RU2695325C1 - Наносуспензии природных материалов и способ их получения - Google Patents
Наносуспензии природных материалов и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2695325C1 RU2695325C1 RU2016135693A RU2016135693A RU2695325C1 RU 2695325 C1 RU2695325 C1 RU 2695325C1 RU 2016135693 A RU2016135693 A RU 2016135693A RU 2016135693 A RU2016135693 A RU 2016135693A RU 2695325 C1 RU2695325 C1 RU 2695325C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nanosuspension
- natural material
- grinding
- stage
- preceding paragraphs
- Prior art date
Links
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 title claims abstract description 256
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims description 28
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 132
- 239000005445 natural material Substances 0.000 claims abstract description 117
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 82
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims abstract description 78
- 240000001538 Agaricus subrufescens Species 0.000 claims abstract description 75
- 235000008610 Agaricus subrufescens Nutrition 0.000 claims abstract description 62
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims abstract description 10
- 241000192700 Cyanobacteria Species 0.000 claims abstract description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 claims abstract description 6
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims abstract description 5
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 241000208340 Araliaceae Species 0.000 claims abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 29
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 claims description 29
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 17
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 16
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 claims description 13
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 6
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 6
- 229920003043 Cellulose fiber Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 5
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims description 4
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 claims description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 4
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 4
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 3
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 abstract 1
- 241000222518 Agaricus Species 0.000 abstract 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 abstract 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 abstract 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 48
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 44
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 19
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 18
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 18
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 16
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 15
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 240000002900 Arthrospira platensis Species 0.000 description 12
- 235000016425 Arthrospira platensis Nutrition 0.000 description 12
- 229940082787 spirulina Drugs 0.000 description 12
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 10
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 10
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 10
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 9
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- SIWVEOZUMHYXCS-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoyttriooxy)yttrium Chemical compound O=[Y]O[Y]=O SIWVEOZUMHYXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 7
- 235000002725 Olea europaea Nutrition 0.000 description 6
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229910002076 stabilized zirconia Inorganic materials 0.000 description 6
- 244000251953 Agaricus brunnescens Species 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 5
- 240000005373 Panax quinquefolius Species 0.000 description 4
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 2
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241001061264 Astragalus Species 0.000 description 2
- 235000009467 Carica papaya Nutrition 0.000 description 2
- 240000006432 Carica papaya Species 0.000 description 2
- 241001233914 Chelidonium majus Species 0.000 description 2
- 241000195628 Chlorophyta Species 0.000 description 2
- 241000218631 Coniferophyta Species 0.000 description 2
- 235000011201 Ginkgo Nutrition 0.000 description 2
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 2
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 2
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 2
- 244000283207 Indigofera tinctoria Species 0.000 description 2
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 description 2
- 241000218922 Magnoliophyta Species 0.000 description 2
- 241000199919 Phaeophyceae Species 0.000 description 2
- 241000206572 Rhodophyta Species 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 241000124033 Salix Species 0.000 description 2
- 244000151637 Sambucus canadensis Species 0.000 description 2
- 235000018735 Sambucus canadensis Nutrition 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 235000006533 astragalus Nutrition 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 235000007123 blue elder Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000007124 elderberry Nutrition 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000008995 european elder Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 description 2
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N molport-023-220-454 Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000004233 talus Anatomy 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]butane-1,4-diol;(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O.C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](CO)[C@H](CO)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 description 1
- 244000045410 Aegopodium podagraria Species 0.000 description 1
- 235000007237 Aegopodium podagraria Nutrition 0.000 description 1
- 240000008027 Akebia quinata Species 0.000 description 1
- 235000007756 Akebia quinata Nutrition 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000206761 Bacillariophyta Species 0.000 description 1
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 1
- 235000018062 Boswellia Nutrition 0.000 description 1
- 240000007551 Boswellia serrata Species 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 241000195649 Chlorella <Chlorellales> Species 0.000 description 1
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 description 1
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207977 Dipsacales Species 0.000 description 1
- 235000014466 Douglas bleu Nutrition 0.000 description 1
- 244000133098 Echinacea angustifolia Species 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 235000016622 Filipendula ulmaria Nutrition 0.000 description 1
- 244000061544 Filipendula vulgaris Species 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 241000592346 Ginkgophyta Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000616993 Magnoliidae Species 0.000 description 1
- 241000207836 Olea <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 241000208181 Pelargonium Species 0.000 description 1
- 241000756012 Pelargonium sidoides Species 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 240000001416 Pseudotsuga menziesii Species 0.000 description 1
- 235000005386 Pseudotsuga menziesii var menziesii Nutrition 0.000 description 1
- 244000042430 Rhodiola rosea Species 0.000 description 1
- 235000003713 Rhodiola rosea Nutrition 0.000 description 1
- 241000320380 Silybum Species 0.000 description 1
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 description 1
- 241000592344 Spermatophyta Species 0.000 description 1
- 206010057040 Temperature intolerance Diseases 0.000 description 1
- 244000274883 Urtica dioica Species 0.000 description 1
- 235000009108 Urtica dioica Nutrition 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920002522 Wood fibre Polymers 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940079935 agaricus subrufescens extract Drugs 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 235000014134 echinacea Nutrition 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229940107131 ginseng root Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940068560 greater celandine Drugs 0.000 description 1
- 230000008543 heat sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 1
- 230000017306 interleukin-6 production Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 238000002803 maceration Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 1
- 239000002025 wood fiber Substances 0.000 description 1
- 239000002916 wood waste Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/03—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/748—Cyanobacteria, i.e. blue-green bacteria or blue-green algae, e.g. spirulina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
- A61K36/07—Basidiomycota, e.g. Cryptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/63—Oleaceae (Olive family), e.g. jasmine, lilac or ash tree
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/20—Ingredients acting on or related to the structure
- A23V2200/25—Nanoparticles, nanostructures
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения стабильной наносуспензии. Представлен способ получения стабильной наносуспензии, содержащей по меньшей мере один природный материал, при этом способ включает стадии: предоставление по меньшей мере одного природного материала, в котором 100% объема частиц имеет размер частиц менее 320 мкм; диспергирование указанного по меньшей мере одного природного материала в растворителе; измельчение дисперсии таким образом, что 90% объема частиц имеет размер частиц менее 500 нм (D<500 нм), причем стадия диспергирования или стадия измельчения включает добавление стабилизатора, причем по меньшей мере один природный материал выбран из группы, состоящей из растений, цианобактерий, водорослей и грибов, и природный материал не содержит женьшень. Представлена наносуспензия для получения лекарственного средства. Наносуспензия для лечения или предупреждения заболевания, выбранного из рака и воспалительного заболевания кишечника, в которой по меньшей мере один природный материал представляет собой агарик бразильский (agaricus subrufescens), причем концентрация агарика бразильского в наносуспензии составляет 5% мас./мас. Применение наносуспензии для получения лекарственного средства. Применение наносуспензии для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, выбранного из рака и воспалительного заболевания кишечника. Вышеописанная суспензия является стабильной и эффективной для лечения или предупреждения заболевания, выбранного из рака и воспалительного заболевания кишечника. 5 н. и 35 з.п. ф-лы, 22 ил., 13 пр.
Description
Область, к которой относится изобретение
Настоящая заявка относится к способу получения наносуспензии из природных материалов (материалов природного происхождения), к наносуспензии, содержащей по меньшей мере один природный материал, и к применению такой наносуспензии для получения лекарственного средства.
Уровень техники
Природные материалы, такие как растения, цианобактерии, водоросли или грибы, содержат действующие вещества (активные агенты), которые обладают активностью для лечения заболеваний. Известны различные фармацевтические препараты, позволяющие извлечь эти действующие вещества (активные агенты) из природных материалов, включая препараты, полученные с помощью перколяции или мацерации с применением воды или спирта, порошки сухих экстрактов в виде таблеток или капсул или лекарственные препараты для инъекций. Однако такие способы введения связаны со множеством проблем. Многие ингредиенты распадаются в желудочно-кишечном тракте или наблюдается эффект первого прохождения через печень (метаболизм в печени). Кроме того, часть населения испытывает трудности с проглатыванием пилюль или не может переносить некоторые твердые вещества. К тому же многие активные агенты природных материалов плохо растворимы в воде. Следовательно, активность и терапевтические эффекты многих активных агентов природных материалов являются ограниченными.
Патент США №5,858,410 относится к лекарственным препаратам, называемым "наносуспензиями", которые получают гомогенизацией высокого давления. До применения гомогенизации высокого давления наносуспензии получали методом измельчения гранул, который является трудоемким по сравнению с гомогенизацией под давлением. Эта технология, наряду с прочим, является предметом изобретения, заявленным в патенте США №5,271,944. Для получения наносуспензий, с или меньшим успехом, применялся ряд других методов, в которых используются низкоэнергетические смесители, турбинные мешалки, коллоидные мельницы, соноляторы, смесители барботажного, струйного типа (перемешивание с использованием сопел), смесители для реакционных сред, ротор-статорные смесители и ультразвуковые диспергаторы (соникаторы).
Китайская заявка на патент № CN 1416847 А относится к получению наносуспензии корня женьшеня пятилистного (Radix Panacis Quinquefolii, женьшеня американского), получаемой гомогенизацией высокого давления с концентрацией между 20% и 11,1% (вес.).
Опубликованная Европейская патентная заявка № ЕР 2226171 А1 относится к измельчению древесных отходов (например, псевдотсуги (дугласии) тиссолистной, Дугласовой пихты) с помощью измельчителя типа жерновой мельницы для получения целлюлозных волокон со средним диаметром волокна не более 30 нм и получаемого на их основе соответствующего волокнистого композиционного материала. Средняя длина волокон составляет минимум 50 мкм.
Однако среди известных из уровня техники способов получения наносуспензии отсутствует способ получения наносуспензии из природных материалов с высоким содержанием природного материала, т.е. с высокой концентрацией природного материала. Поэтому остается необходимость в способах получения наносуспензии из природного материала, которая могла бы с успехом применяться для лечения или предупреждения заболеваний.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Таким образом, одной из целей настоящего изобретения является предоставление способа получения наносуспензии из целого природного материала или из его частей, которую можно применять для получения лекарственного средства.
Согласно первому аспекту в настоящем изобретении предусматривается способ получения наносуспензии по п. 1 формулы изобретения.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предусматривается наносуспензия, получаемая способом в соответствии с первым аспектом.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предусматривается наносуспензия в соответствии с первым аспектом для применения при получения лекарственного средства для трансбуккального, местного или перорального введения животному, предпочтительно, человеку, или для применения при получения лекарственного средства для парентерального, интратекального, внутривенного, трансдермального или чресслизистого (трансмукозального) введения, предпочтительно, для трансбуккального, топического или перорального введения животному, предпочтительно, человеку.
В другом аспекте настоящего изобретения предусматривается наносуспензия в соответствии с первым аспектом для применения с целью лечения или предупреждения рака, воспалительного заболевания кишечника (IBD, ВЗК), артрита, вируса иммунодефицита человека (HIV, ВИЧ), других вирусных заболеваний, дерматологических заболеваний, таких как нейродермит или псориаз, или аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз.
Согласно еще одному аспекту в настоящем изобретении предусматривается применение наносуспензии в соответствии с первым аспектом для получения лекарственного средства.
Согласно еще одному аспекту в настоящем изобретении предусматривается способ лечения или предупреждения рака, воспалительного заболевания кишечника (IBD, ВЗК), артрита, вируса иммунодефицита человека (HIV, ВИЧ), других вирусных заболеваний, дерматологических заболеваний, таких как нейродермит или псориаз, или аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, включающий введение эффективного количества наносуспензии в соответствии с первым аспектом нуждающемуся в этом пациенту.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг. 1 схематически представлен коллоидатор;
На Фиг. 2: показан размер частиц (дисперсность, гранулометрический состав) (D90) наносуспензии листьев оливкового дерева (оливы) в зависимости от удельной энергии, затраченной на измельчение, согласно Примеру 1.1;
На Фиг. 3 показано содержание сухой массы в экстракте и наносуспензии листьев оливкового дерева (оливы) согласно Примеру 1.3;
На Фиг. 4: показан размер частиц (D90) наносуспензии спирулины в зависимости от удельной энергии, затраченной на измельчение, согласно Примеру 2.1;
На Фиг. 5 показано содержание сухой массы в экстракте и наносуспензии спирулины согласно Примеру 2.3;
На Фиг. 6 показан размер частиц (D90) наносуспензии agaricus subrufescens (агарика (шампиньона) бразильского, АВМ, миндального гриба) в зависимости от удельной энергии, затраченной на измельчение, согласно Примерам 3.1 (сплошная линия) и 3.2 (пунктирная линия);
На Фиг. 7 показан размер частиц (D90) наносуспензии agaricus subrufescens (ABM) в зависимости от удельной энергии, затраченной на измельчение, согласно Примерам 3.1 (сплошная линия) и 3.3 (пунктирная линия);
На Фиг. 8 показано содержание сухой массы в экстракте и наносуспензии agaricus subrufescens (ABM) согласно Примеру 3.5;
На Фиг. 9: показано содержание β-глюкана в наносуспензии и различных экстрактах agaricus subrufescens, по сравнению с порошком agaricus subrufescens, полученным в Примере 4.1.
На Фиг. 10: показан эффект физической стабилизации на основании наносуспензии диоксида кремния, полученной в Примере 5.1.
На Фиг. 11: показан эффект физической стабилизации без пропан-1,2,3-триола на основании наносуспензии agaricus subrufescens, полученной в Примере 3.1.
