CN112305220B - 组织蛋白酶z在子痫前期的早期预警、诊断中的应用和产品 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了组织蛋白酶Z在子痫前期的早期预警、诊断中的应用和产品,属于生物医用检测工具技术领域。在本发明中,以组织蛋白酶Z作为检测指标,并应用于制备子痫前期检测的产品中;产品包括用于检测组织蛋白酶Z浓度的试剂;本产品具有灵敏度高、特异性高、准确度高、精确度高、操作简单、能批量快速检测的特点。
Description
技术领域
本发明涉及组织蛋白酶Z在子痫前期的早期预警、诊断中的应用和产品,尤其涉及一种以组织蛋白酶Z为检测指标,应用于子痫前期的早期预警及诊断的产品,属于生物医用检测工具技术领域。
背景技术
子痫前期(preeclampsia,简称PE)是发生于妊娠20周后的产科并发症,是妊娠期高血压疾病中最凶险的一种,是全球孕产妇和围产儿死亡的主要原因之一。子痫前期在全世界范围内孕产妇中的发病率为2-8%,在我国孕产妇中的发病率可达10%,其中,重度子痫前期患者可出现高血压、水肿和重度蛋白尿等严重的临床表现,还容易并发肺水肿、肾功能衰竭、HELLP综合征等不良结果,远期罹患心血管疾病、肾脏疾病和代谢性疾病的风险也明显增高。对于胎儿而言,孕周越小,存活率越低,孕32周之前的早产儿,死亡率高达50%;新生儿发生窒息、颅内出血、感染等严重并发症的机率达5-10%,远期的代谢性疾病、心血管疾病的发病率也增加,严重影响了子代的健康,给家庭及社会带来沉重的心理及卫生经济负担。对于子痫前期的防治多年来没有明显突破,没有较好的方法预测疾病发生、临床检测技术不够及时和准确以及无法预测不良结果的发生是其重要原因。因此,建立早期预警和检测的新技术体系,加强孕产妇早期监测、筛查高危患者并准确检测,对降低孕产妇子痫前期的患病率和死亡率,提高围产儿的出生质量和生存质量,有效保障孕产妇和围产儿的健康具有重要意义。
现有技术关于子痫前期的临床检测需满足如下三个依据:
(1)孕产妇自诉有头痛、头晕等临床症状;
(2)经临床医生检测,孕产妇的血压符合高血压检测标准,收缩压/舒张压≥140/90 mmHg;
(3)24小时尿白蛋白定量检测结果为24小时蛋白尿≥0.3 g/day。
其中,妊娠期血压≥140/90 mm Hg和尿总蛋白≥ 300 mg/24hours是国际上产科检测子痫前期的重要依据。
其中,24小时尿总蛋白定量检测由于多种因素的影响会导致检测结果不可靠,且该定量检测所采集样本的方法繁琐、耗时长,需收集患者连续24小时的尿样进行检测,对于血压升高急需确诊的孕妇更缺乏临床应用价值。此外,检测随机尿蛋白和尿肌酐的比值能及时判断尿中蛋白水平,但由于缺乏大样本量研究评价其临床实用价值,所以未被广泛使用。并且,只有当病程进展至子痫前期发生才能检出蛋白尿,检测技术的滞后使临床医生不能及时发现病人,延误临床处置时机。
目前,也有采用子宫动脉多普勒监测等物理方法进行检测,因有效性欠佳亦未常规用于临床;也有采用血管生长因子水平检测用于检测子痫前期,但其存在敏感性不足、特异性不足等问题。
因此,迄今为止没有快速检测产品或方法能应用于临床进行子痫前期检测,故而迫切需要寻找一种快速检测、特异性强、准确性高的快速检测产品或方法用于临床实践,提高对子痫前期的早期预测与准确检测能力。
发明内容
组织蛋白酶Z(Cathepsin Z,CTSZ),是一种新的人半胱氨酸蛋白酶,具有较短的前肽结构域和独特的染色体位置,其功能与囊泡介导的转运和向高尔基体的转运以及随后的修饰有关。发明人在长期的研究中发现,子痫前期妊娠妇女的外周血中组织蛋白酶Z含量显著高于健康妊娠妇女,因此,基于这一研究结果,以组织蛋白酶Z为子痫前期的检测指标应用于检测产品中。
本发明旨在克服现有技术问题,而提出了一种以组织蛋白酶Z为检测指标的应用和试剂盒,实现灵敏度高、特异性高、准确度高、精确度高、操作简单、能批量快速检测的目的。
