JP2017518278A - 成長ホルモン受容体発現を調節するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、電子形式の配列表とともに出願されている。この配列表は、2015年4月27日に作成されたサイズ1.29MBのBIOL0253WOSEQ_ST25.txtという名称のファイルとして提供される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
「拘束エチルヌクレオシド」(cEtヌクレオシドも)は、4’−CH(CH3)−O−2’橋を含む二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
Ra及びRdはそれぞれ、独立して、O、S、CH2、NH、またはNJ1であり、J1は、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
Rbは、OまたはSであり、
Rcは、OH、SH、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、アミノ、または置換アミノであり、
J1は、Rbは、OまたはSである。
リン連結基には、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホネート、ホスホラミデート、ホスホロチオアミデート、チオノアルキルホスホネート、ホスホトリエステル、チオノアルキルホスホトリエステル、及びボラノホスフェートが含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態
644〜247659、248223〜248363、248694〜248762、249494〜249509、250001〜250020、250693〜250708、251214〜251233、251601〜251637、251950〜252060、252665〜252680、252838〜252863、253140〜253166、253594〜253819、254036〜254083、254246〜254345、254641〜254660、254905〜254920、255397〜255422、255618〜255633、255992〜256704、257018〜257092、257317〜257332、257818〜259305、259500〜259515、261294〜261656、262021〜262036、262453〜262779、263338〜266518、266861〜267131、267375〜268051、268366〜269447、270038〜271850、271950〜271969、272631〜274145、274205〜275747、275808〜276636、276932〜277064、277391〜278380、278932〜279063、279303〜281001、281587〜281610、282229〜283668、290035〜290474、290924〜292550、292860〜294408、295475〜297012、297587〜298115、298161〜298418、298489〜298738、299082〜299187、299276〜299669、299723〜299749、299788〜300504、または300835〜301295内で相補的な10〜30個の連結されたヌクレオシドからなり、該修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号2に対して少なくとも90%相補的である。
〜247659、248223〜248363、248694〜248762、249494〜249509、250001〜250020、250693〜250708、251214〜251233、251601〜251637、251950〜252060、252665〜252680、252838〜252863、253140〜253166、253594〜253819、254036〜254083、254246〜254345、254641〜254660、254905〜254920、255397〜255422、255618〜255633、255992〜256704、257018〜257092、257317〜257332、257818〜259305、259500〜259515、261294〜261656、262021〜262036、262453〜262779、263338〜266518、266861〜267131、267375〜268051、268366〜269447、270038〜271850、271950〜271969、272631〜274145、274205〜275747、275808〜276636、276932〜277064、277391〜278380、278932〜279063、279303〜281001、281587〜281610、282229〜283668、290035〜290474、290924〜292550、292860〜294408、295475〜297012、297587〜298115、298161〜298418、298489〜298738、299082〜299187、299276〜299669、299723〜299749、299788〜300504、または300835〜301295のうちの長さが等しい部分に100%相補的な少なくとも8個の連続する核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する10〜30個の連結されたヌクレオシドからなり、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号2に対して相補的である。特定の態様では、化合物が配列番号2のヌクレオチド155594〜155613、72107〜72126、153921〜153940、159252〜159267、213425〜213440、153004〜153019、155597〜155612、248233〜248248内で相補的な10〜30個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む。
〜247031、247203〜247240、247431〜247450、247644〜247659、248223〜248363、248694〜248762、249494〜249509、250001〜250020、250693〜250708、251214〜251233、251601〜251637、251950〜252060、252665〜252680、252838〜252863、253140〜253166、253594〜253819、254036〜254083、254246〜254345、254641〜254660、254905〜254920、255397〜255422、255618〜255633、255992〜256704、257018〜257092、257317〜257332、257818〜259305、259500〜259515、261294〜261656、262021〜262036、262453〜262779、263338〜266518、266861〜267131、267375〜268051、268366〜269447、270038〜271850、271950〜271969、272631〜274145、274205〜275747、275808〜276636、276932〜277064、277391〜278380、278932〜279063、279303〜281001、281587〜281610、282229〜283668、290035〜290474、290924〜292550、292860〜294408、295475〜297012、297587〜298115、298161〜298418、298489〜298738、299082〜299187、299276〜299669、299723〜299749、299788〜300504、または300835〜301295内で相補的である。
36〜247031、247203〜247240、247431〜247450、247644〜247659、248223〜248363、248694〜248762、249494〜249509、250001〜250020、250693〜250708、251214〜251233、251601〜251637、251950〜252060、252665〜252680、252838〜252863、253140〜253166、253594〜253819、254036〜254083、254246〜254345、254641〜254660、254905〜254920、255397〜255422、255618〜255633、255992〜256704、257018〜257092、257317〜257332、257818〜259305、259500〜259515、261294〜261656、262021〜262036、262453〜262779、263338〜266518、266861〜267131、267375〜268051、268366〜269447、270038〜271850、271950〜271969、272631〜274145、274205〜275747、275808〜276636、276932〜277064、277391〜278380、278932〜279063、279303〜281001、281587〜281610、282229〜283668、290035〜290474、290924〜292550、292860〜294408、295475〜297012、297587〜298115、298161〜298418、298489〜298738、299082〜299187、299276〜299669、299723〜299749、299788〜300504、または300835〜301295を標的とする。
233210〜233225、233623〜233646、234447〜234466、234876〜234918、235258〜235328、235770〜235785、236071〜236213、236684〜237196、237585〜237698、237949〜237557、244873〜244897、245319〜245334、245701〜245780、246152〜246523、246936〜247031、247203〜247240、247431〜247450、247644〜247659、248223〜248363、248694〜248762、249494〜249509、250001〜250020、250693〜250708、251214〜251233、251601〜251637、251950〜252060、252665〜252680、252838〜252863、253140〜253166、253594〜253819、254036〜254083、254246〜254345、254641〜254660、254905〜254920、255397〜255422、255618〜255633、255992〜256704、257018〜257092、257317〜257332、257818〜259305、259500〜259515、261294〜261656、262021〜262036、262453〜262779、263338〜266518、266861〜267131、267375〜268051、268366〜269447、270038〜271850、271950〜271969、272631〜274145、274205〜275747、275808〜276636、276932〜277064、277391〜278380、278932〜279063、279303〜281001、281587〜281610、282229〜283668、290035〜290474、290924〜292550、292860〜294408、295475〜297012、297587〜298115、298161〜298418、298489〜298738、299082〜299187、299276〜299669、299723〜299749、299788〜300504、または300835〜301295を標的とする
連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
連結されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント、かつ
連結されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメンを含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に配置され、かつ各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む。
10個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
5個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント、かつ
5個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントを含み、
前記ギャップセグメントは、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に配置されており、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、2'−O−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結部はホスホロチオエート連結部であり、かつ各シトシンは5−メチルシトシンである。
10個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
5個の連結されたヌクレオシドからなる5'ウイングセグメント、かつ
5個の連結されたヌクレオシドからなる3'ウイングセグメントを含み、
前記ギャップセグメントは、前記5'ウイングセグメントと前記3'ウイングセグメントの間に配置されており、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、2'−O−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結部はホスホロチオエート連結部であり、かつ各シトシンは5−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシド間連結部が修飾ヌクレオシド間連結部である。
10個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
5個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント、かつ
5個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントを含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に配置され、かつ各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む。
[式中、
A=アデニン、
mC=5'−メチルシトシン、
G=グアニン、
T=チミン、
e=2'−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシド、
d=2'−デオキシヌクレオシド、かつ
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間連結部]に従った共役基及び修飾オリゴヌクレオチドとからなる化合物を提供する。
ZはS−及びO−から選択される]。
アンチセンス化合物
特定のアンチセンス化合物モチーフ及び機序
RNase Hによるアンチセンス
[式中、
各Aは独立して2’置換ヌクレオシドであり、
各Bは独立して二環式ヌクレオシドであり、
各Jは独立して2’−置換ヌクレオシドまたは2’−デオキシヌクレオシドであり、
各Dは2’−デオキシヌクレオシドであり、
mは0〜4であり、nは0〜2であり、pは0〜2であり、rは0〜2であり、tは0〜2であり、vは0〜2であり、wは0〜4であり、xは0〜2であり、yは0〜2であり、zは0〜4であり、gは6〜14である;
ただし、
m、n、及びrのうちの少なくとも1つは0ではなく、
w及びyのうちの少なくとも1つは0ではなく、
m、n、p、r、及びtの和は2〜5であり、かつ
