25ul及び50mMのTCEPを4ul加えて、37℃で15分間インキュベートした。この試料を、上記の還元試料のとおり注入した。
8Mの尿素入り400mMの重炭酸アンモニウム25ulに、試料25ulを加えた。次いで、50mMのTCEPを5ul加え、試料を60℃で15分間インキュベートした。試料を室温に冷却した後、150mMのヨードアセトアミド5ulを加え、試料を室温で15分間インキュベートした。水40ulを加えた後、トリプシン入り1mMのHClを5ul加え、最終の酵素:基質比を1:50とした。試料を37℃で一晩インキュベートした。次いで、5ulをThermo Hypurity C18カラム、100×1.0mmに注入した。流速は80ul/分であった。タンパク質は、0分の時点で0%Bから33分で40%Bになる勾配でカラムから溶出させた。移動相Aは、水/アセトニトリル/ギ酸(99/1/0.1)であり、移動相Bは、アセトニトリル/水/ギ酸(95/5/0.1)であった。溶出液を、Thermo Orbitrap Velos質量分析器へと導いた。最初の走査事象は、FTで行われ、分解能30,000で、質量300〜質量2000を走査した。2回目から7回目までの走査事象は、IT(イオントラップ)で行われ、最初の走査事象で最も強度の強かった6つのイオンを分解した。グリコシル化したペプチドを、手作業の抽出により特性決定し、ピークの高さに基づいてパーセンテージを計算した。
結果を表17に示す。データは、意図したアミノ酸配列及び構造が発現されており、予期せぬ不均一化を伴わずに回収されたことを示す。グリコシル化パターンは、CHO細胞で発現する従来の抗体に典型的なものであり、どのような非定型構造も示さない。
方法
化合物をリン酸緩衝液に溶解させた2mg/ml溶液の、熱的アンフォールディング及び凝集を、自動キャピラリーDSC(MicroCal、LLC、Boston)を用いて、走査速度60℃/hrで、20℃から110℃まで観測した。対応する緩衝液で2回走査を行い、装置の熱履歴を確立するとともに、各試料について装置のベースラインを得て、これらの走査の平均をその後のタンパク質サーモグラムから差し引くことにより、見かけ上熱容量を得た。次いで規格化した走査をOrigin7.0で分析した。転移前ベースラインを、得られる各容量サーモグラムから差し引いて、温度の関数として結果的に超過熱容量(Cp、ex)を得た。転移温度(Tm)として報告される値は、実験のサーモグラムの目視検査により決定されたピーク最大値の位置を表す。
方法
カットオフ分子量が50,000ダルトンのアミコンウルトラ遠心フィルター(Millipore、Billerica)を用いて、化合物試料を徐々に濃縮して、沈殿が観測されない限界の最高濃度にした。次いで、濃縮したタンパク質溶液をAUCによりSV実験で分析し、試料純度及び凝集状態についての情報を得た(精製の方法の詳細については実施例16を参照)。
方法
化合物試料を50mMのKCl及び10mMの酢酸ナトリウム緩衝液pH5.0に溶解させて、価数測定を、紫外線(UV)吸光度検出器を装備したBeckman Coulter(Fullerton、California)ProteomeLab PA800(商標)装置にて、実行波長214nmを用いて行った。システムは、20℃に維持し、内径50μmのeCapアミンキャピラリー(Beckman Coulter、部品番号477431)を使用した。キャピラリーを100mMのNaOH、アミン再生溶液(Beckman Coulter、部品番号477433)、及び実行緩衝液ですすいでから、各試料を注入した。試料の移動時間を、10kV、14kV、及び18kVの電位で測定した。ジメチルホルムアミド(DMF)(0.005%)(Pierce)を、電気浸透流(EOF)マーカーとして使用した。32Karat(商標)ソフトウェア(v7.0)を使用して、データを獲得した。AUCを用いたSV実験から、拡散係数を求めた。
価数データ(表20参照)は、溶液中の化合物のコロイド安定性、すなわち溶液中のタンパク質とタンパク質のネット相互作用を示す。価数が15を超える化合物は、強力なネット反発相互作用を有し、高濃度で配合できる可能性が高い。
方法
タンパク質治療薬の免疫原性は、コンピューター計算ツールであるEpiMatrixを利用して、in silicoで予測した。EpiMatrixは、EpiVax,Inc.(Providence、RI)が開発したものである。EpiMatrixは、ヘルパーTエピトープならびにTレギトープ(T−regitope)の予測を統合するものであり、ヘルパーTエピトープが免疫応答を誘発しようとするものであるのに対してTレギトープは阻害性である。手短に述べると、最初にタンパク質配列を解析して重複する9量体ペプチドフレームへと分解した。このフレームは、クラスII HLAの結合の核であることが証明されている。8つの共通クラスII HLAアレルのそれぞれに対する9量体ペプチドの結合潜在能力を、実験データまたはコンピューター計算予測に基づいて評価する。スコアを作成して、各HLAアレルに対する9量体ペプチドの結合潜在能力を反映させ、規格化して、複数のHLAアレルにまたがってどの9量体でも比較できるようにし、網羅的規模で免疫原性予測を可能にする。最後にプログラムは、総合「免疫原性スコア」である、tReg調節Epxスコアを作成し、このスコアを他の免疫原性判定と合わせて用いて、化合物がin vivoで免疫応答を誘発する可能性を情報に基づき判断する助けとする。
方法
全血干渉アッセイを、Octet RED96で展開して、全血(WB)の存在下での化合物に対する非特異的結合または標的外結合の効果を検出した。全血及び1倍動力学測定緩衝液(1×kb)に化合物を溶解させた溶液を、37℃の温度で48時間インキュベートした。インキュベートした化合物試料の動力学測定を、ストレプトアビジン(SA)生体センサーチップ(ForteBio、Menlo Park、CA)を装備したOctet RED96を用いて、27℃で行った。緩衝液及び全血でのオンレート/結合シグナルの比を記録した。比が<2であると、干渉を示さなかったとみなした。