На Фиг. 12: показан эффект физической стабилизации в присутствии 20% (об./об.) пропан-1,2,3-триола на основании наносуспензии agaricus subrufescens, полученной в Примере 3.1.
На Фиг. 13: показан эффект физической стабилизации в присутствии 50% (об./об.) пропан-1,2,3-триола на основании наносуспензии agaricus subrufescens, полученной в Примере 3.1.
На Фиг. 14: показано дифференциальное весовое распределение (т.е. средняя молярная масса) β-1,3/1,6-глюкана в 5% (масс./масс.) наносуспензии agaricus subrufescens (полученной в Примере 3.1) и 5% (масс./масс.) экстракта agaricus subrufescens (полученного в Примере 3.4).
На Фиг. 15: показано относительное количество дектин-1-позитивных моноцитов (в %) в образце нестимулированных мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС), РВМС, стимулированных 5% (масс./масс.) наносуспензией agaricus subrufescens (полученной в Примере 3.1) и 5% (масс./масс.) экстрактом agaricus subrufescens (полученной в Примере 3.4).
На Фиг. 16: дается сравнение in vitro индукции цитокина TNF-альфа, вызванной 5% (масс./масс.) наносуспензией agaricus subrufescens (полученной в Примере 3.1) и 5% (масс./масс.) экстрактом (полученным в Примере 3.4).
На Фиг. 17: дается сравнение (концентрации) IL-10 при in vitro индукции, вызванной 5% (масс./масс.) наносуспензией agaricus subrufescens (полученной в Примере 3.1) и 5% (масс./масс.) экстрактом (полученным в Примере 3.4).
На Фиг. 18: дается сравнение (концентрации) IL-6 при in vitro индукции, вызванной 5% (масс./масс.) наносуспензией agaricus subrufescens (полученной в Примере 3.1) и 5% (масс./масс.) экстрактом (полученным в Примере 3.4).
На Фиг. 19: показано распределение частиц (по размеру) при использовании 5% (масс./масс.) наносуспензии agaricus subrufescens (полученной в Примере 3.1).
На Фиг. 20: показано распределение частиц (по размеру) при использовании 5% (масс./масс.) наносуспензии agaricus subrufescens (полученной в Примере 12).
На Фиг. 21: показана in vivo индукция CD25 активированных Т-клеток CD3+CD25+, обусловленная введением 5% (масс./масс.) наносуспензии agaricus subrufescens (полученной в Примере 12).
На Фиг. 22: показана in vivo индукция CD25 активированных Т-клеток CD3+CD25+, обусловленная введением порошка agaricus subrufescens в виде капсул.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу получения наносуспензии, содержащей по меньшей мере один природный материал, этот способ включает стадии:
a. Предоставление по меньшей мере одного природного материала, имеющего размер частиц (дисперсность) (D100) менее 320 мкм;
b. Диспергирование указанного по меньшей мере одного природного материала со стадии а. В растворителе;
c. Измельчение дисперсии со стадии b. до частиц размером (D90) ниже 1000 нм (D90<1000 нм).
Настоящее изобретение, как показано в приведенном ниже описании, можно надлежащим образом осуществлять при отсутствии любого элемента, или элементов, ограничения или ограничений, конкретно не раскрываемых в данном контексте.
Настоящее изобретение описывается применительно к конкретным вариантам и с указанием на конкретные фигуры, но это изобретение ограничено не ими, а только Формулой изобретения. Термины, представленные ниже, как правило, следует понимать в их обычном значении, если не указано иное.
Когда в настоящем описании и в Формуле изобретения употребляется термин "содержащий", он не исключает другие элементы. Для целей настоящего изобретения термин "состоящий из" считается предпочтительным вариантом термина "содержащий". Если в дальнейшем определяется, что группа содержит по меньшей мере определенное число вариантов осуществления, то также следует понимать, что это раскрывает группу, которая, предпочтительно, состоит только из этих вариантов.
Если наименование указывается в форме единственного числа, то оно включает форму множественного числа этого наименования, если прямо не указано что-либо другое.
Такие термины, как "получаемый" или "определимый" и "полученный" или "определяемый" ("заданный", "указанный") употребляются как синонимы. Это означает, например, что, если из контекста четко не вытекает иное, термин "полученный, заданный" не свидетельствует о том, что, например, вариант осуществления изобретения (пример) должен быть получен (указан), например, в ходе последовательных действий после термина "полученный (указанный)", даже хотя такое ограниченное истолкование всегда охватывается терминами "полученный" или "заданный" в качестве предпочтительного варианта.
В данном контексте термин "наносуспензия" относится к суспензии наночастиц в растворителе, например, таком как вода, этанол или их смесь. Наносуспензия может также содержать стабилизаторы (стабилизирующие агенты) или другие соединения. Наносуспензия содержит плохо растворимое в воде соединение в виде наночастиц, суспендированных в растворителе. Обычно такая наносуспензия повышает "растворимость" (или дисперсность) соединения, которое плохо растворимо в растворителе, липидной среде или в обоих. В результате повышенной "растворимости" достигается повышенный уровень слаборастворимого соединения в плазме крови и быстрее достигается максимальный уровень указанного соединения в плазме крови. Термины "суспензия" и "дисперсия" употребляются в данном изобретении взаимозаменяемо, в качестве синонимов, поскольку они относятся к твердым частицам в растворителе.
В данном контексте термин "наночастицы" означает частицы размером менее 1000 нм. Наночастицы соединения в растворителе могут представлять собой первичные частицы или агломерированные частицы, состоящие из частиц меньшего размера. Размер частиц в наносуспензии можно измерять с помощью лазерного дифракционного анализатора (например, Beckman Coulter LS 13320 или Horiba LA-950).
Термин "растворимость", или "предел растворимости" природного материала, употребляемый в настоящей заявке, относится к максимальному количеству природного материала, которое может растворяться в растворителе. В контексте настоящей заявки растворимость природного материала в конкретном растворителе можно определить следующим образом: начальное количество природного материала с размером частиц D90<320 мкм используют для получения суспензии указанного природного материала в растворителе, например, таком как дистиллированная вода, с концентрацией 5% или 10% (масс./масс.). Для получения указанной суспензии природный материал суспендируют в течение 60 минут в растворителе при температуре 30°С. Затем полученную суспензию центрифугируют при 1500 g в течение 30 минут и осадки отделяют от супернатанта и взвешивают для контроля. Супернатант сушат при 60°С в течение 24 час, получая природный материал, растворенный в супернатанте (сухой вес), и взвешивают. Растворимость рассчитывают по нижеприведенному уравнению:
Растворимость (%) = масса супернатанта (в расчете на сухой вес) × 100/масса порошка исходного природного материала (в расчете на сухой вес).
Используемый в данном контексте термин "коэффициент растворимости" относится к количеству природного материала в наносуспензии по настоящему изобретению относительно растворимости или предела растворимости указанного природного материала в растворителе, используемом для получения наносуспензии. Коэффициент растворимости представляет собой количество природного материала в наносуспензии (в % масс./масс.), деленное на растворимость указанного природного материала в используемом растворителе. Другими словами, если сообщается, что коэффициент растворимости равен 1, то достигнут предел растворимости природного материала в указанном растворителе. При коэффициенте растворимости ниже 1 количество природного материала в наносуспензии ниже предела растворимости, а коэффициент растворимости выше 1 указывает на то, что количество природного материала в наносуспензии превышает количество природного материала, растворимого в указанном растворителе, т.е. концентрация природного материала в наносуспензии выше его предела растворимости.
Термин "целлюлозное волокно" в данном контексте относится к растительному волокну (в особенности к древесному волокну), состоящему из полисахарида с линейной цепью, содержащей от нескольких сот до более десяти тысяч остатков β-1,4-D-глюкозы, с длиной волокна >1 мкм. Следовательно, целлюлозные волокна не состоят из β-1,3/1,6-глюкана сферической геометрической формы с диаметром <1 мкм или в виде эллипсоида с длиной полуоси <1 мкм.
Согласно предпочтительному варианту по меньшей мере один природный материал выбран из группы, состоящей из растений, предпочтительно, растений, за исключением женьшеня и/или целлюлозных волокон, цианобактерий, водорослей и грибов. Согласно другому варианту природные материалы не содержат женьшеня и/или целлюлозных волокон. Растения согласно данной заявке могут представлять собой семенные растения (сперматофиты), которые могут включать классы: гинкговые (гинкгопсиды) (гинкго), гнетовые (гнетопсиды), шишконосные (кониферопсиды) (например, хвойные деревья) и покрытосеменные (цветковые растения), которые могут далее включать подклассы, например, такие как магнолииды, лилииды (например, ананас), мальпигиевые (например, зверобой, кора ивы), розиды (например, крапива), капустоцветные (например, дынное дерево), бобовые (например, астрагал), губоцветные (яснотковые, например, олива и листья оливы), ворсянкоцветные (например, бузина). Цианобактерии могут представлять собой, например, спирулину. Водоросли могут включать подцарство багрянки (например, красные водоросли, бурые водоросли и диатомовые водоросли), зеленые водоросли и сине-зеленые водоросли. Грибы могут включать acrasobionta, миксомикота (грибы-слизевики), гетероконтобионты и микобионты (например, pillar грибы, такие agaricus subrufescens).
Согласно другому предпочтительному варианту природные материалы представляют собой гинкго, ананас, зверобой, кору ивы, хвойные, дынное дерево, астрагал, листья оливы, бузину, спирулину, водоросли хлорелла, красные водоросли, бурые водоросли и диатомовые зеленые водоросли и сине-зеленые водоросли, шампиньон бразильский (agaricus subrufescens), босвелию, родиолу розовую (золотой корень), хинную корку, таволгу (ипекакуану, рвотный корень), посконник прободенный, брионию (переступень), индиго, корень индиго, куркуму, чертов коготь (гарпагофитум), кошачий коготь, сныть обыкновенную, льняное семя, sylibum marianum (расторопшу пятнистую), chelidonium majus (чистотел большой), пеларгонию (kapland-pelargonium, pelargonium sidoides), эхинацею, виноградные косточки (семена).
Согласно другому предпочтительному варианту природный материал не содержит женьшеня и/или целлюлозных волокон.
Согласно другому предпочтительному варианту по меньшей мере один природный материал представляет собой часть указанного природного материала или целый природный материал, предпочтительно, целый указанный природный материал. Способ по настоящему изобретению можно применять для любого природного материала как в отношении целого материала, так и в отношении его частей. Например, можно использовать только части растения, такие как корни, стебли, плоды, цветы и т.п. в зависимости от типа природного материала.
Согласно другому предпочтительному варианту наносуспензии содержат смесь по меньшей мере двух природных материалов. Собственно, наносуспензия может представлять собой наносуспензию, содержащую один природный материал или смесь, включающую более одного природного материала, т.е. по меньшей мере два природных материала. Наносуспензия может также содержать различные части одного и того же природного материала, например, части корня или части цветов, и/или наносуспензия может содержать природные материалы различного типа, например, различные растения или растение и цианобактерий.
Согласно другому предпочтительному варианту природный материал, применяемый для получения наносуспензии, сушат на стадии а.1, перед стадией а., предпочтительно, методом лиофилизации и/или термической сушки.
Согласно другому предпочтительному варианту содержание воды (влаги) w в природном материале, применяемом для получения наносуспензии и поступающем на стадию а. способа, раскрываемого выше, составляет менее 15% (w<15%), предпочтительно, менее 12% (w<12%), более предпочтительно, менее 10% (w<10%) и, наиболее предпочтительно, менее 8% (w<8%).
Содержание воды в природном материале (влагосодержание природного материала), применяемом для получения наносуспензии, предпочтительно, является низким. Выражение "содержание воды" или "остаточная влажность" в данном контексте относится к содержанию воды w в материале, например, в природном материале, рассчитанному исходя из массы влажного или сырого материала mwet и массы сухого материала, не содержащего воду mdry, и массы материала с остаточной влажностью mres по следующей формуле: остаточное содержание влаги [%] w=(mres-mdry)/(mwet-mdry)*100%
Такое низкое содержание воды может быть предпочтительным при получении наносуспензии. Кроме того, это может быть полезным при размере частиц (D100) природного материала, близком или меньшем 320 мкм. В данной области техники известны различные методы снижения содержания воды в природном материале (влагосодержания природного материала), и любой из этих методов можно применять в сочетании с настоящим изобретением. Например, природный материал можно лиофилизировать (т.е. сушить сублимацией) или подвергать термической сушке. Может быть целесообразным перед стадией сушки очищать, отшелушивать природные материалы и/или удалять их сердцевину, в зависимости от вида природного материала. Ниже даются примеры двух способов сушки.
Природные материалы можно лиофилизировать в лиофилизаторе, например, в представленном ниже четырехстадийном процессе:
- Природный материал разрезают на фрагменты меньшего размера, примерно 1-2 см, ножом, который зависит от размера и структуры природного материала;
- Фрагменты размером 1-2 см помещают в ножевую мельницу (например, Grindomix® 200 или 300 от Retsch GmbH, Germany) и измельчают, устанавливая следующие параметры: 10 сек при 2000 об/мин, затем 10 сек при 5000 об/мин и в конце 20 сек при 10.000 об/мин;
- Полученную в результате массу (пульпу) замораживают при -18°С в течение 4 час, а затем помещают в лиофилизатор и лиофилизируют (сублимируют) до тех пор, пока температура продукта не достигнет 20°С.
Понятно, что описанный выше процесс лиофилизации приведен в качестве примера, и специалист в данной области техники может варьировать этот процесс в зависимости от типа природного материала. Например, цианобактерий можно сразу же лиофилизировать без предварительного измельчения или разрезания. Аналогично, параметры для разрезания фрагментов в ножевой мельнице можно корректировать в соответствии с потребностями.
