KR20230091121A - 자기-조립 펩티드 및 비정질 인산칼슘을 사용한 치아 재광화 및 골 재생의 가속화 - Google Patents
자기-조립 펩티드 및 비정질 인산칼슘을 사용한 치아 재광화 및 골 재생의 가속화 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 자기-조립 펩티드를 사용한 의학 조직 광화, 특히, 즉 치아 재광화 및 골 재생의 분야에 관한 것이다. 이러한 과정에서의 자기-조립 펩티드, 예컨대 P11-4 (또한 올리고펩티드-104로 명명됨)의 사용은 수산화인회석의 생성을 초래하고 이는 또한 천연 법랑질, 상아질 및 골에 존재한다. 발명자들은 치아 재광화 및 골 재생 둘 모두가 용액에 혼합될 때 인산칼슘, 바람직하게는, 비정질, 즉, 비-결정질 인산칼슘의 즉각적인 침전을 초래할 수 있는 비정질 인산칼슘 또는 칼슘 및 포스페이트 이온을 첨가함으로써 상당하게 가속화될 수 있다는 것을 발견하였다. 그러나, 자기-조립 펩티드의 존재는 침전된 인산칼슘의 구조를 변화시키고, 유리하게는 결정질 인산칼슘, 특히, 수산화인회석 (HA)의 상승적으로 가속화된 형성 및 결정화를 유도한다. 본 발명은 따라서 자기-조립 펩티드, 및 조성물이 물의 존재하에 혼합되는 경우 인산칼슘 침전물, 예를 들어, 비정질 인산칼슘 (ACP)을 즉각적으로 형성하는 데 적합한 별개의 조성물 중의 칼슘 및 포스페이트 이온, 또는 바람직하게는 적어도 50% ACP를 포함하는 인산칼슘 입자의 현탁액의 형태의 인산칼슘 입자를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 또한 특히 치아에서 병변의 재광화, 소와 및 열구의 광화, 치수 복조를 위한 그리고 골 재생을 위한 상기 키트의 의료 용도를 제공한다.
Description
본 발명은 자기-조립 펩티드를 사용한 의학 조직 광화, 특히, 즉, 치아 재광화 및 골 재생의 분야에 관한 것이다. 이러한 과정에서의 자기-조립 펩티드, 예컨대 P11-4 (또한 올리고펩티드-104로 명명됨)의 사용은 수산화인회석의 생성을 초래하고 이는 또한 천연 법랑질, 상아질 및 골에 존재한다. 발명자들은 치아 재광화 및 골 재생 둘 모두가 용액에 혼합될 때 인산칼슘, 바람직하게는, 비정질, 즉, 비-결정질 인산칼슘의 즉각적인 침전을 초래할 수 있는 비정질 인산칼슘 또는 칼슘 및 포스페이트 이온을 첨가함으로써 상당하게 가속화될 수 있다는 것을 발견하였다. 그러나, 자기-조립 펩티드의 존재는 침전된 인산칼슘의 구조를 변화시키고, 유리하게는 결정질 인산칼슘, 특히, 수산화인회석 (HA)의 상승적으로 가속화된 형성 및 결정화를 유도한다. 본 발명은 따라서 자기-조립 펩티드, 및 조성물이 물의 존재하에 혼합되는 경우 인산칼슘 침전물, 예를 들어, 비정질 인산칼슘 (ACP)을 즉각적으로 형성하는 데 적합한 별개의 조성물 중의 칼슘 및 포스페이트 이온, 또는 바람직하게는 적어도 50% ACP를 포함하는 인산칼슘 입자의 현탁액의 형태의 인산칼슘 입자를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 또한 특히 치아에서 병변의 재광화, 소와 및 열구의 광화, 치수 복조를 위한 그리고 골 재생을 위한 상기 키트의 의료 용도를 제공한다.
치아 우식증로도 알려진 충치는 산 분비 박테리아에 의해 야기된 세계적으로 가장 흔한 질환 중 하나이다. 이는 박테리아 대사산물, 주로 박테리아가 음식 찌꺼기를 분해할 때 이에 의해 만들어지는 산 또는 표면 상의 또는 구강 생물막에서의 당으로 인한 치아 물질의 분해이다. 이는 탈광화와 재광화 과정 사이의 불균형을 초래한다. 단단한 치아 구조, 즉, 법랑질, 상아질 및 백악질은 진행 중인 탈광화에 의해 손상되고, 이는 우식 병변 및 결국 치아 와동의 출현을 일으킨다. 새로운 우식 병변의 가장 초기 징후는 치아의 표면의 백악질 백색 반점, 소위 백색 반점 병변 (초기 우식 병변으로도 명명됨), 즉 표면하 병변의 출현이다. 탈광화 과정으로서, 병변의 광화된 표면은 (부분적으로) 붕괴되고 파절되며, 치아의 구멍인 미세와동 또는 와동이 나타난다. 이는 (부분적) 와동형 우식 병변 또는 와동으로 지칭된다.
치아 병변, 특히, 우식 치아 병변에 대한 종래의 치료는 치아를 드릴링하고 충진하는 것이다. 우식 병변이 와동형성되어 치아의 구멍이 나타나는 경우, 현재까지 적용되는 일반적인 치료법은 침습적이다. 썩은 물질은 보통 예를 들어 치과용 핸드피스 ("드릴")을 사용하여 제거된다. 대안적으로, 레이저, 치과용 스푼 또는 화학-기계적 시스템이 치아 우식증을 제거하기 위해 사용될 수 있다.
우식 법랑질 및/또는 상아질의 제거 (즉, 발굴(excavation)) 후, 상실된 치아 구조는 실란트, 아말감, 치과용 복합재, 포세린 또는 금과 같은 치과 수복물을 사용하는 치과 수복을 필요로 한다.
그러나, 귀중한 경조직이 손실되고 이후 발굴된 병변을 인체에 대해 이질적인 물질로 충진하는 대신, 수산화인회석에 기초한 천연 치아 물질을 수복할 수 있는 것이 유리할 것이다. 이러한 매끄러운 재광화는 예를 들어 충진 마진에서 또는 충진이 불량할 때 종종 나타나는 이차 우식증의 발생률을 감소시킬 수 있다.
재광화에 기초한 비침습적 접근법은 비-와동형 우식 병변, 즉 표면하 병변의 치료를 위해 제안되었다. 예를 들어, 종래에, 재광화는 국소 불소의 적용으로 시도된다.
또한, 법랑질 기질 유도체 또는 자기-조립 펩티드는 표면하 우식 병변의 재광화에서 효과적인 것을 나타내었다 (Ruan et al., 2013. Acta Biomater.9(7):7289-97; Ruan et al., 2014. J Vis Exp. 10(89), doi 10.379151606; Schmidlin et al., 2016, J Appl Oral Sci. 24(1), 31-36; Alkilzy et al., 2018, Adv Dent Res. 29(1), 42-47; Brunton et al., 2013, Br Dent J, 215:E6; Kind et al., 2017, J Dent Res., 96(7), 790-797; Kirkham et al., 2007, J Dent Res., 86, 426-430). WO 2014/027012 A1에는, 우식 병변을 재광화하기 위한 목적으로 표면하 치아 병변으로의 자기-조립 펩티드의 표적화된 전달을 위한 방법이 기재되어 있다.
PCT/EP2020/069360은 와동형 우식 병변의 예방 및 치료에 있어서의 자기-조립 펩티드를 기재하고 있다.
WO 2017/168183 A1에서, 엘라스틴-유사 펩티드를 기반으로 하는 생체모방 광화된 인회석 구조물은 치아 수복 재료로서의, 특히 법랑질의 재건을 위한 그리고 치아 우식증과 같은 치과 질환의 치료를 위한 용도에 대해 기재되어 있다.
또한, 카제인-기반 전략은 법랑질의 재광화 및 우식증 또는 치아 침식의 예방 및/또는 치료를 위해 개발되었다 (예를 들어 WO 00/06108 A1 및 WO 2010/042754 A2). 카제인 포스포펩티드 비정질 인산칼슘 복합체 (CPP-ACP) 및 CPP-안정화된 비정질 칼슘 플루오라이드 포스페이트 복합체는 예를 들어 WO 02/094204 A1에 재광화 치과 수복 재료로서 글라스-아이오노머 시멘트와 조합하여 기재되어 있다.
예를 들어, 비정질 인산칼슘을 포함하는 다른 인산칼슘 입자는 또한 탈광화된 법랑질의 재광화를 위해 사용되었다 (예를 들어, Weir et al., 2012, J Dent Res. 91(10):979-984; Meyer et al., 2018. Open Dent J. 12:406-423).
치아 복구를 위한 아밀로제닌-기반 생광화 접근법은 WO 2017/123986 A1, US 2014/0186273 A1 및 US 2017/0007737 A1에 상아질 과민증, 치아의 화이트닝 또는 미백 및 우식증의 치료의 맥락으로 기재되어 있다.
탈광화된 법랑질 표면의 재광화는 또한 키메라 펩티드에 의해 유도된 카르복시메틸 키토산/비정질 인산칼슘 입자 (CMC/ACP)의 나노-입자로 시도되었다. 이에 대해 필요로 되는 키메라 펩티드는 다소 길며, 수산화인회석 표면에 특이적으로 결합되는 것으로 밝혀진 하나의 펩티드 및 ACP를 수산화인회석으로 변환할 수 있는 아밀로제닌-펩티드를 포함하는 2개의 기능적 도메인을 포함한다. 법랑질 유사 구조가 형성되며, 여기서 CMC/ACP 나노입자는 NaClO에 의해 분해되고, 키메라 펩티드에 의해 정렬되고 배향된 배열로 유도된다 (Xiao et al., 2017. Dent. Mater. 33(11):1217-1228).
WO 2004/007532 A2에 기재된 것과 같은 자기-조립 펩티드는 또한 표면하 병변의 재광화에서 매우 성공적인 것을 나타내었고 (예를 들어, Kirkham et al., 2007), 그러나 재광화가 매우 빠르지 않고, 치과 방사선 상에서 또는 백색 반점 병변의 외관의 변화에 의해 보이게 되는 데 수주 내지 수개월이 필요로 되는 문제점이 여전하다 (Brunton 2013, Schlee 2017). 이러한 이유로, 자기-조립 펩티드 단독은 또한 심지어 조립된 형태로, 즉, 하이드로겔로서, 이것이 충분하게 재광화되어 안정화되기 전에 와동으로부터 제거될 가능성이 있기 때문에 와동형 우식증 병변의 치료에 대해 적합하지 않다.
자기-조립 펩티드는 또한 골의 재생을 위해 유용한 것으로 교시되어 있고 (예를 들어, WO 2004/007532 A2), 느린 광화의 동일한 문제점 및 상기 과정 동안의 부피 안정성의 결여의 잠재적 임상적 단점이 있다.
따라서, 최신 기술의 관점에서, 발명자들은 이러한 문제점들 중의 적어도 일부를 극복하는 문제를 다루었으며, 유리하게는 치아 병변 및 결함의 신속한 광화, 및/또는 골 재생을 제공하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 이러한 문제점은 본원, 특히, 청구항에 개시된 본 발명에 의해 해결된다.
일 구현예에서, 본 발명은,
a) 아미노산 서열 서열 번호 1 또는 이에 대해 적어도 70%, 바람직하게는 적어도 80% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 자기-조립 펩티드, 및
b) (i) 조성물이 물의 존재하에 혼합되고, 여기서 조성물이 바람직하게는 용액인 경우, 인산칼슘 침전물, 바람직하게는, 비정질 인산칼슘 (ACP)을 즉각적으로 형성하는 데 적합한 별개의 조성물 중의 칼슘 및 포스페이트 이온, 또는
(ii) 바람직하게는, 적어도 50% ACP를 포함하는 인산칼슘 입자의 현탁액의 형태로의 인산칼슘 입자
를 포함하는 키트를 제공한다.
자기-조립 펩티드
바람직하게는, 본 발명에 사용되는 자기-조립 펩티드는 하기 표 1에 열거된 서열로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 본 발명에 사용될 수 있는 자기-조립 펩티드는 통상적으로 중성 pH에서, -2의 순전하 또는 예를 들어, -4의 보다 음성의 전하, 바람직하게는, -2의 순전하를 가지며, 이는 전하들의 공간 및 그의 특정 서열과 함께 이들이 수산화인회석에 특히 잘 결합하게 한다.
[표 1] 바람직한 자기-조립 펩티드.
서열 번호 1, 2, 3, 4 또는 5의 펩티드 또는 상기 서열을 포함하는 펩티드는 본 발명의 자기-조립 펩티드의 특별한 예이다. 정의된 서열을 포함하는 펩티드는 바람직하게는 20개 이하의 아미노산, 예를 들어, 15개 이하의 아미노산, 또는 12, 13 또는 14개의 아미노산을 갖는다. 더 짧은 펩티드가 바람직하며, 그 이유는 그것이 합성하기 더 쉽고 더 저렴하기 때문이다. 바람직하게는, 자기-조립 펩티드는 서열 번호 1의 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 서열 번호 1의 서열로 이루어진 펩티드는 또한 P11-4 또는 Oligo펩티드-104로 명명되고, 이는 본 발명의 전반에서 바람직하다. 예를 들어, P11-4는 취급하기 용이할 수 있고, 예를 들어 물에 용해될 수 있다.
