JP2017060479A - 体液中の疾患または症状のシグネチャを検出する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】a)無細胞体液試料から、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーについての第1プロファイルを決定すること、(b)DNA量が2nである貪食細胞(2n貪食細胞)集団または非貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第2プロファイルを決定すること、および(c)前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第1プロファイルと第2プロファイルとの差異を同定することを含む方法。
【選択図】なし
Description
本願は、2010年7月23日に提出された米国特許仮出願第61/367,006号の優先権を主張するものであり、その全体が全ての目的のため、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は概して、疾患または症状の診断、予後予測、またはモニタリングにおいて、無細胞体液および血液細胞を使用する方法に関する。本発明はまた、無細胞体液および血液細胞を使用して疾患または症状のマーカーを同定する方法に関する。
多くの場合、疾患の早期診断により、その疾患の治療または治癒に成功する可能性が高くなる。しかしながら、現在の診断方法は、主として健康な個体から得られた集団由来の平均値に依存する。疾患を有することが分かっていない個体、または再発性の疾患を有する個体において、疾患または症状の存在についての診断、特に早期診断を可能にする、個別化された診断方法が必要とされる。
発明者らは、無細胞体液を、非貪食細胞またはDNA量が2nである貪食細胞(2n貪食細胞)と併用することにより疾患または症状を検出/診断する新規で有用な方法を発明した。ある実施形態では、無細胞体液は、DNAおよび/またはタンパク質など、病気の細胞の成分を含有し、病気の細胞の代用物として働くが、非貪食細胞または。他の実施形態では、無細胞体液が病気の細胞の代用物として働き、2n貪食細胞がコントロール細胞として働くことがある。
本発明は、同一個体から採取された無細胞体液と非貪食細胞との間で、または、同一個体から採取された無細胞体液と、血液由来の細胞もしくは細胞成分をまだ貪食していない貪食細胞、すなわち、DNA量が2nである貪食細胞との間で、疾患または症状に関連するマーカー(例えば、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物、代謝物)のプロファイル(例えば、遺伝子/タンパク質/脂質/炭水化物発現プロファイル、遺伝子型、遺伝子コピー数、遺伝子量、DNAメチル化など)を比較することによって、疾患または症状を診断または診断補助する方法を提供する。
非貪食細胞からDNA量が2nである貪食細胞を分離し、発現プロファイルを解析するための代表的な方法I
1.血液試料を、血漿と白血球試料を含むバフィーコートとに分離する。白血球試料を入れるプレートをアビジンでコーティングする。
2.非貪食血液細胞(例えば、T細胞)に対するビオチン化抗体をウェルに添加し、室温で30分間インキュベートし、ウェルを洗浄する。
3.磁性ビーズを添加する。
4.白血球血液試料を添加する。
5.37℃でインキュベートする(30分〜1時間)。
6.貪食細胞によるビーズの貪食、およびアビジン−ビオチン抗体の非貪食細胞への結合の後、プレートを磁石上に置き、洗浄する(磁性ビーズを内部へ取り込んだ貪食細胞および抗体と結合した非貪食細胞が残留し、その他の全ての細胞は洗い流される)。
7.磁石を取り除き、貪食細胞を回収して、DNA量が2nである貪食細胞とDNA量が2n超である貪食細胞とに分離する。DNA量が2nである非貪食細胞および貪食細胞を、DNA量が2nである細胞という。
8.血漿からRNAを単離し、DNA量が2nの貪食細胞からのRNAおよび非貪食細胞のRNAを単離し、cDNA、cRNAを調製し、これらを用いて血漿の遺伝子プロファイル(例えば、全遺伝子アレイ、および/または癌遺伝子アレイ)を、貪食細胞および/または非貪食細胞の遺伝子プロファイルと区別する。
9.血漿およびDNA量が2nである細胞からDNAを単離し、血漿に選択的に存在する(すなわち、非貪食細胞などのDNA量が2nである細胞には存在しない)腫瘍DNAシグネチャを同定し、プロファイル(例えば、貪食細胞および非貪食細胞で得られた、全遺伝子アレイ、DNA変異、および/またはSNP)を比較する。
10.血漿およびDNA量が2nである細胞からタンパク質を単離し、ヒト腫瘍で過剰発現される既知のタンパク質(例えば、前立腺癌におけるPSAおよびPSMA、結腸癌におけるCEA、ならびに卵巣癌におけるCA125)に対する抗体を用いてウェスタンブロットを行い、血漿およびDNA量が2nである細胞で得られたプロファイルを比較する。あるいは、質量分析法を用いて、タンパク質を同定する。
11.血漿およびDNA量が2nである細胞から脂質を単離し、例えばHPLCを用いて、その量および質を比較する。
非貪食細胞から貪食細胞を分離し、発現プロファイルを解析するための代表的な方法II
1.血液試料を血漿と白血球試料を含むバフィーコートとに分離する。
2.スライドグラス上で白血球をサイトスピンにかける。
3.アセトン/メタノール中で細胞を固定する(−20℃で5分間)。
4.ヘマトキシリン・エオシン染色液、および抗T細胞抗体で染色する。
5.レーザーキャプチャー顕微鏡法(LCM)を用いて、T細胞(非貪食性)およびマクロファージ(貪食性)を単離する。DNA量が2nである貪食細胞とDNA量が2n超である貪食細胞とに分離する。DNA量が2nである非貪食細胞および貪食細胞を、DNA量が2nである細胞という。
6.血漿からRNAを単離し、DNA量が2nである貪食細胞からのRNAおよび非貪食細胞のRNAを単離し、cDNA、cRNAを調製し、これらを用いて血漿の遺伝子プロファイル(例えば、全遺伝子アレイ、および/または癌遺伝子アレイ)を、貪食細胞および/または非貪食細胞の遺伝子プロファイルと区別する。
7.血漿およびDNA量が2nである細胞からDNAを単離し、血漿に選択的に存在する(すなわち、非貪食細胞などのDNA量が2nである細胞には存在しない)腫瘍DNAシグネチャを同定し、プロファイル(例えば、貪食細胞および非貪食細胞で得られた、全遺伝子アレイ、DNA変異、および/またはSNP)を比較する。
8.血漿およびDNA量が2nである細胞からタンパク質を単離し、ヒト腫瘍で過剰発現される既知のタンパク質(例えば、前立腺癌におけるPSAおよびPSMA、結腸癌におけるCEA、ならびに卵巣癌におけるCA125)に対する抗体を用いてウェスタンブロットを行い、血漿およびDNA量が2nである細胞で得られたプロファイルを比較する。あるいは、質量分析法を用いて、タンパク質を同定する。
9.血漿およびDNA量が2nである細胞から脂質を単離し、例えばHPLCを用いて、その量および質を比較する。
非貪食細胞から貪食細胞を分離し、発現プロファイルを解析するための代表的な方法III
1.全血から血漿を分離する。
2.磁性抗体結合ビーズを用いて、全血から非貪食細胞(例えば、T細胞)とおよび貪食細胞(例えば、好中球、および/またはマクロファージ、および/または単球)を単離する。DNA量が2nである貪食細胞とDNA量が2n超である貪食細胞とに分離する。DNA量が2nである非貪食細胞および貪食細胞を、DNA量が2nである細胞という。
3.血漿からRNAを単離し、DNA量が2nである貪食細胞からのRNAおよび非貪食細胞のRNAを単離し、cDNA、cRNAを調製し、これらを用いて血漿の遺伝子プロファイル(例えば、全遺伝子アレイ、および/または癌遺伝子アレイ)を、貪食細胞および/または非貪食細胞の遺伝子プロファイルと区別する。
4.血漿およびDNA量が2nである細胞からDNAを単離し、血漿に選択的に存在する(すなわち、非貪食細胞などのDNA量が2nである細胞には存在しない)腫瘍DNAシグネチャを同定し、プロファイル(例えば、貪食細胞および非貪食細胞で得られた、全遺伝子アレイ、DNA変異、および/またはSNP)を比較する。
5.血漿およびDNA量が2nである細胞からタンパク質を単離し、ヒト腫瘍で過剰発現される既知のタンパク質(例えば、前立腺癌におけるPSAおよびPSMA、結腸癌におけるCEA、ならびに卵巣癌におけるCA125)に対する抗体を用いてウェスタンブロットを行い、血漿およびDNA量が2nである細胞で得られたプロファイルを比較する。あるいは、質量分析法を用いて、タンパク質を同定する。
6.血漿およびDNA量が2nである細胞から脂質を単離し、例えばHPLCを用いて、その量および質を比較する。
非貪食細胞から貪食細胞を分離し、発現プロファイルを解析するための代表的な方法IV
1.血液試料を血漿と白血球試料を含むバフィーコートとに分離する。特定の細胞亜集団(例えば、好中球、マクロファージ、単球、およびT細胞など)に対して特異的な蛍光抗体およびDNA染色液(例えば、ヘキスト33342、ヨウ化プロピジウム)で白血球を染色する。
2.(例えば、FACSにより)細胞を選別する。
3.血漿からRNAを単離し、DNA量が2nである貪食細胞からのRNAおよび非貪食細胞のRNAを単離し、cDNA、cRNAを調製し、これらを用いて血漿の遺伝子プロファイル(例えば、全遺伝子アレイ、および/または癌遺伝子アレイ)を、貪食細胞および/または非貪食細胞の遺伝子プロファイルと区別する。
4.血漿およびDNA量が2nである細胞からDNAを単離し、血漿に選択的に存在する(すなわち、非貪食細胞などのDNA量が2nである細胞には存在しない)腫瘍DNAシグネチャを同定し、プロファイル(例えば、貪食細胞および非貪食細胞で得られた、全遺伝子アレイ、DNA変異、および/またはSNP)を比較する。
5.血漿およびDNA量が2nである細胞からタンパク質を単離し、ヒト腫瘍で過剰発現される既知のタンパク質(例えば、前立腺癌におけるPSAおよびPSMA、結腸癌におけるCEA、ならびに卵巣癌におけるCA125)に対する抗体を用いてウェスタンブロットを行い、血漿およびDNA量が2nである細胞で得られたプロファイルを比較する。あるいは、質量分析法を用いて、タンパク質を同定する。
6.血漿およびDNA量が2nである細胞から脂質を単離し、例えばHPLCを用いて、その量および質を比較する。
腫瘍を有するマウスから得られた無細胞体液中の腫瘍特異的遺伝子シグネチャの検出
本発明の実施形態によれば、無細胞体液中の「正常な非特異的ノイズ」と「腫瘍特異的」シグネチャおよび/または「疾患特異的」シグネチャおよび/または「症状特異的」シグネチャとを区別する方法が提供される。腫瘍を有するマウスの無細胞体液の遺伝子発現プロファイルを同じドナーマウスの非貪食T細胞の遺伝子発現プロファイルと比較して、同様の腫瘍を有するマウスおよび腫瘍を有しない動物の非貪食細胞中では発現されないかまたは著しく異なって発現される、無細胞体液内の腫瘍特異的シグネチャが同定される。
胸腺欠損ヌードマウス(n=5)に、ヒト前立腺LNCaP癌細胞を皮下(s.c.)注射する。27日後(腫瘍サイズ=約0.4cm)、このマウスから心臓穿刺によりEDTA含有チューブへ採血(約1mL/マウス)を行った後、これを遠心分離する。血漿が単離される。バフィーコートを単離して洗浄し、好中球、マクロファージ、およびT細胞を、それぞれ、抗マウス好中球−免疫磁性ダイナビーズ(DynaBeads)、抗マウスマクロファージ−免疫磁性ダイナビーズ、および抗マウスT細胞−免疫磁性ダイナビーズを用いて分離する。T細胞からRNAを単離する(Triazol(登録商標))。RNAの品質を決定する。cDNAおよびビオチン化cRNA(cRNA−B)を調製する。血漿からビオチン化cRNA(cRNA−B)を調製する。血漿からのcRNA−B試料およびT細胞からのcRNA−B試料を、別々に癌遺伝子ヒトマイクロアレイ(Oligo GEArray(登録商標)Human Cancer PathwayFinder Microarray、OHS−033、SuperArray Bioscience社)とインキュベートする。ハイブリダイゼーションの後、膜を洗浄し、アビジン結合アルカリホスファターゼで染色して、化学発光法(X線フィルム)を用いて遺伝子を検出する。T細胞から得られた遺伝子シグネチャと血漿から得られた遺伝子シグネチャとを比較する。血漿の遺伝子シグネチャからT細胞の遺伝子シグネチャを差し引くことにより、前立腺癌に関連する1つまたは複数のマーカーが患者特異的シグネチャに提供される。