Природные материалы можно также сушить на воздухе или в сушильном шкафу при температуре, например, 36-45 С до остаточного содержания влаги лишь 8%, в зависимости от термочувствительности соединений в природном материале.
Согласно другому предпочтительному варианту природный материал, применяемый для получения наносуспензии и предоставляемый на стадию а. способа, раскрываемого выше, предварительно дробят до и/или после сушки на стадии а.1, предпочтительно, в ножевой мельнице, и необязательно просеивают через сито, получая частицы размером (D100) менее 320 мкм. Такое измельчение природного материала можно осуществлять для природного материала как он есть, т.е. без предварительного разрезания или без предварительной сушки, или природный материал можно разрезать на фрагменты и/или сушить, как указано выше. Кроме того, природный материал можно просеивать, получая порошок природного материала с размером частиц (D100) менее than 320 мкм.
Ниже описан возможный способ предварительного измельчения и просеивания лиофилизированного природного материала:
- Лиофилизированный грубодисперсный порошок лиофилизированного природного материала разрезают в ножевой мельнице (например, Grindomix® 200 или 300 от Retsch GmbH, Germany) и дробят при следующих параметрах: 10 сек при 2000 об/мин, затем 10 сек при 5000 об/мин и в конце 20 сек при 10.000 об/мин;
- Грубодисперсный порошок природного материала из ножевой мельницы просеивают через сито с размером отверстий 320 мкм;
- Частицы природного материала с размером, превышающим 320 мкм, снова помещают в ножевую мельницу для дальнейшего измельчения и последующего просеивания через сито с размером отверстий 320 мкм. Остаток после второй или третей стадии измельчения можно отбросить.
Аналогично, ниже представлен возможный типичный способ предварительного измельчения и просеивания высушенного термической сушкой природного материала
- Высушенный термической сушкой природный материал разрезают ножом на фрагменты меньшего размера, примерно 1-2 см;
- Фрагменты размером 1-2 см помещают в ножевую мельницу (например, Grindomix® 200 или 300 от Retsch GmbH, Germany) и дробят, устанавливая следующие параметры: 10 сек при 2000 об/мин, затем 10 сек при 5000 об/мин и в конце 20 сек при 10.000 об/мин;
- Групбодисперсный порошок природного материала из ножевой мельницы просеивают через сито с размером отверстий 320 мкм;
- Частицы природного материала с размером, превышающим 320 мкм, снова помещают в ножевую мельницу для дальнейшего дробления (измельчения) и последующего просеивания через сито с размером отверстий 320 мкм. Остаток после второй или третей стадии дробления можно отбросить.
По меньшей мере один природный материал с размером частиц (D100) менее 320 мкм, предусматриваемый на стадии а., диспергируют в растворителе на стадии b. согласно методу по настоящему описанию.
Согласно другому предпочтительному варианту растворителем является вода, предпочтительно, дистиллированная вода, или смесь воды и этанола.
Вода, используемая в качестве растворителя, может представлять собой любую воду, например, такую как обычная вода, очищенная вода, дистиллированная вода, би- или тридистиллят, или деминерализованная вода. Аналогично, используемый этанол также может представлять собой нормальный этанол или смесь воды и этанола. Соответственно, полученная наносуспензия может являться водной наносуспензией, или наносуспензией в этаноле, или наносуспензией на основе смеси воды и этанола, или на основе любого другого растворителя или смеси растворителей. Термин "растворитель" в данном контексте относится к отдельному растворителю или к смеси растворителей. Предпочтительно, растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель, если наносуспензия применяется в качестве лекарственного средства.
Согласно другому предпочтительному варианту наносуспензия представляет собой водную наносуспензию или наносуспензию на основе смеси воды и этанола.
При диспергировании природного материала в растворителе на стадии b. концентрация природного материала, предпочтительно, находится в интервале от 0.5 до 20% (масс./масс.) от общего количества используемого растворителя, предпочтительно, от 2 до 10% (вес.), более предпочтительно, от 2 до 5% (масс./масс.) или от 5 до 10% (масс./масс.). Согласно другому предпочтительному варианту настоящего изобретения концентрация природного материала, предпочтительно, составляет интервал от 0.5 до 70% (масс./масс.) от общего количества используемого растворителя, предпочтительно, от 40 до 70% (масс./масс.) или от 10 до 40% (масс./масс.). Концентрация природного материала в % (масс.) рассчитывается от общего количества растворителя, используемого для получения наносуспензии. Например, из 50 г порошка природного материала в 1000 г растворителя получают наносуспензию с концентрацией 5% (масс./масс.). В указанном интервале концентраций дальнейшее измельчение суспензии в наносуспензию облегчается. Дисперсию можно получить, перемешивая растворитель и природный материал, например, используя магнитную мешалку или любое другое вращающее устройство, предпочтительно, при скорости вращения до 1000 об/мин.
Соответственно, согласно другому предпочтительному варианту по меньшей мере один природный материал диспергируют на стадии b. с концентрацией от 0.5 до 20% (масс./масс.) от общего количества растворителя, используемого в наносуспензии, предпочтительно, от 2 до 10% (масс./масс.), более предпочтительно, от 2 до 5% (масс./масс.) или от 5 до 10% (масс./масс.).
Согласно особенно предпочтительному варианту по меньшей мере один природный материал присутствует в наносуспензии в концентрации, приводящей к коэффициенту растворимости выше 0.4, или выше 0.5, или выше 0.8, или выше 1, или даже выше 1.1.
Предпочтительно, чтобы наносуспензия была стабилизирована с помощью стабилизатора. Такой стабилизатор может быть выбран из группы, состоящей из фосфолипидов, полисорбатов, пропан-1,2,3-триола (глицерина), электростатических или стерических стабилизаторов и поверхностно-активных веществ (ПАВ). Такие стабилизаторы можно добавлять в дисперсию на стадии b. или в процессе измельчения (размола) на стадии с., или даже после измельчения на стадии с. Некоторые стабилизаторы, предпочтительно, добавляют к наносуспензии в процессе диспергирования на стадии b., например, такие как фосфолипиды, неионные ПАВ и эмульгаторы, например, полисорбат. Другие стабилизаторы, предпочтительно, добавляют в процессе измельчения на стадии с., например, такие как неионные трехблочные сополимеры, такие как полоксамеры. Даже другие стабилизаторы, предпочтительно, добавляют после стадии измельчения с., например, такие как пропан-1,2,3-триол или диоктилсульфосукцинат натрия (DOSS). Если стабилизатор добавляют на стадии диспергирования b., то его предпочтительно добавлять в количестве от 50% вплоть до 200% (масс./масс.) от общего количества природного материала, в частности, если стабилизатором является фосфолипид. Если стабилизатор представляет собой неионное ПАВ или эмульгатор, подобный полисорбату, то его, предпочтительно, следует добавлять в количестве до 1.5% (масс./масс.) от количества растворителя. В процессе стадии измельчения с, когда достигнуты строго определенные размеры частиц (дисперсность) (D90) в интервале от 2 до 10 мкм, или если размер частиц (дисперсность) (D90) больше не уменьшается в процессе стадии измельчения с., например, по меньшей мере на 4% за время измельчения один час, или если размер частиц (D90) увеличивается в процессе измельчения на стадии с. по меньшей мере на 10% за время измельчения один час, предпочтительно, следует добавить стабилизатор, подобный неионному блок-сополимеру (блочному сополимеру), например, такой как полоксамеры.
Согласно предпочтительному варианту стабилизатор выбран из группы, состоящей из фосфолипидов; полисорбатов; полимеров, таких как гомополимеры, блочные (блок-) или привитые (графт-) сополимеры (такие как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) и поливинилпирролидон (PVP)); неионные трехблочные сополимеры, такие как полоксамеры (например, Kolliphor® Р407 или полоксамер 188); сополимер винилпирролидона; Labrasol®; Gelucire® (гелуцир); желатин; лецитин (фосфатиды); аравийская камедь; холестерин; трагакант; полиоксиэтиленалкиловые эфиры; полиоксиэтиленовые производные касторового масла; полиоксиэтиленовые эфиры сорбитана и жирных кислот; эфиры сорбитана и жирных кислот; полиэтиленгликоли; полиоксиэтиленстеараты; моно- и диглицериды; коллоидный диоксид кремния; додецилсульфат натрия; алюмосиликат магния; триэтаноламин; стеариновая кислота; стеарат кальция; глицерина моностеарат; цетилстеариловый спирт; цетомакрогол эмульсионный воск; спирты с короткой и средней цепью; лабрафил (Labrafil®); Purol-oleique®; пропан-1,2,3-триол, поливиниловый спирт и диоктилсульфосукцинат натрия (DOSS). Предпочтительными примерами полисорбатов являются полисорбат 80 и полисорбат 20. Также предпочтительно, чтобы стабилизатор был выбран из группы, состоящей из полисорбата 80, полисорбата 20, Kolliphor® Р407 и полоксамера 188. Согласно особо предпочтительному варианту стабилизатор представляет собой Kolliphor® Р407 или полисорбат 80, например, такой как Твин® 80. Согласно другому предпочтительному варианту стадия диспергирования b. включает добавление стабилизатора, выбранного из группы, состоящей из фосфолипида и полисорбата.
Согласно другому предпочтительному варианту стадия диспергирования b. включает добавление полисорбата в количестве от 0.5 до 2% (масс./масс.) от общего количества растворителя, используемого в наносуспензии, и/или при этом полисорбат выбран из группы, состоящей из полисорбата 80 и полисорбата 20.
Согласно другому предпочтительному варианту стадия диспергирования b. включает добавление фосфолипида в количестве от 100% до 200% (масс./масс.), предпочтительно, в количестве от 130% до 170% (масс./масс.) в расчете на количество природного материала, предпочтительно, при этом фосфолипид содержит до 95% (масс.) фосфатидилхолина и от 20 до 30% (масс.) лизофосфатидилхолина. Предпочтительно, чтобы фосфолипид содержал 20-95% фосфатидилхолина, предпочтительно, 20-75% фосфатидилхолина и 20-30% лизофосфатидилхолина (например, Lipoid P100, Р75, R LPC20 от Lipoid GmbH, Germany). Также может быть предпочтительным добавлять фосфолипид в количестве от 100 до 300% (масс./масс.), более предпочтительно, от 50 до 200% (масс./масс.) от общего количества природного материала.
Если в качестве стабилизаторов применяются стерические стабилизаторы, стерический стабилизатор адсорбируется на поверхности наночастицы или связывается с этой поверхностью и создает большой по размеру и плотный пространственный (стерический) барьер, который превосходит силы Ван-дер-Ваальса (силы притяжения) и, следовательно, стабилизаторы уменьшают агрегацию, агломерацию или даже слияние частиц. Стерические стабилизаторы, предпочтительно, представляют собой фармацевтические эксципиенты и могут быть выбраны из полимеров, например, таких как гомополимеры, блочные и привитые сополимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) и поливинилпирролидон (PVP). Особенно предпочтительным стерическим стабилизатором является неионный трехблочный сополимер Kolliphor® Р407. Kolliphor® Р407 состоит из центральной гидрофобной цепи полиоксипропилена (полипропиленоксида), фланкированной двумя гидрофильными цепями полиоксиэтилена (полиэтиноксида). Может быть целесообразным добавлять стерический стабилизатор на стадии измельчения (размола) с. Так, предпочтительно добавлять стерический стабилизатор в количестве от 0.5 до 2% (масс./масс.) в ходе стадии измельчения с, также предпочтительно, когда размер частиц (дисперсность (D90)) меньше 5 мкм.
Другим предпочтительным стабилизатором, используемым в процессе по настоящему изобретению, является глицерин (пропан-1,2,3-триол). Указанный глицерин, предпочтительно, добавляют после стадии измельчения с., также предпочтительно, в количестве от 30 до 100% (об./об.) или от 40 до 100% (об./об.), еще более предпочтительно, в количестве 40% (об./об.) или 50% (об./об.) от общего объема растворителя.
Помимо глицерина, или в качестве альтернативы, можно использовать диоктилсульфосукцинат натрия (DOSS) в качестве электростатического стабилизатора, предпочтительно, в количестве от 0.5 до 2% (масс./масс.) от общего количества растворителя, и добавлять его, предпочтительно, после стадии измельчения с.
В процессе осуществления стадии измельчения с. дисперсию, содержащую природный материал с размером частиц менее 320 мкм, измельчают до частиц размером (D90) менее 1000 нм. Этот процесс можно проводить на любой подходящей мельнице.
Согласно предпочтительному варианту указанную стадию измельчения с. проводят в шаровой мельнице мокрого помола, предпочтительно, в шаровой мельнице с мешалкой мокрого помола.