v、w、x、y、及びzの和は2〜5であるものとする。
RNAi化合物
i.ssRNA化合物
T1は、保護されていてもよいリン部分であり、
T2は、式IIcの化合物をオリゴマー化合物に連結するヌクレオシド間連結基であり、
Aは式:
Q1及びQ2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニルまたはN(R3)(R4)であり、
Q3は、O、S、N(R5)またはC(R6)(R7)であり、
各R3、R4、R5、R6及びR7は、独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり、
M3は、O、S、NR14、C(R15)(R16)、C(R15)(R16)C(R17)(R18)、C(R15)=C(R17)、OC(R15)(R16)またはOC(R15)(Bx2)であり、
R14は、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは置換C2−C6アルキニルであり、
R15、R16、R17及びR18は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは置換C2−C6アルキニルであり、
Bx1は複素環式塩基部分であるか;または
Bx2が存在する場合には、Bx2が複素環式塩基部分であり、かつBx1がH、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは置換C2−C6アルキニルであり、
J4、J5、J6及びJ7は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは置換C2−C6アルキニルであるか、または
J4が、J5またはJ7の一方と共に、O、S、NR19、C(R20)(R21)、C(R20)=C(R21)、C[=C(R20)(R21)]及びC(=O)から選択される1〜3個の連結されたビラジカル基を含む橋を形成し、かつJ5、J6及びJ7の残り2つが、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは置換C2−C6アルキニルであり、
各R19、R20及びR21は、独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは置換C2−C6アルキニルであり、
Gは、H、OH、ハロゲンまたはO−[C(R8)(R9)]n−[(C=O)m−X1]j−Zであり、
各R8及びR9は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキルまたは置換C1−C6アルキルであり、
X1は、O、SまたはN(E1)であり、
Zは、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニルまたはN(E2)(E3)であり、
E1、E2及びE3は、それぞれ独立して、H、C1−C6アルキルまたは置換C1−C6アルキルであり、
nは、1〜約6であり、
mは、0または1であり、
jは、0または1であり、
各置換基は、ハロゲン、OJ1、N(J1)(J2)、=NJ1、SJ1、N3、CN、OC(=X2)J1、OC(=X2)N(J1)(J2)及びC(=X2)N(J1)(J2)から独立して選択される1つ以上に置換されていてもよい置換基を含み、
X2は、O、SまたはNJ3であり、
各J1、J2及びJ3は、独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
jが1である場合、ZはハロゲンでもN(E2)(E3)でもなく、かつ
前記オリゴマー化合物は8〜40個のモノマー型サブユニットを含み、標的核酸の少なくとも一部分にハイブリダイズ可能である。
式中、
Q1及びQ2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシまたは置換C1−C6アルコキシである。特定の実施形態では、Q1及びQ2が、それぞれHである。特定の実施形態では、Q1及びQ2が、それぞれ独立して、Hまたはハロゲンである。特定の実施形態では、Q1及びQ2がHであり、Q1及びQ2の他方がF、CH3またはOCH3である。
式中、
Ra及びRcは、それぞれ独立して、保護ヒドロキシル、保護チオール、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、保護アミノまたは置換アミノであり、かつ
Rbは、OまたはSである。特定の実施形態では、RbがOであり、Ra及びRcが、それぞれ独立して、OCH3、OCH2CH3またはCH(CH3)2である。
AABBAA、
ABBABB、
AABAAB
ABBABAABB、
ABABAA、
AABABAB、
ABABAA、
ABBAABBABABAA、
BABBAABBABABAA、または
ABABBAABBABABAA
[式中、Aは第1タイプのヌクレオシドであり、Bは第2タイプのヌクレオシドである]。特定の実施形態では、A及びBは、それぞれ2’−F、2’−OMe、BNA、及びMOEから選択される。
−(A)2−(B)x−(A)2−(C)y−(A)3−
式中、Aは第1タイプの修飾ヌクレオシドであり、
B及びCは、Aとは異なる修飾がなされたヌクレオシドであるが、BとCとは互いに同じ修飾を有しても異なる修飾を有してもよく、
x及びyは1〜15である。
5’−(Q)−(AB)xAy−(D)z
式中、
Qは、安定化されたホスフェート部分を含むヌクレオシドであり、特定の実施形態では、Qが、式IIcまたは式IIeを有するヌクレオシドであり、
Aは、第1タイプの修飾ヌクレオシドであり、
Bは、第2タイプの修飾ヌクレオシドであり、
Dは、Dと隣り合うヌクレオシドとは異なる修飾を含む修飾ヌクレオシドである。したがって、もしyが0であれば、Dには、Bとは異なる修飾がなされていなければならず、yが1であれば、Dには、Aとは異なる修飾がなされていなくてはならない。特定の実施形態では、Dが、AともBとも異なる。
Xは5〜15であり、
Yは0または1であり、
Zは0〜4である。
5’−(Q)−(A)x−(D)z
式中、
Qは、安定化されたホスフェート部分を含むヌクレオシドであり、特定の実施形態では、Qが、式IIcまたは式IIeを有するヌクレオシドであり、
Aは、第1タイプの修飾ヌクレオシドであり、
Dは、Aとは異なる修飾を含む修飾ヌクレオシドであり、
Xは11〜30であり、
Zは0〜4である。
特定の実施形態では、アンチセンス化合物が二本鎖RNAi化合物(siRNA)である。そのような実施形態では、一方の鎖または両方の鎖が、ssRNAについて上述した任意の修飾モチーフを含みうる。特定の実施形態において、ssRNA化合物は無修飾RNAでありうる。特定の実施形態において、siRNA化合物は無修飾RNAヌクレオシドと修飾ヌクレオシド間連結部とを含みうる。
占有
標的核酸、標的領域及びヌクレオチド配列
ハイブリダイゼーション
相補性
同一性
修飾
修飾ヌクレオシド間連結部
修飾糖部分
式中、
xは、0、1、または2であり、
nは、1、2、3、または4であり、
各Ra及びRbは、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C5−C20アリール、置換C5−C20アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5−C7脂環式ラジカル、置換C5−C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)、またはスルホキシル(S(=O)−J1)であり、かつ
各J1及びJ2は、独立して、H、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C5−C20アリール、置換C5−C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、C1−C12アミノアルキル、置換C1−C12アミノアルキルまたは保護基である。
Bxは、複素環式塩基部分であり、
−Qa−Qb−Qc−は、−CH2−N(Rc)−CH2−、−C(=O)−N(Rc)−CH2−、−CH2−O−N(Rc)−、−CH2−N(Rc)−O−または−N(Rc)−O−CH2であり、
Rcは、C1−C12アルキルまたはアミノ保護基であり、かつ
Ta及びTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持媒体への共有結合による取り付けである]
を有する二環式ヌクレオシドが提供される。
Bxは、複素環式塩基部分であり、
Ta及びTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持媒体への共有結合による取り付けであり、
Zaは、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C1−C6アルキル、置換C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルキニル、アシル、置換アシル、置換アミド、チオールまたは置換チオである]
を有する二環式ヌクレオシドが提供される。
Bxは、複素環式塩基部分であり、
Ta及びTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持媒体への共有結合による取り付けであり、
Zbは、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C1−C6アルキル、置換C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルキニルまたは置換アシル(C(=O)−)である]を有する二環式ヌクレオシドが提供される。
Bxは、複素環式塩基部分であり、
Ta及びTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持媒体への共有結合による取り付けであり、
Rdは、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは置換C2−C6アルキニルであり、
各qa、qb、qc及びqdは、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは置換C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシル、置換C1−C6アルコキシル、アシル、置換アシル、C1−C6アミノアルキルまたは置換C1−C6アミノアルキルである]
を有する二環式ヌクレオシドが提供される。
Bxは、複素環式塩基部分であり、
Ta及びTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持媒体への共有結合による取り付けであり、
qa、qb、qe及びqfは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C1−C12アルコキシ、置換C1−C12アルコキシ、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O−C(=O)−NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)−NJjJkまたはN(H)C(=S)NJjJkであるか、または
qe及びqfが全体として=C(qg)(qh)であり、
qg及びqhは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−C12アルキルまたは置換C1−C12アルキルである]
を有する二環式ヌクレオシドが提供される。
Bxは、複素環式塩基部分であり、
Ta及びTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持媒体への共有結合による取り付けであり、
各qi、qj、qk及びqlは、独立して、H、ハロゲン、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C1−C12アルコキシル、置換C1−C12アルコキシル、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O−C(=O)−NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)−NJjJkまたはN(H)C(=S)NJjJkであり、かつ
qiとqjまたはqlとqkは、全体として、=C(qg)(qh)であり、式中、qg及びqhは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−C12アルキルまたは置換C1−C12アルキルである]
を有する二環式ヌクレオシドが提供される。
式中、前記少なくとも1つの式VIIのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞれについて、独立して、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
Ta及びTbは、それぞれ独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結するヌクレオシド間連結基であるか、またはTa及びTbのうちの一方がテトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結するヌクレオシド間連結基であり、Ta及びTbのうちの他方がH、ヒドロキシル保護基、連結された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6及びq7は、それぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは置換C2−C6アルキニルであり、かつR1及びR2のそれぞれは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換または無置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2及びCNであり、XはO、SまたはNJ1であり、かつ各J1、J2及びJ3は、独立して、HまたはC1−C6アルキルである。
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3及びT4は、それぞれ独立して、シクロヘキセニルヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結するヌクレオシド間連結基であるか、またはT3及びT4のうちの一方がテトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結するヌクレオシド間連結基であり、かつT3及びT4のうちの他方がH、ヒドロキシル保護基、連結された共役基、または5’末端基もしくは3’末端基であり、かつ
q1、q2、q3、q4、q5、q6、q7、q8及びq9は、それぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニルまたは他の糖置換基である。
修飾核酸塩基
共役アンチセンス化合物
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは前記切断可能部分であり、
Cは前記共役リンカーであり、
Dは前記分岐基であり、
各Eはテザーであり、
各Fはリガンドであり、
qは1と5の間の整数である]
によって表される共役アンチセンス化合物を提供する。
i.特定の切断可能部分
式中、Bx、Bx1、Bx2、及びBx3のそれぞれは、独立して複素環式塩基部分である。特定の実施形態において、切断可能部分は、以下:
ii.特定のリンカー
式中、各nは、独立して、1〜20であり、pは、1〜6である。
式中、各nは、独立して、1〜20である
式中、各Lは、独立して、リン連結基または中性連結基であり、かつ
各nは、独立して、1〜20である。
のなかから選択される構造を有する。
式中、nは、1〜20である。
式中、各nは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、または7である。
iii.特定の細胞ターゲティング部分
1.特定の分岐基
jは、1〜3であり、
mは、2〜6である。
各nは、独立して、1〜20であり、
mは、2〜6である。
