JP2017505814A - 天然材料のナノ懸濁液およびその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
a.320μm未満の粒径(D100)を有する少なくとも1つの天然材料を用意するステップと、
b.ステップa.の前記少なくとも1つの天然材料を溶媒中に分散させるステップと、
c.ステップb.の分散液を摩砕して粒径(D90)を1000nm未満(D90<1000nm)とするステップと
を含む方法に関する。
溶解度(%)=上清の質量(乾燥ベース)×100/最初の天然材料粉末の質量(乾燥ベース)
を用いて計算される。
残存水分含量[%]w=(mres−mdry)/(mwet−mdry)×100%
を用いて、含水または湿潤した材料の質量mwetおよび水を含まない乾燥した材料の質量mdryならびに残存水分を含んだ材料の質量mresから計算される天然材料等の材料の含水率wを指す。
・天然材料を天然材料の大きさおよび構造に応じてナイフで約1〜2cmの小片に切断する。
・1〜2cmの小片をナイフミル(たとえばRetsch GmbH、GermanyのGrindomix(登録商標)200または300)に入れ、以下のパラメーターで粉砕する。2000rpmで10秒、続いて5000rpmで10秒、最後に10,000rpmで20秒。
・得られたパルプを−18℃で4時間凍結し、さらに凍結乾燥機に入れ、製品温度が20℃になるまで凍結乾燥する。
・冷凍乾燥された粗な天然材料粉末をナイフミル(たとえばRetsch GmbH、GermanyのGrindomix(登録商標)200または300)に入れ、以下のパラメーターで粉砕する。2000rpmで10秒、続いて5000rpmで10秒、最後に10,000rpmで20秒。
・ナイフミルプロセスからの粗な天然材料粉末を、メッシュサイズ320μmの篩で篩分けする。
・320μmより大きな天然材料粒子を再びナイフミルに入れてさらに粉砕し、続いて320μmの篩で篩分けする。第2または第3の粉砕ステップの残留物は廃棄してよい。
・熱乾燥された天然材料をナイフで約1〜2cmの小片に切断する。
・1〜2cmの小片をナイフミル(たとえばRetsch GmbH、GermanyのGrindomix(登録商標)200または300)に入れ、以下のパラメーターで粉砕する。2000rpmで10秒、続いて5000rpmで10秒、最後に10,000rpmで20秒。
・ナイフミルプロセスからの粗な天然材料粉末を、メッシュサイズ320μmの篩で篩分けする。
・320μmより大きな天然材料粒子を再びナイフミルに入れてさらに粉砕し、続いて320μmの篩で篩分けする。第2または第3の粉砕ステップの残留物は廃棄してよい。
ナノ懸濁液は水溶性化合物等の抽出された部分のみでなく、その天然の組成の中にナノ粒子として天然材料の全体または一部を含んでいるので、ナノ懸濁液中の親水性ならびに疎水性の化合物の濃度は抽出液に比べて高い。抽出液中ではそれぞれの溶媒中のそれらの溶解度によって、親水性または疎水性の化合物のみが溶液中に存在する。
ナノ懸濁液の性質から、乾燥質量は通常、ナノ懸濁液を形成するためにステップb.で添加した化合物の量と同じまたはほぼ同じである。それと対照的に、大部分の化合物の溶解度は100%よりかなり小さいので、抽出液の乾燥質量は常に、溶媒中に加えた化合物の量よりも少ない。
ナノ粒子は通常、限定された溶解度でナノ懸濁液中に分散しているので、化学反応の可能性は溶液系の製剤ほど高くない。したがって、ナノ懸濁液の化学的安定性は一般に溶液のそれよりも優れている。ナノ懸濁液の酸化安定性はアルミニウム表面における酸化層に類似した機構に帰せられる。ナノ粒子が水および酸素に曝されると、ナノ粒子表面における単層の劣化が生じる。この単層がナノ粒子の内部部分をさらなる劣化から保護し、それによりナノ懸濁液の酸化安定性を向上させる。
ナノ粒子の独特のナノスケール構造は表面積と体積の比の顕著な増大をもたらし、それにより従来のミクロ粒子に比べてインビトロおよびインビボの両方で著しく異なる挙動がもたらされる。薬物のナノ結晶の利点にも関わらず、これらは複雑な製造および安定性の問題を含む種々の欠点を生じる。安定性は医薬品の安全性および有効性を担保する上での重要な視点の1つである。たとえば静脈内投与されるナノ懸濁液においては、大粒子(>5μm)の形成は毛細血管の閉塞および塞栓をもたらす可能性があり、したがって薬物の粒径および粒径分布は保存の間、厳密にモニターする必要がある。そのような大粒子は本発明のナノ懸濁液から除外される。
粒子電荷はナノ懸濁液の物理的安定性を決定する要素の1つである。より多い粒子が均等に荷電していれば、粒子間の静電的反発が大きくなり、物理的安定性が高くなる。典型的には、粒子電荷はいわゆるゼータ電位として定量化され、これはたとえば電場内における粒子の電気泳動による移動度によって測定される。
