JP2016533325A - 歯を白くするためのデンタルケア製品 - Google Patents

Abstract

本発明は、デンタルケアの分野、さらに詳しくは、練り歯磨き（歯磨剤）、予防ペースト、歯磨き粉、歯光沢剤、歯用ゲル、チューインガム、キャンディー、トローチ剤、洗口液、美白ストリップス、コーティングされたデンタルフロス、コーティングされた歯ブラシ、ペイント・オン・ゲル(paint-on gel)、ワニス、ベニヤ、およびゲルまたはペーストを含むチューブ、シリンジまたはデンタルトレー、うがい薬、歯を白くするためのストリップスおよびトレーなどのデンタルケア製品に関し、ここで、製品は、水晶などの鉱物粒子および化合物、好ましくは、ヒドロゲルであるマトリックスを形成することができるタンパク質を含み、ここで製品は、フルオロフォアを含む。鉱物粒子は、たとえば、好ましくは結晶形態のリン酸カルシウム、好ましくはヒドロキシアパタイトを含んでもよい。タンパク質マトリックスは、たとえば、自己組織化ペプチドを含んでもよい。製品は、フルオロフォアを含んでもよく、フルオロフォアは、タンパク質マトリックスの蛍光アミノ酸残基であってもよい。本発明はまた、歯を白くするためのデンタルケア製品の美容的使用または過敏な歯の治療および／または虫歯の予防または治療における使用、ならびに歯を白くするための関連する方法に関する。

Description

本発明は、デンタルケアの分野、さらに詳しくは、練り歯磨き（歯磨剤）、予防ペースト、歯磨き粉、歯光沢剤、歯用ゲル、チューインガム、キャンディー、トローチ剤、洗口液、美白ストリップス、コーティングされたデンタルフロス、コーティングされた歯ブラシ、ペイント・オン・ゲル(paint-on gel)、ワニス、ベニヤ、およびゲルまたはペーストを含むチューブ、シリンジまたはデンタルトレー、うがい薬、歯を白くするためのストリップスおよびトレーなどのデンタルケア製品に関し、ここで、製品は、水晶などの鉱物粒子および化合物、好ましくは、ヒドロゲルであるマトリックスを形成することができるタンパク質を含み、ここで製品は、フルオロフォアを含む。鉱物粒子は、たとえば、好ましくは結晶形態のリン酸カルシウム、好ましくはヒドロキシアパタイトを含んでもよい。タンパク質マトリックスは、たとえば、自己組織化ペプチドを含んでもよい。製品は、フルオロフォアを含んでもよく、フルオロフォアは、タンパク質マトリックスの蛍光アミノ酸残基であってもよい。本発明はまた、歯を白くするためのデンタルケア製品の美容的使用または過敏な歯の治療および／または虫歯の予防または治療における使用、ならびに歯を白くするための関連する方法に関する。

歯のエナメル質は、人体のうち最も硬い物質である。それは、リン酸カルシウムの結晶体である約98%のハイドロキシアパタイトおよびいくらかの有機成分から構成される。エナメルの薄層は、象牙質の基盤の上に歯の表面として形成される。エナメル質は、強靭であり、破砕されることなく咀嚼の圧力を吸収するのに適している。象牙質もまた、より多孔性で、有機構造の含量が高いハイドロキシアパタイトを含む。

歯の変色は、外因性および内因性の理由の両方に起因する。たとえば、コーヒー、紅茶、ワイン、ニンジン、オレンジまたはタバコは、エナメル質の表面に汚れを残しうる。ある種の抗生物質、過剰なフッ化物取り込みまたは遺伝性疾患は、内因性の変色を引き起こしうる。歯の変色は、歯科患者にとって重要な審美的な問題でありうる。たとえば、イギリスでは、約20%の人々が、自分の歯の色に不満を持っている。アメリカ合衆国では、34 %が不満を持っているように見える。

表面的な汚れは、患者や医療従事者による歯の徹底的な洗浄によって除去することができることが多い。研磨材による研磨が、混合物の目的のために使用されることがあり、たとえば、燐酸カルシウム、チョーク、軽石またはシリカの粒子を含むペーストが使用される。患者が歯の変色のさらなる内因性の減少を望むならば、化学漂白が、古典的な選択肢である。過酸化物などの酸化剤に基づくさまざまな漂白技術が知られている。漂白は、歯科医院で医療従事者によって、または自宅で患者によって行われうる。このために、一夜漂白のための処方製品または漂白用練り歯磨きを用いることができる。

しかしながら、近年、過酸化物によって引き起こされる脱灰、酸蝕および歯の過敏症などの漂白に伴う副作用に対する認識が高まっている(たとえば、Dahl et al.、2003)。漂白などによって損傷された歯の表面を再石灰化するために、ハイドロキシアパタイトナノ結晶を使用することが提案されている(Mohd et al.、2007、Jiang et al.、2008、Lim et al.、2009、Roveri et al.、2009)。歯の天然素材に非常に似ているハイドロキシアパタイト結晶粒子は、歯のエナメル質上に沈着されうる。歯のすり傷または浸食された部分に充填すること、そして、虫歯を予防または治療することに加えて、沈着したハイドロキシアパタイトは、歯茎の後退による象牙質細管の露出によって引き起こされる歯の過敏性に対抗することができる(WO 2007/137606 A1)。