대안적으로, 본 발명에 사용되는 자기-조립 펩티드는 자기-조립 펩티드의 혼합물을 포함하고, 여기서 상기 자기-조립 펩티드 중 적어도 하나는 서열 번호 1에 대해 적어도 70%, 바람직하게는, 80%의 서열 동일성을 갖는다.
자기-조립 펩티드의 특히 유리한 조합은 하기와 같다:
· P11-4 및 P11-8. P11-4는 -2의 순전하를 갖고, 즉, 이는 수산화인회석에 특히 잘 결합된다. P11-8 및 P11-4의 조합은 펩티드 단독보다 상당하게 더 낮은 농도에서 자기-조립한다.
· P11-13 및 P11-14 (서열 번호 6: QQOFOWOFOQQ). -6의 순전하를 갖는 P11-13은 또한 수산화인회석에 잘 결합된다. P11-14는 +4의 순전하를 갖지만, 전하의 합은 -2이다. P11-13 및 P11-14의 조합은 펩티드 단독보다 상당하게 더 낮은 농도에서 자기-조립한다.
· P11-29 및 P11-28 (서열 번호 7: OQOFOWOFOQO). -4의 순전하를 갖는 P11-29는 또한 수산화인회석에 매우 잘 결합된다. P11-29 및 P11-28의 조합은 펩티드 단독보다 상당하게 더 낮은 농도에서 자기-조립한다.
· P11-29 및 P11-8. 이 조합에서, 마찬가지로, P11-29는 수산화인회석에 잘 결합되고, P11-8과의 조합은 자기-조립을 위해 요구되는 농도를 감소시킨다.
자기-조립 펩티드는 Ac-N-말단 및/또는 NH2-C-말단, 바람직하게는, 둘 모두를 포함하는 개질된 펩티드, 또는 비-개질된 펩티드일 수 있다. 비-블록킹된 형태는 탈아미노화 반응을 시작하는 경향이 있기 때문에, 예를 들어 서열번호 1의 모든 자기-조립 펩티드의 말단은 바람직하게는 안정성을 증가시키기 위해 블록킹된다.
자기-조립 펩티드는 바람직하게는 인간 엔도펩티다아제에 대한 제한 부위를 갖지 않는다. 이는 또한 세포에 대한 특별한 인식 모티프를 포함할 필요가 없다.
본 발명의 키트에서, 자기-조립 펩티드는 단량체성 형태, 조립된 형태, 또는 이들의 혼합일 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 이용되는 자기-조립 펩티드는 낮은 pH에서, 특히, 7.5 미만의 pH에서 자기-조립이 진행될 수 있고, 예를 들어 P11-4이다. 자기-조립 펩티드 (SAP)가 7.5 미만의 pH에서 자기-조립이 진행된다는 말은 그것이 7.5 미만의 pH에서 자기-조립될 수 있다는 것을 의미한다. 이온 강도는 또한 선택된 자기-조립 펩티드의 조립 상태에 영향을 미친다. 바람직하게는, 본 발명에 사용되는 자기-조립 펩티드는 7.5 미만의 pH에서 그리고 적어도 생리적 이온 강도에서 자기-조립될 수 있다. 높은 이온 강도는 또한 자기-조립 펩티드의 조립을 초래한다 (Maude 2011. Soft matter 7: 8085-8098, Carrick 2008. Tetrahedron 63: 7457-7467).
숙련가는 용액의 이온 강도를 결정하고 측정하는 방식을 알고 있을 것이다. 이온 강도 I는 일반적으로 식 I = 
에 따라 계산되고, 여기서 z는 원자가 인자이고, bi는 i번째 이온 농도의 몰랄농도 [mol/kg{H2O}]이다. 합계인 
은 용액에서의 모든 이온을 취한다. 예를 들어, 150 mM NaCl 용액의 이온 강도는 대략 0.15 mol/L이다. 이는 또한 대략 혈액의 이온 강도이다. 구강에 존재하는 타액의 이온 강도는 일반적으로 대략 0.04 mol/L와 같이 훨씬 낮다. 본 발명의 맥락에서, 생리학적 범위의 이온 강도는 0.15 mol/L의 이온 강도에 해당하는 것으로 간주된다.
요망되는 경우, 기계적 특성은 자기-조립 펩티드의 농도 및 추가적으로 조성물에 존재하는 분자 및 이온의 유형에 의해 영향을 받을 수 있다. 발명에 이용되는 자기-조립 펩티드를 포함하는 조성물은 예를 들어 NaCl 및/또는 다른 염, 바람직하게는, 가용성 염 단독, 및 선택적으로 생물학적 적합한 버퍼 예컨대 Tris를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 키트에서, 자기-조립 펩티드는 대개 단량체성 형태이고, 예를 들어, 자기-조립 펩티드의 적어도 50%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%는 비-조립된 상태, 예를 들어, 단량체성 상태 또는 저차 응집체(low-order aggregate)로 존재한다. 이를 위해, 펩티드가 7.5 또는 그 미만의 pH에서 조립되는 경우, 조성물의 pH는 상기 pH 초과일 수 있고, 여기서 펩티드는 (예를 들어, P11-4의 경우 pH 7.5), 바람직하게는, 상기 pH보다 0.1 내지 0.5 pH 단위 초과, 또는 상기 pH보다 0.5 pH 단위보다 더 높은 pH에서 자기-조립의 진행이 시작된다. pH는 빠른 조립을 회피하기 위해 이 pH에서 완충될 수 있다. 발명자들은 용액의 불투명한 색상을 통해 명백한 저차 응집체는 예를 들어 0.01 M - 0.2 M, 또는 0.1M-15M의 농도에서 칼슘 이온의 존재하에 유도될 수 있다는 것을 발견하였다.
이는 적용 후 하이드로겔 형성 및 응집 신속하게 시작되는 경우에 유리할 수 있다. 따라서, pH는 상기 pH보다 0.1 내지 0.5 pH 단위 더 높을 수 있고, 이에서 펩티드는 완충과 함께 또는 완충 없이 자기-조립의 진행이 시작된다. 일 구현예에서, 조성물은 예를 들어 WO 2014/027012에 따라 수득가능한 건조된 펩티드를 포함할 수 있다. 상기 펩티드는 단량체성 펩티드의 용액으로 직접적으로 유도되면서 물에 용해될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 키트는 대개 조립된 형태로 자기-조립 펩티드, 및 (조립된 형태를 안정화시키는 pH에서의) 버퍼를 포함하고, 예를 들어, 적어도 50%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%는 조립된 형태, 또는 본질적으로 조립된 형태이다. 조립된 자기-조립 펩티드는 통상적으로 하이드로겔을 형성한다.
단백질의 조립 상태의 선택은 여러 인자에 좌우된다. 자기-조립 펩티드의 우세한 단량체성 또는 저차 응집체 형태는 탈광화된 법랑질로의 펩티드의 확산을 개선하고, 표면하 병변 또는 작은 치아 병변, 예를 들어, 특히 와동형 병변 또는 미세와동을 갖는 병변의 치료에 특히 유리할 수 있다. 우세한 조립된 형태는 펩티드의 더 빠른 작용을 초래하고 이에 따라 특히 와동 또는 골 결함에 대한 기능을 개선할 수 있다. 키트의 자기-조립 펩티드 및 기타 성분이 혼합된 후 (선택적으로 용해 후), 생성된 용액의 pH 및 이온 강도는 통상적으로 자기-조립 펩티드의 조립에 중요할 것이다. 그러나, 산성 pH를 갖는 우식 치아 병변과 같은 표적 부위의 pH는 또한 조립 상태에 영향을 미칠 수 있다. 특히, 산성 우식 치아 병변에서, 자기-조립 펩티드는 조립되어 하이드로겔을 형성한다.
(i) 별개의 조성물에서의 칼슘 및 포스페이트 이온
바람직한 구현예에서, 본 발명의 키트는 b) (i) 조성물의 물의 존재하에 혼합되는 경우, 인산칼슘 침전물, 바람직하게는, 비정질 인산칼슘 (ACP)을 즉각적으로 형성하는 데 적합한 별개의 조성물 중의 칼슘 및 포스페이트 이온을 포함한다.
인산칼슘이 사용되었을 경우 치아 병변의 신속한 재광화를 위한 이전 시도에서, 이는 통상적으로 예를 들어 문헌 [Xiao et al., 2017 또는 Tung et al. 2004 (Compendium CE2 Vol. 25 Mo. 9 (Suppl. 1))]에 교시된 바와 같이 인산칼슘 입자 (예를 들어, 비정질 인산칼슘, ACP)의 형태로 사용되었다. 그러나, ACP는 특히 산성 매질에서, 또는 9 미만의 pH에서 불안정하고, 이에 따라 이는 예를 들어 CMC/ACP의 형태로 또는 포스포펩티드 (CPP-ACP)의 경우에 유리하게 안정화된다. 이는 또한 예를 들어 입자가, 문헌 [Xiao et al.]에 교시된 바와 같이, 예를 들어 NaOCl로 분쇄될 것이 필요할 수 있다는 단점을 갖는다. 본 발명은 원위치에서 인산칼슘, 예를 들어, ACP를 발생시킴으로써 이 문제를 극복한다. 통상적으로 ACP의 형태의 인산칼슘 침전물은 특정 농도 초과의 칼슘 및 포스페이트를 형성한다.
형성된 인산칼슘은 바람직하게는 ACP이거나, 또는 적어도 초기에 적어도 50% ACP를 포함한다. ACP의 제조를 위한 조건은 예를 들어 문헌 [Comes et al., 2010. Acta Biomaterialia 6(9):3362-3378]에 기재되어 있다. 물론, 본 발명에 대해 선택된 조건은 생물학적으로 적합해야 하며, 즉, 그것은 인간 조직 예컨대 치아, 잇몸, 골, 힘줄 및/또는 근육 조직에 손상을 일으키지 않아야 한다. 통상적으로, 그것은 용매가 생체적합성이거나 또는 인체 내에서 쉽게 분해되며, 즉 통상적으로 물인 것을 의미한다. 대안적으로, 물 및 에탄올의 혼합물 (바람직하게는 최대 50% 에탄올 포함)이 사용될 수 있다.
그러나, 다른 인산칼슘, 예를 들어 삼인산칼슘, 브루사이트(brushite), 파이로포스페이트, 옥타칼슘 포스페이트 (OCP), 휘틀로카이트(Whitlockite) 또는 수산화인회석 (HA)의 형성을 위한 다른 인산칼슘 전구체가 또한 형성될 수 있다. HA 자체는 또한 특히 본 발명의 자기-조립 펩티드의 존재하에 직접적으로 형성될 수 있다.
발명자들은 놀랍게도 자기-조립 펩티드의 부재시 ACP 또는 다른 비-HA 결정을 형성할 것인 칼슘 및 포스페이트 이온과 본 발명의 자기-조립 펩티드의 조합은 인산칼슘의 보다 정렬되고 결정화된 형태의 형성으로 균형을 이동시키는 것을 발견하였다. 특히, 하기 실시예에 나타난 바와 같이, 법랑질 유사 또는 HA-유사 인산칼슘 결정이 형성될 수 있고, 이는 특히 치아 치료의 맥락에서 특히 바람직하다.
자기-조립 펩티드의 존재는 또한 상기 인산칼슘 침전물의 형성을 가속화하고, 이로써 그것은 즉각적으로 형성된다. 본 발명의 맥락에서, 즉각적으로는 수초 내지 최대 약 5분의 시간, 종종 1분 이내를 지칭하는 것으로 이해된다. 농도가 높을수록 침전은 더 빨라진다. 혼합시 시간이 시작되고, 즉, 혼합이 천천히 수행되면 침전 과정도 또한 더 천천히 일어난다.
상이한 인산칼슘 결정 형태는 예를 들어 그것의 Ca/P 비율에 기초하여 서로 구별될 수 있다 (Comes et al., 2010, Jeffre et al., 1993. Marine and Freshwater Research 44:609-634). OCP는 약 1.33의 C/P 범위를 갖는다. ACP는 통상적으로 약 1.35-1.45의 C/P 비율을 갖는다. 휘틀로카이트는 약 1.5의 C/P 범위를 갖는 형태이다. HA는 1.5 초과, 특히 1.6 이상의 C/P 범위를 갖는다. 골에서의 HA는 예를 들어 약 1.76의 C/P 비를 갖는다.
