CN105555255A - 用于牙齿增白的牙科护理产品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及牙科护理领域，具体涉及牙科护理产品，如牙膏（洁齿剂）、预防性糊剂、牙粉、牙齿抛光剂、牙齿凝胶、香口胶、糖果、锭剂、漱口水、增白牙贴、带涂层的牙线、带涂层的牙刷、涂抹式凝胶、牙漆、胶贴和包含凝胶或糊剂的管、注射器或牙托，用于增白牙齿的漱口水、增白牙贴和牙托，其中该产品包含矿物粒子（如晶体）和化合物（优选能够形成作为水凝胶的基质的蛋白质），其中该产品包含荧光团。该矿物粒子可以包括例如磷酸钙，优选羟基磷灰石，优选为结晶形式。该蛋白质基质可以包含例如自组装肽。该产品还包含荧光团，其可以是该蛋白质基质的荧光氨基酸残基。本发明还涉及该牙科护理产品用于增白牙齿的美容用途或用于治疗一颗或多颗敏感性牙齿和/或预防或治疗龋齿的用途，以及用于牙齿增白的相关方法。

Description

用于牙齿增白的牙科护理产品
本发明涉及牙科护理领域，具体地涉及牙科护理产品，如牙膏（洁齿剂）、预防性糊剂、牙粉、牙齿抛光剂、牙齿凝胶、香口胶、糖果、锭剂、漱口水、增白牙贴、带涂层的牙线、带涂层的牙刷、涂抹式凝胶、牙漆、胶贴（veneer）和包含凝胶或糊剂的管、注射器或牙托，用于增白牙齿的漱口水、增白牙贴和牙托，其中该产品包含矿物粒子（如晶体）和化合物（优选能够形成作为水凝胶的基质的蛋白质），其中该产品包含荧光团。该矿物粒子可以包括例如磷酸钙，优选羟基磷灰石，优选为结晶形式。该蛋白质基质可以包括例如自组装肽。该产品还包含荧光团，其可以是该蛋白质基质的荧光氨基酸残基。本发明还涉及该牙科护理产品用于增白牙齿或用于治疗一颗或多颗敏感性牙齿和/或预防或治疗龋齿的美容用途，以及用于牙齿增白的相关方法。
牙齿的牙釉质是人体最坚硬的物质。其由大约98%的羟基磷灰石（一种磷酸钙的结晶形式）和一些有机组分组成。牙釉质的薄层在牙齿表面上形成，牙本质作为基底。牙釉质更坚韧，并且适于吸收咀嚼的应力而不会断裂。牙本质也包含羟基磷灰石，具有较高的孔隙率和较高的有机结构含量。
外因和内因都会造成牙齿变色。例如，咖啡、茶、酒、胡萝卜、橙子或烟草可以在牙釉质表面上留下污渍。某些抗生素、过量的氟化物摄入或遗传性疾病可以造成内源性变色。牙齿变色对于牙科患者可能是重要的审美问题。例如，在英国，大约20%的人对他们的牙齿颜色不满意。在美国，34%的人看起来不满意。
通常，表面污渍可以通过由患者或健康专业人士对牙齿进行彻底清洁来去除。为此有时使用具有研磨剂材料的抛光剂（polishing），例如使用包含磷酸钙、白垩、浮石或二氧化硅的粒子的糊剂。如果患者期望更进一步地内源性减少牙齿变色，化学漂白是经典的选项。各种漂白技术是已知的，该漂白技术基于氧化剂（如过氧化物）。可以在牙科诊所由健康专业人士或在家里由患者来进行漂白。为此，可使用用于过夜漂白的处方产品或漂白牙膏。
但是，近年来，对与漂白相关的副作用（如由过氧化物引起的去矿化、腐蚀和牙齿敏感性）的认知已经提高（例如，Dahl等人, 2003）。已经建议使用羟基磷灰石纳米晶体来再矿化例如被漂白所破坏的牙齿表面（Mohd等人, 2007，Jiang等人, 2008，Lim等人, 2009，Roveri等人, 2009）。羟基磷灰石结晶粒子（其非常类似于牙齿的天然材料）可以沉积在牙齿牙釉质上。除了填充牙齿的划痕或侵蚀部分，以及预防或治疗龋齿，沉积的羟基磷灰石还可以对抗牙龈萎缩时牙本质小管暴露所引起的牙齿超敏性（WO 2007/137606 Al）。
用磷蛋白（如酪蛋白磷酸肽）稳定的无定形磷酸钙（CPP-ACP）已经用在用于预防和治疗龋齿损伤的口腔护理产品中（例如US 20050037948 A1、US 20080075675 A1、US20100297203 A1）。