(実施例)
以下、本発明をより詳細に説明する。しかし、保護の範囲は添付した特許請求の範囲によってのみ決定され、以下の実施例のいずれによっても制限されないことが理解される。以下の実施例は発明の理解を助けるために説明され、本明細書に記載し、特許請求する発明を具体的に限定すると解釈すべきではない。現在知られているか、または後に開発される全ての均等物の置換を含めて、当業者の領域内に含まれる本発明の変形、ならびに処方の変更または実験的設計の変更は、本明細書に組み込まれた本発明の範囲内にあると考えるべきである。
乾燥したオリーブ葉粉末(粒径D90<320μm、残存水分<5%)200gを再蒸留水4000gに加えて、オリーブ葉粉末の水中5%(w/w)分散液とした。粒径D90<320μmのオリーブ葉粉末の溶解度は1.44%(w/w)である。これに基づくと、ナノ懸濁液の5%(w/w)の濃度はオリーブ葉粉末の溶解度限界よりも3.5倍(溶解度因子)高い。粒径(D90)が約380nmになるまでは大きさ0.4〜0.5mmのイットリウムで安定化されたジルコニアボールを用い、次いで最終粒径(D90)が272nmに達するまでは大きさ0.1mmのイットリウムで安定化されたジルコニアボールを用いて、分散液をウェットボールアジテーターミル(X1型、Buehler AG、Switzerland)で粒径(D90)400nm未満まで摩砕した。粒径(D90)が380nmになったところでTween(登録商標)80を14.5g(0.4%(w/w))加えた。これにより粒径が340nmまで低下した。粒径(D90)が約340nmになったところでさらにKolliphor(登録商標)P407を29g(0.7%(w/w))加えることによって、粒径(D90)が272nmまで顕著に低下した(図2参照)。摩砕に用いた比エネルギーの量[kWh/t]が図2から分かる。
同量のオリーブ粉末(200g、粒径D90<320μm)を再蒸留水4000gで、温度22℃で2時間抽出した。
上で調製した抽出液(実施例1.2)およびナノ懸濁液(実施例1.1)の乾燥質量の量を、抽出液およびナノ懸濁液をそれぞれ0.45μmのフィルター(Millipore、セルロースエステル膜)を用いて濾過することによって決定した。濾過した固体を乾燥し、濾過した粒子の乾燥質量を決定した。図3からも分かるように、同じ濃度(5%(w/w))のオリーブ葉粉末で、抽出液の0.3%(w/w))に比べてナノ懸濁液の乾燥質量の量は4.5%(w/w)である。
スピルリナ粉末(10%(w/w)、粒径D90<150μm、残存水分<5%)300gおよびKolliphor(登録商標)P407 60gを再蒸留水3000gに加えて、スピルリナの水中分散液とした。粒径D90<150μmのスピルリナ粉末の溶解度は0.52%(w/w)である。これに基づくと、ナノ懸濁液の10%(w/w)の濃度はスピルリナ粉末の溶解度限界よりも19.2倍(溶解度因子)高い。粒径(D90)が約120nmになるまでは大きさ0.4〜0.5mmのイットリウムで安定化されたジルコニアボールを用い、次いで最終粒径(D90)である80nmになるまでは大きさ0.1mmのイットリウムで安定化されたジルコニアボールを用いて、分散液をウェットボールアジテーターミル(X1型、Buehler AG、Switzerland)で粒径(D90)約80nmまで摩砕した。摩砕に用いた比エネルギーの量[kWh/t]が図4から分かる。
同量のスピルリナ粉末(300g、粒径D90<150μm)を再蒸留水3000gで、温度22℃で2時間抽出した。
上で調製した抽出液(実施例2.2)およびナノ懸濁液(実施例2.1)の乾燥質量の量を、抽出液およびナノ懸濁液をそれぞれ0.45μmのフィルター(Millipore、セルロースエステル膜)を用いて濾過することによって決定した。濾過した固体を乾燥し、濾過した粒子の乾燥質量を決定した。図5からも分かるように、同じ濃度(10%(w/w))のスピルリナ粉末で、抽出液の3.3%(w/w))に比べてナノ懸濁液の乾燥質量の量は9.4%(w/w)である。
アガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)の粉末(粒径D90<320μm、残存水分<5%)150g、Lipoid P100(5%(w/w))150gおよびポリソルベートTween(登録商標)80(0.5%(w/w))15gを再蒸留水3000gに加えて、アガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)粉末の水中5%(w/w)分散液とした。粒径D90<320μmのアガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)粉末の溶解度は3.2%(w/w)である。