为了实现上述技术目的,提出如下的技术方案:
组织蛋白酶Z在子痫前期的早期预警、诊断中的应用,以组织蛋白酶Z作为检测指标,应用于制备子痫前期检测的产品中。
进一步的,所述检测是针对受试者的生物样本进行,生物样本选自全血或血浆。
进一步的,所述用于检测组织蛋白酶Z指标的试剂是用于在蛋白水平上检测组织蛋白酶Z的试剂。
进一步的,所述试剂在蛋白水平上检测组织蛋白酶Z的方法包括:免疫荧光分析法、ELISA、生物芯片法和电化学发光法。
进一步的,以组织蛋白酶Z正常值为标准值,当检测到组织蛋白酶Z浓度高于或等于标准值时,判断为阳性;当检测到组织蛋白酶Z浓度低于标准值时,判断为阴性。
组织蛋白酶Z在子痫前期的早期预警、诊断中的产品,包括用于检测组织蛋白酶Z浓度的试剂。
进一步的,所述试剂在蛋白水平上检测组织蛋白酶Z浓度的方法包括免疫荧光分析法、ELISA、生物芯片法及电化学发光法。
在本技术方案 “子痫前期妊娠妇女的外周血中组织蛋白酶Z含量显著高于健康妊娠妇女”中的“显著高于”为本技术领域的常规用语。
采用本技术方案,带来的有益技术效果为:
1)在本发明中,基于组织蛋白酶Z作为检测指标,应用于子痫前期检测的产品中,实现灵敏度高、特异性高、准确度高、精确度高、操作简单、能批量快速检测等目的;
2)本发明通过研究首次发现,子痫前期妊娠妇女的外周血中组织蛋白酶Z含量显著高于健康妊娠妇女,因此,基于这一研究结果,首次将组织蛋白酶Z为子痫前期的检测指标,并应用于检测产品中。目前尚未发现以血液样本中的组织蛋白酶Z作为子痫前期检测指标的报道,也未发现以血液样本中的组织蛋白酶Z为检测指标的检测产品(比如:试剂盒)及其制备方法的相关报道;
3)本发明将检测组织蛋白酶Z浓度的试剂用于制备子痫前期的早期预警、诊断的产品,如检测试剂盒等,操作方法简单,以血液为检测样品,可实现快速、批量的检测,组织蛋白酶Z浓度检测可通过现有免疫荧光分析法、ELISA、生物芯片法、电化学发光法等方法实现,具有高灵敏度、高特异性、高准确度以及高精确度的特点。
附图说明
图1为本发明检测中所涉及A450值-组织蛋白酶Z浓度的标准曲线图。
具体实施方式
下面通过对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例基于“子痫前期妊娠妇女的外周血中组织蛋白酶Z含量显著高于健康妊娠妇女”这一研究结果,以组织蛋白酶Z作为检测指标,应用于制备子痫前期的早期预警、诊断的检测产品中。
具体包括:检测是针对受试者的生物样本进行,生物样本选自全血或血浆。
用于检测组织蛋白酶Z指标的物质是用于在蛋白水平上检测组织蛋白酶Z的物质。
物质在蛋白水平上检测组织蛋白酶Z的方法包括:免疫荧光分析法、ELISA、生物芯片法和电化学发光法。
以组织蛋白酶Z正常值为标准值,当检测到组织蛋白酶Z浓度高于或等于标准值时,判断为阳性;当检测到组织蛋白酶Z浓度低于标准值时,判断为阴性。
此外,以组织蛋白酶Z为检测指标的产品,包括检测组织蛋白酶Z浓度的试剂。
实施例2
本实施例基于实施例1,提供一种以组织蛋白酶Z为检测指标的试剂盒,包括:
(1)包被有鼠抗人CTSZ单克隆抗体的酶标板;
(2)标记有生物素的兔抗人CTSZ单克隆抗体检测液;
(3)组织蛋白酶Z标准品;
(4)亲和素-辣根过氧化物酶;
(5)显色底物3',3',5,5'-四甲基联苯胺;
(6)样本稀释液。
其中,在组织蛋白酶Z标准品中,组织蛋白酶Z的浓度为10 ng/mL。
其中,样本稀释液是向浓度0.02 mol/L的三羟甲基氨基甲烷缓冲液(Tris缓冲液,TBS)中加入牛血清白蛋白配制而成,其中,牛血清白蛋白在样本稀释液中的浓度为2 g/100mL。
其中,亲和素-辣根过氧化物酶与标记有生物素的鼠抗人CTSZ单克隆抗体检测液的体积比为1∶1。
其中,在试剂盒中,组织蛋白酶Z标准品1 mL、亲和素-辣根过氧化物酶12 mL、显色底物3',3',5,5'-四甲基联苯胺12 mL以及样本稀释液30 mL。
实施例3