发现特定形式的磷酸钙（如羟基磷灰石）还具有不依赖于漂白或抛光的增白性质（Niwa等人, 2001，Dabanoglu等人, 2009）。Dabanoglu等人比较了不同材料，例如纳米-羟基磷灰石或纳米-磷酸三钙或包含纳米-羟基磷灰石的可溶性聚合物膜（甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物）的增白性质。他们采用所有受试材料均实现了以光谱法测量为ΔΕ（L*a*b标度）的颜色改变。可以根据ISO 28399进行测量。该效果随着三次施用提高至大约3的ΔΕ，在使治疗的牙齿经历剪切力后，其随着某些材料而降低。要注意的是，一般普通观察者可以注意到相距3-4 ΔE的两种颜色之间的差异。受过训练的眼睛可以区分相距2-3 ΔE的两种颜色。因此，虽然可以产生可感知的变化，但仍然有改进的空间。
WO 2013/068020公开了包含具有用乳铁蛋白官能化的表面的羟基磷灰石的牙科护理产品。据建议在牙釉质表面上形成薄膜，该薄膜改善了牙齿的再矿化，并具有抗菌效果。
JPH115722涉及用于口腔清洁的水性组合物，即漱口水，其包含羟基磷灰石粒子。JP2008/081424描述了通过包含乳铁蛋白和乳铁蛋白分解产物以及环状或环形聚磷酸盐的组合物来增白牙齿。JP 2007/0176862描述了包含水解的蚕丝（silk）和沉淀物碳酸钙的组合物用于抑制牙本质的洗脱和用于预防龋齿的用途。JP 2001/131041描述了包含具有改善的储存稳定性的羟基磷灰石的口腔组合物如牙膏，其包含镁盐。CN101385856涉及用于吸收和缓释溶菌酶（溶菌酵素）以便治疗/预防龋齿的纳米羟基磷灰石材料。
US 20100247589 A1描述了一种口腔护理体系，其具有不同的组分如部分结合到口腔表面的单体肽和第二结合元素，以及可以包含粒子的组合物，所述粒子可以结合至该第二结合元素，并且所述组合物包含有益试剂如增白剂，例如TiO2或羟基磷灰石粒子，或防污剂或酶。该肽据称促进了有益试剂结合到口腔表面。US 2010/0247457 A1也教导了包含至少一种用于向牙齿表面递送至少一种涂有聚合物的白色着色剂的牙齿表面结合肽的基于肽的试剂。Raoufi等人, 2010已经比较了商业非处方药过氧化钙牙膏和羟基磷灰石牙膏（分别意在漂白或增白牙齿）与氟化物安慰剂牙膏，并且在12周的临床试验中对任何牙膏没有发现目标增白效果。
在本领域需要有效增白牙齿的牙科护理产品，其优选将漂白的缺点，如去矿化和牙齿敏感性最小化，该产品是安全的，优选用于商业非处方药销售，并且其可以由患者或消费者来施用。
本发明人解决了这一问题。本发明提供了如权利要求书中所述的牙科护理产品及其用途。具体地，本发明提供了一种牙科护理产品，其包含0.4-60重量%，优选0.5-50重量%、1-40重量%、5-30重量%或10-25或15-20重量%，例如20-30重量%或大约25重量%的矿物粒子，该粒子具有10纳米-50微米的尺寸，以及0.001-5重量%，优选0.02-2重量%、0.04-1重量%、0.05-0.5重量%、0.05-0.2重量%的能够形成有机基质的有机化合物，优选能够形成蛋白质基质的蛋白质，例如自组装肽。该蛋白质基质是水凝胶。该牙科护理产品包含荧光团。
发明人令人惊讶地发现，在根据本发明的牙科护理产品中，通过混合矿物粒子与合适的有机基质如合适的蛋白质基质，可以显著提高羟基磷灰石粒子在牙齿上的前述增白效果。单独的所述蛋白质也不能实现可与之相比的效果，并且该组合以协同方式起作用。具体地，本发明提供了一种牙科护理产品，其能够产生在3次施用后对CIELAB（= L* a* b*）标度测量的超过5的ΔE，优选在1次施用后产生超过5的ΔE的牙齿白度差异。
在本发明的上下文中，该蛋白质能够形成蛋白质基质或水凝胶，特别是通过自组装。优选地，该蛋白质基质以水凝胶形式存在于该牙科护理产品中，即该蛋白质（例如自组装肽）不作为单体存在。术语蛋白质在本发明上下文中涉及包含超过100个氨基酸的蛋白质和/或具有7-100个氨基酸的肽。该蛋白质可以包含天然和/或非天然的氨基酸残基如鸟氨酸。优选地，本发明的蛋白质选自釉原蛋白、血清白蛋白（优选牛血清白蛋白或人血清白蛋白）、溶菌酶、自组装肽、超分子组装体和胶原蛋白家族的成员（优选I型胶原，特别是人或牛胶原），例如为明胶的形式，或其它富含芳族残基的蛋白质（例如包含超过10%或超过20%的芳族残基）。已知所有这些蛋白质能够形成水凝胶。