カゼインホスホペプチド(CPP-ACP)などのリンタンパク質で安定化させた非晶質リン酸カルシウムは、虫歯病変を予防および治療するための口腔ケア製品に用いることができる(たとえば、US 20050037948 A1、US 20080075675 A1、US 20100297203 A1)。

特定の形状のハイドロキシアパタイトなどのリン酸カルシウムもまた、漂白または研磨とは無関係であるホワイトニング特性を有することが見い出された(Niwa et al.、2001、Dabanoglu et al、2009)。Dabanoglu et alは、たとえば、ナノ-ハイドロキシアパタイトまたはナノ-リン酸トリカルシウムまたはナノ-ハイドロキシアパタイトを含む可溶性ポリマーフィルム(メタクリル酸-エチルアクリレートコポリマー)などの異なる材料を、それらのホワイトニング特性に関して比較した。すべての試験材料において、それらは、ΔE(L*a*bスケール)として分光学的に測定された色の変化を達成した。測定は、ISO 28399によって行なうことができる。効果は、3回の適用について、ΔE約3まで増加したが、いくつかの材料については処置した歯をせん断力に付した後は、効果が減少した。無頓着に見る観察者は、ΔE3-4離れた場合に2つの色の間の差異に気付くことができるということに留意すべきである。熟練した目は、ΔE2-3離れた2つの色の間の差異を識別することができる。したがって、知覚しうる変化は、生成されうるが、依然として改善の余地がある。

WO 2013/068020は、ラクトフェリンで機能化された表面を有するハイドロキシアパタイトを含むデンタルケア製品を開示する。これは、エナメル質上に歯の再石灰化を改善し、抗菌効果を有する薄膜が形成されることを示唆する。

JPH11-5722は、ハイドロキシアパタイト粒子を含む口腔洗浄用組成物、すなわち、うがい薬に関する。JP2008/081424は、ラクトフェリンおよびラクトフェリン分解生成物および環式または環状ポリリン酸塩を含む組成物による歯のホワイトニングを記載する。JP 2007/0176862は、象牙質の溶出の抑制用および虫歯予防用の、加水分解されたシルクおよび沈降炭酸カルシウムを含む組成物の使用を記載する。JP 2001/131041は、マグネシウム塩を含む、改善された貯蔵安定性を有するハイドロキシアパタイトを含む練り歯磨きなどの口腔組成物を記載する。CN101385856は、虫歯の治療/予防用の、ムラミダーゼ(リゾチーム)の吸収および持続放出に用いるためのナノメートルハイドロキシアパタイト材料に関する。

US 20100247589 A1は、口腔表面に部分的に結合するモノマーペプチドおよび第二の結合要素および第二の結合要素に結合することができ、TiO₂もしくはハイドロキシアパタイト粒子、または汚れ防止剤もしくは酵素といったようなホワイトニング剤などの有利な作用剤を含む粒子を含んでもよい組成物などのさまざまな成分を含む口腔ケアシステムを記載する。ペプチドは、口腔表面への有利な作用剤の結合を促進することが示唆される。US 2010/0247457 A1もまた、歯の表面への少なくとも1つのポリマー被覆白色着色料のデリバリー用の、少なくとも1種の歯表面結合ペプチドを含むペプチドベースの試薬を教示する。Raoufi et al.、2010は、店頭販売されている過酸化カルシウム練り歯磨きおよびハイドロキシアパタイト練り歯磨き(それぞれ、歯を漂白またはホワイトニングすることを意図する)を、フッ化物プラセボ練り歯磨きと比較し、12週間の臨床試験において、これらの練り歯磨きのいずれもが客観的なホワイトニング効果を示さないことを見い出している。

当技術分野には、歯のホワイトニングに有効な、好ましくは脱灰および歯の過敏症などの漂白の不利点を最小にし、好ましくは店頭販売用の安全で、患者または消費者が塗布することができるデンタルケア製品に対する必要性がある。

本発明者らは、この問題に取り組んだ。本発明は、特許請求の範囲に記載のデンタルケア製品およびその使用を提供する。特に、本発明は、0.4-60重量%、好ましくは0.5-50重量%、1-40重量%、5-30重量%または10-25または15-20重量%、たとえば、20-30重量%または約25重量%の10 nm-50 μmの大きさを有する鉱物粒子および0.001-5重量%、好ましくは0.02-2重量%、0.04-1重量%、0.05-0.5重量%、0.05-0.2重量%の有機マトリックスを形成する能力がある有機化合物、好ましくはタンパク質マトリックスを形成する能力があるタンパク質、たとえば、自己組織化ペプチドを含むデンタルケア製品を提供する。該タンパク質マトリックスは、ヒドロゲルである。デンタルケア製品は、フルオロフォアを含む。

驚いたことに、本発明者らは、本発明のデンタルケア製品において鉱物粒子を適当なタンパク質マトリックスなどの適当な有機マトリックスと混合することによって、先に記載した歯におけるハイドロキシアパタイト粒子のホワイトニング効果が、有意に増加されうることを見い出した。タンパク質単独では同等の効果を達成せず、組合せが、相乗的に働く。特に、本発明は、CIELAB(＝L*a*b*)スケールで測定して、3回の適用後に5以上のΔE、好ましくは1回の適用後に5以上のΔEである歯の白さの差を生成する能力があるデンタルケア製品を提供する。