C/P 비율은 예를 들어 본원의 실시예에 교시된 바와 같이 본 기술분야에 알려진 방법에 따라 결정될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 칼슘 이온을 포함하는 조성물은 용액이다. 대안적으로, 또는 바람직하게는, 추가적으로, 포스페이트 이온을 포함하는 조성물은 용액이다. 상기 용액 중의 칼슘 및 포스페이트의 농도는 너무 높아 혼합시 그것은 과포화되고 인산칼슘, 바람직하게는 ACP가 침전된다. 사용을 위해, 용액은 이에 따라 서로 접촉될 수 있고, 이는 인산칼슘, 예를 들어, 초기에 ACP의 침전을 초래한다.
발명자들은 본 발명의 키트에서의 칼슘 이온을 포함하는 용액에 대한 적합한 농도는 예를 들어 Ca2+가 0.01-0.5 M의 농도인 것을 발견하였다. 이는 키트의 조성물 중 하나의 농도이며, 즉 다른 용액과 접촉 및 혼합시 최종 농도는 더 낮다는 것을 유의한다. 예를 들어, 칼슘 이온을 포함하는 용액 및 포스페이트 이온을 포함하는 용액이 1:1로 혼합되고, 여기서 바람직하게는, 용액이 Ca2+ 및 포스페이트와 관련하여 등몰인 경우, 혼합 후 칼슘 이온의 최종 농도는 키트의 것의 절반이고, 즉, 이는 0.005-0.25 M일 수 있다. 그러나, Ca2+의 농도 대 포스페이트의 농도의 비율은 더 높은 Ca/P 비율을 얻기 위해 예를 들어, 1:1-2:1, 특히, 1.5:1 내지 2:1일 수 있다. 용액을 1:1 (부피비)로 혼합하는 것은 예를 들어 혼합 유닛을 갖는 듀얼 챔버 시린지(dual chamber syringe)를 사용하여 용이하게 가능하다. 그러나, 더 높은 Ca/P 비율을 얻기 위해, Ca2+ 및 포스페이트 포함 용액이 등몰인 경우, 예를 들어, 1:1-2:1, 특히, 1.5:1 내지 2:1와 같은 더 많은 양의 Ca2+ 용액이 또한 이용될 수 있다. 이는 인산칼슘 형성의 균형을 HA의 형성으로 이동시킨다. 대안적으로, 키트의 용액 중의 개별적인 이온들의 농도는 혼합비 1:1을 유지하면서 요망되는 화학양론적 비율을 얻기 위해 변화될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 키트는 0.08-0.28 M의 농도의 칼슘 이온을 포함하는 용액을 포함한다. 특히 양호한 결과는 0.1-0.15 M, 예를 들어, 0.14-0.15 M의 농도의 칼슘 이온을 포함하는 용액을 사용하여 (예를 들어, 약 등몰의 포스페이트 용액 사용하여 얻었다.
용액의 포화 또는 과포화는 매우 pH-의존적임을 유의한다. 상기 값은 두 용액들을 혼합하여 형성된 용액이 중성 또는 생리학적 pH (예를 들어, pH 7-7.4)를 갖는 경우에 특히 적합하다. 선택적으로, 칼슘 이온을 포함하는 용액은 6-7의 pH를 갖는다. 대안적으로, 6-7의 pH를 갖는 용액을 얻기 위해 물에 용해되는 것이 적합할 수 있다. 용액은 완충될 수 있다.
칼슘 이온을 포함하는 조성물은 물에 가용성인 칼슘염, 예를 들어, CaCl2, Ca(NO3)2, CaCO3, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 염은 용액에 용해될 수 있거나 이에 용해되는 데 적합할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 조성물은 CaCl2를 포함한다.
칼슘 이온을 포함하는 조성물, 예를 들어, 용액은 Mg2+ 및 또는 Sr2+ 이온을 추가로 포함할 수 있다. Ca2+ 대 Mg2+ 및/또는 Sr2+의 비율은 예를 들어 약 0.3일 수 있다.
앞서 설명한 바와 같이, 포스페이트를 포함하는 조성물은 약 등몰 농도로 사용될 수 있다. 대안적으로, 포스페이트 이온보다 더 많은 Ca 이온이 사용될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 키트는 0.01-0.5 M의 농도의 포스페이트 이온을 포함하는 용액을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 용액은 0.08-0.28 M의 농도의 포스페이트 이온을 포함한다. 특이 양호한 결과는 0.1-0.15 M, 예를 들어, 0.14-0.15 M의 농도의 포스페이트 이온을 포함하는 용액을 사용하여 얻어졌다.
발명자들은 예를 들어 등몰량과 같이 각각 칼슘 및 포스페이트 이온의 상이한 농도가 자기-조립 펩티드와 조합하여 상이한 인산칼슘의 형성을 초래하는 것을 발견하였다. 그러나, 예를 들어, 타액을 반영하도록 의도되는 문헌 [Kirkham et al.]의 재광화 용액이 과포화된 인산칼슘 용액이지만, 즉각적인 인산칼슘 침전물 또는 결정이 형성되지 않는다 ((펩티드를 사용한) 샘플 베타 및 (펩티드를 사용하지 않은) 델타 참조). 키트에서의 칼슘 및 포스페이트 이온의 농도는 이에 따라 예를 들어, 각각 적어도 0.01 M 더 높아야 하고, 선택적으로 각각 적어도 0.05 M 더 높아야 한다. 발명자들은 (본 발명의 키트의 비혼합된 용액에서) 약 0.1-0.15 M의 칼슘 및 포스페이트 이온의 최적 농도를 발견하였다. 이 조건들하에, 인산칼슘이 침전되었고, 이는 이후 여전히 필요한 경우, 재결정화되어 예를 들어, 치아 또는 골 병변에서 HA를 형성할 수 있다.
칼슘 및 포스페이트 이온의 농도가 (예를 들어, 샘플 II CaNa 또는 II CaPaNa에서) 매우 높은 경우, 인산칼슘은 즉각적으로 결정화되지만, 이의 구조는 덜 정렬되고 자기-조립 펩티드에 의해 상당하게 영향을 받지 않는 것으로 보인다. 자기-조립 펩티드의 존재하에, HA를 형성하는 재결정화가 여전히 예상되지만, 0.3 M 미만 또는 0.28 M 이하의 칼슘 및 포스페이트 이온의 농도가 본 발명의 맥락에서 바람직하다.
포스페이트 이온을 포함하는 조성물, 즉, 용액은 용액에 용해되거나 이에 용해되는 데 적합한 포스페이트 염을 포함할 수 있다. 상기 염은 예를 들어, Na2HPO4, NaH2PO4, Na3PO4, K2HPO4, KH2PO4, K3PO4 또는 이들의 혼합물일 수 있다. Na3PO4는 매우 염기성이고, 한편 NaH2PO4는 다소 산성이고 (약 pH 5), Na2HPO4는 약 8의 pH를 초래한다. 바람직한 구현예에서, 포스페이트 이온을 포함하는 용액은 예를 들어, 유일한 포스페이트 염으로서 Na2HPO4를 포함한다. 포스페이트 이온을 포함하는 용액은 예를 들어 6-10, 바람직하게는, 7-9, 선택적으로, 7.4-8의 pH를 가질 수 있다. 이 pH에서, 예를 들어, 서열 번호 1의 자기-조립 펩티드는 단량체성이다. pH는 또한 다른 버퍼의 첨가에 의해 수정되거나, 또는 예를 들어, Na2HPO4 및 NaH2PO4와 같은 상이한 포스페이트 염의 혼합물의 사용에 의해 완충될 수 있다.
예를 들어, 칼슘 이온을 포함하는 조성물이 CaCO3를 포함하는 경우, 포스페이트 이온을 포함하는 조성물이 오르토인산일 수 있다.
칼슘 이온을 포함하는 조성물은 또한 칼슘 이온을 포함하는 용액을 제공하기 위해 물에 용해되는 데 적합한 건조 조성물일 수 있다. 건조 조성물은 선택적으로 동결 건조되거나, 공기-건조되거나, 진공 건조되거나 또는 분무-건조된다.
유사하게는, 포스페이트 이온을 포함하는 조성물은 포스페이트 이온을 포함하는 용액을 제공하기 위해 물에 용해되는 데 적합한 건조 조성물일 수 있다. 건조 조성물은 선택적으로 동결 건조되거나, 공기-건조되거나, 진공 건조되거나 또는 분무-건조된다.
그러나, 조성물이 용액이거나 조성물들이 용액이거나, 또는 조성물이 투여 전에 용해되어야 할 것이 요구되지 않음을 유의한다. 예를 들어, 조성물은 이온 (Ca2+ 또는 포스페이트) 중 적어도 하나 또는 그의 상이한 부분으로의 둘 모두, 및/또는 자기-조립 펩티드를 포함하는 츄잉 검과 같은 건조 조성물일 수 있다. 이후 예를 들어 츄잉 검을 저작하는 동안 타액으로 용액이 형성될 수 있다. 발명자들은 이것이 또한 인산칼슘의 침전을 초래하는 것을 발견하였다. 필요한 이온 양을 평가하기 위해 농도는 구강에서 형성된 타액에 대해 조정되어야 하고, 예를 들어 타액 흐름은 ~1-5 mL/min이다.
(ii) 인산칼슘 입자
다른 구현예에서, 본 발명의 키트는 b) 인산칼슘 입자를 포함한다. 인산칼슘 입자 및 자기-조립 펩티드는 바람직하게는, 별개의 조성물, 예를 들어 별개의 용기에, 또는 적어도 조성물의 별개의 부분에 (예를 들어 줄무늬 치약에) 서로 분리되어 키트에 포함된다.
인산칼슘 입자는 치과용 실란트의 일부가 아니고, 특히 글라스-아이오노머 시멘트와 같은 치과용 시멘트의 일부가 아니다. 본 발명의 키트의 인산칼슘 입자를 포함하는 조성물은 비-펩티드 중합체의 중합에 적합하거나 또는 이를 위한 것으로 의도되는, 즉, 이러한 중합체 또는 그의 중합체의 단량체를 포함하는 조성물이 아니다. 바람직하게는, 조성물은 또한 유기 용매를 포함하지 않는다.
바람직하게는, 본 발명의 키트의 인산칼슘 입자를 포함하는 조성물은 수중의 인산칼슘 입자의 현탁액이다. 물론, 용해도, 온도 등에 따라, 현탁액 중의 인산칼슘의 일부는 용해될 수 있으나, 인산칼슘의 대부분은 용해되지 않고 미립자 형태로 존재한다.
본 발명의 키트의 인산칼슘 입자를 포함하는 조성물은 또한 물을 첨가하고 선택적으로 혼합함으로써 수중의 인산칼슘 입자의 현탁액을 준비하는 데 적합한 조성물일 수 있다. 예를 들어, 대상체의 구강에서의 타액 중의 인산칼슘 입자의 현탁액은 또한 입자가 타액에 현탁되는 경우에 형성될 수 있다. 현탁액을 형성하는 데 적합한 이러한 조성물은 예를 들어, 건조, 예를 들어 무수 조성물, 예컨대 분말일 수 있다. 이들은 또한 지지체, 예를 들어 츄잉 검, 로젠지 등 내에 혼입되거나 이에 결합될 수 있고, 이로부터 이는 저작(chewing)하거나 흡인(sucking)할 때 방출되어 이에 따라 타액에서 현탁액을 형성할 수 있다.
조성물은 또한 인산칼슘의 발포 조성물이거나 이를 포함할 수 있고, 그 이유는 이러한 조성물이 용매 (예를 들어, 물)에 대한 양호한 접근을 허용하는 많은 표면을 가지기 때문이다. 예를 들어, 저작하는 것과 같은 기계적 응력이 이러한 조성물로부터 인산칼슘 입자를 방출시킬 수 있다.
현탁액에서, 입자들은 방출되어 자기-조립 펩티드와 복합체를 형성하고 및/또는 이들이 접촉되는 수산화인회석 물질, 예를 들어, 치아 또는 골에 부착되어야 한다.
본 발명의 키트에서의 인산칼슘 입자는 인산칼슘 입자의 임의의 형태, 예를 들어 상이한 결정질 및 비-결정질 형태일 수 있다.
인산칼슘 입자는 본 발명의 맥락에서 모노칼슘포스페이트-일수화물 (MCPM) Ca(H2PO4)2*H2O, 모노칼슘포스페이트 무수물 (MCPA) Ca(H2PO4)2, 디칼슘포스페이트 이수화물 (DCPD, Brushit), CaHPO4*2H2O, 디칼슘포스페이트 무수물 (DCPA, Monetit) CaHPO4], 옥타칼슘포스페이트 (OCP) Ca8(HPO4)2(PO4)4*5H2O, α-트리칼슘포스페이트 (α-TCP) α-Ca3(PO4)2, β-트리칼슘포스페이트 (β-TCP) β-Ca3(PO4)2, 비정질 인산칼슘 (ACP) Cax(PO4)y*nH2O, 칼슘-결핍 수산화인회석 (CDHA) Ca10-x(HPO4)x(PO4)6-x(OH)2-x (0<x<1), 수산화인회석 (HA) Ca10(PO4)6(OH)2, 또는 테트라칼슘포스페이트 (TTCP) Ca4(PO4)2O), 또는 상이한 인산칼슘의 혼합물일 수 있다. 일 구현예에서, 입자들은 또는 50% 이하, 예를 들어, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하의 결정화도를 갖거나, 비정질, 비-결정질 인산칼슘으로 이루어진다.