本发明人已经表明，可以形成在牙齿表面上的所述蛋白质的基质和该矿物粒子，其与采用先前的方法（例如Dabanoglu等人, 2009）在牙齿表面上沉积的矿物粒子层相比具有提高的增白效果。并入本发明的该矿物粒子的结构据信在该牙科护理产品中预先形成并在口腔条件下稳定。它们还至少部分耐受使用超声牙刷的刷洗。
自组装肽是本发明的优选蛋白质。例如在WO 2004/007532A1中提供了自组装肽，其通过引用全部并入本文。WO 2004/007532A1公开了能够形成三维支架的肽，由此促进de-novo磷酸钙的成核。这些人造肽在一个维度中组装以形成β-折叠（beta-sheet），以及更高阶的组装体如带状组装体。可以形成自组装蛋白质的三维超分子结构，其具有对/向磷酸钙的亲合力。
现有技术中已经描述了可以使用的几种其它自组装肽（SAP）。例如，WO 2010/041636A1描述了含有具有8-200个氨基酸残基的人造肽的生物可吸附肽组织阻塞剂，所述肽具有交替结合的亲水性氨基酸和疏水性氨基酸，其在生理pH值下自组装成β-结构。具有与细胞外基质相互作用的交替的疏水性和亲水性残基或区段（stretch）的自组装肽还公开在WO 2008/113030A2中。WO 2010/103887A1公开了自组装肽，其包含具有特定主序列的碱性、疏水性和酸性氨基酸及其具有高强度的肽凝胶。WO2010/019651A1涉及其它自组装肽。
另一申请WO 2007/000979A1描述了具有极性和非极性氨基酸的自组装肽。该肽能够形成β-折叠结构，其中该非极性氨基酸残基以组装形式布置在该结构的一侧上。用作稳定的宏观膜（其用于生物材料应用，如缓慢扩散药物递送）的两亲性自组装肽描述在US 6,548,630中。
EP 2 327 428A2涉及包含自组装肽纳米纤维（其是彼此互补的）和用于修复受损组织（如心肌梗死后的组织）的至少一种细胞的药物组合物。
在本发明的上下文中，WO 2004/007532 A1中教导的自组装肽是特别优选的。最优选地，所述蛋白质是指定为寡肽104的自组装肽（SEQ ID NO: 1, QQRFEWEFEQQ）或具有SEQID NO: 2, QQOFOWOFQQQ的自组装肽，或其包含所述肽。其还可以是与由SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19组成的肽具有至少60%的序列一致性的自组装肽。优选地，该肽与由SEQ ID，优选SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2组成的肽具有至少70%、至少80%或至少90%的序列一致性。最优选地，该肽与由SEQ ID NO: 1组成的肽具有至少60%、至少70%、至少80%或至少90%的序列一致性或者是所述肽。或者，该肽可以与由SEQID NO: 2组成的肽具有至少60%、至少70%、至少80%或至少90%的序列一致性或者是所述肽。在下表1中提供了可用于本发明的自组装肽的实例。自组装肽可以是改性的肽，其包含Ac-N-末端和/或NH2-C-末端，或是未改性的肽。
表1：
SEQ ID NO 序列
SEQ ID NO: 1 QQRFEWEFEQQ
SEQ ID NO: 2 QQOFOWOFQQQ
SEQ ID NO: 3 QQRFOWOFEQQ
SEQ ID NO: 4 QQRFQWQFEQQ
SEQ ID NO: 5 QQEFEWEFEQQ
SEQ ID NO: 6 QQOFOWOFOQ
SEQ ID NO: 7 EQEFEWEFEQE
SEQ ID NO: 8 QQEFEWEFEQQ
SEQ ID NO: 9 ESEFEWEFESE
SEQ ID NO: 10 QQOFOWOFOQQ
SEQ ID NO: 11 OQOFOWOFOQO
SEQ ID NO: 12 SSOFOWOFOSS
SEQ ID NO: 13 SSRFEWEFESS
SEQ ID NO: 14 SSRFOWOFESS
SEQ ID NO: 15 QQOFOWOFOQQ
SEQ ID NO: 16 NNRFEWEFENN
SEQ ID NO: 17 NNRFOWOFENN
SEQ ID NO: 18 TTRFEWEFETT