式中、各A1は、独立して、O、S、C=OまたはNHであり、かつ
各nは、独立して、1〜20である
式中、各A1は、独立して、O、S、C=OまたはNHであり、かつ
各nは、独立して、1〜20である。
式中、各A1は、独立して、O、S、C=O、またはNHであり、
各nは、独立して、1〜20である
2.特定のテザー
式中、各nは、独立して、1〜20であり、かつ
各pは1〜約6である
式中、Lは、リン連結基または中性連結基のいずれかであり、
Z1は、C(=O)O−R2であり、
Z2は、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2は、H、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキであり、
各m1は、独立して、0〜20であり、各テザーにつき少なくとも1つのm1は0より大きい。
式中、Z2は、HまたはCH3であり、
各m1は、独立して、0〜20であり、各テザーにつき少なくとも1つのm1は0より大きい。
3.特定のリガンド
式中、各R1はOH及びNHCOOHから選択される。
i.特定の共役体
各nは、独立して、1〜20であり、
は、Zは、Hまたは結合固体支持体であり、
Qは、アンチセンス化合物であり、
Xは、OまたはSであり、
Bxは、複素環式塩基部分である。
を有する。
を有する。
式中、Xは、6〜11個の連続して結合された原子の置換テザーまたは無置換テザーである。
式中、Xは、10個の連続して結合された原子の置換テザーまたは無置換テザーである。
式中、Xは、4〜11個の連続して結合された原子の置換テザーまたは無置換テザーであり、前記テザーは、厳密に1個のアミド結合を含む。
式中、Y及びZは、C1〜C12置換もしくは無置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、またはエーテル、ケトン、アミド、エステル、カルバメート、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、トリアゾール、ピロリジン、ジスルフィド、もしくはチオエーテルを含む基から独立して選択される。
式中、Y及びZは、C1〜C12置換もしくは無置換アルキル基、または厳密に1個のエーテルもしくは厳密に2個のエーテル、アミド、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、またはホスホロチオエートを含む基から独立して選択される。
式中、Y及びZは、C1〜C12置換または無置換アルキル基から独立して選択される。
式中、m及びnは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、及び12から独立して選択される。
式中、mは、4、5、6、7、または8であり、nは、1、2、3、または4である。
式中、Xは、4〜13個の連続して結合された原子の置換テザーまたは無置換テザーであり、Xは、エーテル基を含まない。
式中、Xは、8個の連続して結合された原子の置換テザーまたは無置換テザーであり、Xは、エーテル基を含まない。
を有し、
式中、Xは、4〜13個の連続して結合された原子の置換テザーまたは無置換テザーであり、前記テザーは、厳密に1個のアミド結合を含み、Xはエーテル基を含まない。
式中、Xは、4〜13個の連続して結合された原子の置換テザーまたは無置換テザーであり、前記テザーは、アミド結合及び置換または無置換C2〜C11アルキル基からなる。
式中、Yは、C1〜C12置換もしくは無置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、またはエーテル、ケトン、アミド、エステル、カルバメート、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、トリアゾール、ピロリジン、ジスルフィド、もしくはチオエーテルを含む基から選択される。
式中、Yは、C1〜C12置換もしくは無置換アルキル基、またはエーテル、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、もしくはホスホロチオエートを含む基から選択される。
式中、Yは、C1〜C12置換または無置換アルキル基から選択される。
式中、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12である。
式中、nは、4、5、6、7、または8である。
a 特定の共役アンチセンス化合物
式中、
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは前記切断可能部分であり、
Cは前記共役リンカーであり、
Dは前記分岐基であり、
各Eはテザーであり、
各Fはリガンドであり
qは1と5の間の整数である
式中、
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Cは前記共役リンカーであり、
Dは前記分岐基であり、
各Eはテザーであり、
各Fはリガンドであり
qは1と5の間の整数である
式中、
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは前記切断可能部分であり、Cは前記共役リンカーであり、
Cは前記共役リンカーであり、
各Eはテザーであり、
各Fはリガンドであり
qは1と5の間の整数である。
式中、
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Cは前記共役リンカーであり、
各Eはテザーであり、
各Fはリガンドであり
qは1と5の間の整数である。
式中、
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは前記切断可能部分であり、Cは前記共役リンカーであり、
Dは前記分岐基であり、
各Eはテザーであり、
各Fはリガンドであり
qは1と5の間の整数である。
式中、
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Dは前記分岐基であり、
各Eはテザーであり、
各Fはリガンドであり
qは1と5の間の整数である。
また、同じ環上のR3とR4の各ペアについては、環ごとに独立して、R3がH及び−OCH2CH2OCH3から選択され、かつR4がHであるか、またはR3とR4とが一緒に橋を形成し、その場合、R3は−O−、かつR4は−CH2−、−CH(CH3)−、または−CH2CH2−であって、R3とR4は、生じた橋が−O−CH2−、−O−CH(CH3)−、及び−O−CH2CH2−から選択されるように直接結合する。
R5はH及び−CH3から選択され、
ZはS−及びO−から選択される]。
アンチセンスオリゴヌクレオチドのインビトロ試験
RNA単離
特定の適応
明細書に記載した特定の化合物、組成物及び方法が特定の実施形態に従って具体性をもって説明されているが、以下の実施例は明細書に記載した化合物の単なる説明にかなうものであり、それを限定することは意図されていない。本出願で列挙された各参考文献は、その全てが参照によって本願に組み入れられたものとする。
実施例1:ホスホラミダイト(化合物1、1a、及び2)の調製のための一般的方法
実施例10:5’末端にGalNAc3−1を含む共役ASO(化合物34)の一般的調製
実施例11:化合物39の調製
実施例12:化合物40の調製
実施例14:化合物45の調製
実施例17:化合物54の調製
実施例18:化合物55の調製
実施例20:huApoC IIIトランスジェニックマウスにおけるヒトApoC IIIの用量依存的アンチセンス阻害
処理
ApoC III mRNA分析
2013年3月29日の出版前にオンラインで公開されたGraham et al(Circulation Research)によって報告された手順を用いて、血漿ApoC IIIタンパク質分析を行った。
ASOのPKも評価した。肝臓及び腎臓試料を切り刻み、標準のプロトコルを用いて抽出した。試料をIP−HPLC−MSを利用するMSD1で分析した。全長ISIS 304801及び647535の組織レベル(μg/g)を測定し、結果が表23に提供される。例証されるように、総全長アンチセンス化合物の肝臓濃度は、これら2つのアンチセンス化合物と同様であった。したがって、GalNAc3−1共役アンチセンス化合物が肝臓でより活性であるが(上のRNA及びタンパク質データによって実証されるように)、肝臓内で著しく高い濃度では存在しない。実際には、計算されたEC50(表23に提供される)は、共役化合物の力価の観察された増加が蓄積の増加に完全に起因するわけではないことを裏付ける。この結果は、共役体が、肝臓蓄積単独以外の機構によって、おそらくアンチセンス化合物の細胞への生産的な取り込みを改善することによって、力価を改善したことを示唆する。
処理
実施例22:生体内におけるSRB−1を標的とするGalNAc3−1共役修飾ASOの影響
処理
実施例24:hPBMCアッセイにおけるGalNAc3−1共役ASOの炎症誘発作用の評価
実施例26:ApoC III ASO活性へのPO/PS連結部の影響
実施例30:化合物63bの調製
実施例38:5’末端にホスホジエステル連結GalNAc3−2共役体を含むオリゴマー化合物82の調製のための代替方法(方法II)
実施例39:固体支持体による5’末端にGalNAc3−3共役体(5’末端結合のためにGalNAc3−1修飾されたもの)を含むオリゴマー化合物83hの調製のための一般的方法
GalNAc3−3が、以下の構造を有する:
実施例41:固相技法による5’位にホスホジエステル連結GalNAc3−2(Bxがアデニンである実施例37を参照のこと)共役体を含むASOの調製のための一般的方法(ISIS 661134の調製)
実施例42:固相技法による5’位にGalNAc3−3共役体を含むASOの調製のための一般的方法(ISIS 661166の調製)
実施例43:生体内におけるSRB−1を標的とする5’末端でのホスホジエステル連結GalNAc3−2の用量依存的試験(Bxがアデニンである実施例37及び41を参照のこと)
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薬物動態分析(PK)
実施例44:SRB−1を標的とする3’末端にGalNAc3−1共役体(実施例9を参照のこと)を含むASOのアンチセンス阻害へのPO/PS連結部の影響
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実施例46:PFPエステル(オリゴヌクレオチド111)との共役のための一般的手順;ISIS 666881(GalNAc3−10)の調製
実施例47:GalNAc3−8を含むオリゴヌクレオチド102の調製
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実施例58:生体内におけるSRB−1を標的とする3’−共役基を含むオリゴヌクレオチドの用量依存的試験(GalNAc3−1及びGalNAc4−11の比較)
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実施例64:GalNAc3−15を含むオリゴマー化合物197の調製
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実施例76:GalNAc3−23を含むオリゴマー化合物230の調製
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実施例83:GalNAc3共役体を含む、第XI因子を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
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実施例88:GalNAc3共役体を含むSMNを標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるスプライシング調節
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実施例93:混成ウイング及び5’−GalNAc3共役体を含むSRB−1を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
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実施例98:hPMBCアッセイにおけるGalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドの炎症誘発作用の評価
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血漿中化学マーカー
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血漿中化学マーカー
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血漿中化学マーカー
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血漿中化学マーカー
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血漿中化学マーカー
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血漿中化学マーカー
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肝臓機能
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肝臓機能
肝臓標的の低減
RNA分析
体重及び臓器重量の測定
腎臓機能
血液学
C反応性タンパク質レベル分析
実施例137:ヒトGHRを標的とするISISアンチセンスオリゴヌクレオチドの粘度の測定
標的の低減
実施例139:マウスにおけるヒトGHRを標的とし、かつGalNAc3−7と共役したISISオリゴヌクレオチドの耐容性試験
血漿中化学マーカー
Claims (214)
