JP2016529213A - Il−21結合タンパク質及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年6月27日に出願の発明の名称が「ヒトIL−21に対するスーパー作動薬モノクローナル抗体及び免疫修飾へのその適用」であるオーストラリア仮特許出願番号第2013902377号の優先権を主張するものであり、その内容全体が、参照により、本出願に組み込まれる。
本出願は、電子形態の配列表と共に出願される。配列表の内容全体が、参照により、本出願に組み込まれ、かつ、明細書の一部を構成する。
(i)少なくとも約80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%が、配列番号5に記載の配列と同一の配列を含む相補性決定領域(CDR)1、少なくとも約80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%が、配列番号6に記載の配列と同一の配列を含むCDR2、及び、少なくとも約80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%が、配列番号7に記載の配列と同一の配列を含むCDR3、を含むVH;
(ii)少なくとも約95%または96%または97%または98%または99%が、配列番号2に記載の配列と同一の配列を含むVH;
(iii)少なくとも約80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%が、配列番号8に記載の配列と同一の配列を含むCDR1、少なくとも約80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%が、配列番号9に記載の配列と同一の配列を含むCDR2、及び、少なくとも約80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%が、配列番号10に記載の配列と同一の配列を含むCDR3、を含むVL;
(iv)少なくとも約95%が配列番号3に記載の配列と同一の配列を含むVL;
(v)配列番号5に記載の配列を含むCDR1、配列番号6に記載の配列を含むCDR2、及び配列番号7に記載の配列を含むCDR3を含むVH;
(vi)配列番号2に記載の配列を含むVH;
(vii)配列番号8に記載の配列を含むCDR1、配列番号9に記載の配列を含むCDR2、及び、配列番号10に記載の配列を含むCDR3を含むVL;
(viii)配列番号3に記載の配列を含むVL;
(ix)配列番号5に記載の配列を含むCDR1、配列番号6に記載の配列を含むCDR2、及び、配列番号7に記載の配列を含むCDR3を含むVH;並びに、配列番号8に記載の配列を含むCDR1、配列番号9に記載の配列を含むCDR2、及び、配列番号10に記載の配列を含むCDR3を含むVL;及び
(x)配列番号2に記載の配列を含むVH及び配列番号3に記載の配列を含むVL。
(i)単鎖Fvフラグメント(scFv);
(ii)二量体scFv(ジscFv);
(iii)抗体の定常領域である、Fc、すなわち、重鎖定常領域(CH)2及び/またはCH3に結合される(i)または(ii)の一方;または
(iv)免疫エフェクタ細胞に結合するタンパク質に結合される(i)または(ii)の一方。
(i)二重特異性抗体;
(ii)三重特異性抗体;
(iii)四重特異性抗体;
(iv)Fab;
(v)F(ab’)2;
(vi)Fv;
(vii)抗体の定常領域である、Fc、すなわち、重鎖定常領域(CH)2及び/またはCH3に結合される(i)〜(vi)の一つ;
(viii)免疫エフェクタ細胞に結合するタンパク質に結合される(i)〜(vi)の一つ。
(i)少なくとも約95%または96%または97%または98%または99%が、配列番号17に記載の配列と同一の配列を含むVH;
(ii)少なくとも約95%または96%または97%または98%または99%が、配列番号18に記載の配列と同一の配列を含むVL;
(iii)配列番号17に記載の配列を含むVH;
(iv)配列番号18に記載の配列を含むVL;及び
(v)配列番号17に記載の配列を含むVH及び配列番号18に記載の配列を含むVL。
(i)プロモータ
(ii)第1のポリペチドをコードする核酸;
(iii)内部リボソーム侵入部位;及び
(iv)第2のポリペチドをコードする核酸。
ここで、第1のポリペチドはVHを含みかつ第2のポリペチドはVLを含み、または、その逆も同様である。
(i)プロモータに操作可能に結合されるVHを含むポリペチドをコードする核酸を含む第1の発現構築物;及び
(ii)プロモータに操作可能に結合されるVLを含むポリペチドをコードする核酸を含む第2の発現構築物。
(i)プロモータに操作可能に結合されるVHを含むポリペチドをコードしている核酸を含む第1の発現構築物;及び
(ii)プロモータに操作可能に結合されるVLを含むポリペチドをコードしている核酸を含む第2の発現構築物、を含み、第1及び第2のポリペチドは、結合して本開示のIL−21結合タンパク質を形成する。
(i)重鎖からのC末端リジン残基を含む本開示の抗体;
(ii)重鎖からのC末端リジン残基を有しない本開示の抗体;及び/または
