BR112016000077B1

BR112016000077B1 - produto de cuidados dentários para branqueamento de dentes

Info

Publication number: BR112016000077B1
Application number: BR112016000077-3A
Authority: BR
Inventors: Michael Hug; Dominikus Amadeus Lysek; Karl-Heinz KUNZELMANN
Original assignee: Credentis Ag
Priority date: 2013-09-25
Filing date: 2014-09-25
Publication date: 2020-12-22
Also published as: US10314776B2; WO2015044268A1; HK1218870A1; RU2016115635A; JP6649251B2; ES2669548T3; AU2014327234A1; JP2016533325A; EP3049054A1; CA2915962C; PL3049054T3; SG11201600874YA; RU2673820C2; AU2014327234B2; EP3049054B1; CN105555255A; US20160199283A1; CN105555255B; RU2016115635A3; CA2915962A1

Abstract

PRODUTO DE CUIDADOS DENTÁRIOS PARA BRANQUEAMENTO DE DENTES A presente invenção refere-se ao campo de cuidados dentários, em particular, a um produto de cuidados dentários, tais como creme dental (dentifrício), pasta profilática, pó para dente, brilho dental, gel dental, goma de mascar, doces, pastilha, colutório, tiras de branqueamento, fio dental revestido, escova de dentes revestida, pintura em gel, verniz, folheado, e tubo, seringa ou bandeja dentária compreendendo um gel ou pasta, colutório, tiras de branqueamento e bandejas para clareamento dos dentes, em que o produto compreende partículas minerais tais como cristais e um composto, de preferência, uma proteína capaz de formar uma matriz, que é um hidrogel, em que o produto compreende um fluoróforo. As partículas minerais podem compreender, por exemplo, fosfato de cálcio, de preferência, hidroxiapatita, de preferência, na forma cristalina. A matriz de proteína pode compreender, por exemplo, um peptídeo de automontagem. O produto também compreende um fluoróforo, que pode ser um resíduo de aminoácido fluorescente da matriz de proteína. A invenção também se refere ao uso do produto para cuidados dentários para clareamento dos dentes ou para uso no tratamento de um dente sensível ou dentes sensíveis e/ou na prevenção ou tratamento de cáries, bem (...).

Description

[001] A presente invenção refere-se ao campo de cuidados dentários, em particular, a um produto de cuidados dentários, tais como creme dental (dentifrício), pasta profilática, pó para dente, brilho para dente, gel dental, goma de mascar, doces, pastilha, colutório, tiras de branqueamento, fio dental revestido, escova de dentes revestidas, pintura em gel, verniz, folheado, e tubo, seringa ou bandeja dentária compreendendo um gel ou pasta, colutório, tiras de branqueamento e bandejas para clareamento dos dentes, em que o produto compreende partículas minerais tais como cristais e um composto, de preferência, uma proteína capaz de formar uma matriz que é um hidrogel, em que o produto compreende um fluoróforo. As partículas minerais podem compreender, por exemplo, fosfato de cálcio, de preferência, hidroxiapatita, de preferência, na forma cristalina. A matriz de proteína pode compreender, por exemplo, um peptídeo de automontagem. O produto também compreende um fluoróforo, que pode ser um resíduo de aminoácido fluorescente da matriz de proteína. A invenção também se refere ao uso do produto para cuidados dentários para clareamento dos dentes ou para uso no tratamento de um dente sensível ou dentes sensíveis e/ou na prevenção ou tratamento de cáries, bem como um método relacionado para clareamento do dente.

[002] Esmalte dos dentes é a substância mais dura do corpo humano. Ele é composto por cerca de 98% de hidroxiapatita, uma forma cristalina de fosfato de cálcio, e alguns componentes orgânicos. Uma fina camada de esmalte se forma na superfície dos dentes com dentina como uma base. O esmalte é mais resistente e adequado para absorver o estresse da mastigação sem fratura. A dentina também compreende hidroxiapatita, com uma porosidade mais elevada, e um teor mais elevado de estrutura orgânica.

[003] Ambas as razões extrínseca e intrínseca contribuem para a descoloração dos dentes. Por exemplo, café, chá, vinho, cenouras, laranjas ou tabaco podem deixar manchas sobre a superfície do esmalte. Certos antibióticos, absorção excessiva de fluoreto ou doenças hereditárias podem causar descoloração intrínseca. A descoloração do dente pode ser um importante problema de estética para os pacientes odontológicos. Por exemplo, no Reino Unido, cerca de 20% das pessoas estão insatisfeitas com a cor dos seus dentes. Nos EUA, 34% parecem estar insatisfeitos.

[004] Muitas vezes, as manchas superficiais podem ser removidas por uma limpeza minuciosa dos dentes pelo paciente ou por um profissional de saúde. O brilho com material abrasivo é, por vezes, usado para este fim, por exemplo, empregando pastas que compreendem partículas de fosfato de cálcio, giz, pedra-pomes ou de sílica. Se o paciente deseja uma redução ainda mais intrínseca na descoloração dos dentes, o clareamento químico é a opção clássica. Várias técnicas de clareamento são conhecidas, as quais se baseiam em um agente oxidante tal como peróxido. O clareamento pode ser realizado por um profissional de saúde em uma clínica dentária ou pelo paciente em casa. Para isso, os produtos de prescrição para o clareamento de um dia para o outro ou cremes dentais de clareamento podem ser usados.