本発明の文脈において、タンパク質は、特に自己組織化により、タンパク質マトリックスまたはヒドロゲルを形成する能力がある。タンパク質マトリックスが、ヒドロゲルの形態で中に存在する、すなわち、タンパク質(たとえば、自己組織化ペプチド)がモノマーとして存在しないのが好ましい。本発明の文脈において、用語タンパク質は、100アミノ酸以上を含むタンパクおよび／または7-100アミノ酸を有するペプチド質に関する。タンパク質は、オルニチンなどの天然および／または非天然アミノ酸残基を含んでもよい。本発明のタンパク質が、アメロゲニン、血清アルブミン(好ましくは、ウシ血清アルブミンまたはヒト血清アルブミン)、リゾチーム、自己組織化ペプチド、超分子集合体、およびたとえば、ゼラチンの形態でのコラーゲンタンパク質ファミリーのメンバー(好ましくは、I型コラーゲン、特にヒトまたはウシコラーゲン)から選ばれるか、または芳香族残基に富んだ(たとえば、10%以上また20%は以上の芳香族残基)他のタンパク質であるのが好ましい。これらのタンパク質のすべては、ヒドロゲルを形成する能力があることがわかっている。

本発明者らは、既述した方法によって歯の表面に沈着された鉱物粒子の層と比較して増強されたホワイトニング効果を有する該タンパク質および鉱物粒子のマトリックスが、歯の表面上に形成されうることを明らかにしている(たとえば、Dabanoglu et al、2009)。本発明の鉱物粒子を組み込んでいる構造は、デンタルケア製品中で予め形成されると考えられ、口腔条件下で安定である。それらは、また、少なくとも部分的に、超音波歯ブラシによるブラッシングに耐える。

自己組織化ペプチドが、本発明の好ましいペプチドである。自己組織化ペプチドは、たとえば、WO 2004/007532 A1(その全体において参照することによって本明細書に援用される)において提供される。WO 2004/007532 A1は、三次元骨格を形成し、それによってデノボ(de-novo)リン酸カルシウムの核形成を促進する能力があるペプチドを開示する。これらの人工ペプチドは、一次元において、ベータシートおよびテープ様アセンブリなどの高次アセンブリを組み立てる。リン酸カルシウムに対する親和性を有する自己組織化タンパク質の三次元超分子構造を形成することができる。

使用されてもよい幾つかの他の自己組織化ペプチド(SAP)が、当技術分野において記載されている。たとえば、WO 2010/041636 A1は、生理的pHにおいてベータ構造内へ自己組織化する、親水性アミノ酸および疎水性アミノ酸が交互に結合し、アミノ酸残基8-200を有する人工ペプチドを含む生体吸収性ペプチド組織閉塞剤を記載する。親水性アミノ酸および疎水性アミノ酸が交互に結合するか、または細胞外マトリックスと相互作用する伸長を有する自己組織化ペプチドは、WO 2008/113030 A2にも開示されている。WO 2010/103887 A1は、特定の一次配列の塩基性、親水性および酸性アミノ酸ならびに高強度を有するそのペプチドゲルを含む、自己組織化ペプチドを開示する。WO2010/019651 A1は、他の自己組織化ペプチドに関する。

もう1つの出願であるWO 2007/000979 A1は、極性および非極性アミノ酸を有する自己組織化ペプチドを記載する。該ペプチドは、組み立てられた形態において、非極性アミノ酸残基が構造の片側に配置されるベータシート構造を形成する能力がある。時間をかけて拡散するドラッグデリバリーなどの生体材料用に用いられる安定した巨視的な膜として使用するための両親媒性自己組織化ペプチドは、US 6,548,630に記載されている。

EP 2 327 428 A2は、互いに相互補完的である自己組織化ペプチドナノ繊維を含む医薬組成物および心筋梗塞後の組織などの損傷組織を修復するための少なくとも1つの細胞に関する。

本発明の文脈において、WO 2004/007532 A1に教示された自己組織化ペプチドが、特に好ましい。該タンパク質が、オリゴペプチド104(配列番号：1、QQRFEWEFEQQ)と称する自己組織化ペプチドまたは配列番号：2、QQOFOWOFQQQを有する自己組織化ペプチドであるか、または該ペプチドを含むのが最も好ましい。それが、配列番号：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18または19からなるペプチドに対して、少なくとも60%の配列同一性を有する自己組織化ペプチドであってもよい。ペプチドが、上記配列番号からなるペプチドに対して、好ましくは配列番号：1または配列番号：2からなるペプチドに対して、少なくとも70%、少なくとも80%または少なくとも90%の配列同一性を有するのが好ましい。ペプチドが、配列番号：1からなるペプチドに対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%または少なくとも90%の配列同一性を有するか、または該ペプチドであるのが最も好ましい。あるいは、ペプチドが、配列番号：2からなるペプチドに対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%または少なくとも90%の配列同一性を有するか、または該ペプチドであるっもよい。本発明で用いることができる自己組織化ペプチドの例を、下記表1に提供する。自己組織化ペプチドが、Ac-N-末端および／またはNH₂-C-末端を含む修飾ペプチドであってもよく、非修飾ペプチドであってもよい。