本明細書中に開示される特長は全て、どのような組み合わせで組み合わせてもよい。本明細書中に開示される特長は、それぞれ、同一の、同等な、または同様な目的を果たす代替特長で置き換えてもよい。すなわち、特に明白に記載がない限り、開示される特長はそれぞれ、全般的な一連の等価なまたは同様な特長のうちの例にすぎない。
Claims (33)
- 第一ポリペプチド及び第二ポリペプチドを含む化合物であって:
(A)該第一ポリペプチドは、以下を含み:
(i)第一標的タンパク質に特異的な第一免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VL1);
(ii)第二標的タンパク質に特異的な第二免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VH2);ならびに
(iii)重鎖定常領域1(CH1)、ヒンジ領域、重鎖定常領域2(CH2)、及び重鎖定常領域3(CH3);かつ
(B)該第二ポリペプチドは、以下を含み:
(i)該第二標的タンパク質に特異的な該第二免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VL2);
(ii)該第一標的タンパク質に特異的な該第一免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VH1);
(iii)軽鎖定常領域(CL);
(C)ここで、さらに:
(i)該VL1及びVH1は、会合して、該第一標的タンパク質と結合する結合部位を形成し;
(ii)該VL2及びVH2は、会合して、該第二標的タンパク質と結合する結合部位を形成し;
(iii)該重鎖定常領域2(CH2)は、KabatにあるとおりのEUインデックスに従い番号付けして、252位にチロシン、254位にトレオニン、及び256位にグルタミン酸を含み;
(iv)該第一標的タンパク質はTNF−アルファであり、かつ該第二標的タンパク質はIL−23Aである、または該第一標的タンパク質はIL−23Aであり、かつ該第二標的タンパク質はTNF−アルファ;かつ
(v)該ヒンジ領域のアミノ酸配列は、IgG1に由来するか、またはIgG4に由来する、
であり、ならびに、
(D)ここで:
(i)該VL1は配列番号8を含み、該VH1は配列番号7を含み、該VL2は配列番号4もしくは6を含み、かつ該VH2は配列番号3もしくは5を含む;または
(ii)該VL1は配列番号4もしくは6を含み、該VH1は配列番号3もしくは5を含み、該VL2は配列番号8を含み、かつ該VH2は配列番号7を含む、
前記化合物。 - (D)(ii)において、前記VL1は配列番号4を含み、前記VH1は配列番号3を含み、前記VL2は配列番号8を含み、かつ前記VH2は配列番号7を含む、請求項1に記載の化合物。
- (D)(ii)において、前記VL1は配列番号6を含み、前記VH1は配列番号5を含み、前記VL2は配列番号8を含み、かつ前記VH2は配列番号7を含む、請求項1に記載の化合物。
- (D)(i)において、前記VL2は配列番号4を含み、前記VH2は配列番号3を含み、前記VL1は配列番号8を含み、かつ前記VH1は配列番号7を含む、請求項1に記載の化合物。
- (D)(i)において、前記VL2は配列番号6を含み、前記VH2は配列番号5を含み、前記VL1は配列番号8を含み、かつ前記VH1は配列番号7を含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記第一ポリペプチドはさらに、前記VL1と前記VH2の間に第一リンカーを含み、かつ前記第二ポリペプチドはさらに、前記VL2と前記VH1の間に第二リンカーを含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記第一リンカーまたは前記第二リンカーは、アミノ酸配列GGGSGGG(配列番号9)を含む、請求項6に記載の化合物。
- 前記第一リンカー及び前記第二リンカーは、アミノ酸配列GGGSGGG(配列番号9)を含む、請求項6に記載の化合物。
- 前記CL及び前記CH1は、ジスルフィド結合を介して会合して一緒になって、C1ドメインを形成する、請求項1に記載の化合物。
- 前記第一ポリペプチドはさらに、前記VH2と前記CH1の間に第三リンカーを含み、かつ前記第二ポリペプチドはさらに、前記VH1と前記CLの間に第四リンカーを含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記第三リンカーは、アミノ酸配列FNRGES(配列番号11)を含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記第四リンカーは、アミノ酸配列VEPKSS(配列番号12)を含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記第三リンカーは、アミノ酸配列FNRGES(配列番号11)を含み、かつ前記第四リンカーは、アミノ酸配列VEPKSS(配列番号12)を含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記第三リンカーまたは前記第四リンカーは、アミノ酸配列LGGGSG(配列番号10)を含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記第三リンカー及び前記第四リンカーは、アミノ酸配列LGGGSG(配列番号10)を含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記CH2は、KabatにあるとおりのEUインデックスに従い番号付けして、234位にアラニン及び235位にアラニンを含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記CH2、または前記CH3の前記アミノ酸配列は、IgG1に由来するか、またはIgG4に由来する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記ヒンジ領域は、アミノ酸配列EPKSCDKTHTCPPCP(配列番号40)を含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物は、2つの前記第一ポリペプチド及び2つの前記第二ポリペプチドを含み、前記2つの第一ポリペプチドは少なくとも1つのジスルフィド結合を介して会合して一緒になる、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記化合物中:
(i)前記第一ポリペプチドは、配列番号21のアミノ酸配列を含み、かつ前記第二ポリペプチドは、配列番号22のアミノ酸配列を含む;
(ii)前記第一ポリペプチドは、配列番号23のアミノ酸配列を含み、かつ前記第二ポリペプチドは、配列番号24のアミノ酸配列を含む;
(iii)前記第一ポリペプチドは、配列番号25のアミノ酸配列を含み、かつ前記第二ポリペプチドは、配列番号26のアミノ酸配列を含む;
(iv)前記第一ポリペプチドは、配列番号27のアミノ酸配列を含み、かつ前記第二ポリペプチドは、配列番号28のアミノ酸配列を含む;
(v)前記第一ポリペプチドは、配列番号29のアミノ酸配列を含み、かつ前記第二ポリペプチドは、配列番号30のアミノ酸配列を含む;
(vi)前記第一ポリペプチドは、配列番号31のアミノ酸配列を含み、かつ前記第二ポリペプチドは、配列番号32のアミノ酸配列を含む;
(vii)前記第一ポリペプチドは、配列番号33のアミノ酸配列を含み、かつ前記第二ポリペプチドは、配列番号34のアミノ酸配列を含む;または
(viii)前記第一ポリペプチドは、配列番号35のアミノ酸配列を含み、かつ前記第二ポリペプチドは、配列番号36のアミノ酸配列を含む、
前記化合物。 - 前記化合物は、2つの前記第一ポリペプチド及び2つの前記第二ポリペプチドを含み、該2つの第一ポリペプチドは、少なくとも1つのジスルフィド結合を介して会合して一緒になり、かつ該第一ポリペプチドはそれぞれ、1つの該第二ポリペプチドと少なくとも1つのジスルフィド結合を介して会合して一緒になる、請求項20に記載の化合物。
- 前記化合物は、2つの前記第一ポリペプチド及び2つの前記第二ポリペプチドを含み、かつ前記第一ポリペプチドのうち一方の該CH2及び該CH3は、前記第一ポリペプチドの他方の該CH2及び該CH3と会合し、かつ前記第一ポリペプチドのそれぞれの該CH1は、1つの前記第二ポリペプチドの該CLと会合して、四価分子を形成する、請求項20または21に記載の化合物。
- 請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 医療用途の、請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記用途は、自己免疫疾患または炎症性疾患の治療である、請求項24に記載の化合物。
- 医療用途の、請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 前記用途は、自己免疫疾患または炎症性疾患の治療である、請求項26に記載の医薬組成物。
- 請求項1から22のいずれか1項に記載のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
- 請求項28に記載の核酸を含む、ベクター。
- 前記核酸と作動可能に連結したプロモーターをさらに含む、請求項29に記載のベクター。
- 請求項28に記載の核酸あるいは請求項29または請求項30に記載のベクターを含む、細胞。
- 請求項1から20のいずれか1項に記載のポリペプチドを製造する方法であって、請求項31に記載の細胞を得ること、及び該細胞で該核酸を発現させることを含む、前記方法。
- さらに、前記ポリペプチドを単離すること及び精製することを含む、請求項32に記載の方法。
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AU3968897A (en) | 1996-08-02 | 1998-02-25 | Bristol-Myers Squibb Company | A method for inhibiting immunoglobulin-induced toxicity resulting from the use of immunoglobulins in therapy and in vivo diagnosis |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
CO4810232A1 (es) | 1997-07-25 | 1999-06-30 | Schering Corp | Citoquinas de mamiferos y sus secuencias codificadoras |
US6060284A (en) | 1997-07-25 | 2000-05-09 | Schering Corporation | DNA encoding interleukin-B30 |
WO1999040195A1 (en) | 1998-02-06 | 1999-08-12 | Schering Corporation | Mammalian receptor proteins; related reagents and methods |
ATE375365T1 (de) | 1998-04-02 | 2007-10-15 | Genentech Inc | Antikörper varianten und fragmente davon |
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ATE251181T1 (de) * | 1998-07-28 | 2003-10-15 | Micromet Ag | Heterominikörper |
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US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
MXPA02002684A (es) | 1999-09-09 | 2002-07-30 | Schering Corp | Citocinas de mamifero; reactivos y metodos relacionados. |