本实施例基于实施例1-2,提供一种以组织蛋白酶Z为检测指标的试剂盒的制备方法,包括如下步骤:
A.制备包被有鼠抗人CTSZ单克隆抗体的酶标板
稀释:用pH为9的碳酸盐缓冲液将鼠抗人CTSZ单克隆抗体稀释,得到鼠抗人CTSZ单克隆抗体浓度为10 μg /mL的抗体稀释液;
其中,鼠抗人CTSZ单克隆抗体购自:santa cruz公司,货号 SC-376976;
加无水甲醇:向所得抗体稀释液中加入无水甲醇,得到无水甲醇浓度为3mL/100mL的含甲醇的抗体稀释液;
包被反应:将所得含甲醇的抗体稀释液以100 μL/孔的量加入至96孔酶标板中,在4℃条件下包被12h;
封闭反应:将浓度为1g/100 mL的牛血清白蛋白溶液以120 μL/孔的量加入至包被后的96孔酶标板中,在37℃条件下封闭反应1h;
冲洗:用pH为7.2及浓度为0.05 mol/L的磷酸盐缓冲液冲洗封闭反应后的96孔酶标板,除去酶标板中的未反应物,即得包被有鼠抗人CTSZ单克隆抗体的96孔酶标板,置于4℃条件下保存,备用;
B.制备标记有生物素的兔抗人CTSZ单克隆抗体检测液
制备生物素溶液:以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,以生物素酰-N羟基丁二酰亚胺酯为溶质,配制浓度为50 μg/μL的生物素溶液;
其中,兔抗人CTSZ单克隆抗体购自:abcam公司,货号 ab182575;
制备兔抗人CTSZ单克隆抗体溶液:以pH为9.6及浓度为1 mol/L的碳酸盐缓冲液为溶剂,以兔抗人CTSZ单克隆抗体为溶质,配制浓度为24 mg/mL的兔抗人CTSZ单克隆抗体溶液;
反应:以生物素与兔抗人CTSZ单克隆抗体的质量比为1∶7计,分别取生物素溶液和兔抗人CTSZ单克隆抗体溶液,混合(采用磁力搅拌器,搅拌速度200 转/分),搅拌,于室温下反应4h,得标记有生物素的兔抗人CTSZ单克隆抗体的反应液;
透析:将所得标记有生物素的兔抗人CTSZ单克隆抗体的反应液在pH为9.2、浓度为0.05 mol/L的磷酸盐缓冲液以及4℃条件下,透析12h,每4h更换透析液1次;
加牛血清白蛋白:向透析后的反应液中加入牛血清白蛋白,得到含牛血清白蛋白浓度为4g/100 mL的反应液;
混合:将所得含牛血清白蛋白的反应液与甘油的体积比1∶1计,分别取含牛血清白蛋白的反应液和甘油,混合,得标记有生物素的兔抗人CTSZ单克隆抗体检测液,置于-20℃条件下保存,备用。
实施例4
基于上述实施例1-3,以四川大学华西第二医院门诊及住院的四十个样本为例,以对本发明进一步说明。具体包括如下步骤:
1、待测样本
(1)标样准备
将实施例2中试剂盒配备的组织蛋白酶Z标准品设为含组织蛋白酶Z浓度最高的标样,命名为标样1(组织蛋白酶Z浓度为10 ng/mL),然后用实施例2中试剂盒配备的样本稀释液将组织蛋白酶Z标准品分别稀释成CTSZ浓度为10 ng/mL、5 ng/mL、2.5 ng/mL、1.25 ng/mL、0.63 ng/mL、0.31 ng/mL、0.16 ng/mL的标样,依次命名为标样1、标样2、标样3、标样4、标样5、标样6和标样7,共计有七个标样。
(2)试样
以四川大学华西第二医院门诊及住院的女性为实验对象,根据现有诊断方法将实验对象分为子痫前期组和健康对照组,收集两组女性的抗凝血样本作为试样,共计四十个试样,其中,试样编号1-20取自于子痫前期组,试样编号21-40取自于健康对照组。
(3)空白对照
以试剂盒中配备的样本稀释液为空白对照。
2、样本检测
(1)检测前,将试剂盒中的所有试剂、待测样本缓慢均衡至室温(18-25℃);
(2)将经步骤1所准备的七个标样、四十个试样、空白对照分别加入包被有鼠抗人CTSZ单克隆抗体的96孔酶标板上的相应加样孔中,各标样、各试样、空白对照均设复孔对照;各加样孔中的加样量为100 μL。用胶膜遮盖96孔酶标板,并将96孔酶标板置于振摇仪上在振摇状态下室温孵育2.5小时,振摇速度为100转/分;