Согласно другому предпочтительному варианту указанная стадия измельчения с. включает первую стадию измельчения с.1 в шаровой мельнице мокрого помола, предпочтительно, в шаровой мельнице с мешалкой мокрого помола, с мелющим шаром диаметром от 0.5 до 1.5 мм, и вторую стадию измельчения с.2 в шаровой мельнице мокрого помола, предпочтительно, в шаровой мельнице с мешалкой мокрого помола, с мелющим шаром диаметром от 0.3 до 0.4 мм, и третью стадию измельчения с.3 в шаровой мельнице мокрого помола, предпочтительно, в шаровой мельнице с мешалкой мокрого помола, с мелющим шаром диаметром от 0.05 до 0.2 мм. Предпочтительно, чтобы вторую стадию измельчения с.2 проводили до тех пор, пока размер частиц (D90) не достигнет, примерно, от 3 до 6 мкм, а третью стадию измельчения с.3 проводили до тех пор, пока размер частиц (D90) не достигнет, примерно, от 80 до 500 нм, предпочтительно, от 80 до 300 нм. Согласно другому предпочтительному варианту с начальным размером частиц (начальной дисперсией) (D100) природного материала ниже 320 мкм, указанная стадия измельчения с. включает первую стадию измельчения с.1 в шаровой мельнице мокрого помола, предпочтительно, в шаровой мельнице с мешалкой мокрого помола, с мелющим шаром диаметром от 0.4 до 0.5 мм, и вторую стадию измельчения с.2 в шаровой мельнице мокрого помола, предпочтительно, в шаровой мельнице с мешалкой мокрого помола, с мелющим шаром диаметром от 0.05 до 0.2 мм. Предпочтительно, чтобы первую стадию измельчения с.1 проводили до тех пор, пока размер частиц (D90) не достигнет, примерно, от 2 до 6 мкм, а вторую стадию измельчения с.2 проводили до тех пор, пока размер частиц (D90) не достигнет, примерно, от 80 до 500 нм, предпочтительно, от 80 до 300 нм. Также предпочтительно, чтобы температура в камере помола составляла от 25 до 36 С, а окружная скорость составляла от 10 до 14 м/с, предпочтительно, от 11 до 14 м/с.
Соответственно, согласно предпочтительному варианту дисперсия со стадии b. измельчается на стадии измельчения с. до частиц размером (D90) менее 500 нм (D90<500 нм), предпочтительно, менее 300 нм (D90<300 нм), еще более предпочтительно, менее 250 нм (D90<250 нм) и, наиболее предпочтительно, менее 200 нм (D90<200 нм), согласно измерениям, проведенных методом динамического рассеяния света (ДРС) или методом лазерного светорассеяния на лазерном дифракционном анализаторе.
Таким образом, полученная наносуспензия может иметь размер частиц (D90) менее 500 нм (D90<500 нм), предпочтительно, менее 300 нм (D90<300 нм), более предпочтительно, менее 250 нм (D90<250 нм) и, наиболее предпочтительно, менее 200 нм (D90<200 нм), согласно измерениям, проведенных методом динамического рассеяния света или методом лазерного светорассеяния на лазерном дифракционном анализаторе, и выше 40 нм (D90>40 нм).
Полученную наносуспензию можно также характеризовать по наилучшим показателям стабилизации как суспензию с одномодальным распределением (с одним максимумом, одной модой), в котором среднее значение этой одной моды ниже 300 нм, предпочтительно, ниже 200 нм. Такую суспензию с одномодальным распределением можно получать фильтрованием суспензии. Фильтрование позволяет уменьшить размер частиц (D90) до значения ниже 450 нм, предпочтительно, ниже 300 нм, более предпочтительно, ниже 220 нм. В качестве фильтрующего устройства можно применять любое современное устройство, например, такое как фильтр Sartorius Stedim Biotech. Если наносуспензия фильтруется до размера частиц (гранулометрического состава) 450 нм, такое фильтрование делает стандартное отклонение распределения по размеру частиц еще более узким, что может способствовать стабилизации. В качестве альтернативы суспензию с мономодальным распределением можно получать соответствующей обработкой. Например, суспензия в Примере 12 имеет мономодальное распределение без фильтрования.
В процессе стадии измельчения с. наносуспензии сообщается определенная удельная энергия. Удельная энергия определяется как полезная (нетто) энергия (потребляемая энергия минус мощность холостого хода) шаровой мельницы с мешалкой мокрого помола в [kW], умноженная на время измельчения в [ч (час)], деленная на общее количество наносуспензии [t], которое представляет собой количество растворителя, порошка природного материала и всех стабилизаторов в [t].
В качестве альтернативы химической стабилизации, описанной выше, можно также осуществлять физическую стабилизацию наносуспензии с применением коллоидатора (например, модифицированная модель типа Kamena от Levigata GmbH, Germany), изображенного на Фиг. 1. В этом процессе наносуспензия внутри емкости (резервуара) (1) направляется за счет вращения ротора (4) и опорного ротора (5) в вогнутый цилиндр (3) сверху (на его верхнем конце) через перегородки в режиме, близком к режиму свободной турбулентности. Во внутреннем вогнутом цилиндре (3) нисходящий поток наносуспензии (7) сталкивается со встречным вращением направленного вверх наносуспензионного потока, вызываемого роторами (4, 5) на выходе в нижнем конце вогнутого цилиндра. При столкновении нисходящего потока наносуспензии и противоположно направленного вращающегося потока наносуспензии наночастицы за счет трения получают статическую нагрузку (заряжаются статическим электричеством). Эта статическая нагрузка, или частичный заряд, может вызвать разделение наночастиц и, следовательно, физическую стабилизацию. После этого наносуспензия поднимается (6) во внешнем гиперболическом цилиндре в обратном направлении. Таким образом, устанавливается согласованное движение наносуспензии, направленное вверх и вниз. Вырабатываемая при этом тепловая энергия отводится водяным холодильником, роль которого играет двойная стенка (2) резервуара (1), куда подается и откуда отводится охладитель через двойную стенку (8а, 8b 9а, 9b).
Итак, согласно предпочтительному варианту после стадии измельчения с. наносуспензии в коллоидаторе проводят стадию коллоидации d. с добавлением кислорода. Кроме того, такой процесс коллоидации можно заменить применением стабилизаторов, и согласно другому предпочтительному варианту наносуспензия не содержит пропан-1,2,3-триол.
Как подробно описано выше, наносуспензия по настоящему изобретению может быть стабилизирована посредством химической или физической стабилизации.
Наносуспензия по настоящему изобретению может также содержать кислород (О2). В данной заявке, если вода обогащена кислородом, кислород может быть растворен в воде, например, за счет физического или химического взаимодействия, или может прилипать к любой наночастице. Для обогащения наносуспензии избыточным количеством кислорода можно применять описанный выше коллоидатор. Согласно типичному способу по настоящему изобретению примерно через одну минуту после начала процесса коллоидации можно добавлять кислород до содержания его в наносуспензии от 20 до 30 мг/литр. Используя подобный процесс, кислород добавляют в наносуспензию так называемым методом засасывания, в отличие от метода под давлением, в котором кислород вводят в раствор под давлением. В качестве устройства для обогащения кислородом можно использовать, но не обязательно им ограничиваться, ультраколлоидатор от Levigata Ltd.
Согласно предпочтительному варианту настоящего изобретения концентрация кислорода в наносуспензии составляет от 20 до 30 мг/л.
Помимо по меньшей мере одного природного материала и, необязательно, кислорода, наносуспензия по настоящему изобретению может также содержать по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из вкусоароматических добавок, консервантов, ПАВ и энхансеров (усилителей) проницаемости, например, таких как рибофлавин или аскорбиновая кислота.
Наносуспензию можно, необязательно, фильтровать на стадии фильтрования после стадии с. и, необязательно, до или после стадии d. С помощью такого фильтрования размер наночастиц в наносуспензии можно далее довести до необходимого размера. В качестве примера можно упомянуть стерильное фильтрование наносуспензии. Такой стерильный фильтр может уменьшить размер частиц (D90) до размера ниже 450 нм, предпочтительно, ниже 220 нм. В качестве фильтрующего устройства можно использовать любое современное фильтрующее устройство, например, такое как стандартный фильтр Millipore. Если наносуспензию фильтруют до размера (дисперсности) 220 нм, такое фильтрование дает стандартное отклонение с еще более узким распределением, что может способствовать стабилизации.
Согласно предпочтительному варианту настоящего изобретения наносуспензию фильтруют после стадии с. и, необязательно, до или после стадии d., предпочтительно, через стерильный фильтр, также предпочтительно, до размера частиц менее 450 нм, и более предпочтительно, менее 220 нм.
Перед применением наносуспензии можно довести концентрацию наносуспензии до нужного значения. С одной стороны, наносуспензию можно разводить, добавляя растворитель. С другой стороны, концентрацию наносуспензии можно повышать на дополнительной стадии е. Повышение концентрации можно осуществлять упариванием растворителя, предпочтительно, в сушильной камере, также предпочтительно, при температуре, не превышающей 40 С, и, необязательно, при пониженном давлении (в вакууме). При этом концентрация природного материала в конечной наносуспензии, предпочтительно, находится в интервале от 10 до 40% (масс./масс.), предпочтительно, от 10 до 20% (масс./масс.) от общего количества растворителя в наносуспензии.
В силу вышесказанного, согласно предпочтительному варианту концентрацию наносуспензии повышают на следующей (дополнительной) стадии е., упаривая растворитель, предпочтительно, в сушильной камере, до концентрации природного материала от 10 до 40% (масс./масс.), предпочтительно, от 10 до 20% (масс./масс.) от общего количества растворителя в наносуспензии.
Как можно заключить из описанного выше способа получения, подтвержденного примерами в экспериментальном разделе, наносуспензия природных материалов отличается от экстрактов следующими особенностями:
Концентрация активных компонентов
Так как наносуспензия содержит целый природный материал или части природного материала в композиции природного материала в виде наночастиц, а не только в виде экстрагированных компонентов, например, таких как водорастворимые соединения, то концентрация гидрофильных, а также гидрофобных соединений в наносуспензии выше, чем в экстракте. В экстракте в растворе находятся только гидрофильные или гидрофобные соединения в зависимости от их растворимости в соответствующем растворителе.
Количество сухой массы
Благодаря природе наносуспензии сухая масса обычно такая же, или почти такая же, как количество соединения, добавленного на стадии b. для образования суспензии. В отличие от этого сухая масса экстракта всегда меньше, чем количество соединения, добавленного в растворитель, так как растворимость большинства соединений значительно ниже 100%.
Окисление
Так как наночастицы обычно диспергированы в наносуспензиях с ограниченной растворимостью, возможность химических реакций не так значительна, как в препаратах на основе растворов. Поэтому химическая стабильность наносуспензий обычно выше химической стабильности растворов. Устойчивость наносуспензии к окислению относят за счет механизма, аналогичного действию окисленного слоя на поверхности алюминия. Разрушение монослоя на поверхности наночастиц происходит сразу же под действием воды и кислорода. Этот монослой может защитить внутреннюю часть наночастиц от дальнейшего разрушения и тем самым повысить устойчивость наносуспензий к окислению.
Химическая стабилизация
Уникальная наноразмерная структура (наноструктура) наночастиц обеспечивает значительное повышение отношения площади поверхности к объему, что приводит в результате к заметно отличному их поведению, как in vitro, так и in vivo, по сравнению с классическими микрочастицами. Несмотря на преимущества лекарственных нанокристаллов, они имеют различные недостатки, включая сложное производство и проблемы со стабильностью. Стабильность является одним из важнейших аспектов гарантии безопасности и эффективности лекарственных продуктов. При внутривенном введении наносуспензий, например, образование частиц большего размера (>5 мкм) могло бы привести к закупорке капилляров и эмболии, и поэтому во время хранения следует тщательно проверять размер лекарственных частиц и распределение частиц по размеру (гранулометрический состав, распределение). Такие частицы большего размера исключаются в наносуспензии по настоящему изобретению.
Физическая стабилизация
Заряд частиц является одним из факторов, определяющих физическую стабильность наносуспензий. Чем больше частиц имеет одинаковый заряд, тем выше электростатическое отталкивание между частицами и тем выше физическая стабильность. Обычно заряд частицы количественно определяют как так называемый дзета-потенциал, который измеряют, например, с использованием электрофоретической подвижности частиц в электрическом поле.
Описанный выше способ получения наносуспензии позволяет получать наносуспензию. Соответственно, настоящее изобретение относится также к наносуспензии, получаемой любым из способов по данному описанию.
Далее, наносуспензию по настоящей заявке можно применять для получения лекарственного средства или добавки, например, такой как пищевая добавка. Наносуспензию по настоящему изобретению можно с успехом применять для получения лекарственного средства для трансбуккального (защечного), местного и/или перорального введения животному, предпочтительно, человеку.
Наносуспензии природных материалов дают определенные преимущества, включая возможности чресслизистого введения. Наносуспензии природного материала содержат повышенные концентрации активных агентов на единицу объема, меньшего размера частицы нерастворимых в воде активных агентов и, следовательно, предоставляют новые возможности для иммуномодулирующих лекарственных средств, а именно, иммуномодулирующие активные агенты захватываются иммунными клетками, для которых требуются малоразмерные частицы иммуномодулирующих агентов (иммуномодуляторов).
Для введения в ротовую полость лекарственное средство, предпочтительно, должно быть жидким и эффективным в низких дозах, так как способность веществ всасываться через полость рта ограничена. Кроме того, размер частиц лекарственного средства, введенного через ротовую полость, должен быть в нанометровом диапазоне, например, менее, примерно 300 нм, в ином случае прохождение через ротовую полость ограничено. Так как наносуспензия по настоящему изобретению может предоставляться в виде частиц размером D90 менее 300 нм, то эта наносуспензия может с успехом применяться для введения через полость рта.
Существуют два общепризнанных метода введения биологически активного агента через ротовую полость. Сублингвальная (подъязычная) доставка осуществляется через слизистые оболочки, выстилающие дно ротовой полости. Вследствие высокой проницаемости и богатого кровоснабжения сублингвальный метод обеспечивает быстрое начало действия, предоставляя способ доставки, подходящий для активных агентов с высокой проницающей способностью, которая требует быстрой доставки и схемы с нечастым введением доз. Вторым общепризнанным методом введения является транбуккальное (чресщечное) введение. Эта область охватывает слизистые оболочки внутренней выстилки щеки. Эта область также характеризуется богатым кровоснабжением, является надежной, здоровой и обеспечивает короткое время восстановления после стресса или поражения. Хотя слизистая (оболочка) щек обладает меньшей проницаемостью, чем сублингвальная (подъязычная) область, большая поверхность гладкой и относительно неподвижной слизистой предоставляет оптимальный путь всасывания для доставки с пролонгированным или контролируемым высвобождением биологически активных агентов. Как и в случае с другими способами чресслизистого введения, два основных преимущества включают недопущение эффекта первого прохождения через печень и пресистемного выведения внутри желудочно-кишечного тракта.