SEQ ID NO: 19 TTRFOWOFETT
为了能够将矿物粒子结合在牙齿表面上，该基质必须能够结合该矿物粒子并粘附到牙齿表面上。该基质由此包含该矿物粒子的结合位点，所述结合位点使其能够将该粒子，所述粒子优选包含钙，结合在牙齿表面上。例如，在该自组装肽表面上的带电荷的氨基酸残基如Glu或Orn结合至羟基磷灰石粒子并结合到也基本上由羟基磷灰石形成的牙齿表面。不希望被理论束缚，据信这两种反应提高了形成的络合物的稳定性，以产生更持久的增白效果。三维自组织的能力（其例如在胶原、超分子组装体或在自组装肽中发现）对结合是重要的。通常，高度带电荷表面将促进矿物粒子的粘附。当它们的表面显示出可以附着到磷酸钙或其它矿物粒子上的谷氨酸或鸟氨酸残基时，该蛋白质-基质特别良好地起作用。优选地，该蛋白质包含5%或更多、10%或更多、20%或更多或30%或更多的带电荷氨基酸残基，如谷氨酸和/或鸟氨酸残基。
该牙科护理产品包含荧光团。Trp是优选的荧光团。优选地，所述荧光团是该蛋白质基质的氨基酸残基，优选Trp、Tyr和/或Phe。优选地，5%或更多、10%或更多、20%或更多或30%或更多的该基质蛋白质的残基是Trp、Tyr和/或Phe。最优选地，5%或更多、10%或更多、20%或更多或30%或更多的该基质蛋白质的残基是Trp。
在一个实施方案中，该蛋白质包含5%或更多、10%或更多、20%或更多或30%或更多的带电荷氨基酸残基如谷氨酸和/或鸟氨酸，并且该蛋白质包含5%或更多、10%或更多、20%或更多或30%或更多的荧光氨基酸残基如Trp。
在一个替代实施方案中，该牙科护理产品包含不是该蛋白质的氨基酸残基的荧光团，并且所述荧光团在一个实施方案中不共价键合至该基质。也设想了荧光团对该蛋白质的共价键。例如，该荧光团可以是酞菁的衍生物，例如铜酞菁（covarin blue）。与将这样的荧光团并入常规牙膏相比，将这样的荧光团嵌入如上所述的基质与矿物粒子的组合令人惊讶地造成了更持久和更强烈的增白效果。当然，该牙科护理产品也可以包含是该蛋白质的氨基酸残基的荧光团和不是该蛋白质的氨基酸残基的附加荧光团两者。但是，令人惊讶地，如果该蛋白质包含如上所述的荧光氨基酸残基，则不需要向本发明的牙科护理产品中添加荧光团以实现增白效果。
该矿物粒子优选包含磷酸钙或由其组成。磷酸钙在本发明的上下文中可以是一水合磷酸一钙（MCPM）Ca(H2PO4)2•H2O、无水磷酸一钙（MCPA）Ca(H2PO4)2，二水合磷酸二钙（DCPD，Brushit）CaHPO4•2H2O，无水磷酸二钙（DCPA，Monetit）CaHPO4，磷酸八钙（OCP）Ca8(HPO4)2(PO4)4•5H2O，α-磷酸三钙（α-TCP）α-Ca3(PO4)2，β-磷酸三钙（β –TCP）β-Ca3(PO4)2，无定形磷酸钙（ACP）Cax(PO4)y•nH2O，缺钙羟基磷灰石（CDHA）Ca10-x(HPO4)x(PO4)6-x(OH)2-x（0<x<1），羟基磷灰石（HA）Ca10(PO4)6(OH)2，或磷酸四钙（TTCP）Ca4(PO4)2O，或不同磷酸钙的混合物。在一个实施方案中，该粒子具有40%或更高，例如40-60%，60%或更高、80%或更高或90%或更高的结晶度，或者它们是晶体。较高的结晶度预期使得对牙齿白度的效果更持久。在本发明通篇中，该磷酸钙优选是羟基磷灰石。该羟基磷灰石可以是取代的羟基磷灰石，例如碳酸盐羟基磷灰石和碳酸锌羟基磷灰石，或纯磷酸钙，优选为结晶形式。在本发明的上下文中，除非另外提及，提及磷酸钙或羟基磷灰石包括提及这种种类的衍生的磷酸钙或羟基磷灰石。当然，该磷酸钙或羟基磷灰石也可以仅由CaPO4（当然，以及对各自晶体形式合适的结晶水）组成。该矿物还可以是生物玻璃（包含酸溶性硅酸钙）、高岭土（Al2Si2O5(OH)4）或其不同晶体形式的TiO2。
该羟基磷灰石粒子可以根据以下文献中公开的方法获得：例如Roveri,Battistelli等人, 2009、EP 1 762 215 A1、US 20050037948 A1、US 20080075675 A1、US20100247589 A1、US 20100297203 A1、WO 2007/137606 A1或WO 2013/068020 A1。优选地，该羟基磷灰石可以根据WO 2007/137606 A1获得，并可以自Budenheim, Budenheim,Germany商业获得。