(3)孵育时间届满后,吸尽各加样孔中的液体,在自动洗板机上设置清洗程序,以400 μL/孔洗液(浓度0.02 mol/L的磷酸盐缓冲液或浓度为0.02 mol/L的Tris缓冲液)将每个加样孔清洗两次,每次清洗时,洗液需在孔中停留10~15s;清洗完毕后,将96孔酶标板翻转,使各加样孔孔口向下,在吸水滤纸上轻拍使各加样孔中残留的洗液完全去除;
(4)向96孔酶标板上的各加样孔中分别加入100 μL标记有生物素的兔抗人CTSZ单克隆抗体(Biotin-CTSZAb)检测液,然后用胶膜遮盖96孔酶标板,并将96孔酶标板置于振摇仪上在振摇状态下室温孵育1.5小时,振摇速度为100转/分;孵育时间届满后,吸尽各加样孔中的液体,按步骤(3)所述方法清洗96孔酶标板;
(5)向96孔酶标板上的各加样孔中分别加入100 μL亲和素-辣根过氧化物酶,然后用胶膜遮盖96孔酶标板,并将96孔酶标板置于振摇仪上在振摇状态下室温孵育1.5小时,振摇速度为100转/分;孵育时间届满后,吸尽各加样孔中的液体,按步骤(3)所述方法清洗96孔酶标板。
(6)向96孔酶标板上的各加样孔中分别加入100 μL 3',3',5,5'-四甲基联苯胺,然后在室温避光孵育10分钟,孵育时间届满后,向各加样孔中分别加入100 μL终止液,所述终止液为硫酸和亚硫酸钠配制的水溶液,硫酸的浓度为2 mol/L,亚硫酸钠的浓度为0.1mol/L。
(7)将96孔酶标板放置在酶标仪中,用酶标仪测各孔的A450值(光密度值或吸光度值),所测结果见下表1-3(表中的A450值为两孔的加权平均值),空白对照的A450值为0.0771。
(8)根据各标样的A450值与各标样中CTSZ的浓度,制作A450值- CTSZ浓度标准曲线(见图1),并得到计算公式y=((max/(x-min)-1)^(-1/Hillslope))*EC50(见表6),式中,y为被测样品的A450值,x为被测样品中CTSZ的含量。
(9)根据所测各试样的A450值,用公式y=((max/(x-min)-1)^(-1/Hillslope))*EC50(见表6)计算各试样中CTSZ的浓度,计算结果见下表4-5:
计算表4中试样编号1~20的CTSZ平均浓度,其计算结果为6.810±4.555 ng/mL。计算表5中试样编号21-40的CTSZ平均浓度,其计算结果为1.850±1.806 ng/mL。从计算结果可以看出,取自于子痫前期组的试样编号1~20中的CTSZ平均浓度与取自于健康对照组的试样编号21~40中的CTSZ平均浓度的差异具有统计学意义。
根据健康对照组的均数±2×标准差的计算结果设为检测限,因此,本发明所述试剂盒设置的CTSZ检测限为2.384 ng/mL,即待测样本中 CTSZ浓度高于2.384 ng/mL判定为阳性(即患有子痫前期),CTSZ浓度低于2.384 pg/mL判定为阴性(即未患有子痫前期)。
Claims (3)
1.用于检测组织蛋白酶Z水平的试剂在制备子痫前期的早期预警、诊断中的应用,所述检测是针对受试者的生物样本进行,生物样本选自全血或血浆;其中,所述用于检测组织蛋白酶Z水平的试剂是用于在蛋白水平上检测组织蛋白酶Z的试剂。
2.根据权利要求1所述的用于检测组织蛋白酶Z水平的试剂在制备子痫前期的早期预警、诊断中的应用,其特征在于:所述试剂在蛋白水平上检测组织蛋白酶Z的方法包括:免疫荧光分析法、ELISA、生物芯片法和电化学发光法。
3.根据权利要求1所述的用于检测组织蛋白酶Z水平的试剂在制备子痫前期的早期预警、诊断中的应用,其特征在于:以组织蛋白酶Z正常值为标准值,当检测到组织蛋白酶Z浓度高于或等于标准值时,判断为阳性;当检测到组织蛋白酶Z浓度低于标准值时,判断为阴性。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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