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WO2004071517A2 (en) | 2003-02-06 | 2004-08-26 | Schering Corporation | Uses of il-23 related reagents |
AU2004219625B9 (en) | 2003-03-10 | 2010-12-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Uses of IL-23 agonists and antagonists; related reagents |
US7413894B2 (en) | 2003-07-01 | 2008-08-19 | University Of Virginia Patent Foundation | TAG-1 and TAG-2 proteins and uses thereof |
US8277810B2 (en) | 2003-11-04 | 2012-10-02 | Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. | Antagonist anti-CD40 antibodies |
ATE447412T1 (de) | 2003-11-04 | 2009-11-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Antagonist-anti-cd40-monoklonale antikörper und anwendungsverfahren |
US20050100965A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Tariq Ghayur | IL-18 binding proteins |
ATE533502T1 (de) | 2004-02-17 | 2011-12-15 | Schering Corp | Verfahren zur modulation der il-23-aktivität; relevante reagenzien |
US20050287593A1 (en) | 2004-05-03 | 2005-12-29 | Schering Corporation | Use of cytokine expression to predict skin inflammation; methods of treatment |
US7501247B2 (en) | 2004-05-03 | 2009-03-10 | Schering Corporation | Method of treating skin inflammation |
CA2568952C (en) | 2004-06-18 | 2019-05-21 | Ambrx, Inc. | Novel antigen-binding polypeptides and their uses |
EP1799700A4 (en) | 2004-09-27 | 2009-02-11 | Centocor Inc | SRAGE MIMETIC BODIES, COMPOSITIONS, PROCESSES AND USES |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
US8802820B2 (en) | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
EP2292758A3 (en) | 2004-12-20 | 2013-12-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Uses of mammalian cytokine; related reagents |
US9284375B2 (en) | 2005-04-15 | 2016-03-15 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
CA2605024C (en) | 2005-04-15 | 2018-05-22 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
WO2008157379A2 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US9963510B2 (en) | 2005-04-15 | 2018-05-08 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US20090142855A1 (en) | 2005-06-30 | 2009-06-04 | Wei Tang | Polynucleotides and Polypeptides of the IL-12 Family of Cytokines |
JP2009501006A (ja) | 2005-06-30 | 2009-01-15 | セントカー・インコーポレーテツド | 抗il−23抗体、組成物、方法および用途 |
PL1937721T3 (pl) | 2005-08-25 | 2010-12-31 | Lilly Co Eli | Przeciwciała anty-IL23 |
EP1931710B1 (en) | 2005-08-31 | 2017-01-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Engineered anti-il-23 antibodies |
AU2006284841B2 (en) | 2005-09-01 | 2012-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Use of IL-23 and IL-17 antagonists to treat autoimmune ocular inflammatory disease |