[005] No entanto, nos últimos anos, a ciência dos efeitos colaterais associados com clareamento, tais como desmineralização, erosão e a sensibilidade do dente causadas por peróxidos, tem aumentado (por exemplo, Dahl et al., 2003). Foi sugerido o uso de nanocristais de hidroxiapatita para remineralizar as superfícies do dente danificado, por exemplo, por clareamento (Mohd et al., 2007, Jiang et al., 2008, Lim et al., 2009, Roveri et al., 2009). Partículas cristalinas de hidroxiapatita, que mimetizam proximamente o material natural do dente, podem ser depositadas sobre o esmalte do dente. Além de preenchimento em partes arranhadas ou erodidas de um dente, e a prevenção ou tratamento de cáries, a hidroxiapatita depositada pode neutralizar a hipersensibilidade dos dentes causada por exposição de túbulos da dentina sobre recessão das gengivas (WO 2007/137606 Al).

[006] O Fosfato de Cálcio Amorfo estabilizado com fosfoproteínas, como caseinfosfopeptídeo (CPP-ACP) tem sido usado em produtos de cuidados orais para a prevenção e tratamento de lesões de cárie (z.B. US 20050037948 Al, US 20080075675 Al, US 20100297203 Al).

[007] Verificou-se que o fosfato de cálcio, tal como hidroxiapatita na forma de partículas também tem propriedades de branqueamento independentes do clareamento ou brilho (Niwa et al., 2001, Dabanoglu et al., 2009). Dabanoglu et al. compararam diferentes materiais, por exemplo, nano- hidroxiapatita ou nano-fosfato de tricálcio ou um filme de polímero solúvel (copolímeros de ácido metacrílico - acrilato de etila) compreendendo nano- hidroxiapatita com respeito às suas propriedades de branqueamento. Eles obtiveram uma mudança de cor, medida espectrometricamente como ΔE (escala L*a*b), com todos os materiais testados. A medição pode ser realizada de acordo com a norma ISO 28399. O efeito aumentou com três aplicações a um ΔE de cerca de 3, que diminuiu com alguns materiais depois de submeter os dentes tratados à força de cisalhamento. Observa-se que o observador casual médio pode notar a diferença entre as duas cores que estão separadas por 3-4 ΔE. Um olho treinado pode diferenciar entre duas cores que estão separadas por 2-3 ΔE. Assim, embora uma alteração perceptível possa ser gerada, há ainda espaço para melhorias.

[008] O documento WO 2013/068020 divulga um produto de cuidados dentários compreendendo hidroxiapatita tendo uma superfície funcionalizada com lactoferrina. Isto é sugerido para formar um filme fino na superfície do esmalte, o que melhora a remineralização dos dentes e tem um efeito antibacteriano.

[009] O documento JPH115722 refere-se a uma composição aquosa para limpeza da cavidade oral, por exemplo, um colutório, que compreende partículas de hidroxiapatita. O documento JP2008/081424 descreve o branqueamento de dentes por uma composição compreendendo lactoferrina e produto de decomposição de lactoferrina e polifosfatos cíclicos ou anulares. O documento JP2007/0176862 descreve o uso de uma composição compreendendo seda hidrolisada e precipita o carbonato de cálcio para a supressão da eluição da dentina e na prevenção da cárie. O documento JP 2001/131041 descreve uma composição oral, tal como um creme dental que compreende hidroxiapatita com estabilidade ao armazenamento melhorada, compreendendo um sal de magnésio. O documento CN101385856 diz respeito a um material de hidroxiapatita nanométrica usado para absorção e liberação sustentada de muraminidase (lisozima) para o tratamento/prevenção de cáries dentárias.

[010] O documento US 20100247589 Al descreve um sistema de cuidados orais com diferentes componentes, tais como um peptídeo monomérico com uma parte ligando-se às superfícies orais e um segundo elemento de ligação e uma composição que pode compreender partículas que podem se ligar ao segundo elemento de ligação e que compreendem um agente de benefício tal como um agente de branqueamento, por exemplo, TiO2 ou partículas de hidroxiapatita ou um agente antimancha ou enzima. Sugere-se que o peptídeo facilita a ligação do agente de benéfico para a superfície oral. O documento US 2010/0247457 Al também ensina reagentes à base de peptídeos compreendendo pelo menos um peptídeo de ligação à superfície do dente para liberação de pelo menos um corante branco de revestimento polimérico para a superfície dos dentes. Raoufi et al., 2010, compararam um creme dental de venda livre comercial e um creme dental de hidroxiapatita (destinada ao clareamento ou branqueamento dos dentes, respectivamente) com um creme dental de placebo de flúor, e não encontrou nenhum efeito objetivo de clareamento para qualquer um dos cremes dentais em um ensaio clínico 12 semanas.

[011] Há uma necessidade na técnica para um produto de cuidados dentários eficaz no branqueamento de dente que, de preferência, minimiza as desvantagens de clareamento, tais como desmineralização e sensibilidade do dente, que é seguro, de preferência, para uso comercial de venda livre, e que pode ser administrado pelo paciente ou consumidor.

[012] Este problema foi abordado pelos presentes inventores. A invenção fornece um produto de cuidados dentários e seus usos, tal como descrito nas reivindicações. Em particular, a invenção fornece um produto de cuidados dentários que compreende 0,4-60% em peso, de preferência, 0,5-50% em peso, 1- 40% em peso, 5-30% em peso ou 10-25 ou 15-20% em peso, por exemplo, 20- 30% em peso ou cerca de 25% em peso de partículas minerais, as partículas tendo um tamanho de 10 nm - 50 μm, e de 0,001-5% em peso, de preferência, 0,02-2% em peso, 0,04-1% em peso, 0,05-0,5% em peso, 0,05-0,2% em peso de um composto orgânico capaz de formar uma matriz orgânica, de preferência, uma proteína capaz de formar uma matriz de proteína, por exemplo, um peptídeo de automontagem. A matriz de proteína é um hidrogel. O produto de cuidados dentários compreende um fluoróforo.