- 修飾オリゴヌクレオチドと共役基とを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1の核酸塩基30〜51、63〜82、103〜118、143〜159、164〜197、206〜259、361〜388、554〜585、625〜700、736〜776、862〜887、923〜973、978〜996、1127〜1142、1170〜1195、1317〜1347、1360〜1383、1418〜1449、1492〜1507、1524〜1548、1597〜1634、1641〜1660、1683〜1698、1744〜1768、1827〜1860、1949〜2002、2072〜2092、2095〜2110、2306〜2321、2665〜2683、2685〜2719、2739〜2770、2859〜2880、2941〜2960、2963〜2978、3037〜3052、3205〜3252、3306〜3332、3371〜3386、3518〜3542、3975〜3990、4041〜4087、4418〜4446、4528〜4546、7231〜7246、7570〜7585、8395〜8410、9153〜9168、9554〜9569、9931〜9946、10549〜10564、11020〜11035、11793〜11808、12214〜12229、12474〜12489、12905〜12920、13400〜13415、13717〜13732、14149〜14164、14540〜14555、15264〜15279、15849〜15864、16530〜16545、17377〜17392、17581〜17596、17943〜17958、18353〜18368、18636〜18651、19256〜19271、19814〜19829、20365〜20380、20979〜20994、21566〜21581、22150〜22165、22803〜22818、29049〜29064、29554〜29569、30245〜30260、30550〜30565、30915〜30930、31468〜31483、32366〜32381、32897〜32912、33187〜33202、33780〜33795、34407〜34422、34846〜34861、35669〜35684、36312〜36327、36812〜36827、37504〜37519、38841〜38856、40250〜40265、40706〜40721、40922〜40937、41424〜41439、41999〜42014、42481〜42496、42700〜42715、43291〜43306、43500〜43515、43947〜43962、44448〜44463、45162〜45177、46010〜46025、46476〜46491、47447〜47462、47752〜47767、48001〜48016、48423〜48438、50195〜50210、50470〜50485、51104〜51119、51756〜51771、52015〜52030、52230〜52245、52588〜52603、53532〜53547、または54645〜54660内で相補的な8〜80個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1に対して少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、前記化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドと共役基とを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1の核酸塩基30〜51、63〜82、103〜118、143〜159、164〜197、206〜259、361〜388、554〜585、625〜700、736〜776、862〜887、923〜973、978〜996、1127〜1142、1170〜1195、1317〜1347、1360〜1383、1418〜1449、1492〜1507、1524〜1548、1597〜1634、1641〜1660、1683〜1698、1744〜1768、1827〜1860、1949〜2002、2072〜2092、2095〜2110、2306〜2321、2665〜2683、2685〜2719、2739〜2770、2859〜2880、2941〜2960、2963〜2978、3037〜3052、3205〜3252、3306〜3332、3371〜3386、3518〜3542、3975〜3990、4041〜4087、4418〜4446、4528〜4546、7231〜7246、7570〜7585、8395〜8410、9153〜9168、9554〜9569、9931〜9946、10549〜10564、11020〜11035、11793〜11808、12214〜12229、12474〜12489、12905〜12920、13400〜13415、13717〜13732、14149〜14164、14540〜14555、15264〜15279、15849〜15864、16530〜16545、17377〜17392、17581〜17596、17943〜17958、18353〜18368、18636〜18651、19256〜19271、19814〜19829、20365〜20380、20979〜20994、21566〜21581、22150〜22165、22803〜22818、29049〜29064、29554〜29569、30245〜30260、30550〜30565、30915〜30930、31468〜31483、32366〜32381、32897〜32912、33187〜33202、33780〜33795、34407〜34422、34846〜34861、35669〜35684、36312〜36327、36812〜36827、37504〜37519、38841〜38856、40250〜40265、40706〜40721、40922〜40937、41424〜41439、41999〜42014、42481〜42496、42700〜42715、43291〜43306、43500〜43515、43947〜43962、44448〜44463、45162〜45177、46010〜46025、46476〜46491、47447〜47462、47752〜47767、48001〜48016、48423〜48438、50195〜50210、50470〜50485、51104〜51119、51756〜51771、52015〜52030、52230〜52245、52588〜52603、53532〜53547、または54645〜54660のうちの長さが等しい部分に100%相補的な少なくとも8個の連続する核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する8〜80個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1に対して少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、前記化合物。
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修飾オリゴヌクレオチドと共役基とを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号2の核酸塩基2571〜2586、2867〜3059、3097〜3116、3341〜3695、4024〜4039、4446〜4894、5392〜5817、6128〜6265、6499〜6890、7231〜7246、8395〜8410、9153〜9168、9554〜9569、9931〜9946、10549〜10564、10660〜10679、11020〜11035、11793〜12229、12469〜12920、13351〜13415、13717〜13732、14149〜14164、14361〜14555、14965〜15279、15849〜16001、16253〜16272、16447〜16545、17130〜17149、17377〜17669、17927〜17958、18353〜18368、18636〜18773、19661〜19918、20288〜20470、20979〜20994、21215〜21606、21820〜21837、22150〜22165、22518〜22536、22803〜22818、26494〜26522、29049〜29069、29323〜29489、30550〜30565、30915〜31191、31468〜31483、32363〜32382、32827〜33202、33635〜33795、34138〜34157、34407〜34422、34845〜34864、35466〜35485、35669〜35684、36023〜36042、36266〜36327、36721〜36827、37032〜37130、37276〜37295、37504〜37675、38094〜38118、38841〜38856、39716〜40538、40706〜40937、41164〜41183、41342〜41439、42141〜42164、42700〜42760、43173〜43537、43765〜46025、46476〜46532、48423〜48438、50072〜50210、50470〜50485、50719〜51234、51747〜51797、52015〜52143、52230〜52245、52573〜52652、53466〜54660、54886〜54901、63751〜64662、64882〜65099、65363〜65378、65600〜65615、65988〜66183、66566〜66581、66978〜67080、67251〜67270、67662〜67929、68727〜68742、69203〜69242、69565〜69620、69889〜70145、70352〜70584、70925〜71071、71314〜71329、71617〜71769、72107〜72241、72584〜72670、73061〜73076、73350〜73369、73689〜73723、74107〜74131、74317〜74557、74947〜75009、75192〜75207、75979〜76066、76410〜77095、77292〜77307、77638〜77869、78122〜78326、79006〜79021、79478〜79505、80277〜80292、80575〜80939、81207〜81222、81524〜81543、81761〜81776、82233〜82248、82738〜83198、83330〜83416、83884〜84063、84381〜85964、86220〜86392、86554〜86655、86901〜86920、87181〜87262、88063〜88082、88293〜88308、88605〜88967、89160〜89175、89940〜90255、90473〜90528、91073〜91088、91273〜91292、91647〜91662、91930〜92126、92356〜92371、93190〜93443、93762〜94111、94374〜94389、94581〜94653、94839〜94858、95292〜95583、95829〜95844、96137〜96503、96793〜97013、97539〜97554、97800〜97889、98132〜98151、98624〜98672、98810〜99115、99258〜99273、99478〜99503、99791〜99858、100281〜100300、100406〜100421、100742〜100828、101080〜101103、101242〜101320、101788〜101906、102549〜102568、103566〜103625、104067〜104086、104277〜104858、105255〜105274、106147〜106364、106632〜106647、106964〜107735、108514〜108788、109336〜109505、109849〜109864、110403〜110442、110701〜110974、111203〜111322、112030〜112049、112499〜112514、112842〜112861、113028〜113056、113646〜113665、113896〜113911、114446〜114465、115087〜115106、119269〜119284、119659〜119703、120376〜120497、120738〜120845、121209〜121228、121823〜122013、122180〜122199、122588〜122770、123031〜123050、123152〜123167、123671〜124055、124413〜124608、125178〜125197、125533〜125616、126357〜126434、126736〜126751、126998〜127236、127454〜127682、128467〜128482、128813〜129111、129976〜130013、130308〜130323、131036〜131056、131286〜131305、131676〜131691、132171〜132517、133168〜133241、133522〜133877、134086〜134101、134240〜134259、134441〜134617、135015〜135030、135431〜135519、135818〜135874、136111〜136130、136282〜136595、136996〜137152、137372〜137387、137750〜137765、138048〜138067、138782〜139840、140343〜140358、140593〜140701、141116〜141131、141591〜141719、142113〜142342、143021〜143048、143185〜143486、143836〜144109、144558〜144650、144990〜145078、145428〜145525、145937〜145952、146235〜146386、147028〜147043、147259〜147284、147671〜147686、148059〜148154、148564〜148579、148904〜149084、149491〜149506、149787〜149877、150236〜150251、150588〜151139、151373〜151659、152201〜152388、152549〜152771、153001〜153026、153349〜153364、153831〜154112、154171〜154186、154502〜154521、154724〜154828、155283〜155304、155591〜155616、155889〜155992、156233〜156612、156847〜156907、157198〜157223、157330〜157349、157552〜157567、157927〜158029、158542〜158631、159216〜159267、159539〜159793、160352〜160429、160812〜160827、161248〜161267、161461〜161607、161821〜161969、162064〜162083、162132〜162147、162531〜162770、163019〜163557、164839〜165059、165419〜165575、165856〜165875、166241〜166450、166837〜166852、167107〜167122、168004〜168019、168760〜168823、169062〜169092、169134〜169153、169601〜169711、170081〜170291、170407〜170426、170703〜170814、171021〜171036、171207〜171226、171431〜171568、171926〜171945、172447〜172462、172733〜172956、173045〜173756、174122〜174885、175014〜177830、178895〜180539、181514〜187644、187857〜189904、190109〜194159、194425〜195723、196536〜196873、197326〜197961、198145〜198170、198307〜198381、198715〜199007、199506〜199563、199816〜199838、200249〜200635、201258〜201861、202079〜202094、202382〜202717、203098〜203934、204181〜204740、205549〜205915、206412〜206764、207510〜207532、209999〜210014、210189〜210296、210502〜210583、210920〜211418、211836〜212223、212606〜212816、213025〜213044、213425〜213440、213825〜213933、214479〜214498、214622〜214647、214884〜214951、215446〜215508、215932〜215951、216192〜217595、218132〜218248、218526〜218541、218734〜21219037、219342〜219633、219886〜220705、221044〜221059、221483〜221607、221947〜221962、222569〜222584、222914〜222998、223436〜223451、223948〜224122、224409〜224430、224717〜224769、225133〜225148、225436〜225761、226785〜226898、227025〜227040、227218〜227251、227485〜227500、227914〜228837、229174〜229189、229423〜229438、229615〜229640、230042〜230057、230313〜230595、231218〜231345、231817〜232037、232088〜232408、232823〜232848、232884〜232899、233210〜233225、233623〜233646、234447〜234466、234876〜234918、235258〜235328、235770〜235785、236071〜236213、236684〜237196、237585〜237698、237949〜237557、244873〜244897、245319〜245334、245701〜245780、246152〜246523、246936〜247031、247203〜247240、247431〜247450、247644〜247659、2