바람직하게는, 이는 ACP, 예를 들어, 적어도 50% ACP를 포함한다. 인산칼슘 입자는 또한 적어도 80% ACP를 포함할 수 있다. 선택적으로, 이는 ACP로 본질적으로 이루어질 수 있다. 발명자들은 ACP가 매우 안정하지 않고 정렬된 구조의 자기-조립 펩티드와 조합하여 보다 정렬된 HA 결정으로 재결정화될 수 있기 때문이 이것이 유리하다는 것을 발견하였다. 선택적으로, 인산칼슘 입자는 적어도 50% ACP, 예를 들어, 적어도 80% ACP를 포함하는 인산칼슘 입자의 현탁액의 형태로 존재한다.
예를 들어, 분말로서의 ACP의 형태의 인산칼슘 입자를 포함하는 건조, 특히 무수 조성물은 ACP가 더 긴 시간 동안 안정하다는 장점을 갖는다. ACP는 또한 안정화된 형태의 ACP일 수 있고, 예를 들어 카제인-포스포펩티드, 즉, CPP-ACP로 안정화될 수 있다. 대안적으로, ACP는 CMC/ACP일 수 있다.
인산칼슘 입자는 또한 또는 대안적으로 OCP, 선택적으로 적어도 50% OCP를 포함할 수 있다. 인산칼슘 입자는 또한 또는 대안적으로 트리칼슘 포스페이트 (TCP), 선택적으로 적어도 50% TCP를 포함할 수 있다. TCP는 베타-TCP일 수 있다.
일 구현예에서, 인산칼슘 입자는 HA, 선택적으로, 적어도 50% HA를 포함한다. 이는 또한 HA 입자로 이루어질 수 있다. 이러한 경우, 인산칼슘의 재결정화는 필요로 되지 않는다. 이는 예를 들어 부피 안정성을 제공하는 골과 같은 일부 경우에 유리할 수 있다.
수산화인회석은 바람직하게는, 결정질 형태의 치환된 수산화인회석 예를 들어, 탄산염 수산화인회석 및 탄산아연 수산화인회석, 또는 순수 인산칼슘일 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 인산칼슘 또는 수산화인회석에 대한 언급은 달리 언급되지 않는 한, 이러한 종류의 유도체화된 인산칼슘 또는 수산화인회석에 대한 언급을 포함한다. 물론, 인산칼슘 또는 수산화인회석은 또한 CaPO4 (그리고 물론 각각의 결정 형태에 적합한 결정수(crystal water)) 단독으로 이루어질 수 있다.
예를 들어 수산화인회석 입자는 예를 들어 문헌 [Roveri, Battistelli et al., 2009. J. Nanomater. Nanocomposites for Engineering Applications 1-9], EP 1 762 215 A1, US 20050037948 A1, US 20080075675 A1, US 20100247589 A1, US 20100297203 A1, WO 2007/137606 A1, 또는 WO 2013/068020 A1에 개시된 방법에 따라 수득될 수 있다. 바람직하게는, 수산화인회석은 WO 2007/137606 A1에 따라 수득가능하고, Budenheim (독일 부덴하임 소재) 또는 Omya International AG (스위스 소재)로부터 상업적으로 얻을 수 있다.
선택적으로, 상기 인산칼슘 입자의 적어도 50%는 20 nm 내지 50 mm, 예를 들어, 1 μm 내지 5 mm 또는, 20 nm 내지 1 μm 미만의 크기를 가질 수 있다. 바람직하게는, 입자의 적어도 80%, 적어도 90%, 입자의 적어도 95% 또는 100%는 각각의 크기를 갖는다. 광물 입자의 크기는 통상적으로 예를 들어 광 산란 입자 크기 분포 분석기 (예컨대 LA-950, Horiba 사제, 일본 교토 소재)를 사용하여 그래눌로메트리(granulometry)에 의해 측정된다. 결정의 형태는 바람직하게는 바늘형이지만, 이는 또한 막대형 또는 침상형일 수 있다.
인산칼슘 입자, 예를 들어, ACP 입자의 상이한 크기는 상이한 목적을 위해 유리하다. 예를 들어, 골 재생의 경우, μm 또는 mm 크기 (예를 들어, 1 μm 내지 50 mm 또는 500 μm 내지 5 mm)의 큰 입자는 그것이 골 재생이 필요한 부위에 추가 안정성을 추가하기 때문에 유리할 수 있다. 반면, 치아의 재광화의 경우, 대체 법랑질 또는 상아질의 균질한 형성이 높은 관심대상이다. 따라서, 이러한 맥락에서, 입자의 크기는 예를 들어, 나노미터 범위 (예를 들어, 20nm 내지 1 μm 미만, 선택적으로, 50 nm-500 nm)로 더 낮아야 한다.
다른 구현예에서, 인산칼슘 입자는 HA를 포함하지 않는다. 다른 인산칼슘은 재결정화되고, 이에 따라 보다 쉽게 자기-조립 펩티드로 새로운 매끄로운 구조체를 형성한다. 골 리모델링(bone remodelling)은 또한 다른 인산칼슘으로 보다 쉽게 실시될 수 있다.
자기-조립 펩티드를 포함하는 조성물
본 발명의 키트는 단일 균질 조성물이 아닌 적어도 2개의 별도의 조성물, 선택적으로, 3개 이상의 조성물을 포함한다. 별개로 칼슘 및 포스페이트 이온을 포함하는 본 발명의 키트는,
a) 제1 조성물 중의, 자기-조립 펩티드, 및
b) 제2 조성물 중의 포스페이트 이온, 및
c) 제3 조성물 중의 칼슘 이온
을 포함할 수 있다.
따라서 키트의 모든 성분이 3개의 별도의 조성물에 존재하는 것이 가능하지만 이것이 요망되는 것은 아니다. 대신, 자기-조립 펩티드는 또한 상기 이온들 중 하나와 함께 상이 조성물 중 하나의 일부일 수 있다. 이는 투여를 용이하게 할 수 있고 하기 기재된 바와 같이 추가의 장점을 가질 수 있다.
일 구현예에서, 자기-조립 펩티드를 포함하는 조성물은 또한 포스페이트 이온을 포함할 수 있고, 예를 들어, 자기-조립 펩티드는 조성물의 일부, 예를 들어, 포스페이트 이온을 포함하는 용액, 또는 이의 용액을 형성하는 데 적합한 포스페이트 이온을 포함하는 건조 분말일 수 있다.
대안적으로 그리고 바람직하게는, 자기-조립 펩티드를 포함하는 조성물은 칼슘 이온을 추가로 포함하고, 예를 들어, 자기-조립 펩티드는 칼슘 이온을 포함하는 조성물 (예를 들어, 용액), 또는 이의 용액을 형성하는 데 적합한 칼슘 이온을 포함하는 건조 분말의 일부이다. 하기 실시예에 나타난 바와 같이, 이는 놀랍게도 자기-조립 펩티드가 혼입된 조성물에서 차이가 있다. 그외에는 동일한 조건하에서, 자기-조립 펩티드가 칼슘 이온을 포함하는 용액에 혼입된 샘플 감마-2에서, 형성된 침전물에서의 Ca/P 비율은 약 1.72이었고, 즉, 이는 샘플 감마-1에서의 것보다 매우 더 높았다. 따라서, 자기-조립 펩티드가 칼슘 이온을 포함하는 조성물에 혼입된 경우, HA 침전물이 직접적으로 형성된다. 다른 샘플에서, 침전물은 이후 재결정화되어 HA를 형성할 수 있지만, HA는 직접적으로 형성되지 않는다.
이론에 구속되는 것을 의도함 없이, 자기-조립 펩티드 및 칼슘 이온은 포스페이트가 첨가되지 전에 미리 복합체를 형성하고, 이에 따라 자기-조립 펩티드의 구조에 의해 템플레이팅되는 일반 HA 결정의 핵형성이 촉진되는 것으로 여겨진다 (Thomson 2014. Caries Res (48):411). 이는 투명한 대신 불투명한 칼슘 이온 및 자기-조립 펩티드를 포함하는 용액의 외관으로 뒷받침된다.
자기-조립 펩티드가 용액에 함유되는 경우, 이는 예를 들어, 0.01-40 mg/mL의 농도로 존재할 수 있다. 특히 양호한 결과는 0.1-30 mg/mL, 선택적으로, 1-25 mg/mL의 농도로 자기-조립 펩티드를 포함하는 조성물에서 발견되었다.
자기-조립 펩티드는 또한 10-20 mg/mL, 선택적으로, 15-20 mg/mL의 농도로 용액에 함유될 수 있다. 참고로, 이 농도는 또한 키트에 함유된 용액과 관련하여, 즉, 다른 이온-함유 용액과 혼합하기 전에 정의된다. 키트의 성분이 서로 접촉된 후 형성된 용액의 농도는 예를 들어, 0.005-20 mg/mL, 0.05-15 mg/mL 또는 0.5-12.5 mg/mL일 수 있다.
플루오라이드
본 발명의 키트는 추가로 플루오라이드 이온을 포함할 수 있고, 여기서 플루오라이드 이온은 용액에 또는 가용성 플루오라이드 염의 형태로 존재한다. 유리하게는, 플루오라이드 이온은 플루오라이드의 부재하에 더 낮은 Ca/P 비율을 갖는 인산칼슘의 형성을 초래할 것인 조건하에 HA 결정의 직접적인 형성을 초래하는 것을 나타내었다. 샘플 CaPaNaF에서, 포스페이트 및 자기-조립 펩티드를 포함하는 용액에 혼입된 (NaF 형태의) 플루오라이드 이온은 높은 Ca/P 비율 또는 2 초과를 갖는 인산칼슘, 즉, HA의 직접적인 형성을 초래한다.
가용성 플루오라이드 염은 예를 들어, NaF, NH3F, MgF2, SrF2, Na2PFO3, SnF 또는 이들의 혼합물, 선택적으로, NaF일 수 있다. NaF 또는 NH3F는 치아 관리 제품 예컨대 치약에 일상적으로 사용된다.
플루오라이드 이온는 별개의 조성물에 존재할 수 있거나, 또는 이는 포스페이트 이온을 포함하는 조성물에 포함될 수 있고, 여기서 상기 조성물은 선택적으로 자기-조립 펩티드를 추가로 포함한다. 대안적으로, 이는 칼슘 이온을 포함하는 조성물에 포함될 수 있고, 여기서 상기 조성물은 선택적으로 자기-조립 펩티드를 추가로 포함한다.
하기 실시예에 나타난 바와 같이, 이는 놀랍게도 자기-조립 펩티드가 혼입된 조성물에서 차이가 있다. 그외에는 동일한 조건하에서, 자기-조립 펩티드가 칼슘 이온을 포함하는 용액에 혼입된 샘플 감마-2에서, 형성된 침전물에서의 Ca/P 비율은 약 1.72이었고, 즉, 이는 샘플 감마-1에서의 것보다 매우 더 높았다. 따라서, 자기-조립 펩티드가 칼슘 이온을 포함하는 조성물에 혼입된 경우, HA 침전물이 직접적으로 형성된다. 다른 샘플에서, 침전물은 이후 재결정화되어 HA를 형성할 수 있지만, HA는 직접적으로 형성되지 않는다.