该矿物粒子的尺寸优选通过粒度测定法，例如使用光散射粒度分布分析仪（如LA-950, Horiba, Kyoto, Japan）测量。晶体形式优选为针形，但是其也可以是棒形或针状。
该粒子的尺寸为10纳米-50微米，优选0.1微米- 25微米，更优选1-25微米、4-20微米或5-15微米、8.12微米或大约10微米。在一个实施方案中，该尺寸为10-1200纳米。在本发明的上下文中，这意味着至少80%，优选至少90%的粒子、至少95%或100%的粒子具有各自的尺寸。
在一个实施方案中，30-100%或50-90%的粒子具有200-600纳米的尺寸。选择该尺寸用于实验，因为这对应于UV光或可见光的波长，其在牙齿的白色外观方面起重要的作用。在本发明的上下文中，“大约”是指+/-10%，优选+/-5%。
在一个实施方案中，该粒子具有不同尺寸的混合，其可以提供还更强烈的增白效果。特别地，例如30-70%的粒子可以具有200-400纳米的尺寸，30-70%的粒子具有400-600纳米的尺寸，并且任选地，30-70%的粒子具有10-200纳米的尺寸。或者，例如，30-70%的粒子可以具有大约10-15微米的尺寸，大约30-70%的粒子具有大约4-10微米的尺寸，并且任选地，大约10-40%的粒子具有0.1-4微米的尺寸（均指的是重量%）。
在一个优选实施方案中，该蛋白质是自组装肽，并且该荧光团是该自组装肽的氨基酸残基，优选为Trp，并且该粒子，其优选是羟基磷灰石粒子，具有1-25微米，优选4-20微米的尺寸。
该牙科护理产品选自牙膏（洁齿剂）、预防性糊剂、牙粉、牙齿抛光剂、牙齿凝胶、香口胶、糖果、锭剂、漱口水、增白牙贴、涂抹式凝胶、牙漆、胶贴和包含凝胶或糊剂的管、注射器或牙托，或涂覆在施用载体如牙线或牙刷（手动牙刷、电动牙刷、声波牙刷（soundtoothbrush）、其组合或超声牙刷）上的凝胶或糊剂。该牙膏可以是用于常规牙刷的牙膏，但其也可以是用于超声牙刷的牙膏。在一个实施方案中，该牙科护理产品不是液体，而是糊剂或凝胶，其最优选是包含0.5-40重量%的所述矿物粒子和0.02-1重量%，优选0.05-0.5重量%的所述有机基质，优选蛋白质基质的牙膏或牙齿凝胶。凝胶是通过流体遍及其整个体积扩张的非流体胶体网络或聚合物网络。在水凝胶的情况下，该流体是水。与液体不同，凝胶具有有限的，通常相当小的屈服应力。
该牙科护理产品可以附加地包含一种或多种各自的牙科护理产品的典型成分。这样的典型成分可以是：
- 研磨剂，如碳酸盐、磷酸盐、硅酸盐、丙烯酸盐、氧化铝，
- 悬浮剂，如甘油、聚乙二醇（PEG）、山梨糖醇、木糖醇，
- 粘合剂，如纤维素及其衍生物、角叉菜胶、石蜡、木糖，
- 清洁剂，如氢化蓖麻油、月桂基硫酸钠，
- 香料，如焦糖、香草醛、薄荷醇，
- 防腐剂，如乙醇、苯甲酸钠，
- 着色剂，如溶剂红（solvent red）、酸性蓝3，
- 活性剂，如氟化物，优选为叔胺形式，如氟化胺或有机氟化物，如单氟磷酸钠，硝酸钾和/或草酸盐。
在本发明的一个实施方案中，该产品是牙膏，其包含Curodont™ Repair（即寡肽104 (SEQ ID NO: 1)和填充剂）或优选Curodont™ Protect（均可获自credentis ag,Switzerlandand）的所有或主要成分，以及添加的矿物粒子，特别是磷酸钙，优选羟基磷灰石粒子和/或另一种结晶形式，最优选羟基磷灰石。由此，成分可以是例如羟基磷灰石粒子和/或另一种结晶形式的磷酸钙，优选羟基磷灰石，以及Curodont™ Protect，即氢化淀粉水解产物、水（aqua）、水合二氧化硅、PEG-8；纤维素胶、单氟磷酸钠、香料、糖精钠、柠檬酸、氢氧化钠、磷酸二钙、寡肽-104、甘油磷酸钙、氯化钠、硫酸钠、柠檬烯、肉桂醛和CI 42090。
在一个实施方案中，该产品是包含大约50%的Curodont™ Protect、大约25%的羟基磷灰石粒子和大约25%的水的牙膏。