JP2009521933A (ja) | 2005-12-28 | 2009-06-11 | セントカー・インコーポレーテツド | 乾癬および関連障害を評価および処置するためのマーカーおよび方法 |
HUE034269T2 (en) | 2005-12-29 | 2018-02-28 | Janssen Biotech Inc | Human anti-IL-23 antibodies, preparations, methods and applications |
US7910703B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-03-22 | Zymogenetics, Inc. | Antagonists to IL-17A, IL-17F, and IL-23P19 and methods of use |
WO2007147019A2 (en) | 2006-06-13 | 2007-12-21 | Zymogenetics, Inc. | Il-17 and il-23 antagonists and methods of using the same |
EP2029171A1 (en) | 2006-06-19 | 2009-03-04 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Methods of modulating il-22 and il-17 |
CL2008000058A1 (es) | 2007-01-09 | 2008-05-23 | Wyeth Corp | Formulacion que comprende un anticuerpo anti-il13, un criprotector, y una solucion amortiguadora; composicion farmaceutica que la comprende; metodo para tratar un trastorno relacionado con il13; y formas farmaceuticas que la comprenden. |
TWI426918B (zh) | 2007-02-12 | 2014-02-21 | Merck Sharp & Dohme | Il-23拮抗劑於治療感染之用途 |
EP2124889A2 (en) | 2007-02-16 | 2009-12-02 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Protein formulations containing sorbitol |
CA2678749C (en) | 2007-02-23 | 2018-03-13 | Schering Corporation | Engineered anti-il-23p19 antibodies |
US20100111966A1 (en) | 2007-02-23 | 2010-05-06 | Schering Corporation | Engineered anti-il-23p19 antibodies |
CA2679400A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Schering Corporation | Combination therapy for treatment of immune disorders |
ES2642516T3 (es) | 2007-09-04 | 2017-11-16 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Supresiones en el dominio II de la exotoxina A de Pseudomonas que reducen la toxicidad no específica |
AR068723A1 (es) | 2007-10-05 | 2009-12-02 | Glaxo Group Ltd | Proteina que se une a antigenos que se une a il-23 humana y sus usos |
WO2009053493A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Galderma Research & Development | Non-invasive method to perform skin inflammatory disease pharmaco-genomic studies and diagnosis method thereof |
CA2607771A1 (en) | 2007-11-01 | 2009-05-01 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada As Represented By The Minister Of National Defence | Humanized anti-venezuelan equine encephalitis virus recombinant antibody |
CA2707483A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Wolfgang Fraunhofer | Protein formulations and methods of making same |
WO2009082624A2 (en) | 2007-12-10 | 2009-07-02 | Zymogenetics, Inc. | Antagonists of il-17a, il-17f, and il-23 and methods of using the same |
RU2490278C2 (ru) | 2007-12-21 | 2013-08-20 | Медиммун Лимитед | ЭЛЕМЕНТ, СВЯЗЫВАЮЩИЙСЯ С α-РЕЦЕПТОРОМ ИНТЕРЛЕЙКИНА-4 (IL-4Rα)-173 |