これに基づくと、ナノ懸濁液の5%(w/w)の濃度はアガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)粉末の溶解度限界よりも1.6倍(溶解度因子)高い。粒径(D90)が約6.3μmになるまでは大きさ0.4〜0.5mmのイットリウムで安定化されたジルコニアボールを用い、次いで最終粒径(D90)が240nmに達するまでは大きさ0.1mmのイットリウムで安定化されたジルコニアボールを用いて、分散液をウェットボールアジテーターミル(X1型、Buehler AG、Switzerland)で摩砕した。摩砕に用いた比エネルギーの量[kWh/t]が図6(実線)から分かる。粒径(D90)が約6.3μmになったところでKolliphor(登録商標)P407を30g(1%(w/w))加えた。ナノ懸濁液の最終粒径(D90)は240nmであった(図6−実線も参照)。
アガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)の粉末(粒径D90<320μm)150g、Lipoid P100(10%(w/w))300gおよびポリソルベートTween(登録商標)80(0.5%(w/w))15gを再蒸留水3000gに加えて、アガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)粉末の水中5%(w/w)分散液とした。粒径(D90)が約6.3μmになるまでは大きさ0.4〜0.5mmのイットリウムで安定化されたジルコニアボールを用い、次いで最終粒径(D90)が368nmに達するまでは大きさ0.1mmのイットリウムで安定化されたジルコニアボールを用いて、分散液をウェットボールアジテーターミル(X1型、Buehler AG、Switzerland)で摩砕した。摩砕に用いた比エネルギーの量[kWh/t]が図6(点線)から分かる。粒径(D90)が約2.6μmになったところでKolliphor(登録商標)P407を30g(1%(w/w))加えた。ナノ懸濁液の最終粒径(D90)は368nmであった(図6−点線も参照)。
アガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)の粉末(粒径D90<320μm)150g、Lipoid P100(5%(w/w))150gおよびポリソルベートTween(登録商標)80(0.5%(w/w))15gを再蒸留水3000gに加えて、アガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)粉末の水中5%(w/w)分散液とした。大きさ0.4〜0.5mmのイットリウムで安定化されたジルコニアボールを用いて、分散液をウェットボールアジテーターミル(X1型、Buehler AG、Switzerland)で摩砕した。摩砕に用いた比エネルギーの量[kWh/t]が図7(点線)から分かる。比エネルギー15170kWh/tでナノ懸濁液の粒径(D90)は343nmに低減された(図7−点線も参照)。比エネルギーを増大させて摩砕を継続した後、粒径が急激に増大した。これは集塊の原因と考えられる粒子の表面積の増大によるものであろう。ポリソルベートTween(登録商標)80をさらに7.5g追加(全体で0.75%(w/w)になる)しても、粒径は顕著に低減しなかった。比較として、1%のKolliphor(登録商標)P407(上の実施例3.2)および0.5%のポリソルベートTween(登録商標)80を追加した同じナノ懸濁液は、粒径のさらなる減少および安定性のさらなる低下を示す(図7−実線参照)。
同量のアガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)粉末(150g、粒径D90<320μm)を再蒸留水3000gで、温度22℃で2時間抽出した。
上で調製した抽出液(実施例3.4)およびナノ懸濁液(実施例3.1)の乾燥質量の量を、抽出液およびナノ懸濁液をそれぞれ0.45μmのフィルター(Millipore、セルロースエステル膜)を用いて濾過することによって決定した。濾過した固体を乾燥し、濾過した粒子の乾燥質量を決定した。図8からも分かるように、同じ濃度(5%(w/w))のアガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)粉末で、抽出液の0%(w/w))に比べてナノ懸濁液の乾燥質量の量は4.4%(w/w)である。
アガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)の主要な活性剤はβ−1,3/1,6−グルカンであり、したがってアガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)の様々な抽出液およびアガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)のナノ懸濁液の濃度を比較するための参照材料としてこのグルカンを用いることができる。実施例3.1の5%(w/w)ナノ懸濁液および実施例3.4のアガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)の5%(w/w)抽出液とは別に、実施例3.4と同様の方法でさらなる抽出液を調製した。図9の他の抽出物の型も全て同じパラメーター(アガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)粉末150g、溶媒3000g、抽出時間2時間)で、図9に示す異なる溶媒(再蒸留水および60%(v/v)エタノール(EtOH))および異なる温度(室温22℃および80℃)を用い行なった。
シリカ粉末(粒径D90<25nm)100gを再蒸留水2000gに加えて、シリカ粉末の水中5%(w/w)分散液とした。上に詳述した物理的安定化によってシリカナノ懸濁液を安定化した。レーザー回折アナライザーZetasizer(Malvern Instruments、UK)によって測定したゼータ電位を物理的パラメーターとして、物理的安定化の効果を評価した。即ち、コロイデーターによる物理的安定化の前後にゼータ電位を測定した。コロイデーター中、3000min−1、3分間の物理的安定化により、ゼータ電位は−0.84mVから−10.4mVに減少した。これは物理的安定化がない場合の値に比べて顕著な低減である(図10参照)。
実施例3.1で調製したナノ懸濁液を取り、プロパン−1,2,3−トリオールを添加せずに磁気攪拌器で約30分間撹拌した。次いで上述のように、ナノ懸濁液の沈降、浮遊または圧密化等の脱混合現象を分類し、定量化するために、分析用遠心分離機(LUM GmbH、GermanyのLumifuge)を用いて加速安定性試験を行なった。
実施例3.1で調製したナノ懸濁液500mlを取り、20%(v/v)のプロパン−1,2,3−トリオールを添加した。得られた混合物を磁気攪拌器で約30分間撹拌した。次いで、上述の加速安定性試験を行なった。
実施例3.1で調製したナノ懸濁液500mlを取り、50%(v/v)のプロパン−1,2,3−トリオールを添加した。得られた混合物を磁気攪拌器で約30分間撹拌した。次いで、上述の加速安定性試験を行なった。
図14に、実施例3.1で調製したアガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)ナノ懸濁液および実施例3.4で調製した抽出液のβ−1,3/1,6−グルカンの微分重量分率(即ち平均モル質量)を示す(ナノ懸濁液1:検出器注入量20μl;ナノ懸濁液2:検出器注入量10μl;抽出液:検出器注入量10μl)。分析方法の信頼性を示すため、アガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)ナノ懸濁液のモル質量を2つの注入量で測定したが、これらは安定であることが示された。アガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)ナノ懸濁液の活性物質β−1,3/1,6−グルカンの平均モル質量は15から16kDaの間であり、抽出液のそれは135kDaである。これは、本明細書に記載した天然材料からナノ懸濁液を調製する方法によって主要活性物質β−1,3/1,6−グルカンのモル質量が顕著に低下することを示している。これにより、投与した際にナノ懸濁液中に存在するβ−1,3/1,6−グルカンの吸収が大きくなる。
デクチン−1はヒト体内でβ−1,3/1,6−グルカンを検知する免疫細胞上の主要な受容体である。図15に、それぞれ非刺激末梢血単核球(PBMC)、5%(w/w)のアガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)ナノ懸濁液(実施例3.1で調製)および5%(w/w)のアガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)抽出液(実施例3.4で調製)で刺激したPBMCの試料中におけるデクチン−1陽性単球の相対量(%で表わす)を示す。5%(w/w)のアガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)ナノ懸濁液で刺激すると、PBMCの数が非刺激試料に対して409%増加したのに対して、5%(w/w)のアガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)抽出液で刺激した場合の増加は122%であった。
TNF−αは疾患の進行における主要なサイトカインの1つである。図16に、アガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)ナノ懸濁液(実施例3.1で調製)および抽出液(実施例3.4で調製)によって惹起されたサイトカインTNF−αのインビトロ誘導の比較を示す。アガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)ナノ懸濁液によるTNF−αの誘導は抽出液に比べて60倍高い。