Кроме того, любой известный усилитель проницаемости может повысить прохождение наносуспензии по настоящему изобретению.
Помимо перорального введения наносуспензии по настоящему изобретению можно также применять для парентерального, интратекального (подоболочечного), внутривенного, трансдермального или чресслизистого введения животному, предпочтительно, человеку. На этом основании предпочтительный вариант настоящего изобретения относится к применению наносуспензии для получения лекарственного средства для парентерального, интратекального, внутривенного, трансдермального или чресслизистого введения, предпочтительно, для трансбуккального, местного или перорального введения животному, предпочтительно, человеку.
Настоящее изобретение относится к стабильным наносуспензиям природных материалов, способам получения указанных наносуспензий и к применению указанных наносуспензий, которые обеспечивают более эффективную доставку биологически активных агентов в кровоток субъекта. При контакте таких наносуспензий с органом тела, например, с областью полости рта, включая слизистую щек, соединение всасывается в кровоток в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать заданную биологическую реакцию. Соответственно, наносуспензии можно доставлять с помощью обычного или микрофлюидизированного спрея, аэрозоля или жидкости. Доставку можно осуществлять парентеральным, интратекальным, внутривенным, чресслизистым или любым другим общепризнанным методом доставки лекарственных средств.
Наиболее значительными отличительными признаками наносуспензии, полученной в соответствии со способами по настоящему изобретению, по сравнению, например, с экстрактом, являются (i) средняя молярная масса основных активных компонентов природного материала - чем ниже молярная масса, тем выше биодоступность, (ii) степень распознавания основных активных компонентов природного материала в человеческом организме специфическими человеческими рецепторами (так называемыми рецепторами распознавания патогенов или Toll-подобными рецепторами TLR; только если степень обнаружения TLR рецепторами высока, повышенный иммуностимулирующий эффект можно инициализировать с помощью последующего сигнального каскада), и (iii) результирующий эффект основных активных компонентов природного материала в человеческом организме. В случае природного материала agaricus subrufescens (шампиньона бразильского, агарика) эти отличительные признаки представлены ниже, в Примерах с 7 до 9, с использованием β-1,3/1,6-глюкана в качестве основного активного компонента agaricus subrufescens, который нерастворим в воде.
Наносуспензии по настоящему изобретению можно применять для лечения или предупреждения рака, воспалительного заболевания кишечника (IBD, ВЗК), артрита, вируса иммунодефицита человека (HIV, ВИЧ), других вирусных заболеваний, дерматологических заболеваний, таких как нейродермит или псориаз, или аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, васкулит, ревматоидный артрит или дерматомиозит.
Наносуспензии по настоящему изобретению являются оптимальными для снабжения кровотока повышенными концентрациями активных агентов (действующих веществ) природного материала в течение более продолжительного времени по сравнению, например, с экстрактами, полученными из природных материалов. Это особенно применимо для гидрофобных соединений, содержащихся в таких природных материалах. Кроме того, наносуспензии, содержащие иммуномодулирующие соединения из природных материалов, стимулируют иммунную систему более явно и более интенсивно, так как они содержат частицы с более высоким иммуностимулирующим действием в нанометровом диапазоне (нанодиапазоне) и большее количество, которые лучше усваиваются или распознаются соответствующей субпопуляцией иммунных клеток по сравнению, например, с экстрактами.
ПРИМЕРЫ
Далее настоящее изобретение поясняется более подробно. Понятно, однако, что объем правовой охраны определяется лишь прилагаемой Формулой изобретения, не ограничиваясь каким-либо из нижеприведенных Примеров. Нижеприведенные Примеры представлены для лучшего понимания изобретения, и их не следует рассматривать как конкретно ограничивающие изобретение, представленное и заявленное в настоящем описании. Следует полагать, что такие варианты изобретения, включающие замену всех эквивалентов, известных в настоящее время или разработанных в будущем, которая находится в компетенции специалистов в данной области, и изменения формулировки или изменения дизайна эксперимента, попадают в объем данного изобретения.
Пример 1:
Пример 1.1: Стабильная композиция наносуспензии листьев оливы
200 г сухого порошка листьев оливы (размер частиц D90: <320 мкм, остаточная влажность <5%) добавляли в 4000 г бидистиллированной воды, получали 5% (масс./масс.) дисперсии порошка листьев оливы в воде. Растворимость порошка листьев оливы с размером частиц D90<320 мкм составляет 1.44% (масс./масс.). Исходя из этого, концентрация наносуспензии 5% (масс./масс.) соответствует коэффициенту растворимости 3.5, т.е. в 3.5 раза выше предела растворимости порошка листьев оливы. Дисперсию измельчали до размера частиц (D90) менее 400 нм в шаровой мельнице с мешалкой мокрого помола (типа X1, Buehler AG, Switzerland), используя шарики из диоксида циркония, стабилизированного оксидом иттрия, размером от 0.4 до 0.5 мм, до размера частиц (дисперсности) (D90) примерно 380 нм, а затем, используя шарики из диоксида циркония, стабилизированного оксидом иттрия, размером от 0.1 мм до достижения конечного размера частиц (D90) 272 нм. При достижении размера частиц (D90) 380 нм, добавляли 14.5 г (0.4% (масс./масс.)) Tween® 80. Это позволило уменьшить размер частиц до 340 нм. Последующее добавление 29 г (0.7% (масс./масс.)) Kolliphor® Р407 к частицам размером (D90) примерно 340 нм позволило значительно уменьшить размер частиц (D90) до 272 нм (см. Фиг. 2). Количество удельной энергии [кВт/t], используемое на измельчение, можно видеть на Фиг. 2.
Пример 1.2: Экстракция листьев оливы (сравнительный пример)
Такое же количество порошка (листьев) оливы (200 г, размер частиц D90: <320 мкм) экстрагировали, используя 4000 г бидистиллированной воды, в течение 2 часов при температуре 22 С.
Пример 1.3: Сравнение сухой массы
Количество сухой массы экстракта (Пример 1.2) и наносуспензии (Пример 1.1), полученных как указано выше, определяли фильтрованием экстракта и наносуспензии, соответственно, через фильтр 0.45 мкм (Millipore, мембрана из эфиров целлюлозы (целлюлозная мембрана)). Отфильтрованные твердые вещества сушили и определяли сухую массу отфильтрованных частиц. Как можно видеть на Фиг. 3, количество сухой массы наносуспензии составляло 4.5% (масс./масс.) по сравнению с 0.3% (масс./масс.) сухой массы экстракта при той же самой концентрации порошка листьев оливы (5% (масс./масс.)).
Пример 2:
Пример 2.1: Стабильная композиция наносуспензии спирулины
300 г порошка спирулины (10% (масс./масс.), размер частиц D90: <150 мкм, остаточная влажность <5%) и 60 г Kolliphor® Р407 добавляли в 3000 г бидистиллированной воды, получая дисперсию спирулины в воде. Растворимость порошка спирулины с размером частиц D90<150 мкм составляет 0.52% (масс./масс.). Исходя из этого концентрация 10% (масс./масс.) соответствует коэффициенту растворимости 19.2, т.е. в 19.2 раза превышает предел растворимости порошка спирулины. Дисперсию измельчали до размера частиц (дисперсности) (D90) примерно 80 нм в шаровой мельнице с мешалкой мокрого помола (типа X1, Buehler AG, Switzerland), используя шарики из диоксида циркония, стабилизированного оксидом иттрия, размером от 0.4 до 0.5 мм, до размера частиц (дисперсности) (D90) примерно 120 нм, а затем, используя шарики из диоксида циркония, стабилизированного оксидом иттрия, размером 0.1 мм до достижения конечного размера частиц (D90) 80 нм. Количество удельной энергии [кВт/t], используемое на измельчение, можно видеть на Фиг. 4.
Пример 2.2: Экстракция спирулины (сравнительный пример)
Такое же количество порошка спирулины (300 г, размер частиц D90: <150 мкм) экстрагировали, используя 3000 г бидистиллированной воды, в течение 2 часов при температуре 22 С.
Пример 2.3: Сравнение сухой массы
Количество сухой массы экстракта (Пример 2.2) и наносуспензии (Пример 2.1), полученных как указано выше, определяли фильтрованием экстракта и наносуспензии, соответственно, через фильтр 0.45 мкм (Millipore, мембрана из эфиров целлюлозы (целлюлозная мембрана)). Отфильтрованные твердые вещества сушили и определяли сухую массу отфильтрованных частиц. Как можно видеть на Фиг. 5, количество сухой массы наносуспензии составляло 9.4% (масс./масс.) по сравнению с 3.3% (масс./масс.) сухой массы экстракта при той же самой концентрации порошка спирулины (10% (масс./масс.)).
Пример 3:
Пример 3.1: Стабильная композиция наносуспензии гриба agaricus subrufescens (шампиньона бразильского) с 5% Р100, 0.5% Tween® 80 и 1% Kolliphor Р407
150 г порошка agaricus subrufescens (размер частиц D90: <320 мкм, остаточная влажность <5%), 150 г липоида Р100 (5% (масс./масс.)) и 15 г полисорбата Tween® 80 (0.5% (масс./масс.)) добавляли в 3000 г бидистиллированной воды, получали 5% (масс./масс.) дисперсию порошка agaricus subrufescens в воде. Растворимость порошка agaricus subrufescens с размером частиц (дисперсностью) D90<320 мкм составляет 3.2% (масс./масс.). На основании этого концентрация наносуспензии 5% (масс./масс.) соответствует коэффициенту растворимости 1.6, т.е. превышает предел растворимости порошка agaricus subrufescens в 1.6 раза. Дисперсию измельчали в шаровой мельнице с мешалкой мокрого помола (типа X1, Buehler AG, Switzerland), используя шарики из диоксида циркония, стабилизированного оксидом иттрия, размером от 0.4 до 0.5 мм, до размера частиц (дисперсности) (D90) примерно 6.3 мкм, а затем, используя шарики из диоксида циркония, стабилизированного оксидом иттрия, размером 0.1 мм до достижения конечного размера частиц (D90) 240 нм. Количество удельной энергии [кВт/t], используемое на измельчение, можно видеть на Фиг. 6 (сплошная линия). При размере частиц (D90) примерно 6.3 мкм добавляли 30 г (1% (масс./масс.)) Kolliphor® Р407. Размер частиц (дисперсность) (D90) наносуспензии был 240 нм (см. также Фиг. 6 - сплошная линия).
Пример 3.2: Стабильная композиция наносуспензии гриба agaricus subrufescens (шампиньона бразильского) с 10% Р100, 0.5% Tween® 80 и 1% Kolliphor Р407
150 г порошка agaricus subrufescens (размер частиц D90: <320 мкм, остаточная влажность <5%), 300 г липоида Р100 (10% (масс./масс.)) и 15 г полисорбата Tween® 80 (0.5% (масс./масс.)) добавляли в 3000 г бидистиллированной воды, получали 5% (масс./масс.) дисперсию порошка agaricus subrufescens в воде. Дисперсию измельчали в шаровой мельнице с мешалкой мокрого помола (типа X1, Buehler AG, Switzerland), используя шарики из диоксида циркония, стабилизированного оксидом иттрия, размером от 0.4 до 0.5 мм, до размера частиц (дисперсности) (D90) примерно 6.3 мкм, а затем, используя шарики из диоксида циркония, стабилизированного оксидом иттрия, размером 0.1 мм, до достижения конечного размера частиц (D90) 368 нм. Количество удельной энергии [кВт/t], используемое на измельчение, можно видеть на Фиг. 6 (пунктирная линия). При размере частиц (D90) примерно 2.6 мкм добавляли 30 г (1% (масс./масс.)) Kolliphor® Р407. Конечный размер частиц (дисперсность) (D90) наносуспензии был 368 нм (см. также Фиг. 6 - пунктирная линия).
Пример 3.3: Стабильная композиция наносуспензии гриба agaricus subrufescens (шампиньона бразильского) с 5% Р100, 0.75% Tween® 80
150 г порошка agaricus subrufescens (дисперсность D90: <320 мкм), 150 г липоида Р100 (5% (масс./масс.)) и 15 г полисорбата Tween® 80 (0.5% (масс./масс.)) добавляли к 3000 г бидистиллированной воды, получали 5% (масс./масс.) дисперсию порошка agaricus subrufescens в воде. Дисперсию измельчали в шаровой мельнице с мешалкой мокрого помола (типа X1, Buehler AG, Switzerland), используя шарики из диоксида циркония, стабилизированного оксидом иттрия, размером от 0.4 до 0.5 мм. Количество удельной энергии [кВт/t], используемое на измельчение, можно видеть на Фиг. 7 (пунктирная линия). Размер частиц (D90) наносуспензии уменьшился до 343 нм при величине удельной энергии 15170 кВт/t (см. также Фиг. 7 - пунктирная линия). После непрерывного (длительного) измельчения при повышенной удельной энергии размер частиц неожиданно увеличился, возможно, вследствие большой площади поверхности частицы, что может являться причиной агломерации. Даже добавление еще 7.5 г полисорбата Tween® 80 (в результате чего его общая концентрация увеличилась до 0.75% (масс./масс.)) незначительно уменьшила размер частиц. Для сравнения, та же суспензия, но содержащая дополнительно 1% Kolliphor® P407 (см. выше Пример 3.2) и 0.5% полисорбата Tween® 80 показывает дальнейшее снижение размера частиц и также стабилизацию (см. Фиг. 7 - сплошная линия).