表1：

歯の表面上に鉱物粒子を結合することができるためには、マトリックスは、鉱物粒子を結合し、歯の表面に付着することができなければならない。したがって、マトリックスは、歯の表面上に粒子(カルシウムを含むのが好ましい)を結合することを可能にする鉱物粒子のための結合部位を含む。たとえば、自己組織化ペプチドの表面上のGluまたはOrnなどの荷電アミノ酸残基が、ハイドロキシアパタイト粒子、および実質的にハイドロキシアパタイトから形成される歯の表面に結合する。特定の理論に縛られることを望むものではないが、両方の反応が、形成された複合体の安定性を増加させて、より恒久的なホワイトニング効果を生み出すと考えられる。たとえば、コラーゲン、超分子集合体において、または自己組織化ペプチドにおいて見い出される三次元自己組織化のための能力は、結合のために重要である。一般に、高度に荷電した表面は、鉱物粒子の付着を促進する。タンパク質-マトリックスは、それらの表面が、リン酸カルシウムまたはその他の鉱物粒子に結合することができるグルタメートまたはオルニチン残基を示す場合に、特によく機能する。タンパク質が、5%以上、10%以上、20%以上または30%以上の、グルタメートおよび／またはオルニチン残基などの荷電アミノ酸残基を含むのが好ましい。

デンタルケア製品は、フルオロフォアを含む。Trpが、好ましいフルオロフォアである。該フルオロフォアが、タンパク質マトリックスのアミノ酸残基、好ましくはTrp、Tyrおよび／またはPheであるのが好ましい。マトリックスタンパク質の残基の5%以上、10%以上、20%以上または30%以上が、Trp、Tyrおよび／またはPheであるのが好ましい。マトリックスタンパク質の残基の5%以上、10%以上、20%以上または30%以上が、Trpであるのが最も好ましい。

図1(A)：P11-4 マトリックスおよびハイドロキシアパタイト粒子懸濁液の混合物で処置された歯の表面の電子顕微鏡写真。歯の表面は、堅く結合した粒子を示す。図1(B)：ハイドロキシアパタイト粒子水性懸濁液で処置された歯の表面の電子顕微鏡写真。表面は、表面上の粒子の不規則なポジショニングを示す。 実施例2のプロトコルにしたがっての自己組織化ペプチド(Curodont(商標)Protect)の不在(1-4)下および存在(1+-4+)下での素焼板上のさまざまなハイドロキシアパタイト粒子のホワイトニング効果の写真評価。写真は、歯ブラシでブラッシングした後の素焼板を示す。

1つの実施態様において、タンパク質は、5%以上、10%以上、20%以上または30%以上の、グルタメートおよび／またはオルニチン残基などの荷電アミノ酸残基を含み、タンパク質は、5%以上、10%以上、20%以上または30%以上の、Trpなどの蛍光アミノ酸残基Trpを含む。

もう1つの実施態様において、デンタルケア製品は、タンパク質のアミノ酸残基ではなく、1つの実施態様において、マトリックスに共有結合しないフルオロフォアを含む。タンパク質へのフルオロフォアの共有結合も想定される。たとえば、フルオロフォアは、銅フタロシアニン(コバリンブルー(covarin blue))などのフタロシアニンの誘導体であってもよい。上述したように、このようなフルオロフォアをマトリックスと鉱物粒子の組合せに組み込むことは、従来の練り歯磨きへのこのようなフルオロフォアの組み込みと比べて、より恒久的で、より強いホワイトニング効果をもたらす。もちろん、デンタルケア製品は、タンパク質のアミノ酸残基であるフルオロフォアおよびアミノ酸残基でない追加のフルオロフォアも含んでもよい。しかしながら、驚いたことに、もしタンパク質が上述のような蛍光アミノ酸残基を含むならば、本発明のデンタルケア製品へのフルオロフォアの添加が、ホワイトニング効果を達成する必要はない。

鉱物粒子が、リン酸カルシウムを含むか、またはリン酸カルシウムからなるのが好ましい。本発明の文脈において、リン酸カルシウムは、リン酸モノカルシウム一水和物(MCPM)Ca(H₂PO₄)₂*H₂O、リン酸モノカルシウム無水物(MCPA)Ca(H₂PO₄)₂、リン酸ジカルシウム二水和物(DCPD、ブルシャイト)、CaHPO₄*2H₂O、リン酸ジカルシウム無水物(DCPA、モネタイト)CaHPO₄]、リン酸オクタカルシウム(OCP)Ca₈(HPO₄)₂(PO₄)₄ * 5H₂O、α-リン酸トリカルシウム(α-TCP)α-Ca₃(PO₄)₂、β-リン酸トリカルシウム(β-TCP)β-Ca₃(PO₄)₂、非晶質リン酸カルシウム(ACP)Cax(PO₄)y * nH2O、カルシウム欠損ハイドロキシアパタイト(CDHA)Ca₁₀-x(HPO₄)x(PO₄)₆-x(OH)₂-x(0＜x＜1)、ハイドロキシアパタイト(HA)Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂もしくはリン酸テトラカルシウム(TTCP)Ca4(PO₄)₂O)、または異なるリン酸カルシウムの混合物であってもよい。1つの実施態様において、粒子は、40%以上、たとえば、40-60%、60%以上、80%以上または90%以上の結晶化度を有するか、または結晶である。結晶化度が高いことによって、より長持ちする歯の白さにおける効果を生み出すことが期待される。本発明を通して、リン酸カルシウムがハイドロキシアパタイトであるのが好ましい。ハイドロキシアパタイトは、炭酸ハイドロキシアパタイトおよび亜鉛含有炭酸ハイドロキシアパタイトなどの置換ハイドロキシアパタイトまたは純粋なリン酸カルシウムであってもよく、結晶形態であるのが好ましい。本発明の文脈において、他に特記しない限り、リン酸カルシウムまたはハイドロキシアパタイトへの言及は、この種の誘導体化リン酸カルシウムまたはハイドロキシアパタイトへの言及を包含する。もちろん、リン酸カルシウムまたはハイドロキシアパタイトは、CaPO₄のみ(もちろん、各結晶形に適した結晶水を含んでもよい)からなってもよい。鉱物は、さまざまな結晶形におけるバイオガラス(酸可溶性ケイ酸カルシウムを含む)、カオリン(Al₂Si₂O₅(OH)₄)またはTiO₂であってもよい。