조성물의 형태
본 발명의 키트의 조성물 각각은 건조 조성물, 동결건조된 조성물, 무수 조성물, 수계 용액, 치약, 치아 젤, 구강 세정제, 구강 스프레이, 구강 관리 폼, 츄잉 검, 토피(toffee), 로젠지, 정제, 분말, 퍼티(putty), 과립 또는 캔디로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물일 수 있다. 예를 들어, 자기-조립 펩티드는 건조 조성물, 동결건조된 조성물, 무수 조성물, 수계 용액, 치약, 치아 젤, 구강 세정제, 구강 스프레이, 구강 관리 폼, 츄잉 검, 토피, 로젠지, 정제, 분말, 퍼티, 과립 또는 캔디로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물에 제공될 수 있다. 칼슘 이온은 건조 조성물, 동결건조된 조성물, 무수 조성물, 수계 용액, 치약, 치아 젤, 구강 세정제, 구강 스프레이, 구강 관리 폼, 츄잉 검, 토피, 로젠지, 정제, 분말, 퍼티, 과립 또는 캔디로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물에 제공될 수 있다. 포스페이트 이온은 건조 조성물, 동결건조된 조성물, 무수 조성물, 수계 용액, 치약, 치아 젤, 구강 세정제, 구강 스프레이, 구강 관리 폼, 츄잉 검, 토피, 로젠지, 정제, 분말, 퍼티, 과립 또는 캔디로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물에 제공될 수 있다. 대안적으로, (입자 형태의) 인산칼슘은 건조 조성물, 동결건조된 조성물, 무수 조성물, 수계 용액, 치약, 치아 젤, 구강 세정제, 구강 스프레이, 구강 관리 폼, 츄잉 검, 토피, 로젠지, 정제, 분말, 퍼티, 과립 또는 캔디로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물에 제공될 수 있다. 저작하거나 흡인하는 것으로 의도된 이러한 형태, 예를 들어, 츄잉-검, 토피, 로젠지, 캔디, 또는 또한 치약, 치아 젤, 구강 세정제, 구강 스프레이, 구강 관리 폼은 치아 치료에 사용하기 위한 것이고, 한편, 예를 들어 퍼티는 통상적으로 골 치료 또는 치수 복조를 위해 사용된다. 다른 형태가 두 응용분야를 위해 사용될 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 조성물은 예를 들어, 수중의 용액이다. 본 발명의 대안적인 바람직한 조성물은 물에 용해되거나 또는 인산칼슘 입자의 경우에 재현탁되는 데 적합한 건조, 예를 들어, 무수 분말이다.
둘다 용액 또는 분산액인 본 발명의 키트의 2개의 조성물이 제공되는 경우 (예를 들어, 자기-조립 펩티드 및 다른 인산칼슘 입자를 포함하는 것, 또는 바람직하게는, 칼슘 이온을 포함하는 용액 및 포스페이트 이온을 포함하는 용액, 상기 기재된 바와 같이 자기-조립 펩티드를 추가로 포함하는 것들 중 하나), 본 발명은 또한 각 챔버에 본 발명의 키트의 조성물 중 하나를 포함하는 듀얼 챔버 시린지를 제공한다. 혼합 유닛은 듀얼 챔버 시린지에 고정될 수 있다. 듀얼 챔버 시린지는 표적화된 치료, 예를 들어, 치아 병변 또는 골 병변의 치료에 특히 유리하다. 대안적으로, 용액 또는 현탁액은 투여 전에 혼합되고, 이후 치아 또는 골 병변에 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 포스페이트 이온을 포함하는 용액 및 칼슘 이온을 포함하는 다른 용기 중의 건조 조성물을 포함하는 시린지를 제공하고, 여기서 자기-조립 펩티드는 바람직하게는 칼슘 이온을 포함하는 조성물의 일부이고, 이로써 용액은 건조 조성물을 용해하고, 이후 혼합된 용액을 적용하기 위해 사용될 수 있다.
단일 또는 다중-챔버, 시린지는 표적화된 치료를 위해, 예를 들어, 치아 병변 예컨대 표면하 병변을 표적화하기 위해 유리하게 사용될 수 있다. 골 병변이 또한 표적화될 수 있다.
대안적으로, 용액은 또한 예를 들어 구강 세정제, 또는 구강 관리 폼으로서 예를 들어 치아 재광화를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 예를 들어 민감성 치아 또는 치아 부식의 치료를 위한 관심대상일 수 있다.
본 발명의 키트는 또한 고체 또는 반고체 조성물일 수 있다. 이러한 고체 또는 반고체 조성물은 예를 들어
a) 조성물의 제1 부분 중의 자기-조립 펩티드 및 칼슘 이온, 및
b) 조성물의 제2 부분 중의 포스페이트 이온
을 포함할 수 있다.
대안적으로, 이는
a) 조성물의 제1 부분 중의 자기-조립 펩티드 및 포스페이트 이온, 및
b) 조성물의 제2 부분 중의 칼슘 이온, 또는
a) 조성물의 제1 부분 중의 자기-조립 펩티드, 및
b) 조성물의 제2 부분 중의 포스페이트 이온, 및
c) 조성물의 제3 부분 중의 칼슘 이온, 또는
a) 조성물의 제1 부분 중의 자기-조립 펩티드, 및
b) 조성물의 제2 부분 중의 인산칼슘 입자
를 포함할 수 있다.
반고체 또는 고체 키트의 예는 과립, 캔디, 정제, 토피, 민트(mint) 또는 로젠지 (상이한 층을 가짐) 또는 츄잉 검이다. 두 층은 저작 또는 흡인시 타액에, 또는 골 병변으로의 투여 후 체액 예컨대 혈액 또는 버퍼/물에의 노출시 동등하게 접근가능할 수 있거나, 또는 층들 일부 중 하나는 다른 것에 둘러싸일 수 있다.
예를 들어, 상이한 부분들을 포함하는 이러한 고체 또는 반고체 키트에서, 조성물의 제1 부분은 제2 부분을 둘러쌀 수 있다. 제1 부분이 자기-조립 펩티드를 포함하기 때문에, 자기-조립 펩티드는 이에 따라 대상체에 첫 번째로 투여되고, 예를 들어 치아가 이와 접촉된다. 결과적으로, 그리고 이론에 구속되는 것을 의도함 없이, 자기-조립 펩티드는 치아의 HA 구조에 결합될 수 있고, 이후에 치아에 형성되는 인산칼슘의 정렬된 결합을 매개할 수 있다. 물론, 투여 순서는 또한 용액이 치아 또는 골에 투여되는 경우에 이러한 방식으로 선택될 수 있다. 여기서 부피는 통상적으로 훨씬 더 크고, 양호한 혼합 또는 동시 투여가 더 중요할 수 있기 때문에, 이는 골 재생을 위해 덜 중요하다고 여겨진다.
따라서, 대안적으로, 조성물의 제2 부분은 제1 부분을 둘러쌀 수 있다.
무수 고체 또는 반고체 조성물은 자기-조립 펩티드가 저장을 통해 단량체성으로 유지되는 것이 관심대상인 경우에 특이 유용할 수 있다.
일 구현예에서, 반고체 키트는 줄무늬 치약이다. 줄무늬 치약 및 치약 (치아 젤)에서 실질적으로 분리되어 상이한 조성물을 유지하는 방법은 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 물론, 줄무늬 치약에서의 상이한 조성물의 색상은 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 치약은 치약에서 통상적으로 사용되는 성분들, 예를 들어, 계면활성제, 세정제, 활성 성분, 향료, 감미료를 추가로 포함할 수 있다.
키트가 상이한 부분을 갖는 반고체 또는 고체 조성물인 경우, 조성물의 제1 부분 및 제2 부분은 조성물이 수계 용액, 예를 들어 물에 용해되거나 분산되는 경우, 통상적으로 혼합하기에 적합하다. 물론, 치아에 대한 투여의 경우, 조성물은 대안적으로 타액에 분산되거나 용해될 수 있다. 골에 대한 투여의 경우, 조성물은 예를 들어 건식으로 적용되거나 또는 체액 예컨대 혈액, 물, 식염수 또는 다른 수계 버퍼에 수화/분산 또는 용해되어 적용될 수 있다.
의료 용도
본 발명의 키트는 연구 목적을 위해 사용될 수 있으나, 바람직하게는 이는 의약에 사용하기 위한 것이다.
주로, 이는 바람직하게는 이를 필요로 하는 대상체에서 치아 재광화 또는 골 재생을 유도하는 데 사용하기 위한 것이다. 대상체는 통상적으로 인간 대상체이다. 유리하게는, 상기 재광화 또는 재생은 상기 칼슘 및 포스페이트 이온의 부재와 비교하여 가속화된다.
일 구현예에서, 본 발명의 키트는 바람직하게는 치아 병변 또는 와동을 치료하기 위해 대상체의 치아 내에서 또는 그 위에서 광화 또는 재광화를 유도하는 데 사용하기 위한 것이다. 치아 병변은 우식증 (또는 우식) 병변일 수 있다. 이는 또한 파절된 법랑질 또는 상아질, 통상적으로 파절된 법랑질, 또는 와동형 법랑질 또는 상아질일 수 있다. 본 발명의 키트는 또한 소와 및 열구에 병변이 존재하거나 부재하는 경우 둘 모두에서 상기 소와 및/또는 열구를 충진하는 데 사용하기 위한 것일 수 있다. 추가의 용도는 치아 민감성의 치료를 위한 것이며, 여기서 상아 세관은 본 발명으로 만들어진 보호용 배리어로 폐색되거나 차단될 수 있다.
일 구현예에서, 치아 병변은 표면하 병변이다. 이 경우, 자기-조립 펩티드는 선택적으로 본 기술분야에 알려져 있고 본원에 언급된 바와 같이 물에 용해된 후에 단량체성 상태로 펩티드를 유지하기 위해 버퍼와 함께, 예를 들어, 건조된, 예를 들어 동결건조된 또는 공기-건조된 또는 분무-건조된 형태로의 단량체성이다. 상기 키트는 바람직하게는 별개로 칼슘 및 포스페이트 이온을 포함하고, 그 이유는 작은 핵형성 결정이 칼슘 입자보다 더 쉽게 표면하 병변으로 유입될 수 있기 때문이다. 자기-조립 펩티드 (및, 선택적으로, 칼슘 또는 포스페이트 이온 (바람직하게는, 칼슘 이온)을 포함하는 조성물은 예를 들어 첫 번째로 투여될 수 있고, 다른 이온을 포함하는 조성물이 첫 번째 직후에 (바람직하게는 최대 10, 바람직하게는 최대 5분 이내로) 두 번째로 투여될 수 있다. 그러나 예를 들어 듀얼 챔버 시린지로의 혼합 및 동시 투여가 또한 가능하다.
일 구현예에서, 치아 병변은 와동형 병변이다. 이 구현예에서, 침전된 인산칼슘 또는 인산칼슘 입자에 의해 제공되는 거의 즉각적인 안정성이 특히 중요하다. 자기-조립 펩티드 단독을 사용하면, 하이드로겔이 형성되지만, 이는 통상적으로 재광화 이전에 큰 와동형 병변으로부터 씻겨진다. 본 발명에 의해 제공되는 재광화의 가속화는 이에 따라 매우 유리하다. 자기-조립 펩티드 및 인산칼슘, 바람직하게는, 형성된 HA를 포함하는 구조를 추가로 안정화시키기 위해, UV 처리를 실시하여 펩티드를 가교 결합시킬 수 있다. 상기 키트는 칼슘 및 포스페이트를 별개로, 또는 바람직하게는, 유리하게 20 nm-5000 nm, 선택적으로, 100-1000 nm의 크기를 갖는 인산칼슘 입자를 포함할 수 있다.
추가로, 본 발명의 키트, 또는 이의 혼합된 조성물은 타액와 접촉하여 상부층으로 이를 덮는 다른 치과용 실란트, 예를 들어 치과용 시멘트 예컨대 글라스-아이오노머 시멘트, 또는 예컨대 아크릴레이트 및 메타크릴레이트를 포함하는 군으로부터 선택된 산성 중합체, 이오노머, 지오머, ormocer® 및 임의의 다른 적합한 중합체 및/또는 이의 단량체성 형태를 중합할 수 있는 성분들을 포함하는 치과용 실란트와 함께 와동의 바닥을 충진하는 데 사용하기 위한 것일 수 있다. 상부층에 의해 보호되어, 자기-조립 펩티드 및 인산칼슘의 조합은 법랑질 및/또는 상아질과 매우 유사한 재광화된 대체 치과 재료를 형성할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 키트는 치수 복조에 사용하기 위한 것이다. 여기서, 본 발명의 키트의 성분들을 조합하여 형성된 재료는 치아 치수 위에 인산칼슘의 생체적합성 보호층을 배치함으로써 치수를 그것 위에 사용된 치과용 실란트의 독성 효과로부터 종종 보호할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 키트는 이에 따라 다른 성분들과 별개로 치과용 실란트 예컨대 글라스-아이오노머 시멘트, 또는 예컨대 아크릴레이트 및 메타크릴레이트를 포함하는 군으로부터 선택된 산성 중합체, 이오노머, 지오머, ormocer® 및 임의의 다른 적합한 중합체 및/또는 이의 단량체성 형태를 중합할 수 있는 성분들을 포함하는 치과용 실란트를 추가로 포함한다.
본 발명의 키트는 또한 우식증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있고, 여기서 치료된 영역은 진행성 우식증의 진단과 관계없이 대상체의 복수의, 바람직하게는 모든 치아를 포함한다. 조성물 예컨대 구강 세정제, 치약, 또는 상기에 정의된 다른 고체 또는 반고체 조성물은 이러한 용도를 위해 특히 적합하다.