ヒトLS174T結腸腺癌腫瘍(腫瘍サイズ=約0.3cm)を皮下注射した胸腺欠損ヌードマウス(n=5)、マウス・ルイス肺癌腫細胞LLC1(腫瘍サイズ=約0.6cm)を皮下注射したC57Blマウス(n=5)、および106個のB16F10マウスメラノーマ細胞を皮下注射したC57B1マウス(n=5)から単離された血漿および細胞を用いて同様の実験を行う(腫瘍細胞がマウス由来の場合、血漿およびT細胞のcRNA−B試料は、Oligo GEArray(登録商標)Mouse Cancer PathwayFinder Microarray、OMM−033、SuperArray Bioscienceとハイブリダイズする)。RNAは、指数関数的に増殖するLS174T培養細胞、LLC1培養細胞、B16F10培養細胞、およびLNCaP培養細胞、ならびに腫瘍を有しないC57Blマウスおよびヌードマウスから単離した血漿およびT細胞からも単離し、これらの癌関連遺伝子プロファイルを決定する。
癌患者から得られた無細胞体液における腫瘍特異的遺伝子シグネチャの検出
本発明のある実施形態によれば、癌患者からの無細胞体液の遺伝子発現プロファイルを同じドナー個体からの非貪食T細胞の遺伝子発現プロファイルと比較し、非貪食細胞中では発現されないかまたは著しく異なって発現される、無細胞体液内の腫瘍特異的シグネチャが同定された。
頸部扁平上皮癌を有することが分かっている患者から、10ミリリットルの静脈血を(EDTA含有チューブへ)採取する。室温、2,000rpmにて5分間の遠心分離を行った後、血漿を残してバフィーコートをチューブへ移し、PBSで洗浄する。
卵巣癌を有する患者から単離された血漿および細胞を用いて同様の実験を行う。血漿は、非貪食T細胞によって発現されないかまたはその発現が最小限である、多くの癌関連遺伝子を含む可能性がある。このような癌遺伝子としては、AKT1、APAF1、ATM、CDC25A、CDKN1A、ETS2、FOS、IL8、ITGA4、ITGA6、ITGAV、JUN、MAP2K1、NFKBIA、PLAU、PLAUR、RAF1、SERPINB2、SYK、TIMP1、TNF、TNFRSF10B、またはTNFRSF1Aのうちの1つまたは複数を挙げることができる。
ヒト前立腺LNCaP腫瘍およびヒト結腸LS174T腫瘍を有するマウスから得られた無細胞体液における腫瘍特異的タンパク質シグネチャの検出
タンパク質精製キット(Norgen社、製品番号23500)を用いて、マウス白血球、T細胞、およびマクロファージからタンパク質を単離し、精製する。このアッセイは非常に簡便で所要時間が短く(およそ30分)、単離されたタンパク質は、SDS−PAGE解析およびウェスタンブロットなどの多くの下流用途に用いることができる。
プロファイリング実験
血中貪食細胞の単離
患者から血液試料を採取する。血液(約5mL)を、50μLの0.5M EDTAを含有する50mLチューブへ移す(EDTAの最終濃度=約4.8mM)。チューブを穏やかにボルテックス攪拌し、25mLのRBC溶解バッファー(Norgen社)を添加する。チューブを再度穏やかにボルテックス攪拌し、溶液の色が明赤色に変わるまで室温にてインキュベートし(3〜5分間)、2,000rpmにて3分間遠心分離する。上清を注意深く吸引した後、40mLのCa/Mgフリー0.1M PBS(2%FBS、2mM EDTA、および20mMグルコースを含有)で白血球を洗浄し、次に、細胞(106個/mL)を、(i)生細胞透過性DNA染色液ヘキスト33342(4μg/mL、Em=483nm)、(ii)循環単球/マクロファージによって発現されるヒトF4/80抗原を認識する抗ヒト単球/マクロファージモノクローナル抗体(Alexa Fluor(登録商標)647複合体、Em=668nm)、および(iii)ヒト循環好中球を認識する抗ヒト好中球モノクローナル抗体(RPE標識複合体、Em=578nm)を含有する細胞染色溶液と共にインキュベートする(暗所で4℃、30分間)。次に、細胞を洗浄し、好中球(Nn=2)、好中球(Nn>2)、単球/マクロファージ(M/Mn=2)、および単球/マクロファージ(M/Mn>2)に選別する(BD FACSAria)。本発明の態様によれば、DNA量が2nである細胞の内容物が、同じ個体から得られた血漿の内容物と比較される。
ヒト全ゲノム遺伝子プロファイリングを実施する。血漿、またはヒト腫瘍細胞、あるいは好中球(Nn=2、Nn>2)および単球/マクロファージ(M/Mn=2、M/Mn>2)から得られたRNA試料に対して、GeneChip(登録商標)ヒトゲノムU133プラス2.0アレイ(Affymetrix社)を使用する。このアレイでは、38,500の十分に特徴づけられたヒト遺伝子を含む、47,000を超える転写産物およびバリアントの発現レベルが解析される。一般的には、上述のアレイを用いてヒト遺伝子の発現プロファイルを決定するために、抽出したRNAが使用される。アレイの再現性を確実にするために、各試料を3連(triplicate)でプロファイル化し、繰り返し実験を1回行う。マイクロアレイデータは、以下に記載するように、癌誘導関連遺伝子についてフィルタリングし、定量的リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)を用いて確認する。
Triazol(Invitrogen社)を用いてRNAを単離し、このキットに付属のカートリッジを用いて精製する。RNAの質および量は、Bioanalyzer 2100(Agilent Technologies社、パロアルト、カリフォルニア州)およびDegradometerソフトウェア バージョン1.41(ワールドワイドウェブ:dnaarrays.org)を用いて評価する。これらの実験結果は、腫瘍の存在により乱された分子経路を見分ける際の手助けとなる。
得られた大規模/ハイスループット分子発現データの解析は、(i)血漿において異なって発現する遺伝子を同定する能力、(ii)同定された遺伝子をアノテートする能力、および(iii)アノテートされた遺伝子を特定の腫瘍によって特異的に発現される遺伝子へ割り当てる能力に大いに依存する。マイクロアレイデータの統計的解析は、例えば、「試料解析/比較」メニュー中のこの種の遺伝子リスト構築に容易に対応するdChipパッケージを用いて行うことができる。Affymetrix GeneChipsを用いる場合、1つまたは複数のGeneChipsおよび関連する方法を適用して、マイクロアレイ生データの質を確認する(Gautier et al.(2004)Bioinformatics 20:307)。さらに、種々のバックグランド補正および標準化の手順を利用して、(発現値を得るための)プローブセットの標準化および集計のために最適なプロトコルを得る(Huber et al.(2002)Bioinformatics 18(Suppl.1):S96、Wu et al.(2004)Journal of the American Statistical Association 99:909、Seo and Hoffman(2006)BioMed Central Bioinformatics 7:395)。二段階フィルトレーション(two−step filtration)アプローチにおいて、発明者らは、Pn=2の遺伝子プロファイルをPn>2の遺伝子プロファイルと比較して、発現された遺伝子のリストを構築し、次にPn=2遺伝子プロファイルをフィルタリングした後に、これらの遺伝子と各腫瘍細胞株に対して同定された腫瘍特異的遺伝子とを比較する。例えば、(i)乳癌患者から血液を採取し、これを血漿と(T細胞が単離される)バフィーコートとに分離し、(ii)血漿とT細胞のそれぞれについて、3連(triplicate)で遺伝子プロファイルを測定し、(iii)同定された各遺伝子の(3個の試料の)平均値および対応する標準誤差(SE)を各グループ(Nn>2、およびNn=2)に対して計算し、(iv)次に、この2つのグループの遺伝子発現プロファイルを比較し、ウェルチの改良2標本t検定に準じて、絶対値で2倍以上の対数の変化(absolute ≧2−fold log change)(Nn>2/Nn=2)に基づいて発現遺伝子のリスト(L−1)を同定し、(v)Nn=2の遺伝子発現プロファイルおよび(腫瘍および正常乳腺組織生検から得られる)乳癌の遺伝子発現プロファイルを比較し、発現遺伝子のリスト(L−2)を同定し、(vi)L−1およびL−2の遺伝子を比較し(dChipの「試料解析/比較/比較の統合」)、共通の遺伝子をフィルタリングすることにより、Nn>2によって獲得/発現された乳癌特異的遺伝子シグネチャを同定する。
血漿およびT細胞のそれぞれからの総タンパク質50〜100マイクログラムを変性し、トリス−(2−カルボキシエチル)ホスフィントリプシン(1mM)および0.02%ドデシル硫酸ナトリウムを用いて、60℃にて1時間還元する。続いてシステインをブロックし、総タンパク質をトリプシンで37℃にて12〜16時間消化する。得られたペプチドを、1時間、(113〜119および121にタグを有する)iTRAQで標識する(比較する細胞型の数に応じて、4種類または8種類)。標識後、別々にタグ付けされた試料を1つにまとめ、強カチオンイオン交換カラム(Applied Biosystems社、4.6×100 多孔性)を備えたAgilent 1200シリーズHPLCシステムへ注入する。次に、96個の回収した画分を14個の画分へプールし、各画分を、逆相条件下にてLC Packings Ultimate HPLCシステム(LC Packings社、15cm×75μm 分析カラム)へ注入し、2回目の分画を行う。LC Packings Probotを使用して逆相画分を標的プレート上に直接スポットし、質量分析(Applied Biosystems 4800 Plus Proteomics Analyzer)によって分析する。データの取得後にProteinPilotソフトウェアパッケージ(Applied Biosystems/MDS Sciex社)を用いてスペクトルを処理し、ProteinPilot(商標)ソフトウェアを用いて血漿試料およびT細胞試料のそれぞれにおける個々のタンパク質をその相対的発現レベルと共に同定して、癌関連プロテオームシグネチャの解析および同定を実施する。
Claims (148)
- (a)無細胞体液試料から、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーについての第1プロファイルを決定すること、
(b)DNA量が2nである貪食細胞(2n貪食細胞)集団または非貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第2プロファイルを決定すること、および
(c)前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第1プロファイルと第2プロファイルとの差異を同定することを含み、
前記差異が、対象における前記疾患もしくは症状の存在、または対象における前記疾患もしくは症状が発症するリスク、または対象における前記疾患もしくは症状の予後を示す、対象における疾患もしくは症状を診断もしくは診断を補助する方法、または対象における疾患もしくは症状が発症するリスクを評価する方法、または対象における疾患もしくは症状を予後予測もしくは予後予測を補助する方法。 - (a)第1時点における対象の無細胞体液試料から、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーについての第1プロファイルを決定すること、
第1時点における前記対象の2n貪食細胞集団または非貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第2プロファイルを決定すること、
前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第1プロファイルと第2プロファイルとの第1差異を同定すること、
(b)第2時点における前記対象の無細胞体液試料から、それぞれ、第2時点もしくは化合物を投与した後における、前記1つまたは複数のマーカーについての第3プロファイルを決定すること、
第2時点における前記対象の2n貪食細胞集団または非貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第4プロファイルを決定すること、
前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第3プロファイルと第4プロファイルとの第2差異を同定すること、および
(c)第1差異と第2差異との差異を同定することを含み、