ハイドロキシアパタイト粒子を、たとえば、Roveri、Battistelli et al.、2009、EP 1 762 215 A1、US 20050037948 A1、US 20080075675 A1、US 20100247589 A1、US 20100297203 A1、WO 2007/137606 A1またはWO 2013/068020 A1に開示された方法にしたがって得てもよい。好ましくは、ハイドロキシアパタイトを、WO 2007/137606 A1にしたがって得られ、Budenheim、ブーデンハイム、ドイツから購入することができる。

鉱物粒子の大きさが、たとえば、光散乱粒度分布測定装置(LA-950、Horiba、京都、日本など)を用いる粒度分布によって測定されるのが好ましい。結晶の形態が、針状(needle-shaped)であるのが好ましいが、棒状または針晶(acicular)であってもよい。

粒子の大きさは、10 nm-50 μm、好ましくは0.1 μm-25 μm、より好ましくは1-25 μm、4-20 μmまたは5-15 μm、8.12 μmまたは約10 μmである。1つの実施態様において、大きさは、10-1200 nmである。本発明の文脈において、これは、粒子の少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、少なくとも95%または100%が、各大きさを有することを意味する。

1つの実施態様において、粒子の30-100 %または50-90%は、200-600 nmの大きさを有する。この大きさは、歯の白い外観において重要な役割を演じる紫外線または可視光の波長に対応するので、実験のために選ばれた。本発明の文脈において、「約」は、+/-10 %、好ましくは+/-5%を意味する。

1つの実施態様において、粒子は、異なる大きさの混合物を有し、より強いホワイトニング効果を提供することができる。具体的には、たとえば、粒子の30-70 %が、200-400 nmの大きさであってもよく、粒子の30-70 %が、400-600 nmの大きさであってもよく、任意に、粒子の30-70 %が、10-200 nmの大きさであってもよい。あるいは、たとえば、粒子の30-70 %が、10-15 μmの大きさであってもよく、粒子の約30-70%が、約4-10 μmの大きさであってもよく、任意に、粒子の約10-40%が、0.1-4 μmの大きさであってもよい(すべて重量%を意味する)。

好ましい実施態様において、タンパク質は、自己組織化ペプチドであり、フルオロフォアは、自己組織化ペプチドのアミノ酸残基、好ましくはTrpであり、ハイドロキシアパタイト粒子である粒子が、1-25 μm、好ましくは4-20 μmの大きさであるのが好ましい。

デンタルケア製品は、練り歯磨き(歯磨き剤)、予防ペースト、歯磨き粉、歯研磨剤、歯用ゲル、チューインガム、キャンディー、トローチ剤、うがい薬、ホワイトニングストリップ、ペイント・オン・ゲル、ワニス、ベニヤ、およびゲルまたはペーストを含むチューブ、シリンジまたはデンタルトレー、あるいはデンタルフロスまたは歯ブラシなどの適用サポート(手動、伝導、音波、それらの組合せまたは超音波歯ブラシ)上にコーティングされたゲルまたはペーストから選ばれる。練り歯磨きは、従来の歯ブラシ用の練り歯磨きでありうるが、超音波歯ブラシ用の練り歯磨きであることもできる。1つの実施態様において、デンタルケア製品は、液体ではなく、ペーストまたはゲルであり、最も好ましくは、0.5-40重量%の該鉱物粒子および0.02-1重量%、好ましくは0.05-0.5重量%の該有機マトリックス、好ましくはタンパク質マトリックスを含む練り歯磨きまたは歯用ゲルである。ゲルは、流体によってその全体積にわたって拡張される非流体コロイドネットワークまたはポリマーネットワークである。ヒドロゲルの場合、流体は水である。液体とは対照的に、ゲルは、有限の、通常はかなり小さい降伏応力を有する。

デンタルケア製品は、さらに、各デンタルケア製品の1種以上の典型的成分を含む。このような典型的な成分は以下ものであってもよい：
研磨剤、たとえば炭酸塩、リン酸塩、ケイ酸塩、アクリレート、アルミナ；
懸濁剤、たとえばグリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ソルビトール、キシリトール；
結合剤、たとえばセルロースおよびその誘導体、カラギーナン、パラフィン、キシロース；
界面活性剤、たとえば水添ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム；
香料、たとえばカラメル、バニリン、メントール；
保存剤、たとえばエタノール、安息香酸ナトリウム；
着色剤、たとえばソルベントレッド、アシッドブルー3；
活性剤、たとえば好ましくはフッ化アミンなどの第三級アミンの形態のフッ化物またはモノフルオロリン酸ナトリウムなどの有機フッ化物、硝酸および/またはシュウ酸カリウム。