(iii)1つの重鎖上にはC末端リジン残基を含み、別の(または他方の)重鎖上にはC末端リジン残基は含まない、本開示の抗体、
及び、任意に、薬学的に許容される担体。
配列番号1:ヒトIL−21のアミノ酸配列
配列番号2:抗体2P2のVH鎖のアミノ酸配列
配列番号3:抗体2P2のVL鎖のアミノ酸配列
配列番号4:2P2結合エピトープのアミノ酸配列
配列番号5:IMGT番号付けスキームを用いた抗体2P2のVH鎖のCDR1のアミノ酸配列
配列番号6:IMGT番号付けスキームを用いた抗体2P2のVH鎖のCDR2のアミノ酸配列
配列番号7:IMGT番号付けスキームを用いた抗体2P2のVH鎖のCDR3のアミノ酸配列
配列番号8:IMGT番号付けスキームを用いた抗体2P2のVL鎖のCDR1のアミノ酸配列
配列番号9:IMGT番号付けスキームを用いた抗体2P2のVL鎖のCDR2のアミノ酸配列
配列番号10:IMGT番号付けスキームを用いた抗体2P2のVL鎖のCDR3のアミノ酸配列
配列番号11:Kabat番号付けスキームを用いた抗体2P2のVH鎖のCDR1のアミノ酸配列
配列番号12:Kabat番号付けスキームを用いた抗体2P2のVH鎖のCDR2のアミノ酸配列
配列番号13:Kabat番号付けスキームを用いた抗体2P2のVH鎖のCDR3のアミノ酸配列
配列番号14:Kabat番号付けスキームを用いた抗体2P2のVL鎖のCDR1のアミノ酸配列
配列番号15:Kabat番号付けスキームを用いた抗体2P2のVL鎖のCDR2のアミノ酸配列
配列番号16:Kabat番号付けスキームを用いた抗体2P2のVL鎖のCDR3のアミノ酸配列
配列番号17:抗体2P2のVH鎖をコードするヌクレオチド配列
配列番号18:抗体2P2のVL鎖をコードするヌクレオチド配列
配列番号19:2P2結合エピトープのアミノ酸配列
配列番号20:2P2結合エピトープのアミノ酸配列
配列番号21:2P2結合エピトープのアミノ酸配列
配列番号22:2P2結合エピトープのアミノ酸配列
配列番号23:2P2結合エピトープのコアアミノ酸配列
本明細書を通して、別段に具体的に述べられない限り、または、文脈が別段に要求しない限り、単一のステップ、物質の組成物、ステップのグループまたは物質の組成物のグループに対する言及は、それらのステップ、物質の組成物、ステップのグループまたは物質の組成物のグループの単数または複数(すなわち1つ以上)を含むと理解されよう。したがって、本明細書に用いられる場合において、文脈において明らかに他を指示しない限り、単数形「a」、「an」及び「the」は複数の指示物を含む。たとえば、「a」への言及は、単数ならびに2以上を含み、「an」への言及は、単数ならびに2以上を含み、「the」への言及は、単数ならびに2以上を含む等である。
限定ではなく命名法のみの目的で、ヒトIL−21の典型的な配列は、配列番号1に設定される。
一例として、いずれかの例によって本明細書に記載されるIL−21結合タンパク質は、抗体である。
本開示のIL−21結合タンパク質は、CDR移植化タンパク質でもよく、このCDR移植化タンパク質は、ヒト抗体からのFRへ移植又挿入される、非ヒト種(たとえば、マウスまたはラットまたは非ヒト霊長類)からの抗体からのCDRを含むか、または、他のタイプの抗体(たとえば、別のタイプのヒト抗体)からのFRへ移植または挿入される、抗体の1つのタイプからの抗体(たとえば、ヒト抗体の1つのタイプ)からのCDRを含む。また、この語は、たとえば、1つ以上のCDR移植化可変領域、及び、1つ以上の、たとえば、ヒト可変領域、キメラ可変領域、合成ヒト化可変領域または霊長類化可変領域等を含む、複合IL−21結合タンパク質も含む。
用語「ヒト化タンパク質」は、非ヒト種(たとえば、マウスまたはラットまたは非ヒト霊長類)からの抗体からのCDRを含み、ヒト抗体(この種の抗体は「CDR移植化抗体」の種別に入る)からのFRに移植または挿入される、ヒト類似可変領域を含んだタンパク質のことをいうものと理解される。また、ヒト化IL−21結合タンパク質は、ヒトタンパク質の1つ以上の残基が1つ以上のアミノ酸置換により変成されるタンパク質、及び/または、ヒトタンパク質の1つ以上のFR残基が、対応する非ヒト残基により置換されるタンパク質を、含む。また、ヒト化タンパク質は、ヒト抗体にも非ヒト抗体にも見出されない残基を備えてもよい。タンパク質のあらゆる追加の領域(たとえばFc領域)は、一般にヒトのである。ヒト化は、当該技術分野で知られている方法、たとえば、米国特許第5225539号、米国特許第6054297号、米国特許第7566771号または米国特許第5585089号等、を用いて実行することができる。また、用語「ヒト化タンパク質」は、超ヒト化タンパク質(たとえば、米国特許第7732578号で定める)も含む。また、この語は、たとえば、1つ以上のヒト化された可変領域、及び、1つ以上のたとえば、ヒト可変領域、キメラ可変領域、合成ヒト化可変領域または霊長類化可変領域等、を含む複合タンパク質も含む。
本明細書に開示される相補性決定領域(CDR)は、一例では、Lefranc及びその同僚の番号付けシステムに基づいており、これは、免疫遺伝学(IMGT)番号付けシステム(Lefranc、Marie−Pauleら(1999)Nucl. Acids. Res. 27(1):209−212)と呼ばれており、これは、抗体ラムダ及びカッパ軽及び重鎖可変領域、ならびに、T細胞受容体アルファ、ベータ、ガンマ及びデルタ鎖可変領域を含む、免疫グロブリン可変領域生殖細胞系配列のための統一番号付けシステムである。