図17に、アガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)ナノ懸濁液(実施例3.1で調製)および抽出液(実施例3.4で調製)によって惹起されたインビトロ誘導における、主要な炎症誘発性サイトカインの1つとしてのサイトカインIL−10の比較を示す。アガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)ナノ懸濁液によるIL−10の誘導は抽出液に比べて26.5倍高い。
図18に、アガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)ナノ懸濁液(実施例3.1で調製)および抽出液(実施例3.4で調製)によって惹起されたインビトロ誘導における、主要な炎症誘発性サイトカインの1つとしてのサイトカインIL−6の比較を示す。アガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)ナノ懸濁液によるIL−10の誘導は抽出液に比べて6.7倍高い。
アガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)の粉末(粒径D90<320μm)150g、Lipoid P100(7.5%(w/w))225gおよびポリソルベートTween(登録商標)80(0.5%(w/w))15gを再蒸留水3000gに加えて、アガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)粉末の水中5%(w/w)分散液とした。粒径(D90)が約15μmになるまでは大きさ0.4〜0.5mmのイットリウムで安定化されたジルコニアボールを用い、次いで最終粒径(D100)が375nmに達するまでは大きさ0.1mmのイットリウムで安定化されたジルコニアボールを用いて、分散液をウェットボールアジテーターミル(X1型、Buehler AG、Switzerland)で摩砕した。粒径(D90)が約4μmになったところでKolliphor(登録商標)P407を30g(1%(w/w))加えた。ナノ懸濁液の最終粒径(D100)は375nmであった。得られたナノ懸濁液の濾過は不要であった。
CD25活性化T細胞は、ヘルパーT細胞2(Th2)からヘルパーT細胞1(Th1)への応答のシフトを誘起すると考えられる重要なT細胞のサブポピュレーションの1つである。Th1応答へのTh1/Th2バランスのシフトは、免疫系のウイルス防御能力の増大に関与している。以下の実施例において、アガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)を含む実施例12のナノ懸濁液を用い、市販のアガリクス・サブルフェセンス(agaricus subrufescens)の粉末と比較して、CD25活性化T細胞の増加をヒトで試験した。
2 二重壁
3 凹形シリンダー
4 ローター
5 ローター、支持ローター
6 ナノ懸濁液は上昇する
7 ナノ懸濁液の下向きの流れ
8a 冷媒は二重壁に供給される
8b 冷媒は二重壁から除かれる
9a 冷媒は二重壁に供給される
9b 冷媒は二重壁から除かれる
Claims (35)
- 少なくとも1つの天然材料を含むナノ懸濁液を調製するための方法であって、
a.320μm未満の粒径(D100)を有する少なくとも1つの天然材料を用意するステップと、
b.ステップa.の前記少なくとも1つの天然材料を溶媒中に分散させるステップと、
c.ステップb.の前記分散液を摩砕して粒径(D90)を1000nm未満(D90<1000nm)とするステップと
を含む方法。 - 前記少なくとも1つの天然材料が植物、シアノバクテリア、藻類および菌類からなる群から選択され、および/または前記天然材料はチョウセンニンジンおよび/またはセルロース繊維を含まない、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの天然材料が前記天然材料の一部または全体、好ましくは前記天然材料の全体である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ナノ懸濁液が少なくとも2つの天然材料の混合物を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記天然材料がステップa.に先立ってステップa.1で乾燥され、好ましくは凍結乾燥および/または熱乾燥される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- ステップa.