48223〜248363、248694〜248762、249494〜249509、250001〜250020、250693〜250708、251214〜251233、251601〜251637、251950〜252060、252665〜252680、252838〜252863、253140〜253166、253594〜253819、254036〜254083、254246〜254345、254641〜254660、254905〜254920、255397〜255422、255618〜255633、255992〜256704、257018〜257092、257317〜257332、257818〜259305、259500〜259515、261294〜261656、262021〜262036、262453〜262779、263338〜266518、266861〜267131、267375〜268051、268366〜269447、270038〜271850、271950〜271969、272631〜274145、274205〜275747、275808〜276636、276932〜277064、277391〜278380、278932〜279063、279303〜281001、281587〜281610、282229〜283668、290035〜290474、290924〜292550、292860〜294408、295475〜297012、297587〜298115、298161〜298418、298489〜298738、299082〜299187、299276〜299669、299723〜299749、299788〜300504、または300835〜301295内で相補的な8〜80個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号2に対して少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、前記化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドと共役基とを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号2の核酸塩基2571〜2586、2867〜3059、3097〜3116、3341〜3695、4024〜4039、4446〜4894、5392〜5817、6128〜6265、6499〜6890、7231〜7246、8395〜8410、9153〜9168、9554〜9569、9931〜9946、10549〜10564、10660〜10679、11020〜11035、11793〜12229、12469〜12920、13351〜13415、13717〜13732、14149〜14164、14361〜14555、14965〜15279、15849〜16001、16253〜16272、16447〜16545、17130〜17149、17377〜17669、17927〜17958、18353〜18368、18636〜18773、19661〜19918、20288〜20470、20979〜20994、21215〜21606、21820〜21837、22150〜22165、22518〜22536、22803〜22818、26494〜26522、29049〜29069、29323〜29489、30550〜30565、30915〜31191、31468〜31483、32363〜32382、32827〜33202、33635〜33795、34138〜34157、34407〜34422、34845〜34864、35466〜35485、35669〜35684、36023〜36042、36266〜36327、36721〜36827、37032〜37130、37276〜37295、37504〜37675、38094〜38118、38841〜38856、39716〜40538、40706〜40937、41164〜41183、41342〜41439、42141〜42164、42700〜42760、43173〜43537、43765〜46025、46476〜46532、48423〜48438、50072〜50210、50470〜50485、50719〜51234、51747〜51797、52015〜52143、52230〜52245、52573〜52652、53466〜54660、54886〜54901、63751〜64662、64882〜65099、65363〜65378、65600〜65615、65988〜66183、66566〜66581、66978〜67080、67251〜67270、67662〜67929、68727〜68742、69203〜69242、69565〜69620、69889〜70145、70352〜70584、70925〜71071、71314〜71329、71617〜71769、72107〜72241、72584〜72670、73061〜73076、73350〜73369、73689〜73723、74107〜74131、74317〜74557、74947〜75009、75192〜75207、75979〜76066、76410〜77095、77292〜77307、77638〜77869、78122〜78326、79006〜79021、79478〜79505、80277〜80292、80575〜80939、81207〜81222、81524〜81543、81761〜81776、82233〜82248、82738〜83198、83330〜83416、83884〜84063、84381〜85964、86220〜86392、86554〜86655、86901〜86920、87181〜87262、88063〜88082、88293〜88308、88605〜88967、89160〜89175、89940〜90255、90473〜90528、91073〜91088、91273〜91292、91647〜91662、91930〜92126、92356〜92371、93190〜93443、93762〜94111、94374〜94389、94581〜94653、94839〜94858、95292〜95583、95829〜95844、96137〜96503、96793〜97013、97539〜97554、97800〜97889、98132〜98151、98624〜98672、98810〜99115、99258〜99273、99478〜99503、99791〜99858、100281〜100300、100406〜100421、100742〜100828、101080〜101103、101242〜101320、101788〜101906、102549〜102568、103566〜103625、104067〜104086、104277〜104858、105255〜105274、106147〜106364、106632〜106647、106964〜107735、108514〜108788、109336〜109505、109849〜109864、110403〜110442、110701〜110974、111203〜111322、112030〜112049、112499〜112514、112842〜112861、113028〜113056、113646〜113665、113896〜113911、114446〜114465、115087〜115106、119269〜119284、119659〜119703、120376〜120497、120738〜120845、121209〜121228、121823〜122013、122180〜122199、122588〜122770、123031〜123050、123152〜123167、123671〜124055、124413〜124608、125178〜125197、125533〜125616、126357〜126434、126736〜126751、126998〜127236、127454〜127682、128467〜128482、128813〜129111、129976〜130013、130308〜130323、131036〜131056、131286〜131305、131676〜131691、132171〜132517、133168〜133241、133522〜133877、134086〜134101、134240〜134259、134441〜134617、135015〜135030、135431〜135519、135818〜135874、136111〜136130、136282〜136595、136996〜137152、137372〜137387、137750〜137765、138048〜138067、138782〜139840、140343〜140358、140593〜140701、141116〜141131、141591〜141719、142113〜142342、143021〜143048、143185〜143486、143836〜144109、144558〜144650、144990〜145078、145428〜145525、145937〜145952、146235〜146386、147028〜147043、147259〜147284、147671〜147686、148059〜148154、148564〜148579、148904〜149084、149491〜149506、149787〜149877、150236〜150251、150588〜151139、151373〜151659、152201〜152388、152549〜152771、153001〜153026、153349〜153364、153831〜154112、154171〜154186、154502〜154521、154724〜154828、155283〜155304、155591〜155616、155889〜155992、156233〜156612、156847〜156907、157198〜157223、157330〜157349、157552〜157567、157927〜158029、158542〜158631、159216〜159267、159539〜159793、160352〜160429、160812〜160827、161248〜161267、161461〜161607、161821〜161969、162064〜162083、162132〜162147、162531〜162770、163019〜163557、164839〜165059、165419〜165575、165856〜165875、166241〜166450、166837〜166852、167107〜167122、168004〜168019、168760〜168823、169062〜169092、169134〜169153、169601〜169711、170081〜170291、170407〜170426、170703〜170814、171021〜171036、171207〜171226、171431〜171568、171926〜171945、172447〜172462、172733〜172956、173045〜173756、174122〜174885、175014〜177830、178895〜180539、181514〜187644、187857〜189904、190109〜194159、194425〜195723、196536〜196873、197326〜197961、198145〜198170、198307〜198381、198715〜199007、199506〜199563、199816〜199838、200249〜200635、201258〜201861、202079〜202094、202382〜202717、203098〜203934、204181〜204740、205549〜205915、206412〜206764、207510〜207532、209999〜210014、210189〜210296、210502〜210583、210920〜211418、211836〜212223、212606〜212816、213025〜213044、213425〜213440、213825〜213933、214479〜214498、214622〜214647、214884〜214951、215446〜215508、215932〜215951、216192〜217595、218132〜218248、218526〜218541、218734〜21219037、219342〜219633、219886〜220705、221044〜221059、221483〜221607、221947〜221962、222569〜222584、222914〜222998、223436〜223451、223948〜224122、224409〜224430、224717〜224769、225133〜225148、225436〜225761、226785〜226898、227025〜227040、227218〜227251、227485〜227500、227914〜228837、229174〜229189、229423〜229438、229615〜229640、230042〜230057、230313〜230595、231218〜231345、231817〜232037、232088〜232408、232823〜232848、232884〜232899、233210〜233225、233623〜233646、234447〜234466、234876〜234918、235258〜235328、235770〜235785、236071〜236213、236684〜237196、237585〜237698、237949〜237557、244873〜244897、245319〜245334、245701〜245780、246152〜246523、246936〜247031、247203〜247240、247431〜247450、247644〜247659、2
48223〜248363、248694〜248762、249494〜249509、250001〜250020、250693〜250708、251214〜251233、251601〜251637、251950〜252060、252665〜252680、252838〜252863、253140〜253166、253594〜253819、254036〜254083、254246〜254345、254641〜254660、254905〜254920、255397〜255422、255618〜255633、255992〜256704、257018〜257092、257317〜257332、257818〜259305、259500〜259515、261294〜261656、262021〜262036、262453〜262779、263338〜266518、266861〜267131、267375〜268051、268366〜269447、270038〜271850、271950〜271969、272631〜274145、274205〜275747、275808〜276636、276932〜277064、277391〜278380、278932〜279063、279303〜281001、281587〜281610、282229〜283668、290035〜290474、290924〜292550、292860〜294408、295475〜297012、297587〜298115、298161〜298418、298489〜298738、299082〜299187、299276〜299669、299723〜299749、299788〜300504、または300835〜301295のうちの長さが等しい部分に100%相補的な少なくとも8個の連続する核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する8〜80個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、配列番号2に対して少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、前記化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドと共役基とを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドがGHR核酸のイントロンを標的とする、前記化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドと共役基とを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号2のヌクレオチド72107