JP2017137316A - クロロトキシン変異体、コンジュゲート、およびそれらを使用する方法 - Google Patents
クロロトキシン変異体、コンジュゲート、およびそれらを使用する方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は2010年5月11日に出願された米国特許出願第61/333,556号の利益を主張し、当該出願の内容は参照により本明細書に組み込むものとする。
さらなる態様では、本発明は、クロロトキシンの投与によって治療可能な疾患または状態を治療する方法である。一実施形態では、この方法は、それを必要とする対象に本発明の改変クロロトキシンペプチドの有効量を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、本発明の改変クロロトキシンペプチドのコンジュゲートを提供する。一実施形態では、コンジュゲートは、改変クロロトキシンペプチドの循環半減期を延長する部分に共有結合している本発明の改変クロロトキシンペプチドを含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、治療用、診断用、イメージング用またはターゲティング用薬剤に共有結合している本発明の改変クロロトキシンペプチドを含む。ある実施形態では、治療用、診断用、イメージング用もしくはターゲティング用薬剤、または改変クロロトキシンペプチドの循環半減期を延長する部分は、ペプチドのリジン残基を介して共有結合している。
本発明のさらなる態様では、改変クロロトキシンペプチドコンジュゲートを使用する方法が提供される。一実施形態では、本発明は、クロロトキシンによりイメージング可能な組織をイメージングする方法である。この方法では、クロロトキシンによりイメージング可能な組織をクロロトキシンコンジュゲートと接触させる。
Nanoparticle Compositions and Methods for Targeting Primary Brain Tumors」に記載されており、その全体は参照により本明細書に組み込むものとする。
図1に、本発明の2つの代表的改変クロロトキシン(CTX)ペプチド(アラニン置換クロロトキシンK15A_K23A−CTX、アルギニン置換クロロトキシンK15R_K23R−CTX)の配列を示す。ペプチドはBoc(tertブトキシカルボニル)/HBTU[2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート]を用い、インサイチュー中和化学反応で合成した。緩衝液(0.1M Tris−HCl、0.2M NaCl、5mM還元グルタチオン/0.5mM酸化グルタチオン、pH7.8)を、置換ペプチドの酸化と、CTXの環化と酸化(室温、一晩)の両方に用いた。RP−HPLCを用いてペプチドを精製し、2種のCTXアナログ、K15A_K23A−CTXとK15R_K23R−CTXの純度と分子量は分析用RP−HPLCとEX−MSにより確認した。
ペプチドは90%H2Oと10%D2Oに溶解し、1次元および2次元TOCSYとNOESYスペクトルは600MHz、298°Kにおいて記録された。NMRスペクトルの帰属は、確立された手法を用いて行った(K.Wuthrich、「NMR of Proteins and Nucleic Acids」、Wiley−Interscience、ニューヨーク、1986)。アミド領域での化学シフトはよく分散していて、ペプチドが正しく折り畳まれていることが確認され、各ペプチドのNOESYスペクトル中のフィンガープリント領域は完全な、2個のプロリン残基(Pro4とPro31)以外のαH−NH順番の連結が完全なサイクルである(a complete cycle of αH-NH sequential connectivities)ことを示す。しかしながら予想されたように、NOEがプロリン残基とその前の残基のδプロトンから観察された。天然CTXと合成されたアナログの2次αH化学シフトの比較を図2に示す。
天然および改変ペプチドを以下の実施例に記載するようにCy5.5とコンジュゲートし精製した。得られたバイオコンジュゲートはHPLCと質量分析で分析した。予想されたように、AlaとArg置換は単一標識CTX:Cy5.5バイオコンジュゲートの中でだけであった。