で用意される前記天然材料が、15%未満(w<15%)、好ましくは12%未満(w<12%)、より好ましくは10%未満(w<10%)、最も好ましくは8%未満(w<8%)の含水率wを有する、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記天然材料がステップa.1の前記乾燥の前および/または後に、好ましくはナイフミルで予備粉砕され、任意選択で320μm未満の粒径(D100)に篩分けされる、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒が水、好ましくは蒸留水、または水とエタノールの混合物である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノ懸濁液が水性ナノ懸濁液、または水とエタノールの混合物に基づくナノ懸濁液である、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの天然材料がステップb.において、前記ナノ懸濁液に用いる溶媒の全量に基づいて0.5〜20%(w/w)、好ましくは2〜10%(w/w)、さらに好ましくは2〜5%(w/w)、または5〜10%(w/w)の濃度で分散される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分散ステップb.または前記摩砕ステップc.が安定剤の添加を含み、好ましくは前記分散ステップb.がリン脂質および/またはポリソルベートの添加を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分散ステップb.が0.5〜2%(w/w)の量のポリソルベートの添加を含み、および/または前記ポリソルベートが、ポリソルベート80およびポリソルベート20からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記分散ステップb.が、前記天然材料の全量に基づいて50〜200%(w/w)の量のリン脂質の添加を含み、好ましくは前記リン脂質が95(重量)%までのホスファチジルコリン、および/または20〜30(重量)%のリゾホスファチジルコリンを含む、請求項11に記載の方法。
- ステップc.の前記摩砕がウェットボールアジテーターミルにおいて実施される、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 摩砕ステップc.が、ウェットボールミル、好ましくはウェットボールアジテーターミル中で直径0.5〜1.5mmの粉砕ボールを用いる第1の摩砕ステップc.1、ウェットボールミル、好ましくはウェットボールアジテーターミル中で直径0.3〜0.4mmの粉砕ボールを用いる第2の摩砕ステップc.2、およびウェットボールミル、好ましくはウェットボールアジテーターミル中で直径0.05〜0.2mmの粉砕ボールを用いる第3の摩砕ステップc.2を含む、請求項14に記載の方法。
- 摩砕ステップc.が、ウェットボールミル、好ましくはウェットボールアジテーターミル中で直径0.4〜0.5mmの粉砕ボールを用いる第1の摩砕ステップc.1、およびウェットボールミル、好ましくはウェットボールアジテーターミル中で直径0.05〜0.2mmの粉砕ボールを用いる第2の摩砕ステップc.2を含む、請求項14に記載の方法。
- 摩砕ステップc.が、粒径D90<9μm、好ましくはD90<3μm、より好ましくはD90<800nm、最も好ましくはD90<300nmの時点での安定剤の添加を含み、好ましくは前記安定剤が静電的および/または立体安定剤である、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記安定剤が、リン脂質、ポリソルベート、ホモポリマー、ブロックおよびグラフトコポリマー(ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およびポリビニルピロリドン(PVP)等)等のポリマー、ポロキサマー(たとえばKolliphor(登録商標)P407またはポロキサマー188)等の非イオン性トリブロックコポリマー、コポリビニルピロリドン、Labrasol(登録商標)、Gelucire(登録商標)、ゼラチン、レシチン(ホスファチド)、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンカスター油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、モノおよびジグリセリド、コロイド状二酸化ケイ素、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、短鎖および中鎖アルコール、Labrafil(登録商標)、Purol−oleique(登録商標)、プロパン−1,2,3−トリオール、ポリビニルアルコールならびにジオクチルスルホコハク酸ナトリウム(DOSS)からなる群から選択され、好ましくは前記安定剤がポリソルベート80、ポリソルベート20、Kolliphor(登録商標)P407およびポロキサマー188からなる群から選択される、請求項11または17に記載の方法。