前記同定された差異が、対象における前記疾患もしくは症状に対する治療の有効性、または対象における前記疾患もしくは症状の進行もしくは軽減を示すか、または対象において前記化合物が前記疾患もしくは症状を改善もしくは治療することができることを示す、対象における疾患もしくは症状に対する治療の有効性を評価する方法、対象における疾患もしくは症状の進行もしくは軽減をモニターする方法、または対象における疾患もしくは症状を改善もしくは治療することができる化合物を同定する方法。 - (a)無細胞体液試料から、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーについての第1プロファイルを決定すること、
(b)非貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第2プロファイルを決定すること、および
(c)前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第1プロファイルと第2プロファイルとの差異を同定することを含み、
前記差異が対象における前記疾患または症状の存在を示す、対象における疾患または症状を診断または診断を補助する方法。 - (a)無細胞体液試料から、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーについての第1プロファイルを決定すること、
(b)非貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第2プロファイルを決定すること、および
(c)前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第1プロファイルと第2プロファイルとの差異を同定することを含み、
前記差異が対象における前記疾患または症状が発症するリスクを示す、対象における疾患または症状が発症するリスクを評価する方法。 - (a)無細胞体液試料から、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーについての第1プロファイルを決定すること、
(b)非貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第2プロファイルを決定すること、および
(c)前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第1プロファイルと第2プロファイルとの差異を同定することを含み、
前記同定された差異が対象における前記疾患または症状の予後を示す、対象における疾患または症状を予後予測または予後予測を補助する方法。 - (a)治療前の対象の無細胞体液試料から、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーについての第1プロファイルを決定すること、
前記治療前の対象の非貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第2プロファイルを決定すること、
前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第1プロファイルと第2プロファイルとの第1差異を同定すること、
(b)治療後の前記対象の無細胞体液試料から、前記1つまたは複数のマーカーについての第3プロファイルを決定すること、
前記治療後の対象の非貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第4プロファイルを決定すること、
前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第3プロファイルと第4プロファイルとの第2差異を同定すること、および
(c)第1差異と第2差異との差異を同定することを含み、
前記同定された差異が、前記対象における前記疾患または症状に対する治療の有効性を示す、対象における疾患または症状に対する治療の有効性を評価する方法。 - (a)第1時点における対象の無細胞体液試料から、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーについての第1プロファイルを決定すること、
第1時点における前記対象の非貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第2プロファイルを決定すること、
前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第1プロファイルと第2プロファイルとの第1差異を同定すること、
(b)第2時点における前記対象の無細胞体液試料から、前記1つまたは複数のマーカーについての第3プロファイルを決定すること、
第2時点における前記対象の非貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第4プロファイルを決定すること、
前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第3プロファイルと第4プロファイルとの第2差異を同定すること、および
(c)第1差異と第2差異との差異を同定することを含み、
前記同定された差異が前記対象における前記疾患または症状の進行または軽減を示す、対象における疾患または症状の進行または軽減をモニターする方法。 - (a)化合物を投与する前の対象の無細胞体液試料から、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーについての第1プロファイルを決定すること、
前記化合物を投与する前の対象の非貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第2プロファイルを決定すること、
前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第1プロファイルと第2プロファイルとの第1差異を同定すること、
(b)前記化合物を投与した後の前記対象の無細胞体液試料から、前記1つまたは複数のマーカーについての第3プロファイルを決定すること、
前記化合物を投与した後の前記対象の非貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第4プロファイルを決定すること、
前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第3プロファイルと第4プロファイルとの第2差異を同定すること、および
(c)第1差異と第2差異との差異を同定することを含み、
前記同定された差異が、前記化合物が前記対象における前記疾患または症状を改善または治療することができることを示す、対象における疾患または症状を改善または治療することができる化合物を同定する方法。 - (a)無細胞体液試料から、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーについての第1プロファイルを決定すること、
(b)DNA量が2nである貪食細胞(2n貪食細胞)集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第2プロファイルを決定すること、および
(c)前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第1プロファイルと第2プロファイルとの差異を同定することを含み、
前記差異が前記対象における前記疾患または症状の存在を示す、対象における疾患または症状を診断または診断を補助する方法。 - (a)無細胞体液試料から、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーについての第1プロファイルを決定すること、
(b)2n貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第2プロファイルを決定すること、および
(c)前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第1プロファイルと第2プロファイルとの差異を同定することを含み、
前記差異が対象における前記疾患または症状が発症するリスクを示す、対象における疾患または症状が発症するリスクを評価する方法。 - (a)無細胞体液試料から、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーについての第1プロファイルを決定すること、
(b)2n貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第2プロファイルを決定すること、および
(c)前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第1プロファイルと第2プロファイルとの差異を同定することを含み、
前記差異が対象における前記疾患または症状の予後を示す、対象における疾患または症状の予後予測または予後予測を補助する方法。 - (a)治療前の対象の無細胞体液試料から、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーについての第1プロファイルを決定すること、
前記治療前の対象の2n貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第2プロファイルを決定すること、
前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第1プロファイルと第2プロファイルとの第1差異を同定すること、
(b)治療後の前記対象の無細胞体液試料から、前記1つまたは複数のマーカーについての第3プロファイルを決定すること、
前記治療後の対象の2n貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第4プロファイルを決定すること、
前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第3プロファイルと第4プロファイルとの第2差異を同定すること、および
(c)第1差異と第2差異との差異を同定することを含み、
前記同定された差異が前記対象における前記疾患または症状に対する治療の有効性を示す、対象における疾患または症状に対する治療の有効性を評価する方法。 - (a)第1時点における対象の無細胞体液試料から、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーについての第1プロファイルを決定すること、
第1時点における前記対象の2n貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第2プロファイルを決定すること、
前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第1プロファイルと第2プロファイルとの第1差異を同定すること、
(b)第2時点における前記対象の無細胞体液試料から、前記1つまたは複数のマーカーについての第3プロファイルを決定すること、
第2時点における前記対象の2n貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第4プロファイルを決定すること、
前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第3プロファイルと第4プロファイルとの第2差異を同定すること、および
(c)第1差異と第2差異との差異を同定することを含み、
前記同定された差異が前記対象における前記疾患または症状の進行または軽減を示す、対象における疾患または症状の進行または軽減をモニターする方法。 - (a)化合物を投与する前の対象の無細胞体液試料から、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーについての第1プロファイルを決定すること、
前記化合物を投与する前の対象の2n貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第2プロファイルを決定すること、
前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第1プロファイルと第2プロファイルとの第1差異を同定すること、
(b)前記化合物を投与した後の前記対象の無細胞体液試料から、前記1つまたは複数のマーカーについての第3プロファイルを決定すること、
前記化合物を投与した後の前記対象の2n貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第4プロファイルを決定すること、
前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第3プロファイルと第4プロファイルとの第2差異を同定すること、