CDR1 DYYIH
CDR2 WIDPESGDTEYAPKFQV
CDR3 GSGY
可変軽鎖
CDR1 KSSQSLLDSDGETYLN
CDR2 LVSKLDS
CDR3 WQGTHFPYT
単一ドメイン抗体
一部の例では、本開示のタンパク質は、単一ドメイン抗体(用語「ドメイン抗体」または「dAb」と互換可能に用いられる)である、または単一ドメイン抗体を含む。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変領域の全てまたは一部を含む単一のポリペプチド鎖である。所定の例では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である(Domantis社、ウォルサム、MA;たとえば、米国特許第6248516号を参照)。
一部の例では、本開示のタンパク質は、たとえば国際特許公報WO98/044001や国際特許公報WO94/007921に記載されるような、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体またはより高次のタンパク質複合体である、または、これらを備える。
scFvは、単一のポリペプチド鎖にVH及びVL領域と、VHとVLの間に、scFvが抗原結合のための所望の構造を生成することを可能にする(すなわち、単一のポリペプチド鎖のVH及びVLを相互に結合させてFvを生成する)ポリペチドリンカーとを含んでいることを、当業者は知っているだろう。たとえば、リンカーは、(Gly4Ser)3で、12を超えるアミノ酸残基を含み、scFvのためのより好ましいリンカーの1つである。
重鎖抗体は、それらが重鎖を備えているが軽鎖を備えていないという限りにおいて、多くの他の形態の抗体とは構造的に異なっている。したがって、これらの抗体は、「重鎖のみの抗体」ともいわれる。たとえば、重鎖抗体は、ラクダ科の動物及び軟骨魚で見出される(IgNARとも呼ぶ)。
本開示は、また、他の抗体及びその抗原結合性ドメインを含むタンパク質を想定し、たとえば:
(i)米国特許第5731168号に記載の「キー及び穴」二重特異性タンパク質;
(ii)ヘテロ結合(heteroconjugate)タンパク質、たとえば、米国特許第4676980号に記載;
(iii)化学架橋剤を用いて生成されるヘテロ結合タンパク質、たとえば、米国特許第4676980号に記載;及び
(iv)Fab3(たとえば、欧州特許EP19930302894に記載)。
また、本開示は、IL−21結合タンパク質、または、これをコードし本明細書に開示される配列と少なくとも80%の同一性を有する核酸を、提供する。一例では、本開示のIL−21結合タンパク質または核酸は、少なくとも約85%または90%または95%または97%または98%または99%が、本明細書に開示される配列と同一の配列を含む。
●DNAの突然変異誘発(Thieら, Methods Mol. Biol. 525: 309−322, 2009)またはRNAの突然変異誘発(Kopsidasら, Immunol. Lett.107:163−168, 2006; Kopsidasら BMC Biotechnology, 7: 18, 2007;及び、国際特許公報WO1999/058661);
●ポリペチドをコードする核酸を細胞突然変異誘発遺伝子に導入すること、たとえば、XL−1 Red, XL−mutS and XL−mutS−Kanr細菌性細胞(Stratagene);
●DNAシャッフリング、たとえば、Stemmer, Nature 370: 389−91 , 1994で開示される;及び、
●部位誘導突然変異誘発、たとえば、Dieffenbach (編者) and Dveksler (編者)(In: PCR Primer: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratories, NY, 1995)に記載される。
本開示は、抗体の定常領域を含む、本明細書に記載されるIL−21結合タンパク質及び/または抗体を含む。これは、Fcに融合される抗体の抗原結合フラグメントを含む。
本開示はまた、Fc領域または定常領域を含んだ抗体またはIL−21結合タンパク質に追加的な一時変異も想定する。
一例では、たとえば、本明細書に記載されるように、及び/または、当該技術分野で知られていているように、タンパク質の製造するに十分な条件下でハイブリドーマを培養することにより、いずれかの例に従って本明細書に記載されるIL−21結合タンパク質は生成される。
別の例では、いずれかの例に従って本明細書に記載されるIL−21結合タンパク質は、組換え型である。
タンパク質を単離する方法は、当該技術分野で知られ、及び/または、本明細書に記載される。
一例では、本開示のIL−21結合タンパク質は、化合物に結合される。たとえば、化合物は、ラジオアイソトープ、検出可能な標識、治療化合物、膠質、毒物、核酸、ペプチド、タンパク質、対象中のIL−21結合タンパク質の半減期を増加させる化合物、及び、それらの混合物から成る群より選択される。