本発明の1つの実施態様において、製品は、Curodont(商標)Repair(すなわち、オリゴペプチド104(配列番号：1)およびバルキング剤)または、好ましくはCurodont(商標)Protect(両方がCredentis AG、スイスから入手可能である)のすべてまたは主な成分および加えられた鉱物粒子、具体的には、リン酸カルシウム、好ましくはハイドロキシアパタイト粒子および／または別の結晶形、最も好ましくはハイドロキシアパタイトを含む練り歯磨きである。したがって、成分は、たとえば、リン酸カルシウム、好ましくはハイドロキシアパタイト粒子および／または別の結晶形、好ましくはハイドロキシアパタイト、ならびにCurodont(商標)Protect、すなわち水添デンプン加水分解物、アクア、ケイ酸、PEG-8；セルロースガム、モノフルオロリン酸ナトリウム、香料、サッカリンナトリウム、クエン酸、水酸化ナトリウム、二リン酸カルシウム、オリゴペプチド104、グリセロリン酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、リモネン、シンナミルアルデヒド(cinnamal)およびCI 42090であってもよい。

1つの実施態様において、製品は、約50%のCurodont(商標)Protect、約25%のハイドロキシアパタイト粒子および約25%の水を含む練り歯磨きである。

本発明はまた、歯のホワイトニングのための本発明のデンタルケア製品の美容的使用に関する。歯に本発明のデンタルケア製品を塗布することを含む、美容上の理由のための歯のホワイトニング法も開示する。本発明の文脈において、特記しない、または文脈から明確でないかぎり、「1つの(a)」は、「単数形」に限定されず、「1つまたはそれ以上」を意味することもできる。たとえば、人の「1つの歯」への言及は、1つ以上の歯、具体的にはすべての歯が指定される選択肢を包含する。本発明のデンタルケア製品を、クラウン、インプラント、充填材およびその他の口腔適用品のために用いることもできる。

本願発明方法において、組成物が、1、2、3、4、5、6、7日間またはそれ以上、1つの実施態様においては、毎日、塗布されるのが好ましい。たとえば、組成物を週1回または1ヶ月に1回などの少ない頻度で塗布することもできる。投与の頻度は、使用者が望むホワイトニング効果ならびに歯に施される機械的研磨の量に大きく依存する。このことは、好ましくは永久歯が萌出した後、具体的には、歯の変色に気付いた後に開始する生涯塗布を包含する。塗布は、製品の各タイプが典型的に用いられる様式で、人の1つの歯または好ましくはすべての歯を、デンタルケア製品に接触させることを意味する。たとえば、練り歯磨きは、典型的に、歯を1-5分間、特に約2-3分間ブラッシングするために用いられる。

本発明のデンタルケア製品は、過酸化物の漂白製品の望ましくない副作用をもたらさないので、歯または歯茎を傷つけることなくデンタルケアのすべての周期について毎日用いることができる。デンタルケア製品は、さらに、歯の再石灰化を増強し、歯の過敏性を低下させ、虫歯を予防することができ、初期の虫歯病変を治療するために用いることもできるので、さらなるデンタルケア製品を必要としない。さらに、製品は、歯の脱灰を阻止するために用いることができる。特に、本発明の歯磨き剤または練り歯磨きは、歯のすべてのブラッシングに対して用いてもよい。

あるいは、本発明の歯磨き剤または練り歯磨きは、フッ化物含有練り歯磨きなどの別の歯磨き剤に加えて、またはそれと交互に用いることができる。たとえば、別のフッ化物含有練り歯磨きを朝に用い、本発明の練り歯磨きを1日の最後の食事後の夜に用いることができる。デンタルケア製品は、また、通常のデンタルケア、たとえば、歯をブラッシングした後に夜に用いることもできる。

また本発明は、過敏な歯の治療において用いるため、および／または虫歯の予防または治療のための本発明のデンタルケア製品を提供する。本発明は、有効量の本発明のデンタルケア製品を歯(1つまたはそれ以上)に塗布することを含む、過敏な歯の治療方法および／または虫歯の予防および／または治療方法および／または歯のホワイトニング方法も開示する。

以下の実施例は、説明を意図し、本発明を制限することを意図しない。本願に引用されたすべての文献は、その全体において参照することによって本明細書に援用される。

材料および方法
ハイドロキシアパタイト粒子(平均粒径 d50≦300nm(Horiba)；結晶化度40-60%、25重量%)の存在/不在下でのオリゴペプチド104(5 mg/ml)の懸濁液を作成した。

懸濁液を歯のエナメル質表面に直接適用し、残りを洗い流した(10秒)。検査サンプルを、37℃にて24時間蒸留水中で保管した。手順を3回繰り返した。

歯科用分光光度計(VITA Easyshade)で歯の色を測定した。測定中の歯のためのバックグラウンドとしてブラックボックスで照明条件を標準化した。先端を歯の表面に垂直に適用し、3反復からの平均L*a*b値を評価のために用いた。ベースライン(t1=処置なし)、第1の適用の24時間後(t2)、第2の適用の24時間後(t3)、第3の適用の24時間後(t4)、色の測定を行なった。

各グループにおける異なる測定間のL*a*b値の平均変化をΔEとして表した(ISO 28399に準じて)。

結果
結果を下記表2に示す：
表2：

驚いたことに、実験は、本発明のタンパク質マトリックスとHAの組合せが、HAのみの適用で見られたホワイトニング効果を有意に増加させたことを示す。

試験プロトコル
1．無色のマニキュア液を用いて、粘土から作られたセラミックプレートを4つの区画に分割する。すべての化学物質を秤量し、管内で合わせる。管をナノ純水で100重量%になるように満たす。ゼラチンを用いるならば、懸濁液を水浴で80℃にて5分間加熱する。その後、懸濁液をボルテックスミキサーによって攪拌する。懸濁液は、セラミックプレートに適用可能な状態になる；適用は、50 μl容量のピペットで2回適用する工程を行う。2回のピペット工程の間に、10分間の中断を入れる。セラミックプレートを約3時間乾燥させる。