(c)第1差異と第2差異との差異を同定することを含み、
前記同定された差異が、前記化合物が前記対象における前記疾患または症状を改善または治療することができることを示す、対象における疾患または症状を改善または治療することができる化合物を同定する方法。 - 前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つが、前記非貪食細胞と比較して前記無細胞体液試料において上方制御または活性化されている、請求項3〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つが、前記非貪食細胞と比較して前記無細胞体液試料において下方制御または抑制されている、請求項3〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つが、前記2n貪食細胞と比較して前記無細胞体液試料において上方制御または活性化されている、請求項9〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つが、前記2n貪食細胞と比較して前記無細胞体液試料において下方制御または抑制されている、請求項9〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 第1プロファイルまたは第2プロファイルが、前記疾患または症状の1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つの欠如を含む、請求項3〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 第3プロファイルまたは第4プロファイルが、前記疾患または症状の1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つ欠如を含む、請求項6〜8および請求項12〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記無細胞体液試料から前記1つまたは複数のマーカーを抽出することをさらに含む、請求項3〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記(a)の前に前記非貪食細胞を溶解することをさらに含む、請求項3〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記(a)の前に前記非貪食細胞から細胞内容物を抽出することをさらに含む、請求項3〜8および請求項21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記無細胞体液試料が、生存している病気の細胞、死んだ病気の細胞、アポトーシスを起こした病気の細胞、循環腫瘍細胞、感染性因子、胎生細胞、栄養芽細胞、またはこれらの断片を含む、請求項3〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記無細胞体液試料中に、前記疾患または症状の1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つが存在する、請求項3〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記非貪食細胞の細胞内容物中に、前記疾患または症状の1つまたは複数のマーカーが存在しない、請求項23に記載の方法。
- 前記(a)の前に前記2n貪食細胞を溶解することをさらに含む、請求項9〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記(a)の前に前記2n貪食細胞から細胞内容物を抽出することをさらに含む、請求項9〜14および請求項27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記2n貪食細胞の細胞内容物中に、前記疾患または症状の1つまたは複数のマーカーが存在しない、請求項28に記載の方法。
- 前記(c)の同定された差異と前記疾患または症状の1つまたは複数の既知のマーカーについてのリポジトリとを比較することをさらに含む、請求項3〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記リポジトリがデータマイニングにより得られる、請求項30に記載の方法。
- 前記貪食細胞が、専門貪食細胞、非専門貪食細胞、またはこれらの混合物である、請求項9〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記専門貪食細胞が、好中球、マクロファージ、単球、樹状細胞、泡沫細胞、マスト細胞、好酸球、またはこれらの混合物である、請求項32に記載の方法。
- 前記非専門貪食細胞が、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、間葉細胞、またはこれらの混合物である請求項32に記載の方法。
- 前記非貪食細胞が、T細胞、B細胞、ヌル細胞、好塩基球、またはこれらの混合物である、請求項3〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記無細胞体液試料が体液試料から分離される、請求項3〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記体液試料が、血液、尿、大便、唾液、リンパ液、脳脊髄液、滑液、嚢胞液、腹水、胸水、妊娠第1三半期の妊婦から得られた体液、妊娠第2三半期の妊婦から得られた体液、妊娠第3三半期の妊婦から得られた体液、母体血、羊水、絨毛膜絨毛試料、着床前胚の体液、母体尿、母体唾液、胎盤試料、胎児血液、洗浄液および頸膣部液、間質液、または眼液である、請求項36に記載の方法。
- 前記無細胞体液試料が、濾過、遠心分離法、フローサイトメトリー、蛍光標識細胞分取、密度勾配遠心分離法、溶出、マイクロフルイディクス、磁気分離技術、蛍光磁気分離技術、ナノ構造、量子ドット、ハイスループット顕微鏡プラットフォーム、またはこれらの組合せにより分離される、請求項36に記載の方法。
- 前記無細胞体液試料が、前記試料中に存在する物質を用いて分離される、請求項36に記載の方法。
- 前記物質が前記疾患または症状のマーカーの産物である、請求項39に記載の方法。
- 前記無細胞体液試料が血漿または血清である、請求項36に記載の方法。
- 前記非貪食細胞が、前記対象の体液試料、組織、または細胞から単離される、請求項3〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記体液試料が、血液、尿、大便、唾液、リンパ液、脳脊髄液、滑液、嚢胞液、腹水、胸水、妊娠第1三半期の妊婦から得られた体液、妊娠第2三半期の妊婦から得られた体液、妊娠第3三半期の妊婦から得られた体液、母体血、羊水、絨毛膜絨毛試料、着床前胚の体液、母体尿、母体唾液、胎盤試料、胎児血、洗浄液および頸膣部液、間質液、または眼液である、請求項42に記載の方法。
- 前記細胞が白血球である、請求項42に記載の方法。
- 前記非貪食細胞が抗体を用いて単離される、請求項42〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記非貪食細胞が、フローサイトメトリー、蛍光標識細胞分取、濾過、密度勾配遠心分離法、溶出、マイクロフルイディクス、磁気分離技術、蛍光磁気分離技術、ナノ構造、量子ドット、ハイスループット顕微鏡プラットフォーム、またはこれらの組合せにより単離される、請求項42〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記2n貪食細胞が、前記対象の体液試料、組織、または細胞から単離される、請求項9〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記2n貪食細胞が貪食細胞集団から単離される、請求項9〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記2n貪食細胞が、フローサイトメトリー、蛍光標識細胞分取、濾過、密度勾配遠心分離法、溶出、マイクロフルイディクス、磁気分離技術、蛍光磁気分離技術、ナノ構造、量子ドット、ハイスループット顕微鏡プラットフォーム、またはこれらの組合せにより貪食細胞集団から単離される、請求項48に記載の方法。
- 前記食細胞集団が、前記対象の体液試料、組織、または細胞から単離される、請求項48に記載の方法。
- 前記体液試料が、血液、尿、大便、唾液、リンパ液、脳脊髄液、滑液、嚢胞液、腹水、胸水、妊娠第1三半期の妊婦から得られた体液、妊娠第2三半期の妊婦から得られた体液、妊娠第3三半期の妊婦から得られた体液、母体血、羊水、絨毛膜絨毛試料、着床前胚の体液、母体尿、母体唾液、胎盤試料、胎児血液、洗浄液および頸膣部液、間質液、または眼液である、請求項47または請求項50に記載の方法。
- 前記細胞が白血球である、請求項47または請求項50に記載の方法。
- 前記食細胞集団が抗体を用いて単離される、請求項48および請求項50〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記貪食細胞集団が、フローサイトメトリー、蛍光標識細胞分取、濾過、密度勾配遠心分離法、溶出、マイクロフルイディクス、磁気分離技術、蛍光磁気分離技術、ナノ構造、量子ドット、ハイスループット顕微鏡プラットフォーム、またはこれらの組合せにより単離される、請求項48および請求項50〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーが、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物、代謝物、またはこれらの組合せである、請求項3〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記核酸が、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、DNA、RNA、またはDNA−RNAハイブリッドである、請求項54に記載の方法。
- 前記DNAが、二本鎖DNA、一本鎖DNA、多重鎖DNA、相補DNA、ゲノムDNA、または非コードDNAである、請求項56に記載の方法。
- 前記RNAが、メッセンジャーRNA(mRNA)、マイクロRNA(miRNA)、核小体低分子RNA(snoRNA)、リボソーマルRNA(rRNA)、トランスファーRNA(tRNA)、低分子干渉RNA(siRNA)、ヘテロ核RNA(hnRNA)、または低分子ヘアピン型RNA(shRNA)である、請求項56に記載の方法。
- 前記タンパク質が、アミノ酸、ペプチド、酵素、抗原、抗体、サイトカイン、リポタンパク質、糖タンパク質、またはホルモンである、請求項54に記載の方法。
- 前記脂質が、脂肪酸、中性脂肪、リン脂質、コレステロール、コレステロールエステル、トリグリセリド、糖脂質、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、サッカロ脂質、ポリケチド、コリングリセロリン脂質、エタノールアミングリセロリン脂質、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、リゾ−コリングリセロリン脂質、リゾ−エタノールアミングリセロリン脂質、ホスファチジン酸、リゾ−ホスファチジン酸、スフィンゴミエリン、ガラクトシルセラミド、グルコシルセラミド、遊離脂肪酸、プロスタグランジン、トリアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、モノアシルグリセロール、アシル−CoA、アシルカルニチン、オキシステロール、セラミド、カルジオリピン、スフィンゴイド塩基−1−リン酸、スフィンゴシン、リゾ−スフィンゴミエリン、ガングリオシド、プラスマローゲン、スルファチド、低密度リポタンパク質(LDL)、超低密度リポタンパク質(VLDL)、高密度リポタンパク質(HDL)、スフィンゴイド塩基−1−リン酸、またはこれらの誘導体である、請求項54に記載の方法。
- 前記炭水化物が、単糖類、二糖類、多糖類、オリゴ糖類、またはこれらの誘導体である、請求項54に記載の方法。
- 前記代謝物が、一次代謝物、二次代謝物、有機代謝物、無機代謝物、プロスタグランジン、ヒドロキシエイコサテトラエン酸、ヒドロキシオクタデカジエン酸、ステロイド類、胆汁酸、ビタミン、またはこれらの誘導体である、請求項54に記載の方法。