[013] Os inventores verificaram surpreendentemente que, através da mistura de partículas minerais com uma matriz orgânica adequada, tal como uma matriz de proteína adequada em um produto de cuidados dentários de acordo com a invenção, o efeito de branqueamento previamente descrito de partículas de hidroxiapatita nos dentes pode ser significativamente aumentado. A proteína sozinha também não atinge efeitos comparáveis, e a combinação funciona de uma forma sinérgica. Em particular, a invenção fornece um produto de cuidados dentários capaz de produzir uma diferença na brancura de um dente, medida em escala CIELAB (= L* a* b*), de ΔE de mais de 5 após 3 aplicações, de preferência, ΔE de mais de 5 depois de 1 aplicação.

[014] No contexto da presente invenção, a proteína é capaz de formar uma matriz de proteína ou hidrogel, em particular, por meio de automontagem. De preferência, a matriz de proteína está presente no produto para cuidados dentários sob a forma de um hidrogel, isto é, as proteínas (por exemplo, peptídeos de automontagem), não estão presentes como monômeros. O termo proteína no contexto da presente invenção refere-se a uma proteína compreendendo mais de 100 aminoácidos e/ou de um peptídeo tendo de 7-100 aminoácidos. A proteína pode compreender resíduos de aminoácidos naturais e/ou não naturais tais como ornitina. De preferência, a proteína da invenção é selecionada a partir do grupo que compreende amelogenina, albumina do soro (de preferência, albumina de soro bovino ou albumina do soro humano), lisozima, um peptídeo de automontagem, um conjunto supramolecular, e membros da família de proteínas de colágeno (de preferência, colágeno do tipo I, em particular, colágeno humano ou bovino), por exemplo, sob a forma de gelatina, ou outras proteínas ricas em resíduos aromáticos (por exemplo, compreendendo mais de 10% ou mais de 20% de resíduos aromáticos). Todas estas proteínas são conhecidas por serem capazes de formar um hidrogel.

[015] Os inventores mostraram que a matriz da referida proteína e as partículas minerais sobre a superfície do dente podem ser formadas, o que tem um efeito de aumento de branqueamento em comparação com a camada de partículas minerais depositadas sobre a superfície do dente com os métodos anteriores (por exemplo, Dabanoglu et al., 2009). Acredita-se que as estruturas que incorporam as partículas minerais da presente invenção são pré-formadas no produto de cuidados dentários e estáveis sob condições orais. Elas também são, pelo menos em parte, resistentes à escovação com uma escova de dentes de ultrassom.

[016] Os peptídeos de automontagem são as proteínas preferenciais da invenção. Os peptídeos de automontagem são fornecidos, por exemplo, no documento WO 2004/007532 Al, que é aqui totalmente incorporado por referência. O documento WO 2004/007532 Al descreve peptídeos que são capazes de formar suportes tridimensionais, desse modo, promovendo a nucleação de fosfato de cálcio de-novo. Esses peptídeos artificiais se montam em uma dimensão para formar beta-folha, e de ordem superior se montam, tais como montagens semelhantes a fita. Estruturas supramoleculares tridimensionais de proteínas de automontagem podem ser formadas, as quais tem uma afinidade para/com fosfato de cálcio.

[017] Vários outros peptídeos de automontagem (SAP) que podem ser empregues foram descritos na técnica anterior. Por exemplo, o documento WO 2010/041636 Al descreve um agente de oclusão de tecido de peptídeo bioadsorvível contendo um peptídeo tendo artificial 8-200 resíduos de aminoácidos com os aminoácidos hidrofílicos e aminoácidos hidrofóbicos ligados alternadamente, que se automontam para uma estrutura beta em um pH fisiológico. Os peptídeos de automontagem com alternância de resíduos ou trechos hidrofóbicos e hidrofílicos que interagem com a matriz extracelular são também divulgados no documento WO 2008/113030 A2. O documento WO 2010/103887 Al divulga peptídeos de automontagem que compreendem os aminoácidos básicos, hidrofóbicos e ácidos de uma sequência primária específica e géis peptídicos dos mesmos os quais têm alta resistência. O documento W02010/019651 Al refere-se a outros peptídeos de automontagem.

[018] Uma outra aplicação, o documento WO 2007/000979 Al, descreve peptídeos de automontagem com os aminoácidos polares e não polares. Os peptídeos são capazes de formar uma estrutura em beta-folha na qual os resíduos de aminoácidos não polares são dispostos de um lado da estrutura na forma montada. Os peptídeos de automontagem anfifilicos para uso como membranas macroscópicas estáveis, que são usados em aplicações de biomateriais, tais como a liberação de fármacos por difusão lenta, estão descritos no documento US 6.548.630.

[019] O documento EP 2 327 428 A2 refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo nanofibras de peptídeo de automontagem, que são complementares entre si, e pelo menos uma célula para a reparação de tecidos danificados, tais como tecido após um infarto do miocárdio.

[020] No contexto da presente invenção, os peptídeos de automontagem ensinados no documento WO 2004/007532 Al são especificamente preferenciais. Com mais preferência, a referida proteína é o peptídeo de automontagem designado oligopeptídeo 104 (SEQ ID NO: 1, QQRFEWEFEQQ) ou o peptídeo de automontagem tendo a SEQ ID NO: 2, QQOFOWOFQQQ, ou que compreende o referido peptídeo. Este também pode ser um peptídeo de automontagem com pelo menos 60% de identidade de sequência com um peptídeo que consiste na SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 19. De preferência, o peptídeo tem pelo menos 70%, pelo menos 80%, ou pelo menos 90% de identidade de sequência com um peptídeo que consiste nas SEQ IDs, de preferência, SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 2. Com mais preferência, o peptídeo tem pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, ou pelo menos 90% de identidade de sequência com um peptídeo que consiste na SEQ ID NO: 1 ou é dito peptídeo. Alternativamente, o peptídeo pode ter pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, ou pelo menos 90% de identidade de sequência com um peptídeo que consiste na SEQ ID NO: 2 ou é referido peptídeo. Exemplos de peptídeos de automontagem que podem ser usados na presente invenção são fornecidos na Tabela 1 abaixo. Os peptídeos de automontagem podem ser peptídeos modificados, que compreende um Ac-N-terminal e/ou NH2- C -terminal, ou peptídeos não modificados. Tabela 1:

[021] Para ser capaz de ligar as partículas minerais sobre uma superfície do dente, a matriz tem que ser capaz de ligar as partículas minerais e aderir à superfície do dente. A matriz compreende, assim, os sítios de ligação para as partículas minerais que lhes permitem se ligar às partículas, que compreendem, de preferência, cálcio, sobre a superfície do dente. Por exemplo, os resíduos de aminoácidos carregados, tais como Glu ou Orn na superfície dos peptídeos de automontagem se ligam às partículas de hidroxiapatita e à superfície do dente, que também é substancialmente formada por hidroxiapatita. Sem pretender se ater à teoria, acredita-se que ambas as reações aumentam a estabilidade do complexo formado para gerar um efeito de branqueamento mais eficiente. Uma capacidade de auto-organização tridimensional, que é, por exemplo, encontrada no colágeno, montagens supramoleculares ou em peptídeos de automontagem, é importante para a ligação. Em geral, as superfícies altamente carregadas vão promover a adesão das partículas minerais. As matrizes de proteínas funcionam particularmente bem quando a sua superfície mostra resíduos de glutamato ou ornitina que podem se fixar aa fosfato de cálcio ou outras partículas minerais. De preferência, a proteína compreende 5% ou mais, 10% ou mais, 20% ou mais ou 30% ou mais resíduos de aminoácidos carregados, tais como os resíduos de glutamato e/ou de ornitina.

[022] O produto de cuidados dentários compreende um fluoróforo. Trp é um fluoróforo preferencial. De preferência, o referido fluoróforo é um resíduo de aminoácido da proteína de matriz, de preferência, Trp, Tyr e/ou Phe. De preferência, a 5% ou mais, 10% ou mais, 20% ou mais ou 30% ou mais dos resíduos da proteína de matriz são Trp, Tyr e/ou Phe. Com mais preferência, 5% ou mais, 10% ou mais, 20% ou mais ou 30% ou mais dos resíduos da proteína de matriz são Trp.

[023] Em uma modalidade, a proteína compreende 5% ou mais, 10% ou mais, 20% ou mais ou 30% ou mais resíduos de aminoácido carregados, tais como o glutamato e/ou ornitina, e a proteína compreende 5% ou mais, 10% ou mais, 20% ou mais ou 30% ou mais resíduos de aminoácidos fluorescentes, tais como Trp.

[024] Em uma modalidade alternativa, o produto de cuidados dentários compreende um fluoróforo que não é nenhum resíduo de aminoácido da proteína, e que em uma modalidade, não está ligado covalentemente à matriz. A ligação covalente de um fluoróforo à proteína, também está prevista. Por exemplo, o fluoróforo pode ser um derivado de ftalocianina, por exemplo, ftalocianina de cobre (covarin azul). A incorporação de um tal fluoróforo na combinação de matriz e de partículas e minerais tal como descrito acima surpreendentemente leva a um efeito de branqueamento mais permanente e mais intenso em comparação com a incorporação de tais fluoróforos em um creme dental convencional. Naturalmente, o produto de cuidados dentários pode também compreender tanto um fluoróforo que é um resíduo de aminoácido da proteína quanto um fluoróforo adicional que não é um resíduo de aminoácido da proteína. No entanto, surpreendentemente, a adição de um fluoróforo a um produto de cuidados dentários da presente invenção não é necessária para atingir o efeito de branqueamento, se a proteína compreende um resíduo de aminoácido fluorescente como descrito acima.

[025] As partículas minerais compreendem, de preferência, fosfato de cálcio ou consistem dos mesmos. O fosfato de cálcio pode, no contexto da presente invenção, ser mono-hidrato de monocalciofosfato (MCPM) Ca(H2PO4) * H2O, anidrato de monocálcicofosfato (MCPA) Ca(H2PO4), di0hidrato de dicálciofosfato (DCPD, Brushit), CaHPO4 * 2H2O, anidrato dicalciofosfato (DCPA, Monetit) CaHPO4], Octacálciofosfato (OCP) Ca8(HPO4) (PO4)4 * 5H2O, α- tricálcio fosfato («-TCP) α-Ca3(P04), β- tricálcio fosfato (β-TCP) β-Ca3(P04), fosfato de cálcio amorfo (ACP) Cax (PO4)y * nH2O, hidroxiapatita de cálcio- deficiente (CDHA) Ca10-x(HPO4)x (PO4)6-x(OH)2-x (0 <x <l), hidroxiapatita (HA) Ca10(PO4)6(OH)2, ou tetracálcio fosfato (TTCP) Ca4(PO4)2O), ou uma mistura de diferentes fosfatos de cálcio. Em uma modalidade, as partículas ou têm um grau de cristalinidade de 40% ou mais, por exemplo, 40-60%, 60% ou mais, 80% ou mais ou 90% ou mais, ou elas são cristais. Um maior grau de cristalinidade é esperado para tornar o efeito de brancura dos dentes mais duradouros. Ao longo da invenção, o fosfato de cálcio é, de preferência, hidroxiapatita. A hidroxiapatita pode ser hidroxiapatita substituída por exemplo, hidroxiapatita de carbonato e hidroxiapatita de carbonato de zinco, ou fosfato de cálcio puro, de preferência, na forma cristalina. No contexto da invenção, a referência a hidroxiapatita ou fosfato de cálcio inclui referência a fosfatos de cálcio derivatizados ou hidroxiapatitas deste tipo salvo indicação em contrário. Claro que, o fosfato de cálcio ou hidroxiapatita podem igualmente consistir em CaPO4 (e, claro, água cristal conforme apropriado para a respectiva forma de cristal) apenas. O mineral pode também ser um biovidro (compreendendo silicatos de cálcio solúveis em ácido), caulim (Al2Si5hO5(OH)4) ou TiO2 nas suas diferentes formas cristalinas.