2．セラミックプレートをナノ純水中で24時間インキュベートする。インキュベーション後、セラミックプレートを除去し、放置して乾燥させる。

3．Vita Easyshade分光光度計(Advance 4.0、SN：H26818、Vita Zahnfabrik GmbH、バートゼッキンゲン)によって、セラミックプレートの白さを測定する。各場所を3回測定し、平均値を用いる。

4．記載した手順(1-3)を3回繰り返した。各グループにおける、異なる測定間のL*a*b*値の平均変化を、ISO規格 28399:2011(外歯漂白用製品)の方法を用いて計算したΔEとして表した。

5．3回の適用後、超音波歯ブラシで0.5 cmの距離で2分間セラミックプレートを磨く。上述のとおり、プレートのLab値を再度測定する。

試験した材料
上述の試験プロトコルにしたがってｍ本発明および従来技術のさまざまな組成物を試験した。%は、重量/重量%である。水を加えて100%にする。Curodont Protect(商標)は、1 mg/gのオリゴペプチド104を含む。

表3A：自己組織化ペプチド/Curodont Protect(商標)の存在/不在下で異なるHA粒子を含む組成物

表3B：自己組織化ペプチド/Curodont Protect(商標)の存在/不在下での異なるHA粒子のホワイトニング効果。ΔEは、ベースラインに対する変化を示す。

*ベースラインによって補正された。

表4A：異なる量のHAを含む組成物

表4B：異なる量のHAを含む組成物のホワイトニング効果

*ベースラインによって補正された。

実験は、自己組織化ペプチドの存在下で、異なる量のHAが、ホワイトニング効果を有し、HAの量が多いほどホワイトニング効果が改善されることを実証する。

表5A：従来技術からの比較組成物；
31JP JP2008/081424の実施例31の組成物
8% ラクトフェリン、
2% ラクトフェリン加水分解物、
43% グリセロール、
23.5 % ポリエチレングリコール(PEG)、
15% 無水ケイ酸
5% ハイドロキシアパタイト 10 μm
3% メチルセルロースナトリウム
0.3% ラウリル硫酸ナトリウム

10JP JPH115722の実施例10の組成物(うがい薬)
1% ハイドロキシアパタイト 1 μm
2% アスコルビン酸
1% アスコルビン酸ナトリウム
0.5 % コラーゲン
0.5 % ゼラチン/コラーゲン分解産物
10% グリセロール
1% エタノール

表5B：従来技術の組成物のホワイトニング効果

*ベースラインによって補正された。

従来技術組成物との比較は、驚いたことに、本発明組成物の方が、歯のホワイトニングにはるかに適していることを示す。実際、適用後、組成物31JPは、厚い殻を構築したが、水中での24時間のインキュベーション中に自然に剥がれて浮かんだことに留意すべきである。組成物10JPは、黄色に変色した。

明るい/白い歯を望んでいる40人のボランティアによる単心性(mono-centric)非対照外観試験を行った。試験の第一の目的は、歯科用分光計(VITA easyshade)を用いる、インビボでの評価した製品のホワイトニング効果の評価であった。第二の目的は、以下のとおりである。
a)製品の安全性および耐容性の評価、
b)製品の適用頻度の同定および検証、
c)ホワイトニング効果の永続性の評価、
d)反復適用の付加的効果の評価。

患者はすべて、18〜75歳の間であった。少なくとも1つの歯が、VITA easyshadeで≧15の明度レベルに達しなければならなかった。被験者は、上顎の健康な門歯と犬歯を有する者、すなわち、頬面う蝕がなく、酸蝕がなく、部分修復がない者であった(該基準は、VITA easyshadeで≧15の明度レベルに達しなければならない少なくとも1つの歯に適用された)。被験者は、さらに、すべての手順を理解し、指示に従うことができ、従う意思をもたなければならず、すべての測定および規制に同意しなければならず、試験開始前に、付随する宣誓書に署名しなければならなかった。砂糖に対する一般的感受性、悪い口腔衛生、試験歯における斑状歯を有する被験者、または他の臨床試験に参加するか、または本試験中に漂白を行った被験者は、除外された。

試験した製品は、50%のCurodont Protect(商標)(Curodont Protect(商標)1g当り1 mgのオリゴペプチド104を含み、したがって、製品は、オリゴペプチド104 1g当り0.5 mg、すなわち、0.05 %の自己組織化ペプチドを含む)、25%のハイドロキシアパタイト(d50≦300 nm(Horiba))および25%の水からなった。

第0日の歯科手術時に、歯科医または試験チームのメンバーが、それぞれ上下顎用デンタルトレーを用いて歯に製品を適用した。5-10分後、被験者は製品を吐き出し、歯を水で洗い流した。第1-7日に、1日1回、通常の歯の手入れ後の夜に、被験者は、前歯を1-2分間製品で磨いた。試験期間中、被験者は、通常通りフッ素入り練り歯磨きCandida fresh(登録商標)および電動歯ブラシ(Sonicare(登録商標))を用いて彼らの歯を1日2-3回掃除するように指示された。