〜72126、153004〜153019、153921〜153940、155597〜155612、155594〜155613、159252〜159267、213425〜213440、または248234〜248249内で相補的な8〜80個の連結されたヌクレオシドからなる、前記化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドと共役基とを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号479、703、918、1800、1904、2122、2127、及び2194のいずれか一つを含む核酸塩基配列を有する8〜80個の連結されたヌクレオシドからなる、前記化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドと共役基とを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号479、703、918、1800、1904、2122、2127、及び2194のいずれか一つを含む核酸塩基配列を有する、前記化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドと共役基とを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが10〜30個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号20〜2295の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、前記化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドと共役基とを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが10〜30個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号20〜2295の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも9個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、前記化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドと共役基とを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが10〜30個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号20〜2295の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも10個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、前記化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドと共役基とを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが10〜30個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号20〜2295の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも11個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、前記化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドと共役基とを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが10〜30個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号20〜2295の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも12個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、前記化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドと共役基とを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが10〜30個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号20〜2295の核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、前記化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドと共役基とを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号20〜2295の核酸塩基配列からなる、前記化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドと共役基とを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号479、703、918、1800、1904、2122、2127及び2194のいずれか一つの少なくとも8核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、前記化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドと共役基とを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号479、703、または918に記載された配列からなる核酸塩基配列を有する20個の連結されたヌクレオシドからなり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
5個の連結されたヌクレオシドからなる5'ウイングセグメント、及び
5個の連結されたヌクレオシドからなる3'ウイングセグメント
を含み、前記ギャップセグメントは前記5'ウイングセグメントと前記3'ウイングセグメントの間に配置されており、前記5'ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、2'−O−メトキシエチル糖を含み、前記3'ウイングセグメントの各ヌクレオシドは2'−O−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結部はホスホロチオエート連結部であり、かつ、各シトシンは5−メチルシトシンである、前記化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドと共役基とを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1800、1904、2122、2127、または2194に記載された配列からなる核酸塩基配列を有する16個の連結されたヌクレオシドからなり、前記修飾オリゴヌクレオチドは各ヌクレオシドがMOE糖修飾、(S)−cEt糖修飾またはデオキシ修飾のいずれかを有することを含み、各ヌクレオシド間連結部はホスホロチオエート連結部であり、各シトシンは5−メチルシトシンである、前記化合物。
- 前記オリゴヌクレオチドが、配列番号1または配列番号2に少なくとも80%、85%、90%、95%または100%相補的である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間連結部、少なくとも1つの修飾糖、または少なくとも1つの修飾核酸塩基を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾ヌクレオシド間連結部がホスホロチオエートヌクレオシド間連結部である、請求項20に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのホスホジエステルヌクレオシド間連結部を含む、請求項20に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも2つのホスホジエステルヌクレオシド間連結部を含む、請求項20に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも3つのホスホジエステルヌクレオシド間連結部を含む、請求項20に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも4つのホスホジエステルヌクレオシド間連結部を含む、請求項20に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも5つのホスホジエステルヌクレオシド間連結部を含む、請求項20に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも6つのホスホジエステルヌクレオシド間連結部を含む、請求項20に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも7つのホスホジエステルヌクレオシド間連結部を含む、請求項20に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結部が、ホスホジエステルヌクレオシド間連結部及びホスホロチオエートヌクレオシド間連結部から選択される、請求項22〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結部がホスホロチオエートヌクレオシド間連結部を含むである、請求項20に記載の化合物。
- 前記修飾糖が二環式糖である、請求項20〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記二環式糖が、4'−(CH2)−O−2'(LNA)、4'−(CH2)2−O−2'(ENA)、及び4'−CH(CH3)−O−2'(cEt)からなる群より選択される、請求項31に記載の化合物。
- 前記修飾糖が2'−O−メトキシエチルである、請求項20〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、請求項20〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが
(a)連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
(b)連結されたヌクレオシドからなる5'ウイングセグメント、及び
(c)連結されたヌクレオシドからなる3'ウイングセグメント;
を含み、前記ギャップセグメントが前記5'ウイングセグメント及び前記3'ウイングセグメントに直接隣り合うように、前記5'ウイングセグメントと前記3'ウイングセグメントの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが、MOE糖修飾、(S)−cEt糖修飾またはデオキシ修飾のいずれかを含むヌクレオシドからなり、各ヌクレオシド間連結部はホスホロチオエート連結部であり、各シトシンは5−メチルシトシンである、請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
- 一本鎖である、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- 二本鎖である、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- リボヌクレオチドを含む、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物。
- デオキシリボヌクレオチドを含む、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが10〜30個の連結されたヌクレオシドからなる、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが12〜30個の連結されたヌクレオシドからなる、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが15〜30個の連結されたヌクレオシドからなる、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- ISIS 523723、ISIS 532254、ISIS 532401、ISIS 541767、ISIS 541875、ISIS 542112、ISIS 542118、またはISIS 542185と共役基とからなる化合物。
- 前記共役基が前記修飾オリゴヌクレオチドの5'端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結されている、請求項1〜44のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記共役基が前記修飾オリゴヌクレオチドの3'端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結されている、請求項1〜44のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記共役基が厳密に1つのリガンドを含む、請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記共役基が厳密に2つのリガンドを含む、請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記共役基が3つ以上のリガンドを含む、請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記共役基が厳密に3つのリガンドを含む、請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物。
- 各リガンドが多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、D−マンノピラノース、L−マンノピラノース、D−アラビノース、L−ガラクトース、D−キシロフラノース、L−キシロフラノース、D−グルコース、L−グルコース、D−ガラクトース、L−ガラクトース、α−D−マンノフラノース、β−D−マンノフラノース、α−D−マンノピラノース、β−D−マンノピラノース、α−D−グルコピラノース、β−D−グルコピラノース、α−D−グルコフラノース、β−D−グルコフラノース、α−D−フルクトフラノース、α−D−フルクトピラノース、α−D−ガラクトピラノース、β−D−ガラクトピラノース、α−D−ガラクトフラノース、β−D−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−D−ガラクトサミン、N−アセチルガラクトサミン、2−アミノ−3−O−[(R)−1−カルボキシエチル]−2−デオキシ−β−D−グルコピラノース、2−デオキシ−2−メチルアミノ−L−グルコピラノース、4,6−ジデオキシ−4−ホルムアミド−2,3−ジ−O−メチル−D−マンノピラノース、2−デオキシ−2−スルホアミノ−D−グルコピラノース、N−グリコロイル−α−ノイラミン酸、5−チオ−β−D−グルコピラノース、メチル2,3,4−トリ−O−アセチル−1−チオ−6−O−トリチル−α−D−グルコピラノシド、4−チオ−β−D−ガラクトピラノース、エチル3,4,6,7−テトラ−O−アセチル−2−デオキシ−1,5−ジチオ−α−D−グルコ−ヘプトピラノシド、2,5−アンヒドロ−D−アロノニトリル、リボース、D−リボース、D−4−チオリボース、L−リボース、L−4−チオリボースのなかから選択される、請求項47〜50のいずれか一項に記載の化合物。
- 各リガンドがN−アセチルガラクトサミンである、請求項51に記載の化合物。
- 前記共役基が、
を含む、請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役基が
を含む、請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役基が