[026] As partículas de hidroxiapatita podem ser obtidas de acordo com métodos descritos, por exemplo, em Roveri, Battistelli et al., 2009, EP 1 762 215 Al, US 20050037948 Al, US 20080075675 Al, US 20100247589 Al, US 20100297203 Al, WO 2007/137606 Al, ou WO 2013/068020 Al. De preferência, a hidroxiapatita é obtenível de acordo com o documento WO 2007/137606 Al e pode ser obtida comercialmente a partir de Budenheim, Budenheim, Alemanha.

[027] O tamanho das partículas de mineral, de preferência, é medido por granulometria, por exemplo, com um analisador de distribuição de tamanho de partículas dispersas de luz (tal como LA-950, Horiba, Quioto, Japão). A forma dos cristais é, de preferência, em formato de agulha, mas também pode ser em formato de haste ou acicular.

[028] O tamanho das partículas é de 10 nm - 50 μm, de preferência, 0,1 μm- 25 μm, com mais preferência, 1-25 μm, de 4-20 μm ou 5-15 μm, 8,12 μm ou cerca de 10 μm. Em uma modalidade, o tamanho é 10-1200 nm. No contexto da presente invenção, isto significa que pelo menos 80%, de preferência, pelo menos 90% das partículas, pelo menos, 95% ou 100% das partículas têm o tamanho respectivo.

[029] Em uma modalidade, 30-100% ou 50-90% das partículas têm um tamanho de 200-600 nm. Este tamanho foi selecionado para os experimentos, uma vez que corresponde ao comprimento de onda de luz UV ou luz visível, que desempenha um papel importante na aparência branca dos dentes. No contexto da invenção, "cerca de" significa +/- 10%, de preferência, +/- 5%.

[030] Em uma modalidade, as partículas têm uma mistura de diferentes tamanhos, que podem fornecer um efeito de branqueamento ainda mais intenso. Em particular, por exemplo, 30-70% das partículas podem ter um tamanho de 200-400 nm, 30-70% das partículas têm um tamanho de 400-600 nm, e, opcionalmente, 30-70% das partículas têm um tamanho de 10-200 nm. Alternativamente, por exemplo, 30-70% das partículas podem ter um tamanho de cerca de 10 -15 μm, cerca de 30-70% das partículas têm um tamanho de cerca de 4-10 μm e, opcionalmente, cerca de 10-40% das partículas têm um tamanho de 4 μM (tudo referindo-se a % em peso).

[031] Em uma modalidade preferencial, a proteína é um peptídeo de automontagem, e o fluoróforo é um resíduo de aminoácido do peptídeo de automontagem, de preferência, Trp, e as partículas, que são, de preferência, partículas de hidroxiapatita, têm um tamanho de 1-25 μm, de preferência, 4-20 μm.

[032] O produto de cuidados dentários é selecionado do grupo que compreende creme dental (dentifrício), pasta profilática, pó para dente, brilho para dente, gel dental, goma de mascar, doces, pastilha, colutório, tira de branqueamento, pintura em gel, verniz, folheado, e tubo, seringa ou bandeja dentária compreendendo um gel ou pasta, ou um gel ou pasta revestido em um suporte de aplicação como fio dental ou uma escova de dentes (um manual, elétrica, som, uma combinação dos mesmos ou escova de dentes com ultrassom).O creme dental pode ser um creme dental para uma escova de dentes convencional, mas também pode ser um creme dental para uma escova de dentes ultrassônica. Em uma modalidade, o produto de cuidados dentários não é um líquido, mas uma pasta ou gel, com mais preferência, é um creme dental ou um gel dental que compreende 0,5-40% em peso das referidas partículas minerais e 0,02-1% em peso, de preferência, 0,05-0,5% em peso da referida matriz, de preferência, da proteína da matriz orgânica. Um gel é uma rede de polímero ou rede coloidal não fluida que se expande ao longo de todo o seu volume por um fluido. No caso de um hidrogel, o fluido é a água. Em contraste com um líquido, um gel tem um limite de elasticidade finito, normalmente, o limite de elasticidade é bastante pequeno.

[033] O produto de cuidados dentários pode adicionalmente compreender um ou mais ingredientes típicos do respectivo produto de cuidados dentários. Tais ingredientes típicos podem ser: - agentes abrasivos, tais como carbonatos, fosfatos, silicatos, acrilatos, alumina, - agentes de suspensão, tais como glicerina, polietileno glicóis (PEG), sorbitol, xilitol, - agentes ligantes, tais como celulose e derivados da mesma, carragenana, parafina, xilose, - detergentes, tais como o óleo de rícino hidrogenado e lauril sulfato de sódio, - aroma tais como caramelo, baunilha, mentol, - agente de conservação tal como etanol, benzoato de sódio, - agentes corantes como o solvente vermelho, ácido azul 3, - agentes ativos, tais como fluoretos, de preferência, sob a forma de aminas terciárias, tais como fluoreto de amina ou fluoreto orgânico, tal como monofluorofosfato de sódio, nitrato de potássio, e/ou oxalato.