置換の見込まれる利益は、ペプチドの機能的ターゲティング活性が天然CTXバイオコンジュゲートに匹敵するかどうかで決まる。各ペプチドがCy5.5シグナルを正常脳に対するよりも髄芽腫細胞に優先的に送り込む能力をバイオフォトニックイメージングで分析した。どの場合も、50μLの40μMバイオコンジュゲートを、進行した脳腫瘍に合致した臨床症状を示しているマウスの尾静脈内に注入した。3日後にマウスを屠殺し、その脳をCaliper/Xenogen Spectrumバイオフォトニックイメージングシステムを用いてイメージングした。改変ペプチドコンジュゲートはすべて、正常脳に比べて髄芽腫がん組織を優先的に光らせた(図3A、3B)。どの場合も、腫瘍内のシグナルは、同じく注入された髄芽腫のない対照動物の小脳内のシグナルと比較した。正常と比べた腫瘍中のシグナルは、天然CTX:Cy5.5:1.96±0.47(n=10);アラニン置換:3.3±1.8(n=8);アルギニン置換:2.6±0.85(n=5)であった。統計学的に、すべての改変ペプチドバイオコンジュゲートは、天然CTX:Cy5.5とは差がなく、リジン置換はCTXがその標的に結合するのを妨げなかったことを示す。
ヒトに対する新しい治療臨床試験を進める際には、有効性、薬物動態学、薬力学、毒性だけでなく、規制認可を危うくしたり製造コストを増したりする可能性のある実際問題も考慮される。腫瘍ペイント、すなわちマウスモデル中で固形腫瘍を安全にかつ効果的に光らせるバイオコンジュゲートの製造上の課題は、バイオコンジュゲートは実際にはモノ、ジ、トリ標識CTXの混合物であるという事実に関連している。本発明が提供するのは3種の新しい代表的な化学実体で、これらは機能的にはCTXと同等にがんにNIRF分子を送達できるが、ただ1つのNIRF分子とのみコンジュゲートする。
固相ペプチド合成
手動固相ペプチド合成(SPPS)を用い、標準的保護基を有するペプチドを合成した(たとえばAsn(Xan)、Asp(OcHex)、Arg(TOS)、Cys(MeBzl)、Lys(ClZ)、Ser(Bzl)、Thr(Bzl)およびTyr(BrZ))。AlaおよびArg置換直鎖状CTXはPAM−Arg樹脂上にチオエステルリンカーなしで組み立てた。ペプチドを樹脂から切り出すのに用いたのは、フッ化水素(HF)と捕捉剤としてのp−クレゾールとp−チオクレゾールで(HF:p−クレゾール:p−チオクレゾール=9:0.8:0.2(vol/vol))、−5〜0℃で1.5時間行った。ペプチドの精製は、逆相高速液体クロマトグラフィ(RP−HPLC)(C18カラム)を用い、溶液Bの0−80%勾配(溶液A:H2O/0.05%トリフルオロ酢酸;溶液B:90%CH3CN/10%H2O/0.045%トリフルオロ酢酸)を用い、215nmの吸収を監視しながら行った。エレクトロスプレイ質量分析(ES−MS)で合成されたペプチドの純度と分子量を確認した。
AlaおよびArg置換アナログを水溶性緩衝液中、室温で一晩酸化した。緩衝液の組成は0.1M Tris−HCl、0.2M NaCl、5mM還元グルタチオン/0.5mM酸化グルタチオンpH7.8であった。RP−HPLCを用い、ペプチドを精製し、純度と分子量は分析用RP−HPLCおよびES−MSで確認した。
600MHz1HNMR分光法を用いてペプチドアナログの3次元構造を監視した。ペプチド試料を90%H2Oおよび10%D2O(v/v)中に溶解した。D2O(99.99%)はCambridge Isotope Laboratories(ウォバーン、マサチューセッツ州)から入手した。2次元NMR実験には、Total Correlation Spectroscopy(TOCSY)およびNuclear Overhauser Effect Spectroscopy(NOESY)が含まれ、スペクトルは298°Kで記録された。
血清安定性アッセイは100%ヒト男性血清(Sigma)中で行い、20μMの最終ペプチド濃度を用いた。血清は14000×g、10分間遠心分離して脂質成分を除き、上清をアッセイの前に37℃15分間インキュベートした。各ペプチドは血清中30℃でインキュベートし、40μL3連の一定分量を0、1、3、6、10、16および24時間目に採取した。各血清の一定分量は40μLの6M尿素を加えて反応を抑え、10分間4℃でインキュベートした。次いで、各血清の一定分量に40μLの20%トリクロロ酢酸を加えて反応を抑え、さらに10分間4℃でインキュベートして血清タンパク質を沈降させた。試料は14000×gで10分間遠心し、上清100μLをRP−HPLC上溶媒Bの直線勾配(流速0.3mL/min)を用いて分析した。対照試料は、リン酸緩衝食塩水中同量のペプチドを含有し、同じ処理手順を受けた。ペプチドの回収率を215nmにおけるインテグレーションにより測定した。
すべての動物の取り扱いは、米国立衛生研究所の実験動物の飼育と使用に関する指針に厳密に従って行われた。動物研究はすべてフレッドハッチンソンがん研究所の動物飼育および使用委員会(Fred Hutchinson Cancer Research Center's Institute of Animal Care and Use Committee)認可のプロトコルに従って行われた。C57b1/6を背景とする、髄芽腫の自然発症マウスモデルのND2:SmoA1を用いてCTX:Cy5.5、K15A_K23A CTX:Cy5.5およびK15R_K23R CTX:Cy5.5の特異性を評価した。ここでND2:SmoA1についてはA.R.Hallahan等、「The SmoA1 Mouse Model Reveals That Notch Signaling is Critical for the Growth