IL−21及びその変異体への結合
本開示の一部のIL−21結合タンパク質が、hIL−21及びhIL−21の特異的な変異形に結合することが、本明細書の開示から当業者にとって明らかである。タンパク質への結合を評価するための方法は、当該技術分野で知られており、たとえば、Scopeに記載されている(In: Protein purification: principles and practice, Third Edition, Springer Verlag, 1994)。このような方法では、IL−21結合タンパク質を固定すること、及び、標識化抗原でそれを接触させることが、一般に関与する。洗浄して非特異性結合したタンパク質を除去した後、標識の量及び、その結果として、結合した抗原が、検出される。無論、IL−21結合タンパク質を標識化することができ、抗原を固定できる。パニングタイプアッセイを用いることもできる。代替的にまたは追加的に、表面プラスモン共鳴アッセイを用いることができる。
抗体2P2の結合を競合的に阻害するタンパク質を決定するためのアッセイは、当業者にとって明らかである。このような一つの方法は、本明細書に例証される。
本開示の一部の例では、タンパク質は、IL−21活性を高めることができる。
IL−21の半減期は、たとえば、薬物動態学の研究、たとえば、Kimら, Eur J of Immunol 24:542, 1994年、に記載される方法にしたがって、測定することができる。この方法に従い、放射性同位元素で標識したIL−21を静注でマウスに注入し、その血漿濃度を、時間の関数として、たとえば、注入の後の3分〜72時間に、周期的に測定する。得られるクリアランス曲線は、したがって、二相、すなわち、アルファ段階及びベータ相となる筈である。タンパク質の生体内での半減期の決定のために、ベータ−段階のクリアランス率を計算して、野生型または未組換えのタンパク質のそれと比較する。
治療有効性を判断するためのアッセイは、IL−21結合タンパク質により中和を決定することに関連して、上記に説明される。
IL−21は、最適なCD8+T細胞媒介免疫、NK活性化、及び、抗体産生及びB細胞成熟等の最適な液性応答に重要であるCD4+T細胞由来サイトカインである。IL−21は、多数の炎症誘発性サイトカイン、たとえばIL18、IL−15、IL−5、IL−6、IL−7A、IL−17F、TNFRII、sCD25及びRANTES等を誘発することが示されている。
一部の例では、本明細書に記載されるIL−21結合タンパク質は、経口、非経口、吸入スプレーによる、吸着、生体吸収、局所的、直腸、経鼻、頬側、経膣、脳室内、従来の非毒性薬学的許容担体を含む投薬量製剤を移植した保有宿主を通して、または、他のいずれかの便利な投薬形態により、投与することができる。ここで用いられる「経静脈である」という語は、皮下、静脈、筋肉内、腹腔内、髄腔内、心室内、胸骨内及び頭蓋内注入または注入技術を含む。
一例では、本開示のIL−21結合タンパク質は、本明細書に記載される疾患を治療するために有用な1つ以上の他の化合物と組み合わせて、混合して、または追加の治療ステップで、または治療製剤の追加の成分として、投与される。
本開示のIL−21結合タンパク質の適切な投与量は、特異的なIL−21結合タンパク質、治療しようとする疾患、及び/または、治療を受ける対象によって変化する。適切な投与量の決定は、熟練した医師の能力の範囲内であり、たとえば、最適状態に及ばない投与量で始まり、投与量を徐々に変えて、最適または有用な投与量を決定する。代替的に、治療/予防のために適切な投与量を決定するため、細胞培養アッセイまたは動物試験からのデータを用い、適切な用量は、殆どまたは全く毒性が無い、活性化合物のED50を含む血中濃度の範囲の中にある。投与量は、使用される投薬形態及び、利用される投与のルートにより、この範囲の中で変化してもよい。治療的に/予防的に有効な投与量を、細胞培養アッセイから当初は推定することができる。投与量は、細胞培養で決定されるIC50(すなわち症状の最大阻害の半分を達成する化合物の濃度または量)を含む血中血漿濃度範囲を達成するよう、動物モデルで調製されてもよい。このような情報は、ヒトにおいてより正確で有用な投与量を決定するために用いることができる。血漿のレベルは、たとえば、高性能液体クロマトグラフィにより、おそらく測定される。
用語「治療的に有効な量」は、治療が必要な対象に投与される際に、予後及び/または対象の状態を改良し、及び/または、本明細書に記載される臨床疾患の1つ以上の症状を、その疾患の臨床的症候または臨床的特性として観測され及び受け入れられたよりも低いレベルに低減するまたは阻害するような、量である。対象に投与される量は、治療される疾患の特定の特性、治療されている疾患のタイプ及び段階、投与の方法、並びに、公衆衛生、他の疾病、年齢、性別、遺伝子型及び体重等の対象の特性に、依存する。当業者は、これら及びその他の因子により、適切な投与量を決定することができる。したがって、この用語は、たとえばタンパク質の重量または量等、具体的な量に、本開示を限定するものと解釈されるべきではなく、本開示は、対象が明示された結果を達成するに十分ないずれの量のIL−21結合タンパク質をも含む。