[034] Em uma modalidade da invenção, o produto é um creme dental que compreende todos ou os principais ingredientes de Curodont™ repair (isto é, Oligopeptídeo 104 (SEQ ID NO: 1) e um agente de volume) ou, de preferência, de Curodont™ Protect, (ambos disponíveis a partir de credentis ag, Suíça) e partículas minerais adicionadas, em particular, fosfato de cálcio, de preferência, partículas de hidroxiapatita e/ou uma outra forma cristalina, com mais preferência, hidroxiapatita. Assim, os ingredientes podem ser, por exemplo, partículas de hidroxiapatita e/ou fosfato de cálcio em uma outra forma cristalina, de preferência, hidroxiapatita, e Curodont™ protect, isto é, hidrolisado de amido hidrogenado, aqua, sílica hidratada, PEG-8; goma de celulose, monofluorofosfato de sódio, aroma, sacarina de sódio, ácido cítrico, hidróxido de sódio, fosfato dicálcico, oligopeptídeo-104, glicerofosfato de cálcio, cloreto de sódio, sulfato de sódio, limoneno, cinamal, e CI 42090.

[035] Em uma modalidade, o produto é um creme dental que compreende cerca de 50% de Curodont™ Protect, cerca de 25% de partículas de hidroxiapatita e de cerca de 25% de água.

[036] A presente invenção também se refere ao uso do produto para cuidados dentários da presente invenção para o branqueamento dos dentes. Um método de branqueamento dos dentes por razões cosméticas é também descrito, compreendendo a administração do produto de cuidados dentários da presente invenção a um dente. No contexto da invenção, a não ser que explicitamente mencionado ou claro a partir do contexto, "uma, um" não se limita ao singular, mas também pode significar "um ou mais". Por exemplo, a referência a "um dente" inclui a opção de mais de um dente, em particular, todos os dentes de uma pessoa, são designados. O produto de cuidados dentários da presente invenção também pode ser usado para branqueamento de coroas, implantes, materiais de enchimento e outros utensílios orais.

[037] No método da invenção, a composição é, de preferência, administrada uma, duas ou três vezes por dia nos dias 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou mais dias, em uma modalidade, diariamente. Ela também pode ser administrada menos frequentemente, por exemplo, uma vez por semana ou uma vez por mês. A frequência da administração é fortemente dependente do efeito de branqueamento desejado pelo usuário, bem como da quantidade de abrasão mecânica a qual os dentes estão sujeitos. Isto inclui a administração ao longo da vida, de preferência, iniciando após os dentes permanentes terem surgido, em particular, após a descoloração de um dente ter sido notada. A administração significa que um dente, ou, de preferência, todos os dentes de uma pessoa são colocados em contato com o produto de cuidados dentários de modo que este respectivo tipo de produto é tipicamente usado. Por exemplo, um creme dental é normalmente usado para escovar os dentes durante um tempo de 1-5 minutos, em particular, cerca de 2-3 minutos.

[038] À medida que o produto de cuidados dentários da invenção não conduz a efeitos secundários indesejáveis dos produtos de branqueamento compreendendo peróxido, ele pode ser usado diariamente para todos os ciclos de cuidados dentários, sem danos para os dentes ou gengivas. À medida que o produto de cuidados dentários pode aumentar ainda mais a remineralização dos dentes, reduz a sensibilidade dentária e previne cáries, e pode até mesmo ser usado para tratar lesões de cárie no início, nenhum produto de cuidados dentários adicional é necessário. Além disso, o produto pode ser usado para inibir a desmineralização dos dentes. Em particular, o creme dental ou dentifrício da invenção pode ser usado para cada escovação de dentes.

[039] Alternativamente, ele pode ser usado em adição a, ou em alternativa com, um diferente dentifrício, por exemplo, um creme dental contendo fluoreto alternativo. Por exemplo, um creme dental contendo fluoreto alternativo pode ser usado em todas as manhãs, e o creme dental da invenção pode ser usado a noite após a última refeição do dia. O produto de cuidados dentários também pode ser usado após cuidado dentário normal, por exemplo, à noite depois da escovação dos dentes.

[040] A presente invenção também fornece o produto de cuidados dentários da presente invenção para uso no tratamento de um dente sensível e/ou para a prevenção ou tratamento de cáries. É também divulgado um método de tratamento de um dente sensível e/ou de prevenção e/ou tratamento de cáries e/ou de branqueamento dentário que compreende administrar uma quantidade eficaz do produto de cuidados dentários da presente invenção a um dente ou dentes.

[041] Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar, mas não a limitar a invenção. Toda a literatura citada no presente pedido de patente é deste modo aqui incorporada na totalidade. Legendas:

[042] Fig. 1 (A) Imagem de microscopia eletrônica da superfície do dente tratado com mistura de matriz Pl1-4 e suspensão de partículas de hidroxiapatita. A superfície do dente mostra partículas firmemente ligadas. (B) Imagem de microscopia eletrônica de superfície do dente tratado apenas com suspensão de partículas de hidroxiapatita em água. A superfície mostra posicionamento irregular das partículas sobre a superfície.

[043] Fig. 2 Avaliação fotográfica do efeito de branqueamento das diferentes partículas de hidroxiapatita em placas de argila na ausência (1-4) e na presença (1+-4+) de peptídeo de automontagem (Curodont™ Protect), de acordo com o protocolo do exemplo 2. As imagens mostram as placas de argila depois da escovação com uma escova de dente. Exemplos Exemplo 1: Materiais e métodos

[044] Suspensões de oligopeptídeo 104 (5 mg/ml) com ou sem partículas de hidroxiapatita (tamanho médio d50 < 300nm (Horiba); 40-60% de cristalinidade, 25% em peso) foram geradas.