and Survival of Sonic Hedgehog−Induced Medulloblastomas」Cancer Research 64:7794〜7800、2004、B.A.Hatton等「The Smo/Smo Model:Hedgehog−Induced Medulloblastoma With 90% Incidence and Leptomeningeal Spread」Cancer Research 68:1768〜1776、2008を参照のこと。症候性髄芽腫を有する半接合型または全接合型(ND2:SmoA1と呼ぶ)マウスをこれらの研究に選んで使用した。症状の検出はオープンフィールドケージ評価を用いて行った。症状に含まれるのは、頭位傾斜、猫背の姿勢、運動失調、隆起した頭蓋および体重減少である。
髄芽腫の症状を示しているND2:SmoA1動物に、50μLの40μM K15A_K23A CTX:Cy5.5またはK15R_K23R CTX:Cy5.5を尾静脈から注入した。注入3日後にマウスを炭酸ガス吸入で安楽死させ、Xenogen Spectrum Imaging System(Caliper)を用い、それらの脳の生体外バイオフォトニックイメージを得た。次いで脳をTissue−Tek Optimal Cutting Temperature(OCT)Compound(Sakura)中で凍結し、12μm厚の切片を切り出し、常法に従いヘマトキシリンとエオシン(H&E)で染色した。
本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
[1] 1つのリジン残基を有する改変クロロトキシンペプチド。
[2] 1つのリジン残基を有する改変クロロトキシンを提供するためにリジン以外のアミノ酸で置換された天然クロロトキシンのLys15およびLys23を有する改変クロロトキシンペプチド。
[3] 配列番号2に示したアミノ酸配列を有する改変クロロトキシンペプチド。
[4] Lys15およびLys23が、天然および非天然アミノ酸からなる群から独立に選択されるアミノ酸で置換されている、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンペプチド。
[5] Lys15およびLys23がアラニンで置換されている、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンペプチド。
[6] Lys15およびLys23がアルギニンで置換されている、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンペプチド。
[7] Lys15がアラニンで置換され、Lys23がアルギニンで置換されている、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンペプチド。
[8] Lys15がアルギニンで置換され、Lys23がアラニンで置換されている、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンペプチド。
[9] 配列番号3に示すアミノ酸配列を有する改変クロロトキシンペプチド。
[10] 配列番号4に示すアミノ酸配列を有する改変クロロトキシンペプチド。
[11] 配列番号5に示すアミノ酸配列を有する改変クロロトキシンペプチド。
[12] 配列番号6に示すアミノ酸配列を有する改変クロロトキシンペプチド。
[13] [1]〜[12]のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンペプチドを含む組成物。
[14] 薬学的に許容可能なキャリアをさらに含む、[13]に記載の組成物。
[15] クロロトキシンの投与によって治療可能な疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に[1]〜[12]のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンペプチドの有効量を投与することを含む方法。
[16] [1]〜[12]のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンペプチドを含むクロロトキシンコンジュゲート。
[17] 治療用、診断用、イメージング用もしくはターゲティング用薬剤、または改変クロロトキシンペプチドの循環半減期を延長する部分の1以上に共有結合した[1]〜[12]のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンペプチドを含むクロロトキシンコンジュゲート。