本发明还涉及本发明的牙科护理产品用于牙齿增白的美容用途。还公开了出于美容原因的牙齿增白的方法，其包括向牙齿施用本发明的牙科护理产品。在本发明的上下文中，除非明确提及或由上下文显而易见，“一个”不限于单数，而是也可以指“一个或多个”。例如，提及“一颗牙齿”包括特指超过一颗牙齿，特别是一个人的所有牙齿的选项。本发明的牙科护理产品还可以用于增白牙冠、植入物、填充材料和其它口腔用具。
在本发明的方法中，该组合物优选在1、2、3、4、5、6、7天或更多天施用一天一次、两次或三次，在一个实施方案中，该组合物每天施用。也可以不那么频繁地施用，例如一周一次或一个月一次。施用频率强烈依赖于使用者期望的增白效果，以及依赖于牙齿经历的机械磨损的量。这包括终生施用，优选在恒牙已经长出后开始，特别是在已经注意到牙齿变色后开始。施用指的是一颗牙齿，或优选一个人的所有牙齿与该牙科护理产品以通常使用各自类型的产品的方式接触。例如，牙膏通常用于刷牙1-5分钟、特别是大约2-3分钟的时间。
由于本发明的牙科护理产品不导致包含过氧化物的漂白产品的不期望的副作用，其可以每日用于牙科护理的所有循环，而不会损害牙齿或牙龈。由于该牙科护理产品可以进一步提高牙齿的再矿化、降低牙齿敏感性和预防龋齿，并且甚至可以用于治疗初龋病变，而无需附加的牙科护理产品。此外，该产品可用于抑制牙齿的去矿化。特别地，本发明的洁齿剂或牙膏可用于每次刷牙。
或者，其可以与不同的洁齿剂一起使用或替代不同的洁齿剂使用，所述洁齿剂例如是替代的含氟牙膏。例如，替代的含氟牙膏可以在早上使用，而本发明的牙膏可以在晚上在一天的最后一餐后使用。该牙科护理产品还可以在正常的牙科护理后使用，例如在晚上在刷牙后使用。
本发明还提供了本发明的牙科护理产品用于治疗敏感性牙齿和/或用于预防或治疗龋齿的用途。还公开了治疗敏感性牙齿和/或预防和/或治疗龋齿和/或牙齿增白的方法，其包括向一颗或多颗牙齿施用有效量的本发明的牙科护理产品。
下面的实施例意在举例说明而非限制本发明。本申请中引用的所有文献由此全部并入本文。
附图说明：
图1（A）用P11-4基质和羟基磷灰石粒子悬浮液的混合物处理过的牙齿表面的电子显微镜照片。该牙齿的表面显示紧密结合的粒子。（B）仅用在水中的羟基磷灰石粒子悬浮液处理过的牙齿表面的电子显微镜照片。该表面显示了在该表面上粒子的不规则定位。
图2 根据实施例2的方案，不同的羟基磷灰石粒子在粘土板上在不存在（1-4）和存在（1+-4+）自组装肽（Curodont™ Protect）的情况下的增白效果的照相评估。该照片显示了用牙刷刷洗后的粘土板。
实施例
实施例1：
材料与方法
生成含有或不含有羟基磷灰石粒子（平均尺寸d50≤300纳米(Horiba)；40-60%结晶度，25重量%）的寡肽104（5毫克/毫升）的悬浮液。
将该悬浮液直接施用到牙齿的牙釉质表面上，并洗掉残留物（10秒）。将试样在蒸馏水中在37℃下储存24小时。将该程序重复3次。
用牙科分光光度计（VITA Easyshade）测量牙齿颜色。在测量过程中用黑箱作为牙齿的背景将照明条件标准化。将尖端垂直于牙齿表面施加，并且来自三次重复的平均L*a*b值用于评估。在基线（t1=未经处理）、首次施用后24小时（t1）、第二次施用后24小时（t3）、第三次施用后24小时（t4）处完成颜色测量。
在各组中不同测量之间L*a*b值的平均变化表示为ΔE（根据ISO 28399）。
结果
在下表2中提供了该结果：
表2
对照(仅HA) 测试(HA + 寡肽104)
△E (t2-t1) - 第1次施用 2.3 4.6
△E (t3-t2) - 第2次施用 1.1 1.9
△E (t4-t3) - 第3次施用 1.5 0.6
该实验显示，令人惊讶地，根据本发明的蛋白质基质与HA的组合显著提高了在仅施用HA时看到的增白效果。
实施例2：
测试方案
1. 将由粘土制成的陶瓷板用无色指甲油划分为四格。将所有化学物质称出并在管中组合。用超纯水填充该管至100重量%。如果使用明胶，则将该悬浮液在水浴中在80℃下加热5分钟。随后，通过涡旋混合器混合悬浮液。将该悬浮液准备好施用到该陶瓷板上；这以两个体积为50微升的移液管步骤来完成。在两个移液管步骤之间休息10分钟。将该陶瓷板干燥大约3小时。