US8563697B2 (en) | 2008-08-14 | 2013-10-22 | Cephalon Australia Pty. Ltd. | Anti-IL-12/IL-23 antibodies |
CA2734919C (en) | 2008-08-27 | 2016-08-16 | Schering Corporation | Lyophilized formulations of engineered anti-il-23p19 antibodies |
US8420089B2 (en) | 2008-11-25 | 2013-04-16 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
SI2786762T1 (sl) | 2008-12-19 | 2019-07-31 | Macrogenics, Inc. | Kovalentna diatelesa in njihove uporabe |
CA2757237A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-14 | Jane Elizabeth Clarkson | Anti-il-23 immunoglobulins |
WO2010115092A2 (en) | 2009-04-02 | 2010-10-07 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for treating or preventing inflammatory bowel disease and colon cancer |
EP2456787A4 (en) | 2009-07-24 | 2013-01-30 | Univ Leland Stanford Junior | CYTOKINE COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
JO3244B1 (ar) | 2009-10-26 | 2018-03-08 | Amgen Inc | بروتينات ربط مستضادات il – 23 البشرية |
CN102740888B (zh) | 2009-11-24 | 2016-10-12 | 奥尔德生物制药公司 | Il-6抗体及其用途 |
WO2011066501A1 (en) * | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Antibody fc mutants with ablated effector functions |
EP2506785A4 (en) | 2009-12-02 | 2014-10-15 | Spartek Medical Inc | LOW PROFILE SPINAL PROSTHESIS WITH A BONE ANCHOR WITH A HINGED BAR AND A VERTICAL TOWER ROD |
CA2782333C (en) | 2009-12-02 | 2019-06-04 | Imaginab, Inc. | J591 minibodies and cys-diabodies for targeting human prostate specific membrane antigen (psma) and methods for their use |
GB201013975D0 (en) | 2010-08-20 | 2010-10-06 | Imp Innovations Ltd | Method of treating desease |
AU2011218243A1 (en) | 2010-02-18 | 2012-10-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Fibronectin based scaffold domain proteins that bind IL-23 |
JP5705242B2 (ja) * | 2010-02-19 | 2015-04-22 | ゼンコア インコーポレイテッド | 新規ctla4−ig免疫アドヘシン |
MX2012009755A (es) | 2010-02-26 | 2012-09-12 | Novo Nordisk As | Composiciones que contienen anticuerpo estable. |
WO2011109365A2 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Concentrated protein formulations and uses thereof |
US9072668B2 (en) * | 2010-03-09 | 2015-07-07 | Janssen Biotech, Inc. | Non-aqueous high concentration reduced viscosity suspension formulations of antibodies |
US20110318741A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-29 | Schafer Peter H | Biomarkers for the treatment of psoriasis |
US20110311527A1 (en) | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Allergan, Inc. | IL23p19 ANTIBODY INHIBITOR FOR TREATING OCULAR AND OTHER CONDITIONS |
JP5972871B2 (ja) | 2010-07-20 | 2016-08-17 | テバ・ファーマシューティカルズ・オーストラリア・ピーティワイ・リミテッド | 抗il−23ヘテロ二量体特異的抗体 |
CA2807127C (en) | 2010-08-02 | 2019-02-12 | Leslie S. Johnson | Covalent diabodies and uses thereof |