本開示は、1つ以上の以下を含んでいるキットを追加的に含む:
(i)本開示のIL−21結合タンパク質またはそれをコードする発現構築物;
(ii)本開示の細胞;
(iii)本開示の複合体;または
(iii)本開示の製薬組成物。
ヒトB細胞増殖アッセイ
末梢血液単核細胞(PBMC)を、標準技術によって健康なヒトドナーから単離し、PBMCをCFSEで染色し、その後、CD19+ CD27+ IgD−ナイーブB細胞及びCD19+ CD27+IgD−メモリB細胞に仕分けした。仕分けされた細胞を、培養プレートに接種した。その後、2P2を有するまたは有しない0.5〜50ng/mlのヒトIL−21で、細胞を刺激した。5日後に、CFSE希釈または3Hチミジン増殖アッセイを通して、細胞増殖を決定した。
hIL−21/2P2複合体の生体内での半減期を検出するため、hIL−21/2P2またはhIL−21単独を、マウスに、静注または皮下で注入し、ここで、複合体の2P2を、商用ビオチン化キットを用いてビオチン化した。注入後1時間、3時間、8時間及び24時間、マウスの採血を行い、血清中のhIL−21のレベルを、ELISAによって測定した。プレートを結合のない3A3でコーティングして、ELISAを行った後、血清でブロッキング及び培養を行った。続いて、ビオチン化2P2でプレートの培養を行い、ストレプトアビジン−HRP及びTMB基質で検出を行った。
2P2及び3A3のエピトープを検出するため、hIL−21の別々の領域からなるペプチドを商業的に合成し、ELISAプレート上にコーティングした後、PBS中の3%BSAで非特異的結合部位のブロッキングを行った。その後ビオチン化2P2または3A3を、ウェルに加え、ストレプトアビジン−HRP及びTMB基質で発症させた。
抗IL−21抗体のスクリーニング
ヒトIL−21(hIL−21)に対するモノクローナル抗体のライブラリを、本発明者らにより作成した。ヒトIL−21受容体を発現する一次ヒトB細胞(BaF3細胞)の細胞増殖を強化する能力に関するクローンのスクリーニングを行った(BaF3−hIL−21R細胞;Parrish−Novakら (2000年) Nature 408:57−63)。各々のモノクローナル抗体を、図1で示すように10倍に系列希釈し、2ng/mlのhIL−21と混合し、CO2 5%、37℃の加湿チャンバ内でそれぞれRPMI−1640培地において培養したBaF3−hIL−21R細胞と共に、培養した。細胞増殖を測定するための[3H]標識化チミジン取込みアッセイに対して、BaF3−huIL−21R細胞を、培養培地中、18時間サイトカインなしで飢餓状態にした後、72時間培養し、培養の最後の18時間は、サイトカインの存在下1μCi/ウェルの[3H]−チミジン(Perkin Elmer社、ウォルサム、MA、米国)を添加して行なった。フィルタマット(Perkin Elmer社)上に、細胞を採取し、取り込んだ放射性の核酸を、トップカウントNXTシンチレーションカウンター(Packard Biosciences社、メリデン、CT、米国)を用いて計数した。結果を、三連の培養に対しての分当たりのカウント(CPM)平均として表した。
mAb2P2は、IL−21受容体を通してhIL−21を強化する。
次に、本発明者らは、2P2モノクローナル抗体の向上させる能力が、ヒトIL−21受容体に特異的かどうかを決定した。一次ヒトBaF3細胞、マウスIL−21受容体(BaF3−mIL−21R)を発現しているBaF3細胞、及び、ヒトIL−21受容体(BaF3−hIL−21R)を発現しているBaF3細胞を、0.1、1.0及び10.0μg/mlの2P2抗体(図3A)並びに、2ng/mlのヒトIL−21の存在下で、播種した。ヒトIL−21R(huIL−21R)及びマウスIL−21R(msIL−21R)のためのコード配列を、NM_021798及びNM_021887に適合させるように配列させたそれぞれヒトまたはマウスcDNAライブラリから、PCRにより、クローン化した。細胞増殖を測定するための[3H]標識化チミジン取込みアッセイに対して、Ba/F3−huIL−21R細胞またはBa/F3−mIL−21R細胞を、培養培地中、18時間サイトカインなしで飢餓状態にした後、72h培養し、培養の最後の18時間は、指示濃度でのサイトカインの存在下1μCi/ウェルの[3H]−チミジン(Perkin Elmer社、ウォルサム、MA、米国)を添加して行なった。フィルタマット(Perkin Elmer社)上に、細胞を採取し、取り込んだ放射性の核酸を、トップカウントNXTシンチレーションカウンター(Packard Biosciences社、メリデン、CT、米国)を用いて計数した。結果を、三連の培養に対しての分当たりのカウント(CPM)平均として表した。
2P2は、hIL−21媒介ヒトB細胞増殖を強化する。