본 발명의 키트는 또한 치아 민감성을 치료하는 데 사용하기 위한 것일 수 있다. 여기서, 키트의 성분들이 표면하 병변으로 유입될 수 있는 것은 중요하지 않다. 오히려, 이는 치아 상에 보호층을 형성하거나 상아 세관 내에 침전물을 형성하기 위한 것으로 의도된다. 이는 예를 들어 치아 민감성의 경우에 특히 도움이 될 수 있지만, 이는 또한 장래 산성 문제로부터 치아를 보호하고, 이에 따라 우식증 또는 치아 침식을 예방하는 역할을 할 수 있다. 예방은 발병률의 감소와 관련된다. 이 구현예에서, 이에 따라 자기-조립 펩티드가 조립된 형태로 제공되는 경우 또는 조성물이 혼합시 자기-조립 펩티드의 조립을 유도하는 데 적합한 경우가 바람직하다. 상기 키트는 칼슘 및 포스페이트를 별개로, 또는 바람직하게는 20 nm-5000 nm, 선택적으로, 100-1000 nm의 크기를 갖는 인산칼슘 입자를 포함할 수 있다.
일반적으로, 인산칼슘 입자가 치아 재광화의 맥락에서 이용되는 경우, 이는 균질한 기질의 형성이 가능하도록 통상적으로 20 nm-5000 nm, 선택적으로, 100-1000 nm의 크기를 갖는다.
다른 구현예에서, 본 발명의 키트는 대상체의 골에서, 특히, 골 병변에서 재생을 유도하는 데 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 조합은 자기-조립 펩티드 단독 투여와 비교하여 즉각적인 증가된 안정성을 골, 특히, 병변에 제공할 수 있다. 이는 골 병변의 치료에 대해 매우 중요하다. 자기-조립 펩티드는 추가로 적용된 인산칼슘으로부터 HA의 형성을 유도한다. 이는 또한 세포 이동을 위한 주형을 제공한다.
골 결함 또는 골 병변은 예를 들어 종양에 의해 또는 외상에 의해 야기될 수 있다. 상기 키트는 치조 융기(alveolar ridge)의 증강 또는 재건 치료에서, 치주 결함의 충진을 위한, 또는 치근 절제술(root resection), 치근단 절제술(apicoectomy), 낭절제술(cystectomy) 이후의 결함의 충진을 위해, 치조 융기의 보존을 강화하기 위한 발치와(extraction socket)의 충진을 위해, 상악동저(maxillary sinus floor)의 거상을 위해, 치주 결함 또는 주위염 결함의 충진을 위해 사용하기 위한 것일 수 있다. 이는 또한 정형외과 적응증 예컨대 관절 임플란트 (예를 들어 고관절-임플란트) 또는 척추 유합술에 적용될 수 있다.
치주 결함의 충진의 경우, 본 발명의 키트는 유도 조직, 재생 (GTR) 및 유도 골 재생 (GBR)을 위해 의도된 제품과 결합하여 사용하기 위한 것일 수 있다. 주위염 결함의 충진의 경우, 이는 바람직하게는 유도 골 재생 (GBR)을 위해 의도된 제품과 결합하여 사용된다.
골 재생의 맥락에서, 상기 키트는 바람직하게는 1 μm-50mm, 선택적으로, 100-5000 μm 또는 1-2 mm의 크기를 갖는 인산칼슘 입자를 포함한다. 이러한 인산칼슘 입자는 골 병변에 특별한 안정성을 제공한다. 추가로, 이러한 맥락에서, 조립된 형태의 자기-조립 펩티드가 바람직하게 사용된다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 키트의 성분들을 이를 필요로 하는 대상체의 치아 또는 골에, 통상적으로 치아 또는 골 병변에 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 선택적으로, 상기 방법은 우선 자기-조립 펩티드를 포함하는 조성물을 첫 번째로 투여하는 것을 포함한다. 대안적으로, 자기-조립 펩티드를 포함하는 조성물이 두 번째로 투여된다. 대안적으로, 키트의 성분들은 본질적으로 동시에 투여되고, 이는 예를 들어 와동형 병변의 충진을 위해, 치수 복조를 위해, 또는 골 결함의 치료를 위한 것과 같이 통상적으로 병변이 비교적 큰 치수의 것인 경우이다.
요약하면, 본 발명의 키트 및 방법은 예를 들어, 자기-조립 펩티드 또는 인산칼슘 단독의 투여와 비교하여 치아 재광화 또는 골 재생을 유리하게 가속화시키고, 이에 따라 이를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 하기 구현예, 실시예 및 도면에 의해 예시되며, 이는 예시를 위한 것을 의미하며, 본 발명을 제한하지 않는다. 본원에 인용된 모든 참조문헌은 본원에 전체적으로 편입된다.
본 발명의 맥락에서, 단수("a")는 복수를 포괄하는 것으로 의도되며, 즉, "치아"는 또한 복수의 치아, 예를 들어 대상체의 모든 치아를 지칭한다. 약은 +/- 10%를 의미한다.
구현예
본 발명은 예를 들어 하기 구현예들을 제공한다;
1. 하기를 포함하는 키트,
a) 아미노산 서열 서열 번호 1 또는 이와 적어도 70%, 바람직하게는, 80% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 자기-조립 펩티드, 및
b) (i) 조성물이 물의 존재하에 혼합되고 조성물이 바람직하게는 용액인 경우 인산칼슘 침전물을 즉각적으로 형성하는 데 적합한 별개의 조성물 중의 칼슘 및 포스페이트 이온, 또는
(ii) 바람직하게는, 적어도 50% ACP를 포함하는 인산칼슘 입자의 현탁액의 형태의 인산칼슘 입자.
2. 구현예 1에 있어서, b) 조성물의 물의 존재하에 혼합되는 경우, 인산칼슘 침전물을 즉각적으로 형성하는 데, 바람직하게는 비정질 인산칼슘 (ACP)을 형성하는 데 적합한 별개의 조성물 중의 칼슘 및 포스페이트 이온을 포함하는 키트.
3. 구현예 1 또는 2 중 어느 하나에 있어서, 칼슘 이온을 포함하는 조성물이 용액인 키트.
4. 구현예 1-3 중 어느 하나에 있어서, 포스페이트 이온을 포함하는 조성물이 용액인 키트.
5. 구현예 1-4 중 어느 하나에 있어서, 칼슘 이온을 포함하는 조성물이 칼슘 이온을 포함하는 용액을 제공하기 위해 물에 용해되는 데 적합한 건조 조성물이고, 여기서 건조 조성물은 선택적으로 동결건조되거나, 공기-건조되거나 또는 분무-건조되는 것인 키트.
6. 구현예 1-5 중 어느 하나에 있어서, 포스페이트 이온을 포함하는 조성물이 포스페이트 이온을 포함하는 용액을 제공하기 위해 물에 용해되는 데 적합한 건조 조성물이고, 여기서 건조 조성물은 선택적으로 동결건조되거나, 공기-건조되거나 또는 분무-건조되는 것인 키트.
7. 구현예 1-6 중 어느 하나에 있어서, 용액은 수계 용액이고, 여기서 용액의 용매는 바람직하게는 물인 키트.
8. 구현예 1-7 중 어느 하나에 있어서, 용액이 용매로서 에탄올을 포함하는 것인 키트.
9. 구현예 1-8 중 어느 하나에 있어서, 용액의 용매가 용매로서의 물과 에탄올의 혼합물인 키트.
10. 구현예 1-9 중 어느 하나에 있어서, 칼슘 이온을 포함하는 용액이 0.01-0.5 M의 농도로 Ca2+를 포함하는 키트.
11. 구현예 1-10 중 어느 하나에 있어서, 칼슘 이온을 포함하는 용액이 0.08-0.28 M의 농도로 Ca2+를 포함하는 키트.
12. 구현예 1-11 중 어느 하나에 있어서, 칼슘 이온을 포함하는 용액이 0.1-0.15 M, 예를 들어, 0.14-0.15 M의 농도로 Ca2+를 포함하는 키트.
13. 구현예 1-12 중 어느 하나에 있어서, 칼슘 이온을 포함하는 용액이 CaCl2, Ca(NO3)2, CaCO3, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 염을 포함하고, 여기서 상기 염은 용액에 용해되거나 이에 용해되는 데 적합한 것인 키트.
14. 구현예 1-13 중 어느 하나에 있어서, 칼슘 이온을 포함하는 용액이 CaCl2를 포함하는 것인 키트.
15. 구현예 1-14 중 어느 하나에 있어서, 칼슘 이온을 포함하는 용액이 Mg2+ 및 또는 Sr2+를 추가로 포함하고, 여기서 Ca2+ 대 Mg2+ 및/또는 Sr2+의 비율은 약 0.3인 키트.
16. 구현예 1-15 중 어느 하나에 있어서, 칼슘 이온을 포함하는 용액이 6-7의 pH를 갖는 것인 키트.
17. 구현예 1-16 중 어느 하나에 있어서, 포스페이트 이온을 포함하는 용액이 0.01-0.5 M의 농도로 포스페이트를 포함하는 것인 키트.
18. 구현예 1-17 중 어느 하나에 있어서, 포스페이트 이온을 포함하는 용액이 0.08-0.28 M의 농도로 포스페이트를 포함하는 것인 키트.
19. 구현예 1-18 중 어느 하나에 있어서, 포스페이트 이온을 포함하는 용액이 0.1-0.15 M, 예를 들어, 0.14-0.15 M의 농도로 포스페이트를 포함하는 것인 키트.
20. 구현예 1-19 중 어느 하나에 있어서, 포스페이트 이온을 포함하는 용액이 Na2HPO4, NaH2PO4, Na3PO4, K2HPO4, KH2PO4, K3PO4 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 염을 포함하고, 여기서 상기 염은 용액에 용해되거나 또는 이에 용해되는 데 적합한 것인 키트.
21. 구현예 1-20 중 어느 하나에 있어서, 포스페이트 이온을 포함하는 용액이 Na2HPO4를 포함하는 것인 키트.
22. 구현예 1-21 중 어느 하나에 있어서, 포스페이트 이온을 포함하는 용액이 6-10, 바람직하게는, 7-9, 선택적으로, 7.4-8의 pH를 갖는 것인 키트.
23. 구현예 1-22 중 어느 하나에 있어서, 자기-조립 펩티드는 칼슘 이온을 포함하는 조성물의 일부이고, 여기서 조성물은 바람직하게는 용액인 키트.
24. 구현예 1-22 중 어느 하나에 있어서, 자기-조립 펩티드는 포스페이트 이온을 포함하는 조성물의 일부이고, 여기서 조성물은 바람직하게는 용액인 키트.
25. 구현예 1-24 중 어느 하나에 있어서, 자기-조립 펩티드는 0.01-40 mg/mL의 농도로 용액에 함유되는 것인 키트.
26. 구현예 1-25 중 어느 하나에 있어서, 자기-조립 펩티드는 0.1-30 mg/mL, 선택적으로, 1-25 mg/mL의 농도로 용액에 함유되는 것인 키트.
27. 구현예 1-26 중 어느 하나에 있어서, 자기-조립 펩티드는 10-20 mg/mL, 선택적으로, 15-20 mg/mL의 농도로 용액에 함유되는 것인 키트.
28. 구현예 1-27 중 어느 하나에 있어서, 플루오라이드 이온을 추가로 포함하고, 여기서 플루오라이드 이온은 용액 중에 또는 가용성 플루오라이드 염의 형태로 존재하는 키트.
29. 구현예 28에 있어서, 가용성 플루오라이드 염이 NaF, NH3F, MgF2, SrF2, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 선택적으로 NaF인 키트.
30. 구현예 1-29 중 어느 하나에 있어서, 포스페이트 이온을 포함하는 조성물이 플루오라이드 이온을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 선택적으로 자기-조립 펩티드를 추가로 포함하는 것인 키트.
31. 구현예 1-30 중 어느 하나에 있어서, b) 인산칼슘 입자를 포함하는 키트.
32. 구현예 31에 있어서, 인산칼슘 입자는 ACP, 바람직하게는, 적어도 50% ACP를 포함하는 것인 키트.
33. 구현예 31-32 중 어느 하나에 있어서, 인산칼슘 입자가 적어도 80% ACP를 포함하고, 선택적으로, ACP로 본질적으로 이루어지는 것인 키트.
34. 구현예 32-33 중 어느 하나에 있어서, ACP가 CPP-ACP인 키트.
35. 구현예 31-34 중 어느 하나에 있어서, 인산칼슘 입자가 OCP, 선택적으로 적어도 50% OCP를 포함하는 것인 키트.
36. 구현예 31-35 중 어느 하나에 있어서, 인산칼슘 입자가 OCP, 선택적으로 적어도 50% OCP를 포함하는 것인 키트.
37. 구현예 31-36 중 어느 하나에 있어서, 인산칼슘 입자가 TCP, 선택적으로, 적어도 50% TCP를 포함하는 것인 키트.
38. 구현예 31-37 중 어느 하나에 있어서, 인산칼슘 입자가 HA, 선택적으로, 적어도 50% HA를 포함하고, 예를 들어 HA로 이루어진 것인 키트.