- 前記プロファイルが、核酸プロファイル、タンパク質プロファイル、脂質プロファイル、炭水化物プロファイル、代謝物プロファイル、またはこれらの組合せである、請求項3〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記プロファイルが、定性的アッセイ、定量的アッセイ、またはこれらの組合せにより決定される、請求項63に記載の方法。
- 前記定量的アッセイが、シークエンシング、ダイレクトシークエンシング、ランダムショットガンシークエンシング、サンガー・ジデオキシターミネーションシークエンシング、全ゲノムシークエンシング、ハイブリダイゼーションによるシークエンシング、パイロシークエンシング、キャピラリー電気泳動法、ゲル電気泳動法、二重鎖シークエンシング(duplex sequencing)、サイクルシークエンシング、一塩基伸長シークエンシング、固相シークエンシング、ハイスループットシークエンシング、大規模並列処理シグネチャシークエンシング、エマルジョンPCR法、可逆的ダイターミネーターによるシークエンシング、ペアドエンドシークエンシング、ニアターム(near−term)シークエンシング、エキソヌクレアーゼシークエンシング、ライゲーションによるシークエンシング、ショートリードシークエンシング、一分子シークエンシング、合成シークエンシング(sequencing−by−synthesis)、リアルタイムシークエンシング、リバースターミネーターシークエンシング、ナノポアシークエンシング、454シークエンシング、Solexa Genome Analyzerを用いたシークエンシング、SOLiD(登録商標)を用いたシークエンシング、MS−PETシークエンシング、質量分析法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間(MALDI−TOF)型質量分析法、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析法、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間(SELDI−TOF)型質量分析法、四重極飛行時間(Q−TOF)型質量分析法、大気圧光イオン化質量分析(APPI−MS)法、フーリエ変換質量分析(FTMS)法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析(MALDI−FT−ICR)法、二次イオン質量分析(SIMS)法、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)解析、定量的PCR法、リアルタイムPCR法、蛍光アッセイ、比色アッセイ、化学発光アッセイ、またはこれらの組合せを用いる、請求項64に記載の方法。
- 前記核酸プロファイルが、遺伝子型プロファイル、一塩基多型プロファイル、遺伝子変異プロファイル、遺伝子コピー数プロファイル、DNAメチル化プロファイル、DNAアセチル化プロファイル、染色体遺伝子量プロファイル、遺伝子発現プロファイル、またはこれらの組合せである、請求項63に記載の方法。
- 前記核酸プロファイルが、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)解析、シークエンシング解析、電気泳動解析、制限断片長多型(RFLP)解析、ノーザンブロット解析、定量的PCR法、逆転写PCR解析(RT−PCR)、アレル特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション解析、比較ゲノムハイブリダイゼーション法、ヘテロ二重鎖移動度アッセイ(HMA)、一本鎖高次構造多型(SSCP)法、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動(DGGE)法、RNAaseミスマッチ解析、質量分析法、タンデム質量分析法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間(MALDI−TOF)型質量分析法、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析法、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間(SELDI−TOF)型質量分析法、四重極飛行時間(Q−TOF)型質量分析法、大気圧光イオン化質量分析(APPI−MS)法、フーリエ変換質量分析(FTMS)法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析(MALDI−FT−ICR)法、二次イオン質量分析(SIMS)法、表面プラズモン共鳴法、サザンブロット解析、in situハイブリダイゼーション法、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)法、発色性in situハイブリダイゼーション(CISH)法、免疫組織化学(IHC)法、マイクロアレイ法、比較ゲノムハイブリダイゼーション法、核型分析、多重ライゲーション依存性プローブ増幅(MLPA)法、短蛍光フラグメントの定量的多重PCR(QMPSF)法、顕微鏡法、メチル化特異的PCR(MSP)アッセイ、ライゲーション仲介PCRによるHpaII小断片濃縮(HpaII Tiny Fragment Enrichment by Ligation−Mediated PCR)(HELP)アッセイ、放射性酢酸塩標識アッセイ、比色によるDNAアセチル化アッセイ、マイクロアレイと組み合わせたクロマチン免疫沈降(ChIP−on−chip)アッセイ、制限酵素ランドマークゲノムスキャニング法、メチル化DNA免疫沈降(MeDIP)法、DNAアデニンメチルトランスフェラーゼ活性の分子切断光アッセイ、クロマトグラフィーによる分離、メチル化感受性制限酵素解析、バイサルファイトによる非メチル化シトシンのウラシルへの変換、メチル結合PCR解析、またはこれらの組合せにより決定される、請求項66に記載の方法。
- 前記核酸プロファイルが、ダイレクトシークエンシング、ランダムショットガンシークエンシング、サンガー・ジデオキシターミネーションシークエンシング、全ゲノムシークエンシング、ハイブリダイゼーションによるシークエンシング、パイロシークエンシング、キャピラリー電気泳動法、ゲル電気泳動法、二重鎖シークエンシング(duplex sequencing)、サイクルシークエンシング、一塩基伸長シークエンシング、固相シークエンシング、ハイスループットシークエンシング、大規模並列処理シグネチャシークエンシング、エマルジョンPCR法、可逆的ダイターミネーターによるシークエンシング、ペアドエンドシークエンシング、ニアターム(near−term)シークエンシング、エキソヌクレアーゼシークエンシング、ライゲーションによるシークエンシング、ショートリードシークエンシング、一分子シークエンシング、合成シークエンシング(sequencing−by−synthesis)、リアルタイムシークエンシング、リバースターミネーターシークエンシング、ナノポアシークエンシング、454シークエンシング、Solexa Genome Analyzerを用いたシークエンシング、SOLiD(登録商標)を用いたシークエンシング、MS−PETシークエンシング、質量分析法、およびこれらの組合せからなる群より選択されるシークエンシング技術により決定される、請求項66に記載の方法。
- 前記タンパク質プロファイルが、タンパク質発現プロファイル、タンパク質活性化プロファイル、またはこれらの組合せである、請求項63に記載の方法。
- 前記タンパク質プロファイルが、免疫組織化学アッセイ、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、in situハイブリダイゼーション法、クロマトグラフィー法、液体クロマトグラフィー法、サイズ排除クロマトグラフィー法、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法、ガスクロマトグラフィー法、質量分析法、タンデム質量分析法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間(MALDI−TOF)型質量分析法、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析法、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間(SELDI−TOF)型質量分析法、四重極飛行時間(Q−TOF)型質量分析法、大気圧光イオン化質量分析(APPI−MS)法、フーリエ変換質量分析(FTMS)法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析(MALDI−FT−ICR)法、二次イオン質量分析(SIMS)法、ラジオイムノアッセイ、顕微鏡法、マイクロ流体チップをベースにしたアッセイ、表面プラズモン共鳴法、シークエンシング、ウェスタンブロットアッセイ、またはこれらの組合せにより決定される、請求項69に記載の方法。
- 前記タンパク質活性化プロファイルが、前記1つまたは複数のマーカーのリン酸化状態、ユビキチン化状態、ミリストイル化状態、立体構造状態、またはこれらの組合せを決定することを含む、請求項69に記載の方法。
- 前記脂質プロファイルが、クロマトグラフィー法、液体クロマトグラフィー法、サイズ排除クロマトグラフィー法、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法、ガスクロマトグラフィー法、質量分析法、タンデム質量分析法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間(MALDI−TOF)型質量分析法、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析法、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間(SELDI−TOF)型質量分析法、四重極飛行時間(Q−TOF)型質量分析法、大気圧光イオン化質量分析(APPI−MS)法、フーリエ変換質量分析(FTMS)法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析(MALDI−FT−ICR)法、二次イオン質量分析(SIMS)法、ラジオイムノアッセイ、マイクロ流体チップをベースにしたアッセイ、蛍光の検出、化学発光の検出、またはこれらの組合せにより決定される、請求項63に記載の方法。
- 前記炭水化物プロファイルが、クロマトグラフィー法、液体クロマトグラフィー法、サイズ排除クロマトグラフィー法、パルスドアンペロメトリー検出器を用いた高速陰イオン交換クロマトグラフィー(HPAEC−PAD)法、液体クロマトグラフィー法、ガスクロマトグラフィ法ー、蛍光アッセイ、質量分析法、タンデム質量分析法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間(MALDI−TOF)型質量分析法、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析法、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間(SELDI−TOF)型質量分析法、四重極飛行時間(Q−TOF)型質量分析法、大気圧光イオン化質量分析(APPI−MS)法、フーリエ変換質量分析(FTMS)法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析(MALDI−FT−ICR)法、二次イオン質量分析(SIMS)法、ラジオイムノアッセイ、マイクロ流体チップをベースにしたアッセイ、蛍光の検出、化学発光の検出、またはこれらの組合せにより決定される、請求項63に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも2つの疾患または症状を有する、請求項3〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも1つの胎児期または妊娠関連の疾患または症状を有する、請求項74に記載の方法。
- 前記対象が、疾患または症状ではない少なくとも1つの疾患または症状を有する、請求項74に記載の方法。
- 前記対象が哺乳類動物である、請求項3〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項77に記載の方法。