マーカーCD19、CD27、CD4及びCD45を用いて健康なドナーの末梢血液単核細胞から、ヒトB細胞を濃縮した。標準分析法に従いフローサイトメトリーを用いて、B細胞増殖を測定した。カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)で細胞を標識し、ヒトIL−21が0、0.3、1、5、20及び100ng/mlの存在下で、培養を行った。少なくとも1回の分裂を経た細胞のパーセンテージを、フローサイトメトリーにより決定した。たとえば図4Aに示されるように、ヒトIL−21が20ng/mlで、ヒトB細胞の約67%が増殖した。図4Bでは、フローサイトメトリーデータは、最初の6本のバーとして再現される。残りの4本のバーは、5ng/mlのIL−21並びに0、0.01、01及び、1μg/mlの2P2抗体の存在下で増殖されたB細胞のパーセンテージを示す。5ng/mlのhIL−21に1μg/mlのmAb 2P2をプラスした場合に、2P2抗体がない場合の100ng/mlのhIL−21の生物活性に類似した結果を得たことが実証され、その結果、mAb 2P2は、hIL−21の生物活性を約20倍増大させたことが実証され、IL−21活性の有力な作動薬であったことが示唆された。
2P2はhIL−21媒介ヒトCD8T細胞活性化を強化する。
図5に示される様々な濃度で、ヒトCD8T細胞をIL−21の存在下で培養した。最初の3枚のパネルでは、IL−21単独(2ng/ml及び25ng/ml)、及び、IL−21プラス2P2(それぞれ2ng/ml及び1μg/ml)の存在下で細胞を培養した。次のパネルでは、IL−21単独(10ng/ml及び100ng/ml)、及び、IL−21プラス2P2(それぞれ10ng/ml及び10μg/ml)の存在下で細胞を培養した。CD8 T細胞の活性化を示すグランザイムB及びパーフォリンで細胞を染色したが、その理由は、これらの細胞毒性分子の発現が抗ウィルス及び抗腫瘍免疫にとって重要だからである。グランザイムB/パーフォリン倍陽性細胞のパーセンテージを、上の右手四半部に示す。図5では、2ng/mlのhIL−21プラス1μg/mlのmAb 2P2が、25ng/mlのhIL−21単独のものよりも、T細胞上でより良好な生物活性を得たことを実証し(21.89%の陽性対20.29%の陽性)、また、10ng/mlのhIL−21プラス10μg/mlのmAb 2P2が、10ng/mlのhIL−21単独のものよりも、より良好な生物活性を得たことを実証した(31.70%対25.77%の陽性)を示し、mAb 2P2によりhIL−21生物活性が10倍超増加したことを示している。
モノクローナル抗体2P2は、生体内でhIL−21半減期を延長する。
hIL−21/2P2及びhIL−21/3A3複合体の血清半減期を、ELISAアッセイにより生体内で決定した。25μgのhIL−21;25μgのhIL−21及び125μgの2P2−ビオチン;または25μgのhIL−21及び125μgの3A3−ビオチン、のいずれかを、野生型マウスに静注で注入した。1、3、8及び24時間に、マウスの頬から採血を行い、100μlの血液を得た。その後室温で30分間血液を培養して、血清を得た。血清中のhIL−21のレベルの測定を、ELISAにより行った。アッセイの検出限界は、1ng/mlである。図6は、静注(IV)または皮下(SC)で投与したhIL−21/2P2複合体の24時間での血清からの検出を示す。いずれのルートでも、2P2の投与により、hIL−12単独投与と比較して、テストしたすべての時点で、hIL−21の血清保持の有意的な増加が見られた。2P2は、hIL−21の血清AUCを、皮下に投与したときには54倍高め(皮下IL−21単独はAUC117;皮下IL−21/2P2はAUC6340)、静注で投与したときには164倍高めた(静注IL−21単独は、AUC91.36;静注IL−21/2P2はAUC14993)。
抗体2P2は、生体内でIL−21活性を高める。
次いで、本発明者らは、2P2が生体内でIL−21活性を高めるか否かを決定した。hIL−21受容体で内因性mIL−21受容体を置換することにより、マウス株を作成した。これらのマウスは、内因性IL−21サイトカインを有しておらず、これらをホモ接合hIL−21RKl/Kl及びhIL21Kl/Klと称する。マウスは、hIL−21Rの正常免疫系及び生理的発現を有するため、それらを、生体内でhIL−21及び2P2の機能をテストするために用いることができる。
小胞地帯(FZ)B細胞−CD3−B220+ IgD+;
周縁帯(MZ)B細胞−CD3−B220+IgM+ CD23−;
遷移性B細胞−CD3−B220+IgM+AA4.1+。
エピトープ改良
次に、本発明者らは、ヒトIL−21のどの残基が2P2抗体により結合されたか決定するための調査を行った。図9は、ヒトIL−21の配列を示し、ここでは、太字体の残基は、構造上のシミュレーション研究によって、抗体2P2により結合される残基であると予測され、下線の残基は、IL−21らせん領域内に位置している。本発明者らは、以下の通りに、そして、図9で示すように、hIL−21の5つのペプチドを作成した:
ペプチド1(P1、30aa;配列番号19):FLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANT
ペプチド2(P2、27aa;配列番号20):AQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPP
ペプチド3(P3、30aa;配列番号4):IKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYE
ペプチド4(P4、23aa;配列番号21):PPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYE
ペプチド5(P5、15aa;配列番号22):PPSTNAGRRQKHRLT
2P2のhIL−21への結合親和力
ダイレクトアミン結合法により、表面血漿共鳴結合反応速度論アッセイを、Bio−rad社XPR36システム上で実行した。簡潔に説明すれば、25μg/mlの抗IL−21mAbを流入させる前に、EDC[N−エチル−N’−(3−ジエチルアミノ−プロピル)カルボジイミド]とNHS(N−ヒドロキシスクシンイミド)の混合物のフローを用いて、GLCセンサーチップの細胞表面を活性化させ、その後、エタノールアミンのショットフローを用いて、細胞表面上の残りの活性部位をブロックした。その後、0〜40nMのIL−21の系列希釈溶液を、細胞表面上に流入させて、固定された抗IL−21mAb分子に結合させた。結合反応速度論を、3分の結合時間及び6分の解離時間で、30μl/分の流量で、25℃で実行した。バッファは、pH7.4で、Hepes、NaCl、トゥイーン20、及び1mg/mlのBSAから成っていた。サイクル間のフロー細胞再生バッファは、15mMのリン酸であった。二重の参照を用いて、センサーグラムを処理した。結合曲線は、1:1のラングミュア結合モデルに、全般的に当てはめた。
Claims (23)
- 抗体の抗原結合ドメインを含むIL−21結合タンパク質であって、前記抗体結合ドメインは、IL−21に結合または特異的に結合し、IL−21活性を高める、前記IL−21結合タンパク質。
- 前記IL−21結合タンパク質は、生体外でB細胞のIL−21媒介増殖を高める、請求項1に記載のIL−21結合タンパク質。
- 前記IL−21結合タンパク質は、生体外でCD8T細胞のIL−21媒介細胞毒性を高める、請求項1または請求項2に記載のIL−21結合タンパク質。
- 前記IL−21結合タンパク質は、生体内でIL−21半減期を高める、請求項1〜3のいずれか一項に記載のIL−21結合タンパク質。
- 前記抗原結合ドメインは、配列番号23または配列番号4に記載のエピトープに結合する、請求項1〜4のいずれか一項に記載のIL−21結合タンパク質。
- 抗体の抗原結合ドメインを含むIL−21結合タンパク質であって、前記抗体結合ドメインはIL−21に結合または特異的に結合し、IL−21活性を高め、前記タンパク質は、(配列番号2に記載の配列を含む重鎖及び配列番号3に記載の配列を含む軽鎖を備える)抗体P2Pの結合を競合的に阻害する、前記IL−21結合タンパク質。
- 抗体の抗原結合ドメインを含むIL−21結合タンパク質であって、
前記抗体結合ドメインは、IL−21に結合または特異的に結合し、
前記抗原結合ドメインは以下の少なくとも1つ:
(i)少なくとも約80%が配列番号5に記載の配列と同一の配列を含む相補性決定領域(CDR)1、少なくとも約80%が配列番号6に記載の配列と同一の配列を含むCDR2、及び、少なくとも約80%が配列番号7に記載の配列と同一の配列を含むCDR3を含むVH、
(ii)少なくとも約95%または96%または97%または98%または99%が、配列番号2に記載の配列と同一の配列を含むVH、
(iii)少なくとも約80%が配列番号8に記載の配列と同一の配列を含むCDR1、少なくとも約80%が配列番号9に記載の配列と同一の配列を含むCDR2、及び、少なくとも約80%が配列番号10に記載の配列と同一の配列を含むCDR3、を含むVL、
(iv)少なくとも約95%が配列番号3に記載の配列と同一の配列を含むVL、
(v)配列番号5に記載の配列を含むCDR1、配列番号6に記載の配列を含むCDR2、及び配列番号7に記載の配列を含むCDR3を含むVH、
(vi)配列番号2に記載の配列を含むVH、
(vii)配列番号8に記載の配列を含むCDR1、配列番号9に記載の配列を含むCDR2、及び、配列番号10に記載の配列を含むCDR3を含むVL、
(viii)配列番号3に記載の配列を含むVL、
(ix)配列番号5に記載の配列を含むCDR1、配列番号6に記載の配列を含むCDR2、及び、配列番号7に記載の配列を含むCDR3を含むVH、並びに、配列番号8に記載の配列を含むCDR1、配列番号9に記載の配列を含むCDR2、及び、配列番号10に記載の配列を含むCDR3を含むVL、及び
(x)配列番号2に記載の配列を含むVH及び配列番号3に記載の配列を含むVL、
を含む、前記IL−21結合タンパク質。 - 少なくとも重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)を含み、前記VH及びVLが結合して、抗体結合ドメインを含むFvを形成し、前記VH及びVLは、ポリペプチド鎖の単鎖であるか、または、前記VL及びVHは、別々のポリペプチド鎖である、請求項1〜7のいずれか一項に記載のIL−21結合タンパク質。
- 前記VH及びVLが単一のポリペプチド鎖である場合は、前記タンパク質は:
(i)単鎖Fvフラグメント(scFv)、
(ii)二量体scFv(ジscFv)、