最初の処置(D0T)の前後、第1日(その日に製品に接触させる前)、第7日(D7)(その日に製品に接触させる前)および第30日(D30)に、歯科用分光計を用いて、少なくとも1つの評価された歯の明度を記録した。各グループにおける、異なる測定間のL*a*b値の平均変化を、ΔE(ISO 28399に準じて)として表した。結果を下記表6に示す。

表6：本発明の歯のホワイトニングのインビボ効果。表は、処置前の測定に関して、ΔE値を提供する。すなわち、すべての値は、ベースラインによって補正される。

**脱落、したがって利用できるデータはない。

試験は、本発明の製品によって歯の色における有意なホワイトニングが得られたことを明確に示す。第一の適用後すでに、目視による歯のホワイトニング(ΔE ＞3)が、多くの患者において起こった。平均で、目視によるホワイトニング効果は、D1後に見られた。自宅での毎日の処置を1週間行った後に、さらなる改善が起こった。注目すべきことには、処置のホワイトニング効果は、さまざまな程度ですべての患者に起こった。30日後でさえも、ホワイトニング効果は、ほとんど被験者について依然として検出可能であった。

注目すべきことには、ほとんどの患者は、歯の均質な変色または黄変を示さなかった。以前は濃い色であった単独の歯における本発明の組成物の効果は、平均値で見られる効果よりも顕著であった。

歯の平均ホワイトニング度を、当技術分野の化学漂白の状態と比較することができる(たとえば、ΔEは以下の通りである：
家庭での漂白に対して、4未満のΔE；
ホワイトニングストリップスに対して、7日後の約2.4-5.7のΔEまたは14日後の2.9-5.5のΔE；および
強力漂白(歯科医用途のみ)に対して、12までのΔE(Gerlach et al.、2002.；Demarco et al.、2009.；Delfino et al.、2009.)

しかしながら、本発明のデンタルケア製品および方法は、歯の酸蝕、歯の過敏性の増加などの望ましくない影響に関して、化学漂白を超える有意な利点を有する。

文献
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JP2008/081424、JPH115722
JPH115722、JP2008/081424、JP 2007/0176862、JP 2001/131041、CN101385856。

Claims (15)

1. 0.01-50 μmの大きさを有する鉱物粒子0.4-40重量%およびヒドロゲルであるタンパク質マトリックスを形成する能力があるタンパク質0.001-5重量%を含むデンタルケア製品であって、フルオロフォアを含むデンタルケア製品。
2. 該タンパク質が、自己組織化ペプチドであり、該粒子が、好ましくは1-25 μm、より好ましくは4-20 μmの大きさを有する、請求項１に記載のデンタルケア製品。
3. 該フルオロフォアが、タンパク質のアミノ酸残基、好ましくはTrpであり、好ましくはタンパク質の残基の5%以上がTrpである、前記請求項のいずれかに記載のデンタルケア製品。
4. タンパク質が、ヒドロゲルを形成する、前記請求項のいずれかに記載のデンタルケア製品。
5. 該タンパク質が、コラーゲン、アメロゲニン、血清アルブミン、リゾチーム、自己組織化ペプチドおよび超分子集合体から選ばれる、前記請求項のいずれかに記載のデンタルケア製品。
6. 該タンパク質が、配列番号：1または配列番号:2に対して少なくとも60%の配列同一性を有する自己組織化ペプチドであるか、または好ましくは配列番号：1または配列番号:2を含む自己組織化ペプチドである前記請求項のいずれかに記載のデンタルケア製品。
7. 該鉱物粒子が、リン酸カルシウム粒子、炭酸カルシウム粒子、カオリンまたは参加チタン粒子、好ましくはリン酸カルシウム粒子である、前記請求項のいずれかに記載のデンタルケア製品。
8. 該鉱物粒子が、ハイドロキシアパタイトを含む、前記請求項のいずれかに記載のデンタルケア製品。
9. デンタルケア製品が、練り歯磨き、予防ペースト、歯磨き粉、歯研磨剤、歯用ゲル、チューインガム、キャンディー、トローチ剤、うがい薬、ホワイトニングストリップ、コーティングされたデンタルフロス、コーティングされた歯ブラシ、ペイント・オン・ゲル、ワニス、ベニヤ、およびゲルまたはペーストを含むチューブ、シリンジまたはデンタルトレーから選ばれる、前記請求項のいずれかに記載のデンタルケア製品。
10. 練り歯磨きまたはゲルであり、デンタルフロスまたは歯ブラシ上に任意にコーティングされる、0.5-40重量%の該鉱物粒子および0.02-1重量%、好ましくは0.05wt%の該マトリックスタンパク質を含む、前記請求項のいずれかに記載のデンタルケア製品。
11. 30-70 %の該鉱物粒子が、の200-600 nm大きさを有する、前記請求項のいずれかに記載のデンタルケア製品。
12. 製品が、Curodont(商標)Protectおよび追加されたハイドロキシアパタイト粒子を含む、前記請求項のいずれかに記載のデンタルケア製品。
13. 歯のホワイトニングのための、前記請求項のいずれかに記載のデンタルケア製品の美容的使用。
14. 過敏な歯の治療および／または虫歯の予防または治療における使用のための、請求項１〜１２のいずれかに記載のデンタルケア製品。
15. 請求項１〜１２のいずれかに記載のデンタルケア製品を歯に塗布することを含む、歯の美容的ホワイトニング方法であって、組成物が、1、2、3、4、5、6、7日間またはそれ以上、好ましくは毎日、1日1、2または3回塗布されるのが好ましい方法。

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