を含む、請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役基が
を含む、請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役基が
を含む、請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役基が少なくとも1つのリン連結基または中性連結基を含む、請求項46〜52のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記共役基が
[式中、
nは1〜12であり、かつ
mは1〜12である]
のなかから選択される構造を含む、請求項1〜52のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役基が
[式中、
Lは、リン連結基または中性連結基のどちらかであり、
Z1は、C(=O)O−R2であり、
Z2は、H、C1−C6アルキルまたは置換C1−C6アルキであり、
R2は、H、C1−C6アルキルまたは置換C1−C6アルキであり、かつ
各m1は、独立して、0〜20であって、各テザーにつき少なくとも1つのm1は0より大きい]
のなかから選択される構造を有するテザーを有する、請求項1〜52のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役基が、
[式中、
Z2は、HまたはCH3であり、かつ
各m1は、独立して、0〜20であって、各テザーにつき少なくとも1つのm1は0より大きい]
のなかから選択される構造を有するテザーを有する、請求項60に記載の化合物。 - 前記共役基が
[式中、
nは1〜12であり、かつ
mは1〜12である]
のなかから選択される構造を有するテザーを有する、請求項45〜52のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドに共有結合で取り付けられている、請求項1〜62のいずれか一項に記載の化合物。
- 式:
[式中、
Aは前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bは前記切断可能部分であり、
Cは前記共役リンカーであり、
Dは前記分岐基であり、
各Eはテザーであり、
各Fはリガンドであり、かつ
qは1と5の間の整数である]
によって表される構造を有する、請求項1〜63のいずれか一項に記載の化合物。 - 式:
[式中、
Aは前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bは前記切断可能部分であり、
Cは前記共役リンカーであり、
Dは前記分岐基であり、
各Eはテザーであり、
各Fはリガンドであり、
各nは独立して0または1であり、かつ
qは1と5の間の整数である]
によって表される構造を有する、請求項1〜63のいずれか一項に記載の化合物。 - 式:
[式中、
Aは前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bは前記切断可能部分であり、
Cは前記共役リンカーであり、
各Eはテザーであり、
各Fはリガンドであり、かつ
qは1と5の間の整数である]
によって表される構造を有する、請求項1〜63のいずれか一項に記載の化合物。 - 式:
[式中、
Aは前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Cは前記共役リンカーであり、
Dは前記分岐基であり、
各Eはテザーであり、
各Fはリガンドであり、かつ
qは1と5の間の整数である]
によって表される構造を有する、請求項1〜63のいずれか一項に記載の化合物。 - 式:
[式中、
Aは前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Cは前記共役リンカーであり、
各Eはテザーであり、
各Fはリガンドであり、かつ
qは1と5の間の整数である]
によって表される構造を有する、請求項1〜63のいずれか一項に記載の化合物。 - 式:
[式中、
Aは前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bは前記切断可能部分であり、
Dは前記分岐基であり、
各Eはテザーであり、
各Fはリガンドであり、かつ
qは1と5の間の整数である]
によって表される構造を有する、請求項1〜63のいずれか一項に記載の化合物。 - 式:
[式中、
Aは前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bは前記切断可能部分であり、
各Eはテザーであり、
各Fはリガンドであり、かつ
qは1と5の間の整数である]
によって表される構造を有する、請求項1〜63のいずれか一項に記載の化合物。 - 式:
[式中、
Aは前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Dは前記分岐基であり、
各Eはテザーであり、
各Fはリガンドであり、かつ
qは1と5の間の整数である]
によって表される構造を有する、請求項1〜63のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役リンカーが
各Lは、独立して、リン連結基または中性連結基であり、かつ
各nは、独立して、1〜20である]
のなかから選択される構造を有する、請求項64〜71のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役リンカーが
- 前記共役リンカーが以下の構造を有する、請求項64〜72のいずれか一項に記載の化合物:
- 前記共役リンカーが
のなかから選択される構造を有する、請求項64〜72のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役リンカーが
のなかから選択される構造を有する、請求項64〜72のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役リンカーが
のなかから選択される構造を有する、請求項64〜72のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役リンカーがピロリジンを含む、請求項64〜77のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記共役リンカーがピロリジンを含まない、請求項64〜77のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記共役リンカーがPEGを含む、請求項64〜79のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記共役リンカーがアミドを含む、請求項64〜80のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記共役リンカーが少なくとも2つのアミドを含む、請求項64〜80のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記共役リンカーがアミドを含まない、請求項64〜80のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記共役リンカーがポリアミドを含む、請求項64〜83のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記共役リンカーがアミンを含む、請求項64〜84のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記共役リンカーが1つ以上のジスルフィド結合を含む、請求項64〜85のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、請求項64〜86のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記タンパク質結合部分が脂質を含む、請求項87に記載の化合物。
- 前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3−(オレオイル)リトコール酸、O3−(オレオイル)コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン)、ビタミン(例えば葉酸、ビタミンA、ビタミンE、ビオチン、ピリドキサール)、ペプチド、炭水化物(例えば単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖)、エンドソーム溶解成分、ステロイド(例えばウバオール、ヘシゲニン(hecigenin)、ジオスゲニン)、テルペン(例えばトリテルペン、例えばサルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸)、またはカチオン性脂質のなかから選択される、請求項87に記載の化合物。
- 前記タンパク質結合部分が、C16〜C22長鎖飽和または不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンE、アダマンタンまたは1−ペンタフルオロプロピルのなかから選択される、請求項87に記載の化合物。
- 前記共役リンカーが
[式中、各nは、独立して、1〜20であり、かつpは1〜6である]のなかから選択される構造を有する、請求項67〜93のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役リンカーが
[式中、各nは、独立して、1〜20である]
のなかから選択される構造を有する、請求項64〜91のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役リンカーが
のなかから選択される構造を有する、請求項64〜92のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役リンカーが
[式中、nは1〜20である]
のなかから選択される構造を有する、請求項64〜92のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役リンカーが
のなかから選択される構造を有する、請求項64〜92のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役リンカーが
[式中、各nは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、または7である]
のなかから選択される構造を有する、請求項64〜92のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役リンカーが以下の構造を有する、請求項64〜92のいずれか一項に記載の
化合物:
- 前記分岐基が以下の構造のうちの一つを有する、請求項64〜97のいずれか一項に記載の化合物:
[式中、
各A1は、独立して、O、S、C=OまたはNHであり、かつ
各nは、独立して、1〜20である]。 - 前記分岐基が以下の構造のうちの一つを有する、請求項64〜97のいずれか一項に記載の化合物:
[式中、
各A1は、独立して、O、S、C=OまたはNHであり、かつ
各nは、独立して、1〜20である]。 - 前記分岐基が以下の構造を有する、請求項64〜97のいずれか一項に記載の化合物:
- 前記分岐基が以下の構造を有する、請求項64〜97のいずれか一項に記載の化合物:
- 前記分岐基が以下の構造を有する、請求項64〜97のいずれか一項に記載の化合物:
- 前記分岐基が以下の構造を有する、請求項64〜97のいずれか一項に記載の化合物:
- 前記分岐基がエーテルを含む、請求項64〜97のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記分岐基が以下の構造を有する、請求項64〜97のいずれか一項に記載の化合物:
[各nは、独立して、1〜20であり、かつmは2〜6である]。 - 前記分岐基が以下の構造を有する、請求項64〜97のいずれか一項に記載の化合物:
- 前記分岐基が以下の構造を有する、請求項64〜97のいずれか一項に記載の化合物:。
- 前記分岐基が
を含む、請求項64〜97のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記分岐基が
- 各テザーが
[式中、
Lは、リン連結基及び中性連結基から選択され、
Z1は、C(=O)O−R2であり、
Z2は、H、C1−C6アルキルまたは置換C1−C6アルキであり、
R2は、H、C1−C6アルキルまたは置換C1−C6アルキであり、かつ
各m1は、独立して、0〜20であって、各テザーにつき少なくとも1つのm1は0より大きい]
のなかから選択される、請求項64〜109のいずれか一項に記載の化合物。 - 各テザーが
[式中、
Z2は、HまたはCH3であり、
各m2は、独立して、0〜20であって、各テザーにつき少なくとも1つのm2は0より大きい]
のなかから選択される、請求項64〜109のいずれか一項に記載の化合物。 - 各テザーが
[式中、
nは1〜12であり、かつ
mは1〜12である]
のなかから選択される、請求項64〜109のいずれか一項に記載の化合物。 - 少なくとも1つのテザーがエチレングリコールを含む、請求項64〜109のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのテザーがアミドを含む、請求項64〜109または111のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのテザーがポリアミドを含む、請求項64〜109または111のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのテザーがアミンを含む、請求項64〜109または111のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも2つのテザーが互いに異なる、請求項64〜109または111のいずれか一項に記載の化合物。
- すべての前記テザーが互いに同じである、請求項64〜109または111のいずれか一項に記載の化合物。
- 各テザーが
各nは、独立して、1〜20であり、かつ
各pは1〜約6である]
のなかから選択される、請求項64〜109のいずれか一項に記載の化合物。 - 各テザーが
のなかから選択される、請求項64〜109のいずれか一項に記載の化合物。 - 各テザーが以下の構造を有する、請求項64〜109のいずれか一項に記載の化合物:
[式中、各nは、独立して、1〜20である]。 - 各テザーが以下の構造を有する、請求項64〜109のいずれか一項に記載の化合物:
- 前記テザーが、
のなかから選択される構造を有する、請求項64〜109のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記テザーが:
から選択される構造を有する、請求項64〜109のいずれか一項にに記載の化合物。 - 前記リガンドがガラクトースである、請求項121〜124のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記リガンドがマンノース−6−ホスフェートである、請求項121〜124のいずれか一項に記載の化合物。
- 各リガンドが、
[式中、各R1はOH及びNHCOOHから選択される]
のなかから選択される、請求項121〜124のいずれか一項に記載の化合物。 - 各リガンドが、
のなかから選択される、請求項121〜124のいずれか一項に記載の化合物。 - 各リガンドが以下の構造を有する、請求項121〜124のいずれか一項に記載の化合物:
- 各リガンドが以下の構造を有する、請求項121〜124のいずれか一項に記載の共役アンチセンス化合物:
- 前記共役基が細胞ターゲティング部分を含む、請求項1〜130のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記共役基が以下の構造を有する細胞ターゲティング部分を含む、請求項131に記載の化合物:
[式中、各nは、独立して、1〜20である]。 - 前記細胞ターゲティング部分が
を含む、請求項131に記載の化合物。 - 前記細胞ターゲティング部分が
[式中、各nは、独立して、1〜20である]を含む、請求項131に記載の化合物。 - 前記細胞ターゲティング部分が