(iii)抗体の定常領域である、Fc、すなわち、重鎖定常領域(CH)2及び/またはCH3に結合される(i)または(ii)の一方、または
(iv)免疫エフェクタ細胞に結合するタンパク質に結合される(i)または(ii)の一方、であり、
または、前記VH及びVLが別々のポリペプチド鎖である場合は、前記タンパク質は:
(i)二重特異性抗体、
(ii)三重特異性抗体、
(iii)四重特異性抗体、
(iv)Fab、
(v)F(ab’)2、
(vi)Fv、
(vii)抗体の定常領域である、Fc、すなわち、重鎖定常領域(CH)2及び/またはCH3に結合される(i)〜(vi)の一つ、
(viii)免疫エフェクタ細胞に結合するタンパク質に結合される(i)〜(vi)の一つ、または
(ix)抗体、
である、請求項8のIL−21結合タンパク質。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載のIL−21結合タンパク質、及び、IL−21ポリペチドを含む、複合体。
- 別の化合物に結合される、請求項1〜9のいずれか一項に記載のIL−21結合タンパク質、または、請求項10に記載の複合体。
- 請求項1〜9のいずれかに一項記載のIL−21結合タンパク質をコードする核酸。
- 請求項12の核酸を含む発現構築物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載のIL−21結合タンパク質を発現する、単離または組み換え型細胞。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載のIL−21結合タンパク質、または、請求項10に記載の複合体、及び、薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 医療における、請求項1〜9のいずれか一項に記載のIL−21結合タンパク質、または、請求項10に記載の複合体、または、請求項15の組成物の、使用。
- 対象における慢性感染、アレルギー性免疫応答または癌を治療または予防する方法であって、請求項1〜9のいずれか一項に記載のIL−21結合タンパク質、または、請求項10に記載の複合体を投与することを含む、前記方法。
- 慢性感染、アレルギー性免疫応答または癌を治療または予防する薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に記載のIL−21結合タンパク質、または、請求項10に記載の複合体の、使用。
- 慢性感染、アレルギー性免疫応答または癌の治療で使用するための、請求項1〜9のいずれかに一項記載のIL−21結合タンパク質、または、請求項10に記載の複合体、または、請求項15の組成物。
- 前記IL−21結合タンパク質は、1つ以上の免疫療法化合物と組み合わせて投与される、請求項16〜18のいずれか一項に記載の使用または方法。
- 前記免疫療法化合物は、チェックポイント阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、腫瘍壊死因子受容体阻害剤、サイトカインまたはインターロイキン、インターフェロン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ワクチン(癌ワクチンまたは感染症)、抗ウィルス薬または腫瘍溶解性ウィルス、から選択される、請求項20に記載の使用または方法。
- 前記チェックポイント阻害剤が、プログラム死1(PD1)、プログラム死リガンド1(PDL1)またはプログラム死リガンド2(PDL2)、分化抗原群80(CD80)、分化抗原群80(CD86)、B7関連タンパク質1(B7RP1)、分化抗原群276(CD276)、分化抗原群274(CD274)、ヘルペスウィルスエントリ媒介物(HVEM)、分化抗原群リガンド(CD137L)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4リガンド(OX40L)、分化抗原群(CD70)、分化抗原群(CD40)、ガレクチン9(GAL9)、分化抗原群28(CD28)、細胞毒性Tリンパ球活性化剤4(CTLA4)、誘導性T細胞共刺激因子(ICOS)、B及びTリンパ球アテニュエータ(BTLA)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、TCR、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、死受容体5(DR5)、分化抗原群137(CD137)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー42(OX40)、分化抗原群27(CD27)、分化抗原群40リガンド(CD40L)、アデノシンA2a受容体(AZaR)及びTIM3(T細胞免疫グロブリン3)、の阻害剤である、請求項21の使用または方法。
- 免疫系前駆細胞を含む細胞の個体群を増殖させる、培養の方法であって、本開示のIL−21結合タンパク質または複合体の存在下で、生体外(in vitro)でまたは生体外(ex vivo)で、前記細胞の個体群を培養することを含む、前記方法。
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