- 前記疾患または症状が、心血管系の疾患または症状、腎臓関連の疾患または症状、胎児期もしくは妊娠関連の疾患または症状、神経性もしくは精神神経性の疾患または症状、自己免疫もしくは免疫関連の疾患または症状、癌、感染性の疾患または症状、ミトコンドリア病、呼吸器胃腸管系の疾患または症状、生殖器系の疾患または症状、眼部の疾患または症状、筋骨格系の疾患または症状、あるいは皮膚の疾患または症状である、請求項3〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記差異が1倍よりも大きい、請求項3〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記差異が、少なくとも1.05倍、1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、または10倍の差異である、請求項80に記載の方法。
- (a)疾患または症状を有する対象の体液試料から、複数の被分析物についての第1プロファイルを決定すること、
前記疾患または症状を有する対象の非貪食細胞から、複数の被分析物についての第2プロファイルを決定すること、
第2プロファイルと比較して第1プロファイルに特異的である、第1プロファイルと第2プロファイルとの第1差異セットを同定すること、
(b)前記疾患または症状を有しないコントロール対象の体液試料から、複数の被分析物についての第3プロファイルを決定すること、
前記疾患または症状を有しないコントロール対象の非貪食細胞から、複数の被分析物についての第4プロファイルを決定すること、
第4プロファイルと比較して第3プロファイルに特異的である、第3プロファイルと第4プロファイルとの第2差異セットを同定すること、
(c)第2差異セットと比較して第1差異セットに特異的である、1つまたは複数の被分析物を同定することを含み、
前記同定された被分析物が前記疾患または症状のマーカーである、疾患または症状に対する1つまたは複数のマーカーを同定する方法。 - (d)前記疾患または症状を有する対象の前記疾患または症状に冒された細胞または組織から、複数の被分析物についての第5プロファイルを得ること、
前記疾患または症状を有する対象の前記疾患または症状に冒されていない細胞または組織から、複数の被分析物についての第6プロファイルを得ること、
第6プロファイルと比較して第5プロファイルに特異的である、第5プロファイルと第6プロファイルとの第3差異セットを同定すること、および
(e)第3差異セット中に存在する、前記(c)の1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つを同定することをさらに含む、請求項82に記載の方法。 - (a)疾患または症状を有する対象の体液試料から、複数の被分析物についての第1プロファイルを決定すること、
前記疾患または症状を有しないコントロール対象の体液試料から、複数の被分析物についての第2プロファイルを決定すること、
第2プロファイルと比較して第1プロファイルに特異的である、第1プロファイルと第2プロファイルとの第1差異セットを同定すること、
(b)前記疾患または症状を有する対象の非貪食細胞から、複数の被分析物についての第3プロファイルを決定すること、
前記疾患または症状を有しないコントロール対象の非貪食細胞から、複数の被分析物についての第4プロファイルを決定すること、
第4プロファイルと比較して第3プロファイルに特異的である、第3プロファイルと第4プロファイルとの第2差異セットを同定すること、
(c)第2差異セットと比較して第1差異セットに特異的である、1つまたは複数の被分析物を同定することを含み、
前記同定された被分析物が前記疾患または症状のマーカーである、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーを同定する方法。 - (d)前記疾患または症状を有する対象の前記疾患または症状に冒された細胞または組織から、複数の被分析物についての第5プロファイルを得ること、
前記疾患または症状を有する対象の前記疾患または症状に冒されていない細胞または組織から、複数の被分析物についての第6プロファイルを得ること、
第6プロファイルと比較して第5プロファイルに特異的である、第5プロファイルと第6プロファイルとの第3差異セットを同定すること、および
(e)第3差異セット中に存在する、前記(c)の1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つを同定することをさらに含む、請求項84に記載の方法。 - (a)疾患または症状を有する対象の体液試料から、複数の被分析物についての第1プロファイルを決定すること、
前記疾患または症状を有しないコントロール対象の体液試料から、複数の被分析物についての第2プロファイルをデータマイニングにより得ること、
第2プロファイルと比較して第1プロファイルに特異的である、第1プロファイルと第2プロファイルとの第1差異セットを同定すること、
(b)前記疾患または症状を有する対象の非貪食細胞から、複数の被分析物についての第3プロファイルを決定すること、
前記疾患または症状を有しないコントロール対象の非貪食細胞から、複数の被分析物についての第4プロファイルをデータマイニングにより得ること、
第4プロファイルと比較して第3プロファイルに特異的である、第3プロファイルと第4プロファイルとの第2差異セットを同定すること、および
(c)第2差異セットと比較して第1差異セットに特異的である、1つまたは複数の被分析物を同定することを含み、
前記同定された被分析物が前記疾患または症状のマーカーである、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーを同定する方法。 - (d)前記疾患または症状に冒された細胞または組織から、複数の被分析物についての第5プロファイルをデータマイニングにより得ること、
前記疾患または症状に冒されていない細胞または組織から、複数の被分析物についての第6プロファイルをデータマイニングにより得ること、
第6プロファイルと比較して第5プロファイルに特異的である、第5プロファイルと第6プロファイルとの第3差異セットを同定すること、および
(e)第3差異セット中に存在する、前記(c)の1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つを同定することをさらに含む、請求項86に記載の方法。 - (a)疾患または症状を有する対象の体液試料から、複数の被分析物についての第1プロファイルを決定すること、
前記疾患または症状を有する対象の非貪食細胞から、複数の被分析物についての第2プロファイルを決定すること、
第2プロファイルと比較して第1プロファイルに特異的である、第1プロファイルと第2プロファイルとの第1差異セットを同定すること、
(b)前記疾患または症状を有する対象の前記疾患または症状に冒された細胞または組織から、複数の被分析物についての第3プロファイルを決定すること、
前記疾患または症状を有する対象の前記疾患または症状に冒されていない細胞または組織から、複数の被分析物についての第4プロファイルを決定すること、
第4プロファイルと比較して第3プロファイルに特異的である、第3プロファイルと第4プロファイルとの第2差異セットを同定すること、
(c)第1差異セットと第2差異セットの両方に存在する1つまたは複数の被分析物を同定することを含み、
前記同定された被分析物が前記疾患または症状のマーカーである、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーを同定する方法。 - (d)前記疾患または症状を有しないコントロール対象の体液試料から、複数の被分析物についての第5プロファイルを決定すること、
第5プロファイルと比較して第1プロファイルに特異的である、第1プロファイルと第5プロファイルとの第3差異セットを同定すること、
(e)第3差異セット中に存在する、(c)の1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つを同定することをさらに含む、請求項88に記載の方法。 - (a)疾患または症状を有する対象の体液試料から、複数の被分析物についての第1プロファイルを決定すること、
前記疾患または症状を有する対象の2n貪食細胞から、複数の被分析物についての第2プロファイルを決定すること、
第2プロファイルと比較して第1プロファイルに特異的である、第1プロファイルと第2プロファイルとの第1差異セットを同定すること、
(b)前記疾患または症状を有しないコントロール対象の体液試料から、複数の被分析物についての第3プロファイルを決定すること、
前記疾患または症状を有しないコントロール対象の2n貪食細胞から、複数の被分析物についての第4プロファイルを決定すること、
第4プロファイルと比較して第3プロファイルに特異的である、第3プロファイルと第4プロファイルとの第2差異セットを同定すること、および
(c)第2差異セットと比較して第1差異セットに特異的である、1つまたは複数の被分析物を同定することを含み、
前記同定された被分析物が前記疾患または症状のマーカーである、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーを同定する方法。 - (d)前記疾患または症状を有する対象の前記疾患または症状に冒された細胞または組織から、複数の被分析物についての第5プロファイルを得ること、
前記疾患または症状を有する対象の前記疾患または症状に冒されていない細胞または組織から、複数の被分析物についての第6プロファイルを得ること、
第6プロファイルと比較して第5プロファイルに特異的である、第5プロファイルと第6プロファイルとの第3差異セットを同定すること、および
(e)第3差異セット中に存在する、(c)の1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つを同定することをさらに含む、請求項90の方法。 - 前記無細胞体液試料から前記1つまたは複数のマーカーを抽出することをさらに含む、請求項82〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記(a)の前に前記非貪食細胞を溶解することをさらに含む、請求項82〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 前記(a)の前に前記非貪食細胞から細胞内容物を抽出することをさらに含む、請求項82〜89および請求項93のいずれか1項に記載の方法。
- 前記無細胞体液試料が、生存している病気の細胞、死んだ病気の細胞、アポトーシスを起こした病気の細胞、循環腫瘍細胞、感染性因子、胎生細胞、栄養芽細胞、またはこれらの断片を含む、請求項82〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記無細胞体液試料中に、前記疾患または症状の1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つが存在する、請求項82〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記非貪食細胞の細胞内容物中に、前記疾患または症状の1つまたは複数のマーカーが存在しない、請求項94に記載の方法。
- 前記(a)の前に前記2n貪食細胞を溶解することをさらに含む、請求項90〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記(a)の前に前記2n貪食細胞から細胞内容物を抽出することをさらに含む、請求項90〜91および請求項98のいずれか1項に記載の方法。
- 前記2n貪食細胞の細胞内容物中に、前記疾患または症状の1つまたは複数のマーカーが存在しない、請求項99に記載の方法。
- 前記(c)の同定された差異と前記疾患または症状の1つまたは複数の既知のマーカーについてのリポジトリとを比較することをさらに含む、請求項82〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記リポジトリがデータマイニングにより得られる、請求項101に記載の方法。
- 前記貪食細胞が、専門貪食細胞、非専門貪食細胞、またはこれらの混合物である、請求項90〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記専門貪食細胞が、好中球、マクロファージ、単球、樹状細胞、泡沫細胞、マスト細胞、好酸球、またはこれらの混合物である、請求項111に記載の方法。
- 前記非専門貪食細胞が、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、間葉細胞、またはこれらの混合物である、請求項111に記載の方法。