[18] 前記治療用、診断用、イメージング用もしくはターゲティング用薬剤、または改変クロロトキシンペプチドの循環半減期を延長する部分が、リジン残基を介して前記改変クロロトキシンペプチドに共有結合している、[17]に記載のクロロトキシンコンジュゲート。
[19] 前記診断用またはイメージング用薬剤が、蛍光標識、放射標識および磁気共鳴イメージング標識からなる群から選択される、[17]または[18]に記載のクロロトキシンコンジュゲート。
[20] 前記診断用またはイメージング用薬剤が量子ドットまたはポリマードットからなる群から選択される、[17]または[18]に記載のクロロトキシンコンジュゲート。
[21] 前記診断用またはイメージング用薬剤が、ホウ素ナノ粒子、ホウ素および炭素ナノ粒子、炭化ホウ素ナノ粒子、ホウ素含有ポリマー、ホウ素および炭素含有ポリマー、炭化ホウ素ポリマー、ならびにガドリニウムをさらに含むこれらのナノ粒子またはポリマーのいずれかからなる群から選択される、[17]または[18]に記載のクロロトキシンコンジュゲート。
[22] 前記ターゲティング用薬剤が、抗体、ポリペプチド、多糖、および核酸からなる群から選択される、[17]または[18]に記載のクロロトキシンコンジュゲート。
[23] 前記治療用薬剤が、化学療法剤および生物学的治療剤からなる群から選択される、[17]または[18]に記載のクロロトキシンコンジュゲート。
[24] 前記治療用薬剤が、メトトレキサート、ドセタキセル、シスプラチン、およびエトポシドからなる群から選択される、[17]または[18]に記載のクロロトキシンコンジュゲート。
[25] 前記治療用薬剤が、cDNA、siDNA、shRNA、およびRNAiからなる群から選択される、[17]または[18]に記載のクロロトキシンコンジュゲート。
[26] 前記改変クロロトキシンペプチドの循環半減期を延長する部分が、PEG部分、グリコシル部分、およびグリコシルPEG部分からなる群から選択される、[17]または[18]に記載のクロロトキシンコンジュゲート。
[27] クロロトキシンによりイメージング可能な組織をイメージングする方法であって、クロロトキシンによりイメージング可能な組織を[17]〜[21]のいずれか一項に記載のクロロトキシンコンジュゲートと接触させて、クロロトキシンによりイメージング可能な組織をイメージングすることを含む方法。
[28] クロロトキシンにより検出可能ながんを検出する方法であって、改変クロロトキシンによりイメージング可能な組織を[17]〜[21]のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンコンジュゲートと接触させて、クロロトキシンにより検出可能ながんを検出することを含む方法。
[29] クロロトキシンにより検出可能ながんを検出し除去する方法であって、(a)組織を[17]〜[21]のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンコンジュゲートと接触させてがん性組織を検出することと、(b)前記改変クロロトキシンコンジュゲートにより検出されたがん性組織を除去することとを含む方法。
[30] 改変クロロトキシンコンジュゲートが標的とするがんを治療する方法であって、改変クロロトキシンに結合する組織を[17]、[18]、[23]〜[25]のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンコンジュゲートと接触させることを含む方法。
Claims (30)
- 1つのリジン残基を有する改変クロロトキシンペプチド。
- 1つのリジン残基を有する改変クロロトキシンを提供するためにリジン以外のアミノ酸で置換された天然クロロトキシンのLys15およびLys23を有する改変クロロトキシンペプチド。
- 配列番号2に示したアミノ酸配列を有する改変クロロトキシンペプチド。
- Lys15およびLys23が、天然および非天然アミノ酸からなる群から独立に選択されるアミノ酸で置換されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンペプチド。
- Lys15およびLys23がアラニンで置換されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンペプチド。
- Lys15およびLys23がアルギニンで置換されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンペプチド。
- Lys15がアラニンで置換され、Lys23がアルギニンで置換されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンペプチド。
- Lys15がアルギニンで置換され、Lys23がアラニンで置換されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンペプチド。