JP6173911B2 (ja) | 2010-09-10 | 2017-08-09 | メディミューン リミテド | 抗体誘導体 |
CA2816803A1 (en) | 2010-11-02 | 2012-05-10 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
EA030436B1 (ru) | 2010-11-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | АНТИТЕЛА К IL-23p19 ИЛИ ИХ АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ ФРАГМЕНТЫ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЭТИ АНТИТЕЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ВЫДЕЛЕННЫЕ ПОЛИНУКЛЕОТИДЫ, ЭКСПРЕССИОННЫЕ ВЕКТОРЫ И КЛЕТКИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИТЕЛ |
JP6147670B2 (ja) | 2010-12-22 | 2017-06-14 | テバ・ファーマシューティカルズ・オーストラリア・ピーティワイ・リミテッド | 改善された半減期を有する修飾された抗体 |
GB201100282D0 (en) | 2011-01-07 | 2011-02-23 | Ucb Pharma Sa | Biological methods |
TW201309330A (zh) | 2011-01-28 | 2013-03-01 | Abbott Lab | 包含糖基化抗體之組合物及其用途 |
TWI622597B (zh) | 2011-03-28 | 2018-05-01 | 賽諾菲公司 | 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白 |
KR102030531B1 (ko) | 2011-05-21 | 2019-10-10 | 마크로제닉스, 인크. | 탈면역화된 혈청-결합 도메인 및 혈청 반감기를 연장하기 위한 그것의 용도 |
GB201112429D0 (en) * | 2011-07-19 | 2011-08-31 | Glaxo Group Ltd | Antigen-binding proteins with increased FcRn binding |
CN103748114B (zh) * | 2011-08-23 | 2017-07-21 | 罗切格利卡特公司 | T细胞活化性双特异性抗原结合分子 |
RU2014121043A (ru) | 2011-10-24 | 2015-12-10 | Эббви Инк. | Биспецифические иммуносвязывающие средства, направленные против tnf и il-17 |
EP2776061B1 (en) * | 2011-11-07 | 2019-08-14 | MedImmune, LLC | Multispecific and multivalent binding proteins and uses thereof |
JP6152120B2 (ja) * | 2012-02-15 | 2017-06-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Fc受容体に基づくアフィニティークロマトグラフィー |
CN109206516A (zh) | 2012-05-03 | 2019-01-15 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 抗IL-23p19抗体 |
EP2866833B1 (en) | 2012-06-27 | 2019-05-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Crystalline anti-human il-23 antibodies |
US20140213772A1 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-31 | Abbvie, Inc. | Cross-over dual variable domain immunoglobulin constructs |
EP3689369A1 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-05 | Amgen, Inc | Methods for treating psoriasis using an anti-il-23 antibody |
EA201591579A1 (ru) | 2013-03-15 | 2016-01-29 | Амген Инк. | Способы лечения болезни крона при помощи анти-il-23 антитела |
EP2970457A2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | AbbVie Inc. | Dual specific binding proteins directed against tnf |
KR20140119396A (ko) | 2013-03-29 | 2014-10-10 | 삼성전자주식회사 | 단백질 약물의 액상 제형 |
EA201791734A1 (ru) | 2015-02-04 | 2018-01-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способ лечения воспалительных заболеваний |
-
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