[045] As suspensões foram aplicadas diretamente sobre uma superfície do esmalte do dente, e os resíduos lavados (10 segundos). A amostra foi armazenada em água destilada durante 24 horas a 37°C. O procedimento foi repetido 3 vezes.

[046] A cor do dente foi medida com um espectrofotômetro dentário (VITA EasyShade). As condições de iluminação foram padronizadas com uma caixa preta como o fundo para os dentes durante a medição. A ponta foi aplicada perpendicularmente à superfície do dente e os valores médios L* a *b de três repetições foram usados para avaliações. As medições de cor foram realizadas na linha de base (t1 = sem tratamento), 24 horas após a primeira aplicação (t2), 24 horas após a segunda apli cação (t3), 24 horas após a terceira aplicação (t4).

[047] As variações médias dos valores L*a*b * entre diferentes medições em cada grupo foram expressas, como ΔE (de acordo com ISO 28399). Resultados

[048] Os resultados são fornecidos na Tabela 2 a seguir: Tabela 2

[049] O experimento mostra que, surpreendentemente, a combinação de uma matriz de proteína de acordo com a invenção com HA aumenta significativamente o efeito de branqueamento visto quando da aplicação de HA apenas. Exemplo 2: Protocolo de Teste

[050] 1. Uma placa de cerâmica feita de argila é dividida em quatro compartimentos usando brilho de unha incolor. Todas as substâncias químicas são pesadas e combinadas em um tubo. O tubo é cheio com água nanopura ad 100% em peso. Se gelatina for usada, a suspensão é aquecida em um banho de água a 80°C durante 5 minutos. Em seguida, a suspensão é misturada por um misturador de vórtice. A suspensão está pronta para ser aplicada sobre a placa cerâmica; isso é feito em duas etapas de pipetagem com volume de 50 μl. Entre as duas etapas de pipetagem uma pausa de 10 minutos é feita. A placa de cerâmica é seca durante cerca de 3 horas.

[051] 2. A placa de cerâmica é incubada em água nanopura durante 24 horas. Após a incubação, a placa de cerâmica é removida e deixa-se secar.

[052] 3. A brancura da placa de cerâmica é medida pelo espectrofotômetro Vita Easyshade (Advance 4.0, SN: H26818, Vita Zahnfabrik GmbH, Bad Sackingen). Cada campo é medido três vezes e o valor médio é usado.

[053] 4. O processo descrito (1-3) é repetido três vezes. As variações médias dos valores L*a*b* entre diferentes medições de cada grupo foram expressas como ΔE, que foi calculado utilizando o método de acordo com a norma ISO 28399: 2011 (Produtos para clareamento de dentes externo).

[054] 5. Após três aplicações, a placa de cerâmica é escovada por uma escova de dentes ultrassônica a uma distância de 0,5 cm, durante 2 minutos. Os valores de laboratório da placa são medidos novamente, como descrito acima. Materiais testados

[055] Diferentes composições de acordo com a invenção e com o estado da técnica foram testadas de acordo com o protocolo de teste descrito acima. % refere-se a % em peso/peso. Água é adicionada ad 100%. Curodont Pro tect™ compreende 1 mg/g de Oligopeptídeo 104.

[056] O experimento demonstra que diferentes quantidades de HA, juntamente com peptídeo de automontagem, têm um efeito de branqueamento que é melhorado com uma maior quantidade de HA. Tabela 5A: Composições comparativas do estado da técnica;

[057] A comparação com as composições do estado da técnica mostra que as composições da presente invenção são surpreendentemente muito mais adequadas para o branqueamento dentário. Em particular, deve-se notar que após a aplicação, a composição 3lJP formou uma crosta espessa, que, por si só, flutuou durante a incubação de 24 horas na água. A composição 10JP se tornou amarela. Exemplo 3:

[058] Um estudo cosmético não controlada mono-cêntrico com 40 voluntários que desejam dentes mais brancos/claros foi realizado. O objetivo primário do estudo foi a avaliação do efeito de branqueamento do produto avaliado in vivo, usando um espectrômetro dental (VITA Easyshade). Os objetivos secundários foram a) avaliação da segurança e tolerabilidade do produto, b) identificação e verificação da frequência da aplicação do produto, c) avaliação da durabilidade do efeito de branqueamento, d) avaliação de um efeito adicional de aplicação repetida.

[059] Todos os sujeitos tinham entre 18 e 75 anos de idade. Pelo menos um dente tinha obtido um nível de brilho > = 15 com VITA Easyshade. Os sujeitos tinham incisivos e caninos do maxilar superior saudáveis, ou seja, livres de cárie bucais, nenhuma erosão, sem restaurações parciais (referidos critérios aplicados para pelo menos um dente que tinha que atingir o nível de brilho > = 15 com VITA Easyshade). Os sujeitos ainda tinham que entender todos os procedimentos e serem capazes e dispostos a seguir as instruções, eles tiveram que concordar com todas as medições e controles, e eles tiveram que assinar uma declaração de correspondente antes do início do estudo. Sujeitos com sensibilidade geral para o açúcar, má higiene oral, fluorose nos dentes estudados, ou sujeitos que participaram de outro estudo clínico ou realizaram clareamento durante o estudo foram excluídos.

[060] O produto testado consistiu em 50% de Curodont Protect™ (compreendendo 1 mg de Oligopeptídeo 104/g de Curodont Protect™, em conformidade, o produto continha 0,5 mg/g de Oligopeptídeo 104, ou seja, 0,05% do peptídeo de automontagem), 25% de hidroxil apatits (d50 < 300 nm (Horiba)) e 25% de água).