を含む、請求項131に記載の化合物。 - 前記細胞ターゲティング部分が
を含む、請求項131に記載の化合物。 - 前記細胞ターゲティング部分が
を含む、請求項131に記載の化合物。 - 前記細胞ターゲティング部分が
を含む、請求項131に記載の化合物。 - 前記細胞ターゲティング部分が
を含む、請求項131に記載の化合物。 - 前記細胞ターゲティング部分が
を含む、請求項131に記載の化合物。 - 前記細胞ターゲティング部分が
を含む、請求項131に記載の化合物。 - 前記細胞ターゲティング部分が
を含む、請求項131に記載の化合物。 - 前記細胞ターゲティング部分が
を含む、請求項131に記載の化合物。 - 前記細胞ターゲティング部分が
を含む、請求項131に記載の化合物。 - 前記細胞ターゲティング部分が
を含む、請求項131に記載の化合物。
前記細胞ターゲティング部分が
を含む、請求項131に記載の化合物。 - 前記細胞ターゲティング部分が以下の構造を有する、請求項131に記載の化合物:
- 前記細胞ターゲティング部分が以下の構造を有する、請求項131に記載の化合物:
- 前記細胞ターゲティング部分が以下の構造を有する、請求項131に記載の化合物:
- 前記細胞ターゲティング部分が
を含む、請求項131に記載の化合物。 - 前記細胞ターゲティング部分が
を含む、請求項131に記載の化合物。 - 前記細胞ターゲティング部分が
を含む、請求項131に記載の化合物。 - 前記細胞ターゲティング部分が
を含む、請求項131に記載の化合物。 - 前記細胞ターゲティング部分が
を含む、請求項131に記載の化合物。 - 前記細胞ターゲティング部分が
を含む、請求項131に記載の化合物。 - 前記細胞ターゲティング部分が
を含む、請求項131に記載の化合物。 - 前記細胞ターゲティング部分が
[式中、各Yは、O、S、置換または無置換C1−C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニルまたはアルキニルから選択される]を含む、請求項131に記載の化合物。 - 前記共役基が
[式中、各Yは、O、S、置換または無置換C1−C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニルまたはアルキニルから選択される]を含む、請求項131に記載の化合物。 - 前記細胞ターゲティング部分が以下の構造を有する、請求項131に記載の化合物:
[式中、各Yは、O、S、置換または無置換C1−C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニルまたはアルキニルから選択される]。 - 前記共役基が
を含む、請求項1〜158のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役基が
を含む、請求項1〜159のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役基が
を含む、請求項1〜160のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役基が
を含む、請求項1〜161のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役基が、ホスホジエステル、アミド、またはエステルから選択される切断可能部分を含む、請求項1〜162のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記共役基がホスホジエステル切断可能部分を含む、請求項1〜163のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記共役基が切断可能部分を含まず、かつ前記共役基が前記共役基と前記オリゴヌクレオチドとの間にホスホロチオエート連結部を含む、請求項1〜164のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記共役基がアミド切断可能部分を含む、請求項1〜165のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記共役基がエステル切断可能部分を含む、請求項1〜166のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下の構造を有する、請求項1〜167のいずれか一項に記載の化合物:
[式中、
各nは、独立して、1〜20であり、
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aは、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ
Bxは、複素環式塩基部分である]。 - 以下の構造を有する、請求項1〜168のいずれか一項に記載の化合物:
[式中、
各nは、独立して、1〜20であり、
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aは、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ
Bxは、複素環式塩基部分である]。 - 以下の構造を有する、請求項1〜169のいずれか一項に記載の化合物:
[式中、
各nは、独立して、1〜20であり、
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aは、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Zは、Hまたは連結された固体支持体であり、かつ
Bxは、複素環式塩基部分である]。 - 以下の構造を有する、請求項1〜170のいずれか一項に記載の化合物:
[式中、
各nは、独立して、1〜20であり、
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3、
Aは、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Zは、Hまたは連結された固体支持体であり、かつ
Bxは、複素環式塩基部分である]。 - 以下の構造を有する、請求項1〜171のいずれか一項に記載の化合物:
[式中、
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3、
Aは、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ
Bxは、複素環式塩基部分である]。 - 以下の構造を有する、請求項1〜172のいずれか一項に記載の化合物:
[式中、
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3、
Aは、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ
Bxは、複素環式塩基部分である]。 - 以下の構造を有する、請求項1〜173のいずれか一項に記載の化合物:
[式中、
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3、
Aは、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ
Bxは、複素環式塩基部分である]。 - 以下の構造を有する、請求項1〜174のいずれか一項に記載の化合物:
[式中、
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3、
Aは、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ
Bxは、複素環式塩基部分である]。 - 以下の構造を有する、請求項1〜175のいずれか一項に記載の化合物:
[式中、
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3、
Aは、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ
Bxは、複素環式塩基部分である]。 - 以下の構造を有する、請求項1〜176のいずれか一項に記載の化合物:
[式中、
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3、
Aは、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ
Bxは、複素環式塩基部分である]。 - 以下の構造を有する、請求項1〜177のいずれか一項に記載の化合物:
[式中、
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3、
Aは、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ
Bxは、複素環式塩基部分である]。 - 以下の構造を有する、請求項1〜178のいずれか一項に記載の化合物:
[式中、
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3、
Aは、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ
Bxは、複素環式塩基部分である]。 - 以下の構造を有する、請求項1〜179のいずれか一項に記載の化合物:
[式中、
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3、
Aは、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ
Bxは、複素環式塩基部分である]。 - 以下の構造を有する、請求項1〜180のいずれか一項に記載の化合物:
[式中、
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3、
Aは、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ
Bxは、複素環式塩基部分である]。 - 以下の構造を有する、請求項1〜181のいずれか一項に記載の化合物:
[式中、
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3、
Aは、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ
Bxは、複素環式塩基部分である]。 - 前記共役基が
[式中、
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3、
Aは、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ
Bxは、複素環式塩基部分である]
を含む、請求項1〜182のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役基が
[式中、
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3、
Aは、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ
Bxは、複素環式塩基部分である]
を含む、請求項1〜183のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記共役基が
[式中、
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3、
Aは、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ
Bxは、複素環式塩基部分である]
を含む、請求項1〜184のいずれか一項に記載の化合物: - Bxが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、またはシトシンもしくは5−メチルシトシンのなかから選択される、請求項1〜185のいずれか一項に記載の化合物。
- Bxがアデニンである、請求項1〜186のいずれか一項に記載の化合物。
- Bxがチミンである、請求項1〜187のいずれか一項に記載の化合物。
- Q13がO(CH2)2−OCH3である、請求項1〜188のいずれか一項に記載の化合物。
- Q13がHである、請求項1〜189のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下の式に従った共役基と修飾オリゴヌクレオチドとからなる化合物::
mCes mCes Aes mCes mCes Tds Tds Tds Gds Gds Gds Tds Gds Ads Ads Tes Aes Ges mCes Ae
[式中、
A=アデニン、
mC=5'−メチルシトシン、
G=グアニン、
T=チミン、
e=2'−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシド、
d=2'−デオキシヌクレオシド、かつ
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間連結部]。 - 以下の式に従った共役基と修飾オリゴヌクレオチドとからなる化合物:
- 以下の式に従った共役基と修飾オリゴヌクレオチドとからなる化合物:
- 以下の式に従った共役基と修飾オリゴヌクレオチドとからなる化合物:
- 請求項1〜194のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの塩かつ少なくとも1つの薬剤的に許容される担体または希釈剤を含む組成物。
- 請求項1〜195のいずれか一項に記載の化合物を含むプロドラッグ。
- 請求項1〜196のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの塩かつ少なくとも1つの薬剤的に許容される担体または希釈剤を含む組成物。
- 請求項1〜197のいずれか一項に記載の化合物または組成物を含むプロドラッグ。
- 請求項1〜198のいずれか一項に記載の化合物または組成物を動物に投与することを含む方法。
- 前記動物はヒトである、請求項198に記載の方法。
- ヒトの過剰な成長ホルモンと関連する疾患の処置方法であって、請求項1〜200のいずれか一項に記載の化合物または組成物の治療的有効量を前記ヒトに投与し、それによって過剰な成長ホルモンと関連する前記疾患を処置することを含む、前記処置方法。
- 過剰な成長ホルモンと関連する前記疾患が先端巨大症である、請求項200に記載の方法。
- 前記治療がIGF-1レベルを低減させる、請求項200に記載の方法。
- ヒトの過剰な成長ホルモンと関連する疾患の防止方法であって、請求項1〜203のいずれか一項に記載の化合物または組成物の治療的有効量を前記ヒトに投与し、それによって過剰な成長ホルモンと関連する前記疾患を防止することを含む、前記防止方法。
- 過剰な成長ホルモンと関連する前記疾患が先端巨大症である、請求項203に記載の方法。
- 前記化合物または組成物及び第2薬剤を同時投与することを含む、請求項198〜204のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物または組成物及び前記第2薬剤が同時に投与される、請求項205に記載の方法。
- ヒトの成長ホルモン受容体(GHR)レベルを低減させる方法であって、請求項1〜207のいずれか一項に記載の化合物または組成物の治療的有効量を前記ヒトに投与し、それによって前記ヒトのGHRレベルを低減させることを含む、前記方法。
- 前記ヒトが過剰な成長ホルモンと関連する疾患を有する、請求項207に記載の方法。
- 過剰な成長ホルモンと関連する前記疾患が先端巨大症である、請求項207に記載の方法。
- 前記化合物または組成物及び第2薬剤を同時投与することを含む、請求項206〜209のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物または組成物及び前記第2薬剤が同時に投与される、請求項210に記載の方法。
- 過剰な成長ホルモンと関連する疾患を処置し、防止し、または改善するための、請求項1〜212のいずれか一項に記載の化合物または組成物の使用。
- 過剰な成長ホルモンと関連する前記疾患が先端巨大症である、請求項212に記載の使用。
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