- 摩砕ステップc.が終了した後におけるプロパン−1,2,3−トリオール(グリセリン)の添加を含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記安定剤が、前記溶媒の全体積に基づいて30〜100%(v/v)の量の、好ましくは40%(v/v)または50%(v/v)の量のグリセリンである、請求項19に記載の方法。
- 前記ナノ懸濁液が摩砕ステップc.の後に、コロイデーター中で好ましくは酸素の添加とともにコロイド化ステップd.にさらに供され、前記ナノ懸濁液がプロパン−1,2,3−トリオールを必ずしも含まない、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノ懸濁液が20〜30mg/lの酸素濃度を有する、請求項21に記載の方法。
- 前記ナノ懸濁液がステップc.の後に、および任意選択でステップd.の前または後で、好ましくは無菌フィルターによって、さらに好ましくは450nm未満、より好ましくは220nm未満の粒径にまで濾過される、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノ懸濁液が、香味料、保存料、界面活性剤および浸透促進剤からなる群から選択される少なくとも1つの化合物を追加的に含む、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- ステップb.の前記分散液が、動的光散乱またはレーザー回折アナライザーによって測定される粒径(D90)が500nm未満(D90<500nm)、好ましくは300nm未満(D90<300nm)、さらに好ましくは250nm未満(D90<250nm)、最も好ましくは200nm未満(D90<200nm)まで摩砕される、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノ懸濁液の濃度が、さらなるステップe.において、好ましくは乾燥チャンバー内における溶媒の蒸発によって、前記ナノ懸濁液の全体積に基づいて10〜40%(w/w)、好ましくは10〜20%(w/w)の天然材料の濃度まで増大される、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの天然材料が、0.4を超える、または0.5を超える、または0.8を超える、または1を超える、または1.1をも超える溶解度因子をもたらす濃度で前記ナノ懸濁液中に存在する、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から27のいずれか一項に記載の方法によって得られるナノ懸濁液。
- 医薬またはサプリメント、好ましくは補助食品の調製における使用のための、請求項28に記載のナノ懸濁液。
- 動物、好ましくはヒトへの頬側、局所または口腔内適用のための医薬の調製における使用のための、請求項28に記載のナノ懸濁液。
- 動物、好ましくはヒトへの、非経口、髄腔内、静脈内、経皮、または経粘膜適用、好ましくは頬側、局所的または口腔内適用のための医薬の調製における使用のための、請求項28に記載のナノ懸濁液。
- 癌、炎症性腸疾患(IBD)、関節炎、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、その他のウイルス性疾患、神経皮膚炎もしくは乾癬等の皮膚疾患、または多発性硬化症、血管炎、関節リウマチもしくは皮膚筋炎等の自己免疫疾患の治療または予防における使用のための、請求項28に記載のナノ懸濁液。
- 医薬の調製のための、請求項28に記載のナノ懸濁液の使用。
- 癌、炎症性腸疾患(IBD)、関節炎、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、その他のウイルス性疾患、神経皮膚炎もしくは乾癬等の皮膚疾患、または多発性硬化症等の自己免疫疾患の治療または予防のための医薬の調製のための、請求項28に記載のナノ懸濁液の使用。
- 癌、炎症性腸疾患(IBD)、関節炎、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、その他のウイルス性疾患、神経皮膚炎もしくは乾癬等の皮膚疾患、または多発性硬化症等の自己免疫疾患の治療または予防のための方法であって、それを必要とする患者への有効量の請求項28に記載のナノ懸濁液の投与することを含む方法。
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