2. 将该陶瓷板在超纯水中培育24小时。在培育后，移除该陶瓷板并将其干燥。
3. 通过Vita Easyshade分光光度计（Advance 4.0, SN: H26818, VitaZahnfabrik GmbH, Bad Säckingen）测量陶瓷板的白度。各区域测量三次并使用平均值。
4. 将描述的程序（1-3）重复三次。各组中不同测量之间L*a*b*值的平均变化表示为ΔE，其使用根据ISO标准28399:2011（用于外部牙齿漂白的产品）的方法来计算。
5. 在三次施用后，通过超声牙刷在0.5厘米的距离处刷洗该陶瓷板2分钟。如上所述再次测量该板的Lab值。
受试材料
根据上述测试方案测试根据本发明和现有技术的不同组合物。%涉及重量/重量%。将水添加至100%。Curodont ProtectTM包含1毫克/克寡肽104。
表3A：含有或不含有自组装肽/Curodont ProtectTM的包含不同HA粒子的组合物
表3B：含有或不含有自组装肽/Curodont ProtectTM的不同HA粒子的增白效果。ΔE是指对于基线的变化
*用基线校正。
表4A：包含不同量的HA的组合物
表4B：包含不同量的HA的组合物的增白效果
*用基线校正。
该实验表明了不同量的HA连同自组装肽一起具有增白效果，采用更高量的HA改善该增白效果。
表5A：来自现有技术的比较组合物；
31JP 根据JP2008/081424的实施例31的组合物
8% 乳铁蛋白，
2% 乳铁蛋白水解产物，
43% 甘油，
23.5% 聚乙二醇（PEG），
15% 硅酸酐
5% 羟基磷灰石，10微米
3% 甲基纤维素钠
0.3% 月桂基硫酸钠
10JP 根据JPH115722的实施例10的组合物（漱口水）
1% 羟基磷灰石，1微米
2% 抗坏血酸
1% 抗坏血酸钠
0.5 % 胶原
0.5 % 明胶/胶原分解产物
10% 甘油
1% 乙醇
表5B：根据现有技术的组合物的增白效果
*用基线校正。
与现有技术组合物的比较显示，本发明的组合物令人惊讶地更适于牙齿增白得多。特别地，应当注意，在施用后，组合物31JP积累了厚的壳，其本身在水中24小时培育过程中浮起（float off）。组合物10JP变为黄色。
实施例3：
进行40位期望更亮/更白牙齿的志愿者的单中心非受控美容研究。该研究的主要目的是使用牙科分光光度计（VITA easyshade）对被评估产品的增白效果进行体内评估。次要目标是：
a）评估该产品的安全性和耐受性，
b）确定和验证该产品的施用频率，
c）评估增白效果的耐久性，
d）评估重复施用的附加效果。
所有受试者在18至75岁之间。至少一颗牙齿必须达到采用VITA easyshade的>=15的亮度水平。受试者具有健康的门齿和上颚犬齿，即没有口腔龋齿、无腐蚀、无局部修复（所述标准应用于必须达到采用VITA easyshade的>= 15的亮度水平的至少一颗牙齿）。受试者进一步必须理解所有程序，并且能够和愿意遵循指令，他们必须接受所有测量和控制，并且他们必须在研究开始前签署相应的声明。排除具有对糖的一般敏感性、不良的口腔卫生、在研究的牙齿上的氟斑（fluorosis）的受试者，或在该研究期间参与另一项临床研究或进行漂白的受试者。
受试产品由50%的Curodont Protect™（包含1毫克寡肽104/克Curodont Protect™，因此，该产品含有0.5毫克/克寡肽104，即0.05%的自组装肽）、25%的羟基磷灰石（d50 ≤300纳米(Horiba)）和25%的水。
在第0天，在口腔外科处，牙科医生或研究小组成员分别用用于上颚和下颚的牙托向牙齿施用该产品。在5-10分钟后，受试者吐出该产品，并用水冲洗他/她的牙齿。在第1-7天，每天一次，在晚上在定期牙科护理后，受试者用该产品刷前牙1-2分钟。在研究期间，指示受试者每天像往常一样使用加氟牙膏Candida fresh®和电动牙刷（Sonicare®）清洁他们的牙齿2-3次。
在第一次治疗（D0T）之前和之后、在第1天（在当日与该产品接触前）、在第7天（D7）（在当日与该产品接触前）和在第30天（D30）用牙科分光光度计记录至少一颗所评估的牙齿的亮度。各组中不同测量之间L*a*b值的平均变化表示为ΔE（根据ISO 28399）。结果显示在下表3中。