Пример 3.4: Экстракция гриба agaricus subrufescens (сравнительный пример)
Точно такое же количество порошка agaricus subrufescens (150 г, размер частиц D90: <320 мкм) экстрагировали бидистиллированной водой (3000 г) в течение 2 часов при температуре 22°С.
Пример 3.5: Сравнение сухой массы
Количество сухой массы экстракта (Пример 3.4) и наносуспензии (Пример 3.1), полученных, как указано выше, определяли фильтрованием экстракта и наносуспензии, соответственно, через фильтр 0.45 мкм (Millipore, мембрана из эфиров целлюлозы (целлюлозная мембрана)). Отфильтрованные твердые вещества сушили и определяли сухую массу отфильтрованных частиц. Как можно видеть на Фиг. 8, количество сухой массы наносуспензии составляло 4.4% (масс./масс.) по сравнению с 0% (масс./масс.) сухой массы экстракта при той же самой концентрации порошка agaricus subrufescens (5% (масс./масс.)).
Пример 4:
Пример 4.1: Концентрация активных компонентов
Основным действующим веществом (активным агентом) гриба agaricus subrufescens является β-1,3/1,6-глюкан и, следовательно, этот глюкан можно использовать в качестве эталонного материала для сравнения концентрации различных экстрактов agaricus subrufescens и наносуспензии agaricus subrufescens. Помимо 5% (масс./масс.) наносуспензии из Примера 3.1 и 5% (масс./масс.) экстракта agaricus subrufescens из Примера 3.4, были получены другие экстракты методом, аналогичным методу, описанному в Примере 3.4. Количественные показатели для получения всех других экстрактов, приведенных на Фиг. 9, одинаковы (150 г порошка agaricus subrufescens в 3000 г растворителя, время экстракции 2 час), но различны растворители (бидистиллированная вода (бидистиллят) и 60% (об./об.) этанол (EtOH)) и различны температуры (комнатная температура 22°С и 80°С), как указано на Фиг. 9.
На Фиг. 9 сравнивается содержание β-1,3/1,6-глюкана в различных экстрактах порошка agaricus subrufescens и в наносуспензии из Примера 3.1 относительно чистого порошка agaricus subrufescens, использованного для получения экстрактов и наносуспензии. В состав наносуспензии вошло 98% β-1,3/1,6-глюкана, содержащегося в порошке, для сравнения, этот показатель составляет лишь 2% для этанольного экстракта, полученного при комнатной температуре и до 46% для экстракта в бидистиллированной воде (бидистилляте), полученного при 80 С. Это показывает, что в наносуспензии остается (удерживается) почти весь β-1,3/1,6-глюкан из фракции порошка.
Пример 5:
Пример 5.1: Стабильная композиция наносуспензии диоксида кремния
100 г порошка диоксида кремния (размер частиц D90: <25 нм) добавляли в 2000 г бидистиллированной воды, получали 5% (масс./масс.) дисперсию диоксида кремния в воде. Наносуспензию диоксида кремния стабилизировали с помощью физической стабилизации, описанной выше. Дзета-потенциал, определяемый на лазерном дифракционном анализаторе Zetasizer (Malvern Instruments, UK), использовали в качестве физической характеристики для оценки эффекта физической стабилизации. Соответственно, дзета-потенциал определяли до и после физической стабилизации с использованием коллоидатора. В результате физической стабилизации в коллоидаторе в течение 3 минут при 3000 мин-1 дзета-потенциал снизился с -0.84 мВ до -10.4 мВ. Это значительно ниже по сравнению с соответствующим значением без физической стабилизации (см. Фиг. 10).
Пример 6:
В Примере 6 тестировали различные наносуспензии на долговременную стабильность. Ускоренное испытание стабильности проводили на аналитической центрифуге (Lumifuge от LUM GmbH, Germany) с целью классификации и количественного определения явлений расслоения, таких как осаждение (седиментация), флотация или консолидация наносуспензии. Это испытание применяли для определения стабильности наносуспензии. Полагают, что наносуспензия обладает долговременной стабильностью, если седиментация, флотация или консолидация наночастиц отсутствуют или наблюдаются в очень малой степени.
При ускоренном испытании стабильности наносуспензия ускоряется в центрифуге с 2000 g (g = ускорение свободного падения (ускорение силы тяжести) = 9,81 м/с2). С помощью центрифуги Lumifuge были получены профили экстинкции, разрешенные в пространстве и времени, по всей длине образца. Параллельный пучок лучей (I0) освещает всю кювету с образцом, и проходящий свет I детектируется тысячами сенсоров, расположенных линейно по всему образцу сверху донизу с разрешением на микромасштабном уровне. Пропускание (коэффициент пропускания) преобразуют в коэффициент поглощения (экстинкция) с помощью lg(I/I0), и можно рассчитать частичную концентрацию.
Чтобы получить наносуспензию с долговременной стабильностью, можно добавлять пропан-1,2,3-триол для повышения вязкости наносуспензии и предупреждения седиментации наночастиц в суспензии. Приведенный ниже Пример иллюстрирует эффект добавления пропан-1,2,3-триола.
Пример 6.1: Композиция наносуспензии гриба agaricus subrufescens с долговременной стабильностью, не содержащей пропан-1,2,3-триола (0%)
Наносуспензию, полученную, как описано в Примере 3.1, перемешивали примерно 30 минут на магнитной мешалке без добавления пропан-1,2,3-триола. Затем проводили ускоренное испытание стабильности на аналитической центрифуге (Lumifuge от LUM GmbH, Germany) для классификации и количественного определения явлений расслоения, таких как осаждение (седиментация), флотация или консолидация наносуспензии, как описано выше.
На Фиг. 11 показана кривая пропускания света наносуспензии с содержанием пропан-1,2,3-триола 0%. Как можно видеть, более крупные частицы оседают при 2000 g при первом обороте (линии светло-серого цвета между пропусканием 40% и примерно 25%), затем, при следующих оборотах, за ними следуют другие более крупные частицы до тех пор, пока через 20 минут на дне кюветы не образуется осадок (отстой, седимент). Коэффициент пропускания снижается с 44% вначале до 10% (осадок на дне кюветы), иллюстрируя процесс седиментации в поле 2000 g. Этот пример показывает долговременную нестабильность у наносуспензии.
Пример 6.2: Композиция наносуспензии гриба agaricus subrufescens с долговременной стабильностью, содержащая 20% пропан-1,2,3-триола
К 500 мл наносуспензии, полученной, как описано в Примере 3.1, прибавляли 20% (об./об.) пропан-1,2,3-триола. Полученную смесь перемешивали около 30 минут на магнитной мешалке. Затем проводили ускоренное испытание стабильности, как описано выше.
На Фиг. 12 показана кривая пропускания света наносуспензии с содержанием пропан-1,2,3-триола 20%. Как можно видеть, количество более крупных частиц (линии светло-серого цвета между пропусканием 50% и примерно 40%), которые оседают в поле 2000 g, значительно ниже при первых оборотах, до тех пор, пока через 20 минут на дне кюветы не образуется осадок (отстой, седимент). Коэффициент пропускания снижается с 58% вначале до 10% (осадок на дне кюветы), иллюстрируя процесс седиментации в поле 2000 g. Этот пример показывает, что добавление 20% (об./об.) пропан-1,2,3-триола может повысить стабильность наносуспензии.
Пример 6.3: Композиция наносуспензии гриба agaricus subrufescens с долговременной устойчивостью, содержащая 50% пропан-1,2,3-триола
К 500 мл наносуспензии, полученной, как описано в Примере 3.1, прибавляли 50% (об./об.) пропан-1,2,3-триола. Полученную смесь перемешивали около 30 минут на магнитной мешалке. Затем проводили ускоренное испытание стабильности, как описано выше.
На Фиг. 13 показана кривая пропускания света наносуспензии с содержанием пропан-1,2,3-триола 50%. Как можно видеть, не наблюдается никакой седиментации (осаждения) в течение 20 минут в поле 2000 g (линии светло-серого цвета между пропусканием 50% и примерно 53%). Осадок на дне кюветы отсутствует. Это показывает, что при добавлении 50% (об./об.) пропан-1,2,3-триола стабильность наносуспензии еще больше повышается.
Пример 7: Средняя молярная масса β-1,3/1,6-глюкана в наносуспензии и в экстракте гриба agaricus subrufescens с одинаковой концентрацией 5% (масс./масс.)
На Фиг. 14 показано дифференциальное весовое распределение (т.е. средняя молярная масса) β-1,3/1,6-глюкана в наносуспензии agaricus subrufescens, полученной, как описано в Примере 3.1, и в экстракте, полученном, как описано в Примере 3.4 (наносуспензия 1: объем пробы, вводимой в детектор, 20 мкл; наносуспензия 2: объем пробы, вводимой в детектор, 10 мкл; экстракт: объем пробы, вводимой в детектор, 10 мкл). Молярную массу наносуспензии agaricus subrufescens определяли, в двойном повторе (используя два вводимых объема), чтобы показать надежность аналитического метода, который оказался устойчивым. Средняя молярная масса активного (действующего) вещества β-1,3/1,6-глюкана в наносуспензии agaricus subrufescens составляет от 15 до 16 кДа, а средняя молярная масса в экстракте составляет 135 кДа. Это показывает, что способ получения суспензии из природных материалов значительно уменьшает молярную массу основного действующего вещества (активного агента) β-1,3/1,6-глюкана. Это приводит к повышенному всасыванию β-1,3/1,6-глюкана, содержащегося в наносуспензии, при ее введении.
Пример 8: Детекция β-1,3/1,6-глюкана в наносуспензии и экстракте гриба agaricus subrufescens с одинаковой его концентрацией 5% (масс./масс.)
Дектин-1 является основным рецептором клеток иммунной системы, который детектирует β-1,3/1,6-глюкан в организме человека. На Фиг. 15 показано относительное количество дектин-1-положительных моноцитов (в %) в образце нестимулированных мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС), образцах РВМС, стимулированных 5% (масс./масс.) наносуспензией agaricus subrufescens (полученной, как описано в Примере 3.1) и 5%-ным (масс./масс.) экстрактом agaricus subrufescens (полученным, как описано в Примере 3.4), соответственно. Количество РВМС увеличилось на 409% после стимуляции посредством 5% (масс./масс.) наносуспензией agaricus subrufescens относительно нестимулированного образца, по сравнению с увеличением на 122% после стимуляции 5% (масс./масс.) экстрактом agaricus subrufescens.
Пример 9: Индукция TNF-альфа с помощью наносуспензии и экстракта гриба agaricus subrufescens с одинаковой концентрацией 5% (масс./масс.)
TNF-альфа является одним из основных цитокинов в процессе развития заболевания. На Фиг. 16 сравнивается in vitro индукция цитокина TNF-альфа, обусловленная наносуспензией agaricus subrufescens (полученной, как в Примере 3.1) и экстрактом agaricus subrufescens (полученным, как в Примере 3.4). Индукция TNF-альфа с помощью наносуспензии agaricus subrufescens в 60 выше по сравнению с экстрактом.
Пример 10: Индукция цитокина IL-10 с помощью наносуспензии и экстракта гриба agaricus subrufescens с одинаковой концентрацией 5% (масс./масс.)
На Фиг. 17 сравнивается концентрация цитокина IL-10, одного из основных провоспалительных цитокинов, в результате in vitro индукции, обусловленной наносуспензией agaricus subrufescens (полученной в Примере 3.1) и экстрактом (полученной в Примере 3.4). Индукция выработки IL-10 с помощью наносуспензии agaricus subrufescens в 26.5 раз выше по сравнению с экстрактом.
Пример 11: Индукция цитокина IL-6 с помощью наносуспензии и экстракта гриба agaricus subrufescens с одинаковой концентрацией 5% (масс./масс.) как конечный результат в организме человека
На Фиг. 18 сравнивается концентрация цитокина IL-6, как одного из основных противовоспалительных цитокинов, при in vitro индукции, обусловленной наносуспензией agaricus subrufescens (полученной в Примере 3.1) и экстрактом (полученной в Примере 3.4). Индукция выработки IL-6 с помощью наносуспензии agaricus subrufescens в 6.7 раз выше по сравнению с экстрактом.
Пример 12: Улучшение распределения по размерам частиц наносуспензии гриба agaricus subrufescens с концентрацией 5% (масс./масс.) и с содержанием липида 7.5%
150 г порошка agaricus subrufescens (размер частиц D90: <320 мкм), 225 г липоида Р100 (7.5% (масс./масс.)) и 15 г полисорбата Tween® 80 (0.5% (масс./масс.)) добавляли в 3000 г бидистиллированной воды, получали 5% (масс./масс.) дисперсию порошка agaricus subrufescens в воде. Дисперсию измельчали в шаровой мельнице с мешалкой мокрого помола (типа X1, Buehler AG, Switzerland), используя шарики из диоксида циркония, стабилизированного оксидом иттрия, размером от 0.4 до 0.5 мм, до размера частиц (дисперсности) (D90) примерно 15 мкм, а затем, используя шарики из диоксида циркония, стабилизированного оксидом иттрия, размером 0.1 мм до достижения конечного размера частиц (D100) 375 нм. При достижении размера частиц (D90) около 4 мкм, добавляли 30 г (1% (масс./масс.)) Kolliphor® Р407. Конечный размер частиц (D100) наносуспензии был 375 нм. Фильтрация полученной в результате суспензии не была необходимой.
