JP2017502047A5

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Publication number: JP2017502047A5
Application number: JP2016542987A
Authority: JP
Filing date: 2014-12-29
Publication date: 2018-02-22
Anticipated expiration: 2034-12-29

Claims

以下の構造（Ｉ）：
［（Ｐ） _o −（Ｌ）］ _m −（Ｔ）（Ｉａ）
〔式中、（Ｐ）は生物活性化合物であり、（Ｌ）はリンカーであり、（Ｔ）は標的指向部分であり、ｍは１〜１０の整数であり、かつｏは１〜２０の整数である〕
を有する結合体であって、
ここで、（Ｐ）は、以下の構造（ＸＸＩ）：

〔式中、
Ｒは、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリール、−ＣＯＲ²⁷−、−ＣＳＲ²⁷−、−ＯＲ²⁷−、及び−ＮＨＲ²⁷−からなる群より選択され、群中、各Ｒ²⁷は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールであり；
Ｐ³は、（Ｐ）または（Ｐ）の一部分であり；
Ｌ³は、（Ｌ）または（Ｌ）の一部分であり；かつ
（Ｔ）は、標的指向部分である〕
に示される（Ｌ）を通じて（Ｔ）と連結される、上記結合体。
Ｒが、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるシクロアルキル、または随意に置換されるアリールである、請求項１に記載の結合体。
式（ＸＸＩ）の（−Ｒ−）が、以下の構造（ＸＸＶＩ）：

〔式中、
−Ｌ ³ −（Ｔ）は、以下の構造：

を有し、
Ｐ³は、（Ｐ）の残部であり；
Ｒ’’は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリール、−ＣＯＲ²⁷−、−ＣＳＲ²⁷−、−ＯＲ²⁷−、及び−ＮＨＲ²⁷−からなる群より選択され、群中、各Ｒ²⁷は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、または随意に置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；
各ＡＡは、独立して、アミノ酸であり；
ｘは、０〜２５の整数であり；
（Ｌ’）は、随意にリンカー（Ｌ）の残部であり；かつ
（Ｔ）は、前記標的指向部分であり、及び
ここで、Ｒ’’と結合した−ＮＨ−基は、式（ＩＩＩ）の（ＡＡ） ¹ と、ジャンクションペプチド結合（ＪＰＢ）を形成する〕
に示される（−Ｒ’’−ＮＨ−）である、請求項１に記載の結合体。
（ＡＡ）¹−（ＡＡ）_Xが、ひとまとめにして、ＪＰＢの酵素開裂を促進するアミノ酸配列を含む、請求項３に記載の結合体。
Ｒが、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるシクロアルキル、または随意に置換されるアリールである、請求項３または４に記載の結合体。
（ＡＡ） ¹ −（ＡＡ） _X が、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、またはペンタペプチドである、請求項３〜５のいずれか１項の記載の結合体。
（ＡＡ） ¹ −（ＡＡ） _X が、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、（Ｄ）−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ａｒｇ、及びホモＧｌｙ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙからなる群より選択される、請求項３〜５のいずれか１項に記載の結合体。
（ＡＡ） ¹ −（ＡＡ） _X が、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、及びＤ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓからなる群より選択される、請求項３〜５のいずれか１項に記載の結合体。
（Ｌ’）が、ストレッチャー部分を含み、かつ−（ＡＡ） ¹ −（ＡＡ） _X −（Ｌ’）−（Ｔ）が構造（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）：

〔式中、Ｌ’’は随意にリンカー（Ｌ）の残部であり、（Ｓ）は、ストレッチャー部分である〕
の１つを有する、請求項３〜８のいずれか１項に記載の結合体。
Ｌ’が、１つまたは複数のアルキルオキシ単位をさらに含む、請求項３〜８のいずれか１項に記載の結合体。
Ｒが、以下：

〔式中、各ｎは、独立して、０〜１０の整数である〕
からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の結合体。
Ｒが、以下：

からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の結合体。
Ｒが、以下：

からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の結合体。
生物活性化合物が、細胞毒性化合物である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の結合体。
細胞毒性化合物が、微小管を破壊するペプチドトキシンである、請求項１４に記載の結合体。
生物活性化合物が、ヘミアステリンもしくはその類似体、アウリスタチンもしくはその類似体、またはツブリシンもしくはその類似体である、請求項１４に記載の結合体。
（Ｐ）が、式（ＸＸＶ）

〔式中：
Ｒ ⁵¹ は、アリール、Ｃ ₃ −Ｃ ₇ シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、それぞれが、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アシルチオ、Ｃ ₂ −Ｃ ₄ アルケニル、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルキルアミノ、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルコキシ、アミノ、アミノ−Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルキル、ハロ、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルキル、及びチオから選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され、ここで、Ｃ ₂ −Ｃ ₄ アルケニル、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルキルアミノ、及びＣ ₁ −Ｃ ₄ アルコキシは、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基でさらに随意に置換され；
Ｒ ⁵² 及びＲ ⁵³ は、それぞれ、独立してＨ及びＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルから選択され；
Ｒ ⁵⁴ は、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル及びチオからなる群より選択され；かつ
Ｒ ⁵⁵ は、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、アリール、アリール−Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₃ −Ｃ ₇ シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され、それぞれが、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルコキシ、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルコキシカルボニル、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、アミノ−アリール、アミノ−Ｃ ₃ −Ｃ ₇ シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、Ｃ ₃ −Ｃ ₇ シクロアルキル、シアノ、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ ハロアルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される〕
の化合物の一価ラジカルである、請求項３〜１０のいずれか１項に記載の結合体。
Ｒ ⁵⁵ が、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、アリール、アリール−Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₃ −Ｃ ₇ シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され、それぞれが、１−アミノシクロプロピル、４−アミノフェニル、アミノ、アミノメチル、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、カルボキサミド、カルボキシル、クロロ、シアノ、シクロペンチル、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、イソプロピル、メトキシ、メチル、ニトロ、フェニル、ピリジン−３−イル、チオ、チオメチル、トリフルオロメトキシ、及びトリフルオロメチルから選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、請求項１７に記載の結合体。
Ｒ ⁵⁵ が、アリール及びアリール−Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキルから選択され、それぞれが、アミノ及びアミノ−Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、請求項１７に記載の結合体。
（Ｐ）が、以下の構造（ＸＩＶ）：