- 前記非貪食細胞が、T細胞、B細胞、ヌル細胞、好塩基球、またはこれらの混合物である、請求項82〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 前記無細胞体液試料が体液試料から分離される、請求項90〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記体液試料が、血液、尿、大便、唾液、リンパ液、脳脊髄液、滑液、嚢胞液、腹水、胸水、妊娠第1三半期の妊婦から得られた体液、妊娠第2三半期の妊婦から得られた体液、妊娠第3三半期の妊婦から得られた体液、母体血、羊水、絨毛膜絨毛試料、着床前胚の体液、母体尿、母体唾液、胎盤試料、胎児血液、洗浄液および頸膣部液、間質液、または眼液である、請求項107に記載の方法。
- 前記無細胞体液試料が、濾過、遠心分離法、フローサイトメトリー、蛍光標識細胞分取、密度勾配遠心分離法、溶出、マイクロフルイディクス、磁気分離技術、蛍光磁気分離技術、ナノ構造、量子ドット、ハイスループット顕微鏡プラットフォーム、またはこれらの組合せにより分離される、請求項107に記載の方法。
- 前記無細胞体液試料が、前記試料中に存在する物質を用いて分離される、請求項107に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーが、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物、代謝物、またはこれらの組合せである、請求項82〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被分析物が、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物、代謝物、またはこれらの組合せである、請求項82〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記核酸が、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、DNA、RNA、またはDNA−RNAハイブリッドである、請求項111または請求項112に記載の方法。
- 前記DNAが、二本鎖DNA、一本鎖DNA、多重鎖DNA、相補DNA、ゲノムDNA、または非コードDNAである、請求項113に記載の方法。
- 前記RNAが、メッセンジャーRNA(mRNA)、マイクロRNA(miRNA)、核小体低分子RNA(snoRNA)、リボソーマルRNA(rRNA)、トランスファーRNA(tRNA)、低分子干渉RNA(siRNA)、ヘテロ核RNA(hnRNA)または低分子ヘアピン型RNA(shRNA)である、請求項113に記載の方法。
- 前記タンパク質が、アミノ酸、ペプチド、酵素、抗原、抗体、サイトカイン、リポタンパク質、糖タンパク質、またはホルモンである、請求項111または請求項112に記載の方法。
- 前記脂質が、脂肪酸、中性脂肪、リン脂質、コレステロール、コレステロールエステル、トリグリセリド、糖脂質、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、サッカロ脂質、ポリケチド、コリングリセロリン脂質、エタノールアミングリセロリン脂質、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、リゾ−コリングリセロリン脂質、リゾ−エタノールアミングリセロリン脂質、ホスファチジン酸、リゾ−ホスファチジン酸、スフィンゴミエリン、ガラクトシルセラミド、グルコシルセラミド、遊離脂肪酸、プロスタグランジン、トリアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、モノアシルグリセロール、アシル−CoA、アシルカルニチン、オキシステロール、セラミド、カルジオリピン、スフィンゴイド塩基−1−リン酸、スフィンゴシン、リゾ−スフィンゴミエリン、ガングリオシド、プラスマローゲン、スルファチド、低密度リポタンパク質(LDL)、超低密度リポタンパク質(VLDL)、高密度リポタンパク質(HDL)、スフィンゴイド塩基−1−リン酸、またはこれらの誘導体である、請求項111または請求項112に記載の方法。
- 前記炭水化物が、単糖類、二糖類、多糖類、オリゴ糖類、またはこれらの誘導体である、請求項111または請求項112に記載の方法。
- 前記代謝物が、一次代謝物、二次代謝物、有機代謝物、無機代謝物、プロスタグランジン、ヒドロキシエイコサテトラエン酸、ヒドロキシオクタデカジエン酸、ステロイド類、胆汁酸、ビタミン、またはこれらの誘導体である、請求項111または請求項112に記載の方法。
- 前記プロファイルが、核酸プロファイル、タンパク質プロファイル、脂質プロファイル、炭水化物プロファイル、代謝物プロファイル、またはこれらの組合せである、請求項82〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記プロファイルが、定性的アッセイ、定量的アッセイ、またはこれらの組合せにより決定される、請求項120に記載の方法。
- 前記定量的アッセイが、シークエンシング、ダイレクトシークエンシング、ランダムショットガンシークエンシング、サンガー・ジデオキシターミネーションシークエンシング、全ゲノムシークエンシング、ハイブリダイゼーションによるシークエンシング、パイロシークエンシング、キャピラリー電気泳動法、ゲル電気泳動法、二重鎖シークエンシング(duplex sequencing)、サイクルシークエンシング、一塩基伸長シークエンシング、固相シークエンシング、ハイスループットシークエンシング、大規模並列処理シグネチャシークエンシング、エマルジョンPCR法、可逆的ダイターミネーターによるシークエンシング、ペアドエンドシークエンシング、ニアターム(near−term)シークエンシング、エキソヌクレアーゼシークエンシング、ライゲーションによるシークエンシング、ショートリードシークエンシング、一分子シークエンシング、合成シークエンシング(sequencing−by−synthesis)、リアルタイムシークエンシング、リバースターミネーターシークエンシング、ナノポアシークエンシング、454シークエンシング、Solexa Genome Analyzerを用いたシークエンシング、SOLiD(登録商標)を用いたシークエンシング、MS−PETシークエンシング、質量分析法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間(MALDI−TOF)型質量分析法、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析法、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間(SELDI−TOF)型質量分析法、四重極飛行時間(Q−TOF)型質量分析法、大気圧光イオン化質量分析(APPI−MS)法、フーリエ変換質量分析(FTMS)法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析(MALDI−FT−ICR)法、二次イオン質量分析(SIMS)法、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)アッセイ、定量的PCR法、リアルタイムPCR法、蛍光アッセイ、比色アッセイ、化学発光アッセイ、またはこれらの組合せを用いる、請求項121に記載の方法。
- 前記核酸プロファイルが、遺伝子型プロファイル、一塩基多型プロファイル、遺伝子変異プロファイル、遺伝子コピー数プロファイル、DNAメチル化プロファイル、DNAアセチル化プロファイル、染色体遺伝子量プロファイル、遺伝子発現プロファイル、またはこれらの組合せである、請求項120に記載の方法。
- 前記核酸プロファイルが、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)解析、シークエンシング解析、電気泳動解析、制限断片長多型(RFLP)解析、ノーザンブロット解析、逆転写PCR解析(RT−PCR)、定量的PCR法、定量的RT−PCR法、アレル特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション解析、比較ゲノムハイブリダイゼーション法、ヘテロ二重鎖移動度アッセイ(HMA)、一本鎖高次構造多型(SSCP)法、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動(DGGE)法、RNAaseミスマッチ解析、質量分析法、質量分析法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間(MALDI−TOF)型質量分析法、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析法、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間(SELDI−TOF)型質量分析法、四重極飛行時間(Q−TOF)型質量分析法、大気圧光イオン化質量分析(APPI−MS)法、フーリエ変換質量分析(FTMS)法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析(MALDI−FT−ICR)法、二次イオン質量分析(SIMS)法、サザンブロット解析、in situハイブリダイゼーション法、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)法、発色性in situハイブリダイゼーション(CISH)法、免疫組織化学(IHC)法、マイクロアレイ法、比較ゲノムハイブリダイゼーション法、核型分析、多重ライゲーション依存性プローブ増幅(MLPA)法、短蛍光フラグメントの定量的多重PCR(QMPSF)法、顕微鏡法、メチル化特異的PCR(MSP)アッセイ、ライゲーション仲介PCRによるHpaII小断片濃縮(HpaII Tiny Fragment Enrichment by Ligation−Mediated PCR)(HELP)アッセイ、放射性酢酸塩標識アッセイ、比色によるDNAアセチル化アッセイ、マイクロアレイと組み合わせたクロマチン免疫沈降(ChIP−on−chip)アッセイ、制限酵素ランドマークゲノムスキャニング法、メチル化DNA免疫沈降(MeDIP)法、DNAアデニンメチルトランスフェラーゼ活性の分子切断光アッセイ、クロマトグラフィーによる分離、メチル化感受性制限酵素解析、表面プラズモン共鳴法、バイサルファイトによる非メチル化シトシンのウラシルへの変換、メチル結合PCR解析、またはこれらの組合せにより決定される、請求項123に記載の方法。
- 前記核酸プロファイルが、ダイレクトシークエンシング、ランダムショットガンシークエンシング、サンガー・ジデオキシターミネーションシークエンシング、全ゲノムシークエンシング、ハイブリダイゼーションによるシークエンシング、パイロシークエンシング、キャピラリー電気泳動法、ゲル電気泳動法、二重鎖シークエンシング(duplex sequencing)、サイクルシークエンシング、一塩基伸長シークエンシング、固相シークエンシング、ハイスループットシークエンシング、大規模並列処理シグネチャシークエンシング、エマルジョンPCR法、可逆的ダイターミネーターによるシークエンシング、ペアドエンドシークエンシング、ニアターム(near−term)シークエンシング、エキソヌクレアーゼシークエンシング、ライゲーションによるシークエンシング、ショートリードシークエンシング、一分子シークエンシング、合成シークエンシング(sequencing−by−synthesis)、リアルタイムシークエンシング、リバースターミネーターシークエンシング、ナノポアシークエンシング、454シークエンシング、Solexa Genome Analyzerを用いたシークエンシング、SOLiD(登録商標)を用いたシークエンシング、MS−PETシークエンシング、質量分析法、およびこれらの組合せから選択されるシークエンシング技術により決定される、請求項123に記載の方法。
- 前記タンパク質プロファイルが、タンパク質発現プロファイル、タンパク質活性化プロファイル、またはこれらの組合せである、請求項120に記載の方法。
- 前記タンパク質活性化プロファイルが、前記1つまたは複数のマーカーのリン酸化状態、ユビキチン化状態、ミリストイル化状態、または立体構造状態を決定することを含む、請求項126に記載の方法。