В результате добавления еще 2,5% (масс./масс.) липоида Р100 по сравнению с наносуспензией из Примера 3.1 было достигнуто два основных улучшения (положительных эффекта). Во-первых, получили частицы с конечным размером (D100) 375 нм (см. Фиг. 20) по сравнению с размером частиц (D100) 10 мкм (см. Фиг. 19) в Примере 3.1. Во-вторых, получили в результате наносуспензию с одномодальным распределением частиц по сравнению с бимодальным распределением частиц в наносуспензии из Примера 3.1 (см. Фиг 19 и 20, соответственно). Для сохранения стабильной наносуспензии предпочтительно иметь одномодальное распределение частиц, чтобы избежать или уменьшить эффект Оствальда, который может проявиться и привести к нестабильности наносуспензии. Различие также становится очевидным при большей детализации распределения частиц в наносуспензиях из двух примеров. В Примере 3.1 D10 составляет размер частиц 0.108 мкм, D50 составляет размер частиц 0.159 мкм, D90 составляет размер частиц 0.240 мкм и D100 составляет размер частиц 10 мкм (см. Фиг. 19). Напротив, детализация распределения частиц из Примера 12 показывает: D10 составляет размер частиц 0.065 мкм, D50 составляет размер частиц 0.104 мкм, D90 составляет размер частиц 0.178 мкм и D100 составляет размер частиц 0.375 мкм (см Фиг. 20).
Пример 13: Индукция CD25-активированных Т-клеток с помощью наносуспензии гриба agaricus subrufescens из Примера 12 как конечный результат в организме человека
CD25-активированные Т-клетки представляют собой некую важную субпопуляцию Т-клеток, которые, как полагают, индуцируют сдвиг реакции от Т-хелперных клеток 2 (Th2) к Т-хелперным клеткам 1 (Th1). Сдвиг равновесия Th1/Th2 к Th1 реакции отвечает за повышение способности иммунной системы противостоять вирусам. В следующем примере влияние увеличения числа CD25-активированных Т-клеток проверяли на людях с использованием наносуспензии из Примера 12, содержащей agaricus subrufescens, по сравнению с имеющимся в продаже порошком agaricus subrufescens.
Наносуспензию, полученную, как указано в Примере 12, смешивали с пропан-1,2,3-триолом (глицерином), получая смесь, содержащую 40% глицерина. Эту смесь вводили первой группе из восьми человек в дозе 3.78 мл/день с помощью мундштука компрессорного ингалятора. Эта доза соответствует 105 мг agaricus subrufescens (содержание сухих веществ). В указанной первой группе число CD25-активированных Т-клеток увеличилось на 33% в течение 4 недель с начала эксперимента (см. Фиг. 21). Для сравнения вторая группа из восьми человек получала порошок agaricus subrufescens в капсулах (размер частиц примерно 220 мкм) в рекомендуемой суточной дозе 2520 мг. В указанной второй группе число CD25-активированных Т-клеток увеличилось на 11.5% в течение 4 недель с начала эксперимента (см. Фиг. 22).
Как видно из приведенных выше данных, наносуспензия из Примера 12 вызывает трехкратное увеличение числа CD25-активированных Т-клеток по сравнению с порошком. Другими словами, наносуспензия из Примера 12 почти в три раза более активна, чем обычный порошок. Это еще более удивительно, поскольку доза была ниже в 24 раза по сравнению с порошком.
Claims (46)
1. Способ получения стабильной наносуспензии, содержащей по меньшей мере один природный материал, при этом способ включает стадии:
a. Предоставление по меньшей мере одного природного материала, в котором 100% объема частиц имеет размер частиц менее 320 мкм;
b. Диспергирование указанного по меньшей мере одного природного материала со стадии а. в растворителе;
c. Измельчение дисперсии со стадии b. таким образом, что 90% объема частиц имеет размер частиц менее 500 нм (D90<500 нм),
причем стадия диспергирования b. или стадия измельчения с. включает добавление стабилизатора,
причем по меньшей мере один природный материал выбран из группы, состоящей из растений, цианобактерий, водорослей и грибов, и
причем природный материал не содержит женьшень.
2. Способ по п. 1, в котором природный материал не содержит целлюлозных волокон.
3. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором по меньшей мере один природный материал представляет собой часть целого указанного природного материала или целый указанный природный материал.
4. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором наносуспензия содержит смесь по меньшей мере двух природных материалов.
5. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором природный материал сушат на стадии а.1, перед стадией а.
6. Способ по п. 5, в котором природный материал сушат методом лиофилизации и/или термической сушки.
7. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором содержание воды w в природном материале, предоставляемом на стадии а., составляет менее 15%, или менее 12%, или менее 10%, или менее 8%.
8. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором природный материал предварительно дробят до и/или после сушки на стадии а.1 и, необязательно, просеивают через сито таким образом, что 100% объема частиц имеет размер частиц менее 320 мкм.
9. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором растворителем является вода или смесь воды и этанола.
10. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором наносуспензия представляет собой водную наносуспензию или наносуспензию на основе смеси воды и этанола.
11. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором по меньшей мере один природный материал диспергируют на стадии b. с концентрацией от 0.5 до 20 мас.% от общего количества растворителя, используемого в наносуспензии, или от 2 до 10 мас.%, или от 2 до 5 мас.%, или от 5 до 10 мас.%.
12. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором стадия диспергирования b. включает добавление фосфолипида и/или полисорбата.
13. Способ по п. 12, в котором стадия диспергирования b. включает добавление полисорбата в количестве от 0,5 до 2 мас.%, и/или в котором полисорбат выбран из группы, состоящей из полисорбата 80 и полисорбата 20.
14. Способ по п. 12, в котором стадия диспергирования b. включает добавление фосфолипида в количестве от 50 до 200 мас.% от общего количества природного материала.
15. Способ по п. 14, в котором фосфолипид содержит вплоть до 95 мас.% фосфатидилхолина и/или от 20 до 30 мас.% лизофосфатидилхолина.
16. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором стадию измельчения с. проводят в шаровой мельнице с мешалкой мокрого помола.
17. Способ по п. 16, в котором стадия измельчения с. включает первую стадию измельчения с.1 в шаровой мельнице мокрого помола с мелющим шаром диаметром от 0.5 до 1.5 мм, и вторую стадию измельчения с.2 в шаровой мельнице мокрого помола с мелющим шаром диаметром от 0.3 до 0.4 мм, и третью стадию измельчения с.3 в шаровой мельнице мокрого помола с мелющим шаром диаметром от 0.05 до 0.2 мм.
18. Способ по п. 16, в котором стадия измельчения с. включает первую стадию измельчения с.1 в шаровой мельнице мокрого помола с мелющим шаром диаметром от 0.4 до 0.5 мм и вторую стадию измельчения с.2 в шаровой мельнице мокрого помола с мелющим шаром диаметром от 0.05 до 0.2 мм.
19. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором стадия измельчения с. включает добавление стабилизатора, и в котором стабилизатор представляет собой электростатический и/или стерический стабилизатор, с размером частиц D90<9 мкм, или D90<3 мкм, или D90<800 нм, или D90<300 нм.
20. Способ по п.п. 12 или 19, в котором стабилизатор выбран из группы, состоящей из фосфолипидов; полисорбатов; полимеров, таких как гомополимеры, блок- и графт-сополимеры; неионные трехблочные сополимеры, такие как полоксамеры; сополимер винилпирролидона; Labrasol®; Gelucire®; желатина; лецитина; аравийской камеди; холестерина; камеди трагаканта; полиоксиэтиленалкиловых эфиров; полиоксиэтиленовых производных касторового масла; полиоксиэтиленовых эфиров сорбитана и жирных кислот; эфиров сорбитана и жирных кислот; полиэтиленгликолей; полиоксиэтиленстеаратов; моно- и диглицеридов; коллоидного диоксида кремния; додецилсульфата натрия; алюмосиликата магния; триэтаноламина; стеариновой кислоты; стеарата кальция; моностеарата глицерина; цетилстеарилового спирта; цетомакрогола эмульсионного воска; спиртов с короткой и средней цепью; Labrafil®; Purol-oleique®; пропан-1,2,3-триола, поливинилового спирта и диоктилсульфосукцината натрия (DOSS).
21. Способ по п. 20, в котором стабилизатор представляет собой полимер, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона, или стабилизатор представляет собой неионный трехблочный сополимер, выбранный из группы, состоящей из Kolliphor® Р407 и полоксамер 188.
22. Способ по п. 20, в котором стабилизатор выбран из группы, состоящей из полисорбата 80, полисорбата 20, Kolliphor® Р407 и полоксамера 188.
23. Способ по любому из предыдущих пунктов, который включает добавление пропан-1,2,3-триола после окончания стадии измельчения с.
24. Способ по п. 23, в котором стабилизатором является глицерин в количестве от 30 до 100 об.% или в количестве 40 об.% или 50 об.% от общего объема растворителя.
25. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором после стадии измельчения с. проводят далее стадию d. коллоидации наносуспензии в коллоидаторе, причем наносуспензия необязательно содержит пропан-1,2,3-триол.
26. Способ по п. 23, в котором после стадии измельчения с. проводят далее стадию d. коллоидации наносуспензии в коллоидаторе с добавлением кислорода, причем наносуспензия необязательно содержит пропан-1,2,3-триол.
27. Способ по п. 26, в котором концентрация кислорода в наносуспензии составляет от 20 до 30 мг/л.
28. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором наносуспензию фильтруют после стадии с. и, необязательно, до или после стадии d.
29. Способ по п. 28, в котором наносуспензию фильтруют с получением частиц размером менее 450 нм или менее 220 нм.
30. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором наносуспензия также содержит по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из вкусоароматических добавок, консервантов, ПАВ и усилителей проницаемости.
31. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором дисперсию со стадии b. измельчают таким образом, что 90% объема частиц имеют размер частиц менее 300 нм, или менее 250 нм, или менее 200 нм, согласно измерениям, проведенным методом динамического рассеяния света или методом лазерного светорассеяния на лазерном дифракционном анализаторе.
32. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором концентрацию наносуспензии повышают на дополнительной стадии е. упариванием растворителя до концентрации природного материала от 10 до 40 мас.% или от 10 до 20 мас.% от общего объема наносуспензии.
33. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором по меньшей мере один природный материал присутствует в наносуспензии в концентрации, приводящей к коэффициенту растворимости выше 0.4, или выше 0.5, или выше 0.8, или выше 1, или даже выше 1.1, причем коэффициент растворимости представляет собой количество природного материала в наносуспензии в % мас./мас., деленное на растворимость указанного природного материала в используемом растворителе.
34. Наносуспензия, получаемая согласно способу по любому из пп. 1-33, для получения лекарственного средства.
35. Наносуспензия по п. 34, для получения лекарственного средства для парентерального, интратекального, внутривенного, трансдермального или трансмукозального введения животному.
36. Наносуспензия по п. 35, в котором введение представляет собой трансбуккальное, местное или пероральное введение.
37. Наносуспензия по п. 35 или 36, в котором животное представляет собой человека.
38. Наносуспензия для лечения или предупреждения заболевания, выбранного из рака и воспалительного заболевания кишечника, причем наносуспензия получена способом по любому из пп. 1-33, в котором по меньшей мере один природный материал представляет собой агарик бразильский (agaricus subrufescens), причем концентрация агарика бразильского в наносуспензии составляет 5% мас./мас.
39. Применение наносуспензии по п. 34 для получения лекарственного средства.