- 配列番号3に示すアミノ酸配列を有する改変クロロトキシンペプチド。
- 配列番号4に示すアミノ酸配列を有する改変クロロトキシンペプチド。
- 配列番号5に示すアミノ酸配列を有する改変クロロトキシンペプチド。
- 配列番号6に示すアミノ酸配列を有する改変クロロトキシンペプチド。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンペプチドを含む組成物。
- 薬学的に許容可能なキャリアをさらに含む、請求項13に記載の組成物。
- クロロトキシンの投与によって治療可能な疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に請求項1〜12のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンペプチドの有効量を投与することを含む方法。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンペプチドを含むクロロトキシンコンジュゲート。
- 治療用、診断用、イメージング用もしくはターゲティング用薬剤、または改変クロロトキシンペプチドの循環半減期を延長する部分の1以上に共有結合した請求項1〜12のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンペプチドを含むクロロトキシンコンジュゲート。
- 前記治療用、診断用、イメージング用もしくはターゲティング用薬剤、または改変クロロトキシンペプチドの循環半減期を延長する部分が、リジン残基を介して前記改変クロロトキシンペプチドに共有結合している、請求項17に記載のクロロトキシンコンジュゲート。
- 前記診断用またはイメージング用薬剤が、蛍光標識、放射標識および磁気共鳴イメージング標識からなる群から選択される、請求項17または18に記載のクロロトキシンコンジュゲート。
- 前記診断用またはイメージング用薬剤が量子ドットまたはポリマードットからなる群から選択される、請求項17または18に記載のクロロトキシンコンジュゲート。
- 前記診断用またはイメージング用薬剤が、ホウ素ナノ粒子、ホウ素および炭素ナノ粒子、炭化ホウ素ナノ粒子、ホウ素含有ポリマー、ホウ素および炭素含有ポリマー、炭化ホウ素ポリマー、ならびにガドリニウムをさらに含むこれらのナノ粒子またはポリマーのいずれかからなる群から選択される、請求項17または18に記載のクロロトキシンコンジュゲート。
- 前記ターゲティング用薬剤が、抗体、ポリペプチド、多糖、および核酸からなる群から選択される、請求項17または18に記載のクロロトキシンコンジュゲート。
- 前記治療用薬剤が、化学療法剤および生物学的治療剤からなる群から選択される、請求項17または18に記載のクロロトキシンコンジュゲート。
- 前記治療用薬剤が、メトトレキサート、ドセタキセル、シスプラチン、およびエトポシドからなる群から選択される、請求項17または18に記載のクロロトキシンコンジュゲート。
- 前記治療用薬剤が、cDNA、siDNA、shRNA、およびRNAiからなる群から選択される、請求項17または18に記載のクロロトキシンコンジュゲート。
- 前記改変クロロトキシンペプチドの循環半減期を延長する部分が、PEG部分、グリコシル部分、およびグリコシルPEG部分からなる群から選択される、請求項17または18に記載のクロロトキシンコンジュゲート。
- クロロトキシンによりイメージング可能な組織をイメージングする方法であって、クロロトキシンによりイメージング可能な組織を請求項17〜21のいずれか一項に記載のクロロトキシンコンジュゲートと接触させて、クロロトキシンによりイメージング可能な組織をイメージングすることを含む方法。
- クロロトキシンにより検出可能ながんを検出する方法であって、改変クロロトキシンによりイメージング可能な組織を請求項17〜21のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンコンジュゲートと接触させて、クロロトキシンにより検出可能ながんを検出することを含む方法。
- クロロトキシンにより検出可能ながんを検出し除去する方法であって、(a)組織を請求項17〜21のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンコンジュゲートと接触させてがん性組織を検出することと、(b)前記改変クロロトキシンコンジュゲートにより検出されたがん性組織を除去することとを含む方法。
- 改変クロロトキシンコンジュゲートが標的とするがんを治療する方法であって、改変クロロトキシンに結合する組織を請求項17、18、23〜25のいずれか一項に記載の改変クロロトキシンコンジュゲートと接触させることを含む方法。
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