- 前記タンパク質プロファイルが、免疫組織化学アッセイ、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、クロマトグラフィー法、液体クロマトグラフィー法、サイズ排除クロマトグラフィー法、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法、ガスクロマトグラフィー法、質量分析法、タンデム質量分析法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間(MALDI−TOF)型質量分析法、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析法、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間(SELDI−TOF)型質量分析法、四重極飛行時間(Q−TOF)型質量分析法、大気圧光イオン化質量分析(APPI−MS)法、フーリエ変換質量分析(FTMS法)、マトリックス支援レーザー脱離イオン化フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析(MALDI−FT−ICR)法、二次イオン質量分析(SIMS)法、ラジオイムノアッセイ、表面プラズモン共鳴法、マイクロ流体チップをベースにしたアッセイ、ウェスタンブロットアッセイ、またはこれらの組合せにより決定される、請求項126に記載の方法。
- 前記脂質プロファイルが、クロマトグラフィー法、液体クロマトグラフィー法、サイズ排除クロマトグラフィー法、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法、ガスクロマトグラフィー法、質量分析法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間(MALDI−TOF)質量分析法、タンデム質量分析法、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析法、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間(SELDI−TOF)型質量分析法、四重極飛行時間(Q−TOF)型質量分析法、大気圧光イオン化質量分析(APPI−MS)法、フーリエ変換質量分析(FTMS)法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析(MALDI−FT−ICR)法、二次イオン質量分析(SIMS)法、ラジオイムノアッセイ、マイクロ流体チップをベースにしたアッセイ、蛍光の検出、化学発光の検出、またはこれらの組合せにより決定される、請求項126に記載の方法。
- 前記炭水化物プロファイルが、クロマトグラフィー法、液体クロマトグラフィー法、サイズ排除クロマトグラフィー法、パルスドアンペロメトリー検出器を用いた高速陰イオン交換クロマトグラフィー(HPAEC−PAD)法、液体クロマトグラフィー法、ガスクロマトグラフィー法、蛍光アッセイ、質量分析法、タンデム質量分析法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間(MALDI−TOF)型質量分析法、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析法、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間(SELDI−TOF)型質量分析法、四重極飛行時間(Q−TOF)型質量分析法、大気圧光イオン化質量分析(APPI−MS)法、フーリエ変換質量分析(FTMS)法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析(MALDI−FT−ICR)法、二次イオン質量分析(SIMS)法、ラジオイムノアッセイ、マイクロ流体チップをベースにしたアッセイ、蛍光の検出、化学発光の検出、またはこれらの組合せにより決定される、請求項126に記載の方法。
- 前記対象が哺乳類動物である、請求項82〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項131に記載の方法。
- 前記疾患または症状が、心血管系の疾患または症状、腎臓関連の疾患または症状、胎児期もしくは妊娠関連の疾患または症状、神経性もしくは精神神経性の疾患または症状、自己免疫もしくは免疫関連の疾患または症状、癌、感染性の疾患または症状、ミトコンドリア病、呼吸器胃腸管系の疾患または症状、生殖器系の疾患または症状、眼部の疾患または症状、筋骨格系の疾患または症状、あるいは皮膚の疾患または症状である、請求項82〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記差異が1倍よりも大きい、請求項82〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記差異が、少なくとも1.05倍、1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、または10倍の差異である、請求項134に記載の方法。
- 前記疾患または症状の少なくとも1つの診断パラメーターを決定することをさらに含む、請求項3または請求項9に記載の方法。
- 前記診断パラメーターが、身体検査、目視検査、生検、スキャニング、組織学検査、放射線検査、画像検査、超音波検査、市販のキットの使用、遺伝検査、免疫学的検査、体液の分析、または神経活動のモニタリングにより決定される、請求項136に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーが、AKT2、BAK1、EGFR、ERBB2、ETS2、FOS、JUN、MAP2K1、MMP2、PDGFB、RB1、SERPINB2、SNCG、およびSPP1からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子を含む、請求項3〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーが、AKT1、AKT2、BAK2、CDC25A、E2F1、EGFR、ERBB2、FOS、JUN、MAP2K1、MMP2、NFKB1、PDGFB、PIK3R1、PNN、RB1、SERPINB2、SERPINB5、SNCG、SPP1、TERT、TIMP3、およびTP53からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子を含む、請求項3〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーが、CASP8、CASP9、COL18A1、ETS2、HTATIP2、MMP9、SRC、およびTWIST1からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子を含む、請求項3〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーが、AKT1、APAF1、ATM、CDC25A、CDKN1A、ETS2、FOS、IL8、ITGA4、ITGA6、ITGAV、JUN、MAP2K1、NFKB1A、PLAU、PLAUR、RAF1、SERPINB2、SYK、TIMP1、TNF、TNFRSF10B、およびTNFRSF1Aからなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子を含む、請求項3〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーが、ACP2、AK2、AKT3、ARL5B、ATP2B3、BGN、BRAF、BTG2、CAMKK2、CAPG、CAPN12、CPLX2、DENND5A、DNA2、FAM104A、FNIP1、GFRA4、GLUD1、GNAQ、GP1BB、HNRPLL、HOXA2、HPS3、IΝΡΡ4Α、ITGAV、KLHL23、LANCL2、LYPD6、MAPKAPK3、MEF2A(EG:4205を含む)、MEF2C、NVL、PCYT1A、PGLYRP4、PLOD1、PPP1CB、PRKAB2、PROS1、PTPRE、RASA4(EG:10156を含む)、RBMS2、RBPJ、STAT5B、THBS1、TRIB1、TRIM2、TSPAN6、およびZDHHC21からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子を含む、請求項3〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーが、B4GALT5、BOP1、CCL2、CCL3、CCL3L1、CCRL2、CD83、CLEC4G、CLIC4、CTSC、CTSO、CXCL10、FCGR3A、FPR3、HBA1、HBB、LRMP、MAP1LC3B2、MS4A4A、MSR1、MYADML、NID1、PF4、PION、RNF217、SAMD9L、SERPING1、およびSPARCからなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子を含む、請求項3〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーが、ACOT9、AMPD2、ARHGAP15、BATF2、C3AR1、C5orf41、CCL3、CCL3L1、CD63、CHST11、CHSY1、CLEC4G、CTSZ、CXorf21、CYTH4、CYTIP、DLEU2、DNAJA1、DOCK8、DTX3L、DUSP6、EPSTI1、ERF、F2RL1、FYB、GABRB2、GBP5、GLRX、GNB4、ICAM1、IFI35、IFIH1、IFNAR2、IL1R1、IRF1、ITGA5、LAP3、LAPTM5、LCP2、MAP1LC3B、MAP1LC3B2、MICAL2、MT1DP、MT1JP、MT1M、MT2A、MYADML、NEK6、NINJ2、NNMT、NT5C3L、NUB1、PDE4B、PLOD1、PML、PRKCB、PSMB9、RCN3、RGS4、RNASE6、RTP4、SAMD9L、SEL1L、SERPING1、SETX、SIGLEC10、SKIL、SLC7A7、SNORA21、SP100、SP110、SP140、SSFA2、STAT2、STK17B、STK3、TDRD7、TMCC1、TMPRSS11E2、TNFRSF1B、TPM1、TRIM21、TXNDC4、UBE2L6、UBE2W、USP18、VAV1、WARS、WIPF1、およびWIPI1からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子を含む、請求項3〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーが、ADAR、ADM、ALAS1、ANKRD22、ARHGAP27、B3GNT5、BCL10、C12orf35、C15orf29、C2orf59、CD177、CEACAM1、CPEB2、DDX58、F2RL1、GDPD3、GNAI3、HIST2H3A、HIST2H3D、HIST2H4A、HMGCR、HSPA6、HSPC159、IL4R、IMPA2、KPNB1、KREMEN1、KRT23、LDLR、LOC100130904、LTB4R、MAEA、MARK2、MBOAT2、MPZL3、N4BP1、NBEAL2、NMI、NPEPPS、PARP14、PGM2、PPIF、PXN、RALBP1、ROD1、RPS6KA1、S100P、SERTAD2、SLC9A1、SLPI、SP110、SPTNT1、ST14、TBC1D3、TNFRSF9、TRIM21、UPP1、VPS24、ZBTB34、およびZNF256からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子を含む、請求項3〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーが、請求項82〜91のいずれか1項に記載の方法により同定された前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数を含む、請求項3〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項82〜91のいずれか1項に記載の方法により同定されたマーカーのうちの少なくとも1つまたは複数を検出する複数のマーカー検出薬を含むキット。
- 請求項82〜91のいずれか1項に記載の方法により同定されたマーカーのうちの少なくとも1つまたは複数の活性または発現を調節する薬剤を対象に投与することを含む、対象において疾患または症状を治療または予防する方法。
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