39. 구현예 31-38 중 어느 하나에 있어서, 인산칼슘 입자가 수성 현탁액, 선택적으로 ACP의 수성 현탁액에 존재하는 것인 키트.
40. 구현예 31-39 중 어느 하나에 있어서, 상기 입자의 적어도 50%가 20 nm 내지 50 mm, 선택적으로, 20 nm 내지 1 μm 미만의 크기를 갖는 것인 키트.
41. 구현예 1-40 중 어느 하나에 있어서, 상기 입자의 적어도 50%가 1 μm 내지 50 mm, 선택적으로, 0.5-5 mm의 크기를 갖는 것인 키트.
42. 구현예 1-41 중 어느 하나에 있어서, 자기-조립 펩티드가 아미노산 서열 서열 번호 1에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 것인 키트.
43. 구현예 1-42 중 어느 하나에 있어서, 자기-조립 펩티드가 아미노산 서열 서열 번호 1을 포함하고, 바람직하게는, 이는 아미노산 서열 서열 번호 1로 이루어진 것인 키트.
44. 구현예 1-43 중 어느 하나에 있어서, 자기-조립 펩티드가 단량체성 형태로, 조립된 형태로, 또는 이들의 혼합으로 존재하는 것인 키트.
45. 구현예 1-44 중 어느 하나에 있어서, 자기-조립 펩티드의 적어도 50%, 선택적으로, 적어도 80%, 예를 들어, 본질적으로 모든 자기-조립 펩티드가 단량체성 형태로 존재하는 것인 키트.
46. 구현예 1-44 중 어느 하나에 있어서, 자기-조립 펩티드의 적어도 50%, 선택적으로, 적어도 80%, 예를 들어, 본질적으로 모든 자기-조립 펩티드가 조립된 형태로 존재하는 것인 키트.
47. 구현예 1-46 중 어느 하나에 있어서, 자기-조립 펩티드가 건조 조성물, 동결건조된 조성물, 무수 조성물, 수계 용액, 치약, 치아 젤, 구강 세정제, 구강 스프레이, 구강 관리 폼, 츄잉 검, 토피, 로젠지, 정제 또는 캔디, 퍼티, 분말, 또는 과립으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물에 제공되는 것인 키트.
48. 구현예 1-30 또는 41-47 중 어느 하나에 있어서, 칼슘 이온이 건조 조성물, 동결건조된 조성물, 무수 조성물, 수계 용액, 치약, 치아 젤, 구강 세정제, 구강 스프레이, 구강 관리 폼, 츄잉 검, 토피, 로젠지, 정제, 캔디, 퍼티, 분말, 또는 과립으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물에 제공되는 것인 키트.
49. 구현예 1-30 또는 41-48 중 어느 하나에 있어서, 포스페이트 이온이 건조 조성물, 동결건조된 조성물, 무수 조성물, 수계 용액, 치약, 치아 젤, 구강 세정제, 구강 스프레이, 구강 관리 폼, 츄잉 검, 토피, 로젠지, 정제, 캔디, 퍼티, 분말, 또는 과립으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물에 제공되는 것인 키트.
50. 구현예 1 또는 31-47 중 어느 하나에 있어서, 인산칼슘이 건조 조성물, 동결건조된 조성물, 무수 조성물, 수계 용액, 치약, 치아 젤, 구강 세정제, 구강 스프레이, 구강 관리 폼, 츄잉 검, 토피, 로젠지, 정제, 캔디, 퍼티, 분말, 또는 과립으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물에 제공되는 것인 키트.
51. 구현예 1-30 또는 41-49 중 어느 하나에 있어서,
a) 제1 조성물 중의 자기-조립 펩티드, 및
b) 제2 조성물 중의 포스페이트 이온, 및
c) 제3 조성물 중의 칼슘 이온
을 포함하는 키트.
52. 구현예 1-23 또는 25-30 또는 41-49 중 어느 하나에 있어서,
a) 조성물의 제1 부분 중의 자기-조립 펩티드 및 칼슘 이온, 및
b) 조성물의 제2 부분 중의 포스페이트 이온
을 포함하는 고체 또는 반고체 조성물인 키트.
53. 구현예 1-22 또는 24-30 또는 41-49 중 어느 하나에 있어서,
a) 조성물의 제1 부분 중의 자기-조립 펩티드 및 포스페이트 이온, 및
b) 조성물의 제2 부분 중의 칼슘 이온
을 포함하는 고체 또는 반고체 조성물인 키트.
54. 구현예 1-30 또는 41-49 중 어느 하나에 있어서,
a) 조성물의 제1 부분 중의 자기-조립 펩티드, 및
b) 조성물의 제2 부분 중의 포스페이트 이온, 및
c) 조성물의 제3 부분 중의 칼슘 이온
을 포함하는 고체 또는 반고체 조성물인 키트.
55. 구현예 1 또는 31-47 또는 50 중 어느 하나에 있어서, 서로 별개로, 바람직하게는 별개의 조성물에 자기-조립 펩티드 및 인산칼슘 입자를 포함하는 것인 키트.
56. 구현예 1 또는 31-47 또는 50 또는 55 중 어느 하나에 있어서, 인산칼슘 입자가 치과용 실란트의 일부가 아닌, 특히 치과용 시멘트의 일부가 아닌 것인 키트.
57. 구현예 1 또는 31-47 또는 50 또는 55-56 중 어느 하나에 있어서,
a) 조성물의 제1 부분 중의 자기-조립 펩티드, 및
b) 조성물의 제2 부분 중의 인산칼슘 입자
를 포함하는 고체 또는 반고체 조성물인 키트.
58. 구현예 51-54 또는 57 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 제1 부분은 제2 부분을 둘러싸는 것인 키트.
59. 구현예 51-54 또는 57 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 제2 부분은 제1 부분을 둘러싸는 것인 키트.
60. 구현예 51-54 또는 57 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 줄무늬 치약인 키트.
61. 구현예 51-54 또는 57 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 물에 용해되거나 분산되는 경우, 조성물의 제1 및 제2 부분이 혼합하는 데 적합한 것인 키트.
62. 구현예 1-61 중 어느 하나에 있어서, 의약에 사용하기 위한 것인 키트.
63. 구현예 1-62 중 어느 하나에 있어서, 바람직하게는, 이를 필요로 하는 대상체에서 치아 재광화 또는 골 재생을 유도하는 데 사용하기 위한 것인 키트.
64. 구현예 63에 있어서, 상기 재광화 또는 재생이 상기 칼슘 및 포스페이트 이온의 부재와 비교하여 가속화되는 것인 키트.
65. 구현예 1-64 중 어느 하나에 있어서, 바람직하게는, 치아 병변을 치료하기 위해 대상체의 치아 내에서 또는 그 위에서 재광화를 유도하는 데 사용하기 위한 것인 키트.
66. 구현예 65에 있어서, 치아 병변이 우식증 병변인 키트.
67. 구현예 65-66 중 어느 하나에 있어서, 치아 병변이 표면하 병변이고, 여기서 자기-조립 펩티드는 선택적으로 건조된, 예를 들어 동결건조된 형태로 존재하는 것인 키트.
68. 구현예 65-66 중 어느 하나에 있어서, 치아 병변이 와동형 병변인 키트.
69. 구현예 65-66 중 어느 하나에 있어서, 치아 병변이 파절된 법랑질 또는 상아질, 바람직하게는, 파절된 법랑질인 키트.
70. 구현예 65-66 또는 68 중 어느 하나에 있어서, 치수 복조에 사용하기 위한 것인 키트.
71. 구현예 65에 있어서, 소와 및/또는 열구를 충진하는 데 사용하기 위한 것인 키트.
72. 구현예 65에 있어서, 치아 민감성을 치료하는 데 사용하기 위한 것인 키트.
73. 구현예 65-68 또는 72 중 어느 하나에 있어서, 치료된 영역은 진행성 우식증의 진단과 관계없이 대상체의 복수의, 바람직하게는 모든 치아를 포함하는 것인 키트.
74. 구현예 65-73 중 어느 하나에 있어서, 키트가 20 nm-5000 nm, 선택적으로, 100-1000 nm의 크기를 갖는 인산칼슘 입자를 포함하는 것인 키트.
75. 구현예 1-62 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 골에서 재생을 유도하는 데 사용하기 위한 것인 키트.
76. 구현예 75에 있어서, 선택적으로 종양에 의해 또는 외상에 의해 야기된 골 결함을 치료하는 데 사용하기 위한 것인 키트.
77. 구현예 75에 있어서, 치조 융기의 증강 또는 재건 치료에 사용하기 위한 것인 키트.
78. 구현예 75에 있어서, 치주 결함의 충진에 사용하기 위한 것인 키트.
79. 구현예 75에 있어서, 치근 절제술, 치근단 절제술, 낭절제술 이후의 결함의 충진을 위해, 또는 치조 융기의 보존을 강화하기 위한 발치와의 충진을 위해 사용하기 위한 것인 키트.
80. 구현예 75에 있어서, 상악동저의 거상을 위해 사용하기 위한 것인 키트.
81. 구현예 75에 있어서, 치주 결함의 충진을 위해 사용하기 위한 것인 키트.
82. 구현예 75에 있어서, 주위염 결함의 충진을 위해 사용하기 위한 것인 키트.
83. 구현예 75에 있어서, 임플란트, 예를 들어, 관절 임플란트 또는 케이지(cage)를 고정하는 데 사용하기 위한 것인 키트.
84. 구현예 75에 있어서, 척추 유합술에 사용하기 위한 것인 키트.
85. 구현예 75-84 중 어느 하나에 있어서, 키트가 1 μm-50 mm, 선택적으로, 100-1000 μm의 크기를 갖는 인산칼슘 입자를 포함하는 것인 키트.
86. 치아 재광화 또는 골 재생을 가속화하기 위한 청구항 1-84 중 어느 하나의 키트의 용도.
87. 청구항 1-85 중 어느 하나의 키트의 성분들을 이를 필요로 하는 대상체의 치아 또는 골에 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법.
88. 구현예 87에 있어서, 자기-조립 펩티드를 포함하는 조성물이 첫 번째로 투여되는 것인 방법.
89. 구현예 87에 있어서, 자기-조립 펩티드를 포함하는 조성물이 두 번째로 투여되는 것인 방법.
90. 구현예 87에 있어서, 키트의 성분들이 본질적으로 동시에 투여되는 것인 방법.
도 1은 실시예 1의 조건 및 결과를 요약하는 표이다. n.a.: 해당 없음
도 2는 실시예 1의 실험에서 형성된 결정, 또는, 결정이 형성되지 않은 경우 이에서 형성된 건조 용액의 SEM 사진을 나타낸다. A: HA (대조군) B: ACP (대조군), C: CaNa, D: CaPaNa, E: CaPaNaF, F: 알파, G: 베타, H: 감마-1, I: 감마-2, J: 델타.
a/b) 명시된 바와 같은 상이한 스케일
c) 혼합에 의해 형성된 용액의 사진
d) 적용가능한 경우 디지털 확대경에 의해 보여지는, 형성된 결정의 현미경 사진.
도 2는 실시예 1의 실험에서 형성된 결정, 또는, 결정이 형성되지 않은 경우 이에서 형성된 건조 용액의 SEM 사진을 나타낸다. A: HA (대조군) B: ACP (대조군), C: CaNa, D: CaPaNa, E: CaPaNaF, F: 알파, G: 베타, H: 감마-1, I: 감마-2, J: 델타.
a/b) 명시된 바와 같은 상이한 스케일
c) 혼합에 의해 형성된 용액의 사진
d) 적용가능한 경우 디지털 확대경에 의해 보여지는, 형성된 결정의 현미경 사진.
실시예
실시예 1
CaCl2 (염화칼슘 이수화물, pH 6) 및 Na2HPO4 (이-나트륨 포스페이트 이수화물, pH 8)의 개별 용액을 상이한 농도로 그리고 자기-조립 펩티드 P11-4 (Bachem, E104) 및/또는 NaF의 존재 또는 부재하에 제조하였다. 요구되는 경우 NaOH를 사용하여 pH를 8로 수정하였다. 문헌 [Kirkham et al. 2007]에 따라 1.5mM Ca(NO3)2, 0.9mM KH2PO4, 130mM KCl, 60 mM Tris (pH 7.4)로 이루어진 재광화 용액 (또한 인공 타액으로도 알려짐)을 제조하였다. 모든 염은 Sigma Aldrich로부터 얻었다.
예를 들어 1:1로 같은 정적 혼합기, 혼합 유닛인 듀얼 챔버 시린지 (Sulzer Mixpac)의 챔버로 도 1에 나타난 바와 같은 개별 조성물을 이송하였고, DN2, 브라운(brown) (Sulzer Mixpac)을 추가하고, 조성물을 압출하였다. 농도는, 달리 명시하지 않는 한, 시린지의 농도를 지칭한다. 압출 후, 각각의 용액이 1:1로 희석되었으므로 각 농도는 명시된 것의 절반이다.