[061] No dia 0, em uma cirurgia dentária, o dentista ou um membro da equipe de estudo aplicou o produto até os dentes com uma bandeja dentária para maxilar superior e inferior, respectivamente. Após 5-10 min, o sujeito cuspiu o produto e lavou seus dentes com água. Nos dias 1-7, uma vez ao dia, à noite após cuidado dentário regular, o sujeito escovou os dentes frontais por 1-2 minutos com o produto. Durante o tempo do estudo, os sujeitos foram orientados a limpar os dentes 2-3 vezes ao dia, como de costume, usando um creme dental fluoretado, Candida Fresh®, e uma escova de dentes elétrica (Sonicare®).

[062] O brilho de pelo menos um dente avaliado foi registrado com o espectrômetro dentário antes e após o primeiro tratamento (D0T), no 1° dia (antes do contato com o produto naquele dia) no dia 7 (D7) (antes do contato com o produto naquele dia) e no dia 30 (D30). As variações médias de valores L*a*b entre diferentes medições de cada grupo foram expressas como ΔE (acordo com a ISO 28399). Os resultados são mostrados na Tabela 6 abaixo. Tabela 6:

Média 2,61 3,32 4,03 3,88 ** extrapolou, portanto, não há dados disponíveis

[063] O estudo demonstra claramente que branqueamento significativo na cor do dente foi obtido pelo produto da invenção. Já após a primeira aplicação, o branqueamento dentário visual (AE > 3) ocorreu para uma grande quantidade de pacientes. Em média, um efeito de branqueamento visual foi visto depois de D 1. Além disso, a melhora ocorreu após uma semana de tratamento diário em casa. Notavelmente, o efeito de branqueamento do tratamento ocorreu para todos os pacientes, com variados graus. Mesmo após 30 dias, o efeito de branqueamento ainda era detectável para a maioria dos sujeitos.

[064] Notavelmente, a maioria dos pacientes não tem descolorações homogêneos ou amarelecimento dos dentes. Os efeitos da composição da invenção sobre os dentes individuais com cor mais escura anterior foram mais pronunciados do que os efeitos observados nos valores médios.

[065] O grau médio de branqueamento dentário é comparável ao estado dos métodos de clareamento químico da técnica (por exemplo, levando a AE de - AE de menos que 4 para o branqueamento em casa, - AE de cerca de 2,4-5,7 após 7 dias, ou 2,9-5,5 após 14 dias para tiras de branqueamento, - e até ΔE 12 para clareamentos com pó (apenas para uso em exercício) (Gerlach et al., 2002.; De Marco et al., 2009.; Delfino et al., 2009.)

[066] No entanto, o produto de cuidados dentários e o método da presente invenção têm vantagens significativas sobre os produtos químicos de clareamento em relação a efeitos indesejáveis, tais como a erosão dentária, aumento da sensibilidade do dente, etc. Literatura

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[082] JP2008/081424, JP 2007/0176862, JP 2001/131041, CN101385856.

Claims

1. Produto de cuidados dentários, caracterizado pelo fato de que compreende (i) 0,4-40%, em peso, de partículas de fosfato de cálcio, as partículas tendo um tamanho de 0,01-50 μm; e (ii) 0,001-5%, em peso, de uma proteína capaz de formar uma matriz de proteína que é um hidrogel, em que o produto de cuidados dentários compreende um fluoróforo, e em que a proteína é um peptídeo de automontagem compreendendo SEQ ID NO: 1.

2. Produto de cuidados dentários de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as referidas partículas têm, de preferência, um tamanho de 1-25 μm, com mais preferência, de 4-20 μm.

3. Produto de cuidados dentários de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o referido fluoróforo é um resíduo de aminoácido da proteína, de preferência, Trp, em que, de preferência, 5% ou mais dos resíduos da proteína são Trp.

4. Produto de cuidados dentários de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a proteína forma um hidrogel.

5. Produto de cuidados dentários de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que as referidas partículas de fosfato de cálcio compreendem hidroxiapatita.

6. Produto de cuidados dentários de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que compreende creme dental, pasta profilática, pós para dente, brilho para dente, gel de dentes, gomas de mascar, doces, pastilha, colutório, tiras de branqueamento, fio dental revestido, escova de dentes revestida, pintura em gel, verniz, folheado, e tubo, seringa ou bandeja dentária compreendendo um gel ou pasta.

7. Produto de cuidados dentários de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende (i) 0,5-40%, em peso, das referidas partículas de fosfato de cálcio; e (ii) 0,02-1%, em peso, de preferência, 0,05%, em peso, da referida proteína de matriz, em que o produto de cuidados dentários é um creme dental ou gel, que é opcionalmente revestido em fio dental ou uma escova de dentes.

8. Produto de cuidados dentários de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que 30-70% das referidas partículas de fosfato de cálcio têm um tamanho de 200-600 nm.

9. Produto de cuidados dentários de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o produto compreende hidrolisado de amido hidrogenado, aqua, sílica hidratada, PEG-8, goma de celulose, monofluorofosfato de sódio, aroma, sacarina de sódio, ácido cítrico, hidróxido de sódio, fosfato dicálcico, peptídeo de automontagem compreendendo SEQ ID NO: 1, glicerofosfato de cálcio, cloreto de sódio, sulfato de sódio, limoneno, cinamal, CI 42090 e partículas de hidroxiapatita adicionadas.

10. Uso cosmético do produto de cuidados dentários definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para branqueamento dos dentes.

11. Uso de partículas de fosfato de cálcio e de uma proteína, caracterizado pelo fato de ser para preparar um produto de cuidados dentários, definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, para o tratamento de um dente sensível e/ou para a prevenção ou tratamento de cáries.

12. Método cosmético de clareamento do dente, caracterizado pelo fato de que compreende o uso do produto de cuidados dentários, definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, para um dente, em que a composição é, de preferência, utilizada uma, duas ou três vezes por dia por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou mais dias, de preferência, diariamente.