〔式中：
Ｒ ₆ 及びＲ ₇ は、独立して、Ｈ、及び直鎖、分岐鎖、もしくは非芳香族環状骨格を有する飽和もしくは不飽和の部分からなる群から選択され、この骨格は、１〜１０個の炭素原子を有し、炭素原子は、−ＯＨ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ ₂ Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＳＨ、または−ＮＯ ₂ で随意に置換され；または、Ｒ ₇ 及びＲ ₁₀ は、縮合して環を形成し；
Ｒ ₈ 及びＲ ₉ は、独立して、Ｈ、Ｒ’、ＡｒＲ’−からなる群から選択され；または、Ｒ ₈ 及びＲ ₉ は一緒になって環を形成し、この環は、Ｒ’の定義内において、３員〜７員の非芳香族環状骨格であり；
Ｒ ₁₀ は、Ｈ、Ｒ’、ＡｒＲ’−、及びＡｒからなる群より選択され；
Ｒ ₁₁ は、Ｈ、Ｒ’、及びＡｒＲ’−からなる群より選択され；
Ｒ ₁₂ 及びＲ ₁₃ は、独立して、Ｈ、Ｒ’、及びＡｒＲ’−からなる群より選択され；
Ｒ ₁₄ は、以下：

であり；
Ｒ ₁₅ は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリール、−ＣＯＲ ₂₄ −、−ＣＳＲ ₂₄ −、−ＯＲ ₂₄ −、及び−ＮＨＲ ₂₄ −からなる群より選択され、各Ｒ ₂₄ は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、または置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ’は、直鎖、分岐鎖、もしくは非芳香族環状骨格を有する飽和もしくは不飽和の部分であり、この骨格は、１〜１０個の炭素原子、０〜４個の窒素原子、０〜４個の酸素原子、及び０〜４個の硫黄原子を有し、この炭素原子は、Ｏ、＝Ｓ、ＯＨ、−ＯＲ ₁₆ 、−Ｏ ₂ ＣＲ ₁₆ 、−ＳＨ、−ＳＲ ₁₆ 、−ＳＯＣＲ ₁₆ 、−ＮＨ ₂ 、−ＮＨＲ ₁₆ 、−Ｎ（Ｒ ₁₆ ） ₂ 、−ＮＨＣＯＲ ₁₆ 、−ＮＲ ₁₆ ＣＯＲ ₁₆ 、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ ₂ Ｈ、−ＣＯ ₂ Ｒ ₁₆ 、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ ₁₆ 、−ＣＯＮＨ ₂ 、−ＣＯＮＨＲ ₁₆ 、−ＣＯＮ（Ｒ ₁₆ ） ₂ 、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ ₁₆ 、−ＮＯ ₂ 、−ＳＯ ₃ Ｈ、−ＳＯＲ ₁₆ 、または−ＳＯ ₂ Ｒ ₁₆ 、で随意に置換され、Ｒ ₁₆ は、直鎖、分岐鎖、もしくは環状の、炭素原子１〜１０個を有する飽和もしくは不飽和アルキル基であり；
Ｙは、直鎖の、飽和もしくは不飽和の、炭素原子１〜６個を有するアルキル基であり、このアルキル基は、Ｒ’、ＡｒＲ’−、またはＸで随意に置換され；かつ、
Ｘは、−ＯＨ、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ ₂ ＣＲ’、−ＳＨ、−ＳＲ’、−ＳＯＣＲ’、−ＮＨ ₂ 、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’） ₂ 、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ ₂ Ｈ、−ＣＯ ₂ Ｒ’、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＨ ₂ 、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’） ₂ 、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ’、−ＮＯ ₂ 、−ＳＯ ₃ Ｈ、−ＳＯＲ’、及び−ＳＯ ₂ Ｒ’からなる群より選択され；かつ、
式（ＸＩＶ）のＲ ₁₅ と結合した−ＮＨ−基は、（ＡＡ） ¹ とジャンクションペプチド結合（ＪＰＢ）を形成する〕
を有する、請求項１７に記載の結合体。
（Ｐ）が、以下：

から選択される化合物の一価ラジカルである、請求項３〜１０のいずれか１項に記載の結合体。
ｏが１である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の結合体。
（Ｐ） _ｏ −（Ｌ）−が、以下：

から選択される化合物の一価ラジカルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の結合体。
（Ｔ）が抗体または抗体断片である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の結合体。
抗体または抗体断片が、腫瘍細胞に存在する抗原と特異的に結合する、請求項２４に記載の結合体。
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の結合体、及び薬学上許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
哺乳類で癌を治療するための医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の結合体の使用。