40. Применение наносуспензии по п. 38 для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, выбранного из рака и воспалительного заболевания кишечника.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14153705.0 | 2014-02-03 | ||
EP14153705 | 2014-02-03 | ||
EPPCT/EP2014/064449 | 2014-07-07 | ||
EP2014064449 | 2014-07-07 | ||
PCT/EP2015/052202 WO2015114164A1 (en) | 2014-02-03 | 2015-02-03 | Nanosuspension of natural materials and preparation method thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2695325C1 true RU2695325C1 (ru) | 2019-07-23 |
Family
ID=52444306
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016135693A RU2695325C1 (ru) | 2014-02-03 | 2015-02-03 | Наносуспензии природных материалов и способ их получения |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10213382B2 (ru) |
EP (1) | EP3102185B1 (ru) |
JP (2) | JP6751672B2 (ru) |
KR (1) | KR20160118317A (ru) |
CN (1) | CN106102719A (ru) |
AU (1) | AU2015212726B2 (ru) |
CA (1) | CA2938552C (ru) |
CY (1) | CY1124656T1 (ru) |
DK (1) | DK3102185T3 (ru) |
ES (1) | ES2891151T3 (ru) |
HR (1) | HRP20211513T1 (ru) |
HU (1) | HUE056398T2 (ru) |
LT (1) | LT3102185T (ru) |
MX (1) | MX2016010037A (ru) |
NZ (1) | NZ723631A (ru) |
PL (1) | PL3102185T3 (ru) |
RS (1) | RS62381B1 (ru) |
RU (1) | RU2695325C1 (ru) |
SA (1) | SA516371597B1 (ru) |
SI (1) | SI3102185T1 (ru) |
WO (1) | WO2015114164A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201604743B (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK3102185T3 (da) * | 2014-02-03 | 2021-10-04 | Apurano Pharmaceuticals Gmbh | Nanosuspension af naturlige materialer og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
CN107864621A (zh) * | 2015-08-04 | 2018-03-30 | 阿普拉诺生命科学有限责任公司 | 包含天然材料之颗粒和提取物的纳米混悬液 |
EP3744181A4 (en) * | 2018-03-27 | 2021-04-28 | Mizkan Holdings Co., Ltd. | VEGETABLE SOLID FAT COMPOSITION, METHOD FOR MANUFACTURING IT AND METHOD FOR IMPROVING APPEARANCE AND TASTE |
JP2021531262A (ja) * | 2018-07-10 | 2021-11-18 | アプライド ライフサイエンシズ アンド システムズ エルエルシー | ゲルを準備及び送達するシステム及び方法 |
CN109432018A (zh) * | 2018-12-25 | 2019-03-08 | 中国人民解放军第四军医大学 | 难溶性药物的纳米混悬液及其制备方法和应用 |
KR102116022B1 (ko) * | 2019-07-16 | 2020-05-27 | (주)코이즈 | 고농도의 산소를 함유하는 미세소구체가 포함된 화장료 조성물 및 이의 제조방법 |
MX2022006821A (es) | 2020-01-06 | 2022-09-09 | Cannaxan Gmbh | Preparacion y uso de una nanoformulacion de cannabis. |
US11832614B1 (en) | 2023-04-28 | 2023-12-05 | King Faisal University | Method of inhibiting mycotoxin growth using Arthrospira platensis nanoparticles |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030060404A1 (en) * | 1996-12-31 | 2003-03-27 | Daniel Nicholas Heinz | Aqueous glycerol formulations of somatotropin |
CN1416847A (zh) * | 2001-11-07 | 2003-05-14 | 焦柏忠 | 纳米级西洋参制品及其制作方法 |
WO2003045167A1 (en) * | 2001-11-26 | 2003-06-05 | Lycored Natural Products Industries Ltd. | Carotenoid formulation |
US20040249138A1 (en) * | 2001-09-28 | 2004-12-09 | Chris Lawson | Solvent extraction process |
RU2260445C2 (ru) * | 1999-07-05 | 2005-09-20 | Идеа Аг. | Способ усовершенствования транспортировки через легко приспосабливаемый полупроницаемый барьер |
EA200701793A1 (ru) * | 2005-02-24 | 2008-02-28 | Элан Фарма Интернэшнл Лимитед | Состоящие из наночастиц композиции доцетаксела и его аналогов |
US20120156309A1 (en) * | 2007-09-19 | 2012-06-21 | Eckert C Edward | Using Aqueous Oxygenation to Improve Animal Health & Wellness |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3502153A1 (de) | 1985-01-23 | 1986-07-24 | Röben Kolloid Entwicklung GmbH & Co KG, 2932 Zetel | Kolloidator zum kolloidieren von fliessfaehigen materialien |
DE4137540A1 (de) | 1991-11-14 | 1993-05-19 | Steigerwald Arzneimittelwerk | Verwendung von praeparaten der curcuma-pflanzen |
JPH05221852A (ja) | 1992-02-18 | 1993-08-31 | L T T Kenkyusho:Kk | 制ガン剤の新規製剤調製方法 |
US20050107582A1 (en) | 2003-07-30 | 2005-05-19 | Alfred Wong | Method for the preparation of phytosterols from tall oil pitch |
US20120042886A1 (en) * | 1998-03-11 | 2012-02-23 | Hanna Piskorz | Method of producing a nicotine medicament and a medicament made by the method |
DE19832304A1 (de) * | 1998-07-17 | 2000-01-20 | Reiner Weichert | Verfahren und Vorrichtung zur Ultrafein-Mahlung von festen Materialien |
US6375986B1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate |
JP3633601B2 (ja) | 2001-04-27 | 2005-03-30 | 味の素株式会社 | 免疫賦活剤 |
JP4752233B2 (ja) | 2001-04-27 | 2011-08-17 | 味の素株式会社 | 免疫賦活剤 |
EP1480661B1 (de) * | 2002-02-28 | 2011-04-13 | Heitland & Petre International GmbH | Mikro-/nanopartikel aus lipidhaltigen marinen organismen für pharmazie und kosmetik |
EP1511468A1 (en) * | 2002-06-10 | 2005-03-09 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations |
US20060062926A1 (en) * | 2004-05-17 | 2006-03-23 | Richardson H W | Use of sub-micron copper salt particles in wood preservation |
DE102005011786A1 (de) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen |
CN100341785C (zh) * | 2005-07-27 | 2007-10-10 | 湖州吴兴恒联碳酸钙厂 | 亚微米级重质碳酸钙的制备方法 |
KR20100093080A (ko) | 2007-12-21 | 2010-08-24 | 미쓰비시 가가꾸 가부시키가이샤 | 섬유 복합체 |
JP5374869B2 (ja) | 2007-12-25 | 2013-12-25 | 三菱化学株式会社 | セルロース繊維複合体 |
US8846127B2 (en) | 2008-03-17 | 2014-09-30 | Suntory Beverage & Food Limited | Taste-improving agents and tea drinks containing thereof |
JP5448511B2 (ja) | 2008-03-31 | 2014-03-19 | 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 | ウコン色素組成物及びその調製方法 |
JP2010083839A (ja) | 2008-10-02 | 2010-04-15 | Sanei Gen Ffi Inc | ミルクカルシウムの分散安定化方法並びにその製剤 |
KR101160801B1 (ko) * | 2010-05-27 | 2012-06-29 | 서용일 | 고형 보조 첨가제 |
JP5801802B2 (ja) | 2010-06-08 | 2015-10-28 | カルピス株式会社 | 脂質代謝改善剤 |
TWI425914B (zh) | 2011-03-21 | 2014-02-11 | Food Industry Res & Dev Inst | 含高濃度奈米/次微米疏水性機能化合物之水相分散液之製備方法 |
BR112014028431B1 (pt) | 2012-05-11 | 2022-01-11 | Activus Pharma Co., Ltd | Nanopó de composto orgânico, método para produzir o mesmo e suspensão |
DK3102185T3 (da) * | 2014-02-03 | 2021-10-04 | Apurano Pharmaceuticals Gmbh | Nanosuspension af naturlige materialer og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
KR20170003926A (ko) * | 2014-04-08 | 2017-01-10 | 산사 코포레이션 (바베이도스) 인코포레이티드 | 니코틴 제형 및 이의 제조방법 |
-
2015
- 2015-02-03 DK DK15702278.1T patent/DK3102185T3/da active
- 2015-02-03 CN CN201580006784.1A patent/CN106102719A/zh active Pending
- 2015-02-03 US US15/116,434 patent/US10213382B2/en active Active
- 2015-02-03 NZ NZ723631A patent/NZ723631A/en unknown
- 2015-02-03 CA CA2938552A patent/CA2938552C/en active Active
- 2015-02-03 WO PCT/EP2015/052202 patent/WO2015114164A1/en active Application Filing
- 2015-02-03 ES ES15702278T patent/ES2891151T3/es active Active
- 2015-02-03 RS RS20211145A patent/RS62381B1/sr unknown
- 2015-02-03 KR KR1020167024353A patent/KR20160118317A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-02-03 LT LTEPPCT/EP2015/052202T patent/LT3102185T/lt unknown
- 2015-02-03 AU AU2015212726A patent/AU2015212726B2/en active Active
- 2015-02-03 HU HUE15702278A patent/HUE056398T2/hu unknown
- 2015-02-03 JP JP2016567161A patent/JP6751672B2/ja active Active
- 2015-02-03 SI SI201531706T patent/SI3102185T1/sl unknown
- 2015-02-03 EP EP15702278.1A patent/EP3102185B1/en active Active
- 2015-02-03 PL PL15702278T patent/PL3102185T3/pl unknown
- 2015-02-03 RU RU2016135693A patent/RU2695325C1/ru active
- 2015-02-03 HR HRP20211513TT patent/HRP20211513T1/hr unknown
- 2015-02-03 MX MX2016010037A patent/MX2016010037A/es active IP Right Grant
-
2016
- 2016-07-11 ZA ZA2016/04743A patent/ZA201604743B/en unknown
- 2016-08-02 SA SA516371597A patent/SA516371597B1/ar unknown
-
2018
- 2018-06-05 JP JP2018108078A patent/JP2018172394A/ja not_active Withdrawn
-
2021
- 2021-10-05 CY CY20211100862T patent/CY1124656T1/el unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030060404A1 (en) * | 1996-12-31 | 2003-03-27 | Daniel Nicholas Heinz | Aqueous glycerol formulations of somatotropin |
RU2260445C2 (ru) * | 1999-07-05 | 2005-09-20 | Идеа Аг. | Способ усовершенствования транспортировки через легко приспосабливаемый полупроницаемый барьер |
US20040249138A1 (en) * | 2001-09-28 | 2004-12-09 | Chris Lawson | Solvent extraction process |
CN1416847A (zh) * | 2001-11-07 | 2003-05-14 | 焦柏忠 | 纳米级西洋参制品及其制作方法 |
WO2003045167A1 (en) * | 2001-11-26 | 2003-06-05 | Lycored Natural Products Industries Ltd. | Carotenoid formulation |
EA200701793A1 (ru) * | 2005-02-24 | 2008-02-28 | Элан Фарма Интернэшнл Лимитед | Состоящие из наночастиц композиции доцетаксела и его аналогов |
US20120156309A1 (en) * | 2007-09-19 | 2012-06-21 | Eckert C Edward | Using Aqueous Oxygenation to Improve Animal Health & Wellness |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10213382B2 (en) | 2019-02-26 |
MX2016010037A (es) | 2017-10-26 |
CA2938552C (en) | 2021-07-13 |
AU2015212726A1 (en) | 2016-09-15 |
HUE056398T2 (hu) | 2022-02-28 |
JP2018172394A (ja) | 2018-11-08 |
DK3102185T3 (da) | 2021-10-04 |
HRP20211513T1 (hr) | 2021-12-24 |
LT3102185T (lt) | 2022-01-10 |
EP3102185A1 (en) | 2016-12-14 |
JP2017505814A (ja) | 2017-02-23 |
SI3102185T1 (sl) | 2022-01-31 |
CY1124656T1 (el) | 2022-07-22 |
SA516371597B1 (ar) | 2020-04-29 |
AU2015212726B2 (en) | 2018-02-01 |
NZ723631A (en) | 2017-08-25 |
RS62381B1 (sr) | 2021-10-29 |
CA2938552A1 (en) | 2015-08-06 |
US20160346201A1 (en) | 2016-12-01 |
EP3102185B1 (en) | 2021-07-14 |
CN106102719A (zh) | 2016-11-09 |
ZA201604743B (en) | 2017-09-27 |
WO2015114164A1 (en) | 2015-08-06 |
JP6751672B2 (ja) | 2020-09-09 |
PL3102185T3 (pl) | 2021-12-27 |
ES2891151T3 (es) | 2022-01-26 |
KR20160118317A (ko) | 2016-10-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2695325C1 (ru) | Наносуспензии природных материалов и способ их получения | |
CN101485629B (zh) | 一种给药系统及其制备方法 | |
Pulivendala et al. | Inhalation of sustained release microparticles for the targeted treatment of respiratory diseases | |
Rashidzadeh et al. | In vivo antiplasmodial activity of curcumin-loaded nanostructured lipid carriers | |
JP2020121974A (ja) | 天然材料の粒子および抽出物を含むナノ懸濁液 | |
Li et al. | Novel β-1, 3-d-glucan porous microcapsule enveloped folate-functionalized liposomes as a Trojan horse for facilitated oral tumor-targeted co-delivery of chemotherapeutic drugs and quantum dots | |
CN111419900B (zh) | 一种基于冠心宁改进的纳米混悬冻干制剂及其制备方法 | |
Nimtrakul et al. | Amphotericin B loaded nanostructured lipid carriers for parenteral delivery: characterization, antifungal and in vitro toxicity assessment | |
Aslam et al. | Development of sodium lauryl sulphate stabilized nanosuspension of Coriandrum sativum to enhance its oral bioavailability | |
CN100579523C (zh) | 注射用二氢青蒿素乳剂、冻干乳剂及其制备方法 | |
Prakash et al. | Development, characterization and toxicity evaluation of nanoparticles of andrographolide | |
CN106109442B (zh) | 一种山药多糖聚乳酸羟基乙酸纳米粒及其制备方法与应用 | |
CN108498455A (zh) | 一种油性水溶药物纳米晶及其制备方法 | |
CN110721155B (zh) | 一种长效载药脂肪乳制剂及其制备方法 | |
Bidegain et al. | Formulation and evaluation of a Lingzhi or Reishi medicinal mushroom, Ganoderma lucidum (Agaricomycetes), nutraceutical hydroalcoholic suspension | |
Farooq et al. | Formulation and evaluation of vitamin D3 (Cholecalciferol) self-nanoemulsifying drug delivery systems for enhancing solubility | |
CN1563368A (zh) | 纳米化超氧化物歧化酶及其制备方法 | |
Nirmala et al. | Formulation and evaluation of simvastatin nanoparticles | |
Villate Uribe et al. | Chitosan-Coated Alginate Microcapsules of a Full-Spectrum Cannabis Extract: Characterization, Long-Term Stability and In Vitro Bioaccessibility | |
Patel et al. | Fabrication, Characterization and Cytotoxic Evaluation of Docetaxel Loaded Plga Nanoparticles Using Novel Polymer Pluronic F127 as Surfactant | |
CN112206204A (zh) | 一种中草药提取物纳米制剂的制备及用于治疗过敏性鼻炎 | |
Rastgar | Niosome in Encapsulated Artemisia Annua: Anti-Cancer Activity and Apoptotic Caspase3 and Caspase9 Effect on Breast Cancer (MCF_7) Cell Line |