表6：根据本发明的牙齿增白的体内效果。该表提供了参考治疗前的测量值的ΔE值，即所有值用基线校正。
**退出，因此未能获得数据。
该研究清楚地显示，通过本发明的产品获得了牙齿颜色的显著增白。在第一次施用后，对许多患者已经发生了视觉牙齿增白（ΔE>3）。平均而言，在D1后看到视觉增白效果。在家里每日治疗一周后，发生进一步的改善。要注意的是，对所有患者发生了治疗的增白效果，程度不等。即使在30天后，该增白效果对大多数受试者仍然可检测。
要注意的是，大部分患者不具有牙齿的均匀变色或泛黄。本发明的组合物对之前具有较深颜色的单颗牙齿的效果比在平均值中所看到的效果更显著。
牙齿增白的平均程度可以与现有技术的化学漂白方法相比（例如导致以下ΔE）
-对家庭漂白，ΔE小于4，
-对增白牙贴，在7天后ΔE为大约2.4-5.7，或在14天后ΔE为2.9-5.5，
-和对功率（power）漂白（仅限诊所使用），ΔE高至12（Gerlach等人, 2002；Demarco等人, 2009；Delfino等人, 2009）。
但是，本发明的牙科护理产品和方法关于不期望的效果如牙齿腐蚀、提高的牙齿敏感性等具有超过化学漂白的显著优点。
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Claims (15)

1.牙科护理产品，其包含0.4-40重量%的矿物粒子，所述粒子具有0.01-50微米的尺寸，以及0.001-5重量%的能够形成作为水凝胶的蛋白质基质的蛋白质，其中所述牙科护理产品包含荧光团。
2.如权利要求1所述的牙科护理产品，其中所述蛋白质是自组装肽，并且其中所述粒子优选具有1-25微米，更优选4-20微米的尺寸。
3.如前述权利要求任一项所述的牙科护理产品，其中所述荧光团是所述蛋白质的氨基酸残基，优选Trp，其中优选5%或更多的所述蛋白质的残基是Trp。
4.如前述权利要求任一项所述的牙科护理产品，其中所述蛋白质形成水凝胶。
5.如前述权利要求任一项所述的牙科护理产品，其中所述蛋白质选自胶原、釉原蛋白、血清白蛋白、溶菌酶、自组装肽和超分子组装体。
6.如前述权利要求任一项所述的牙科护理产品，其中所述蛋白质是与SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2具有至少60%的序列一致性的自组装肽，或优选是包含SEQ ID NO: 1或SEQID NO: 2的自组装肽。
7.如前述权利要求任一项所述的牙科护理产品，其中所述矿物粒子是磷酸钙粒子、碳酸钙粒子、高岭土、或氧化钛粒子，优选磷酸钙粒子。
8.如前述权利要求任一项所述的牙科护理产品，其中所述矿物粒子包括羟基磷灰石。
9.如前述权利要求任一项所述的牙科护理产品，其中所述牙科护理产品选自牙膏、预防性糊剂、牙粉、牙齿抛光剂、牙齿凝胶、香口胶、糖果、锭剂、漱口水、增白牙贴、带涂层的牙线、带涂层的牙刷、涂抹式凝胶、牙漆、胶贴和包含凝胶或糊剂的管、注射器或牙托。
10.如前述权利要求任一项所述的牙科护理产品，其包含0.5-40重量%的所述矿物粒子和0.02-1重量%，优选0.05重量%的所述基质蛋白质，其中所述牙科护理产品是牙膏或凝胶，其任选涂覆在牙线或牙刷上。
11.如前述权利要求任一项所述的牙科护理产品，其中30-70%的所述矿物粒子具有200-600纳米的尺寸。
12.如前述权利要求任一项所述的牙科护理产品，其中所述产品包含Curodont™Protect和添加的羟基磷灰石粒子。
13.前述权利要求任一项的牙科护理产品用于牙齿增白的美容用途。
14.权利要求1-12任一项的牙科护理产品用于治疗敏感性牙齿和/或用于预防或治疗龋齿的用途。
15.牙齿增白的美容方法，其包括向牙齿施用权利要求1-12任一项的牙科护理产品，其中所述组合物优选在1、2、3、4、5、6、7天或更多天中一天施用一次、两次或三次，优选每天施用。
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