또한, 적어도 0.01 M, 즉 재광화 버퍼보다 더 높은, 충분하게 높은 농도의 칼슘 및 포스페이트를 포함하는 모든 조성물을 사용하여, 인산칼슘 결정이 기본적으로, 즉각적으로 침전되었다. 결정과 비교를 위한 Sigma Aldrich로부터 얻은 HA 및 ACP를 SEM (도 2)에 의해 그리고 Ca/P 비율 (도 1)에 의해 분석하여 분석하였고, 이는 형성된 인산칼슘의 형태의 평가를 가능하게 한다. 1.6 이상의 Ca/P 비율은 HA로 간주된다 (예를 들어 Jeffre et al., 1993).
각각의 실험에 대한 결과 및 제조의 추가 상세설명은 하기 제공된다.
실시예
1A - SCaNa/CaPaNa/CaPaNaF:
0.36M CaCl2 (염화칼슘 이수화물, Sigma Aldrich, pH 6) 및 0.4M Na2HPO4 (이-나트륨 포스페이트 이수화물, Sigma Aldrich, pH 8)의 새로운 용액을 제조하였다.
CaNa: CaCl2 용액 및 Na2HPO4 용액을 각각 정적 혼합기가 구비된 듀얼 챔버 시린지의 하나의 챔버로 이송하였다 (1:1). 2개의 용액을 혼합기를 통해 이송하여 혼합액 (pH 6-7)을 생성하였고, 여기서 침전물이 즉각적으로 형성되었다. SEM은 구형 침전물을 나타내었고, 입자는 통상적인 ACP이었다 (ACP 대조군 참조). SEM은 추가로 건조 공정에 의해 발생된 NaCl의 통상적인 결정을 나타낸다.
CaPaNa: 자기-조립 펩티드 P11-4를 Na2HPO4 용액에 첨가하였다. 150 mg 자기-조립 펩티드 P11-4를 5mL Eppendorf 튜브로 칭량 주입하였고, 3 mL의 Na2HPO4 용액 (0.4M)에 첨가하였다. NaOH (1N)를 사용하여 pH를 pH=8로 조정하였다. 용액을 음파처리하여 (30초), 30 mg/mL의 P11-4 농도를 가진 깨끗하고 투명한 용액을 산출하였다. 자기-조립 펩티드 P11-4 및 Na2HPO4를 포함하는 이 용액 및 CaCl2 용액을 각각 듀얼 챔버 시린지 시스템의 챔버로 이송하였다. 두 용액을 혼합기를 통해 1:1로 이송하여 혼합액 (pH 6-7)을 생성하였고, 여기서 침전물이 즉각적으로 형성되었다. SEM은 ACP의 통상적인 구형 침전물 입자를 나타내었다.
Na2HPO4 용액에 자기-조립 펩티드 P11-4를 첨가하여 0.65의 낮은 Ca/P-비율을 갖는 인산칼슘의 형성을 초래하였고, 자기-조립 펩티드가 없는 것보다 여전히 덜 결정질 특성을 나타내었다. 용액은 a2+ 및 PO4 3--이온이 매우 고도로 과포화되어 침전이 즉각적으로 발생되고, 자기-조립 펩티드 섬유의 첨가는 보다 정렬된 결정의 형성을 조절/촉매화할 수 없음을 보인다. 자기-조립 펩티드에 대한 재결정화는 추가로 HA 형성을 초래할 수 있다.
CaPaNaF: 30 mg*mL-1 자기-조립 펩티드 P11-4를 함유하는 Na2HPO4 용액 (0.108 M Ca2+ 및 0.12 M 포스페이트)은 결정 성장에 대한 플루오라이드 이온의 영향을 평가하기 위해 NaF (1450 ppm 불화나트륨; 즉, 통상적인 상업적인 치약의 플루오라이드 농도)가 농축되었다. 생성된 Na2HPO4 / 자기-조립 펩티드 P11-4 / 플루오라이드 및 CaCl2 용액 (0.108 M)을 듀얼 챔버 시린지 시스템으로 이송하고 1:1로 혼합하였다. pH 또는 6-7 및 15 mg/mL의 최종 P11-4 농도를 갖는 액체는 즉각적으로 3D 효과를 나타내었다. 즉각적으로, 형성된 결정-유사 구조는 HA와 유사하였다. Ca/P 비율은 >2이었다. 따라서, (1450 ppm)에서의 플루오라이드의 첨가는 HA 형성에 유리하였으나, 자기-조립 펩티드 P11-4가 CaCl2 용액에 혼입되었어도 자기-조립 펩티드가 유리하였다.
실시예 1B - "그리스어" 시리즈
자기-조립 펩티드 P
11
-4 및 이온 농도의 영향의 조사.
0.14M CaCl2 (pH=6-7; 염화칼슘 이수화물) 및 0.14M Na2HPO4 (pH=8; 이-나트륨 포스페이트 이수화물) 및 재광화 버퍼의 새로운 용액을 제조하였다.
알파: 자기-조립 펩티드의 부재하에, 0.14 M CaCl2 용액 및 0.14 M Na2HPO4 용액을 정적 혼합기가 구비된 듀얼 챔버 시린지 시스템으로 별도로 이송하였다 (1:1). 두 용액을 혼합기를 통해 이송하여 즉각적으로 혼합된 pH 중성인 액체를 생성하였다. 평평한 정사각형 결정이 즉각적으로 형성되었다. SEM에서 볼 수 있는 결정은 NaCl 입방 결정인 것으로 보인다. 입방 NaCl 결정들 사이에서, 인산칼슘 침전물의 구체가 ACP의 외관과 유사한 것으로 보일 수 있다. Ca/P 비율은 또한 ACP와 유사하게 1.26이었다.
베타: 이중 농축된 재광화 버퍼/인공 타액-용액을 새롭게 제조하였고, 즉각적으로 듀얼 챔버 시린지의 한 챔버로 이송하였고, 반면 다른 배럴에서, 담수를 이송하였다. 두 용액을 혼합기를 통해 이송하여 즉각적으로 혼합된 pH 중성인 액체를 생성하였다. 침전 또는 결정 형성은 이후 12시간 내에 일어나지 않았다.
델타: 이중 농축된 재광화 버퍼/인공 타액-용액을 실험 베타에 대한 것으로 제조하였다. 그러나, 자기-조립 펩티드 P11-4를 20 mg/mL로 물에 용해시켰고 (1N NaOH를 사용하여 pH를 pH=8로 조정함), 30초 동안 음파처리하여, 균질하고 깨끗한 용액을 생성하였고, 물 대신 듀얼 챔버 시린지의 다른 챔버에 배치하였다. 두 용액을 혼합기를 통해 이송하여 즉각적으로 혼합된 pH 중성인 액체를 생성하였다. 침전 또는 결정 형성은 이후 12시간 내에 일어나지 않았다. SEM 사진 상에 보이는 결정은 유일하게 기록 과정에서 용액의 건조시에만 형성되었다.
감마-1: 자기-조립 펩티드 P11-4 (20mg/mL)를 0.14M 인산나트륨 용액에 첨가하였고 (1 N NaOH를 사용하여 pH를 pH=8로 조정함), 30초 동안 음파처리하여, 깨끗한 용액을 생성하였다. 0.14 M CaCl2 용액 및 0.14 M Na2HPO4 용액을 별개로 듀얼 챔버 시린지로 이송하였고, 1:1로 혼합하였다. 이는 혼합된 pH 중성인 액체를 생성하였고, 여기서 즉각적으로 얽힌 또는 망-유사 형태를 갖는 침전물이 침전되었고 결정을 볼 수 있었다. Ca/P-비율은 Ca/P-비율=1.1과 유사하게 유지되었다. SEM 사진에서, 이는 자기-조립 펩티드 P11-4 섬유가 형성되었고, 인산칼슘이 그 주변에서 침전된 것을 보인다.
감마-2: 실험을 감마-1에 대한 것으로 준비하였고, 그러나, 자기-조립 펩티드 P11-4 펩티드를 20mg/mL로 0.14M CaCl2 용액에 첨가하였고 (1 N NaOH를 사용하여 pH를 pH=8로 조정함), 30초 음파처리한 후에도 약간 하얀/불투명한 용액을 생성하였다. 용액을 별개로 듀얼 챔버 시린지로 이송하였고 1:1로 혼합하였다. 이는 혼합된 pH 중성인 액체를 생성하였고, 여기서 즉각적으로 얽힌 또는 망-유사 형태를 갖는 침전물이 침전되었고 결정을 볼 수 있었다.
놀랍게도, 자기-조립 펩티드 P11-4가 CaCl2 용액에 혼입되는 경우, 형성된 침전물의 Ca/P-비율은 Ca/P-비율=1.7로 증가되었고, 분명하게 형성된 인회석 구조를 나타내었다. SEM 사진은 자기-조립 펩티드 P11-4 섬유 주변에 얇은 바늘형 결정을 나타내었다.
결론적으로, Ca2+ 및 PO4 3- 이온의 농도가 예를 들어, 약 0.05-0.15 M과 같이 생리학적 염 농도의 범위 내에 있었을 때 자기-조립 펩티드 P11-4를 첨가하여 자기-조립 펩티드 P11-4 주변에 인산칼슘의 침전을 초래하였다. 침전된 인산칼슘의 결정질 형태는 자기-조립 펩티드 P11-4의 존재, Ca2+ 및 PO4 3- 이온의 농도, 플루오라이드의 존재, 및 자기-조립 펩티드 P11-4가 혼합 전에 포함된 용액에 좌우되었다.
칼슘 및 포스페이트 이온의 농도가 예를 들어, 0.36M와 같이 높은 경우, 침전물은 자기-조립 펩티드 P11-4의 부재 및 존재 둘 모두에서 비정질인 경향이 있고, 이는 Ca2+ 및 PO4 3- 과포화도가 매우 높아 침전 반응이 결정 핵형성보다 더 빠른 것을 나타내었다 (환언하면, 자기-조립 펩티드의 섬유성 표면 상에서의 인산칼슘 결정의 템플레이팅이 경쟁하기에는 너무 느렸다).
Ca2+ 및 PO4 3- 이온의 생리학적 염 농도의 범위 (0.14M, 농도, 또는 생성된 용액에서 0.07 M) 내에서, 침전 반응 및 핵형성 및 이차 결정 성장은 인산칼슘의 형성과 관련하여 경쟁하는 것을 보였다. 자기-조립 펩티드가 포스페이트 함유 용액에 포함되는 경우, ACP가 형성되었고, 이는 Ca2+ 이온의 템플레이팅도 사전배치로 침전 전에 일어나지 않았음을 나타내었다. 그러나, 자기-조립 펩티드가 Ca2+ 함유 용액에 포함되는 경우, 수산화인회석이 형성되었다. 이론에 구속되는 것을 의도함 없이, 이는 아마도 자기-조립 펩티드의 저차 응집체에 결합되어 HA의 빠른 핵형성 및 이차 결정 성장을 초래하고, ACP의 침전보다 우선되게 함으로써 칼슘 이온이 사전배치되었음을 나타낼 수 있다.
흥미롭게도, 시스템에 플루오라이드 이온을 첨가하여 자기-조립 펩타이드가 Na2HPO4 용액에 포함되어 있음에도 HA의 형성을 야기하였다. 플루오라이드-이온의 존재가 HA 결정의 핵형성에 유리하게 하는 것으로 보인다.
현미경 평가를 위한 샘플 준비
샘플을 건조하였고 (12h; 40℃), -가능한 경우- 린스하고 다시 건조하였다. 주사 전자 현미경 (SEM) 및 에너지-분산형 X-선 분광법 (EDX) 조사를 위해 생성된 침전물을 수집하였다.
탄소 테이프가 장착되고 금으로 스퍼터링된 (30초) 샘플 홀더 상에 샘플을 개별적으로 배치하였다. 코팅은 3-4nm의 평균 두께를 가졌다. 스퍼터링 이후, 샘플을 SEM (SEM Supra 40 VP; 10 kV; WD=~8 mm, Zeiss)로 이송하였고, 시각적으로 평가하였다.
SEM에 설치된 EDX 빔을 사용하여 원자 조성을 조사하였다. 표준 배율은 1000x로 정의되었다.
Ca/P의 계산
EDX: %원소 비율은 소프트웨어 (Thermoscientific NSS, 버전 3.3)를 사용하여 Ca 및 P-피크를 임계적으로 평가하여 결정되었다. 계산 목적을 위해, (금 코팅으로부터의) Au를 계산에서 차감하여 P-비율의 과대평가를 회피하였다. 계산은 하기와 같았다:
(원소 wt (Ca) / 원소 wt (P))= Ca/P 비율.
SEQUENCE LISTING
<110> Credentis AG
<120> Accelerating tooth remineralisation and bone regeneration with self-assembling peptides and amorphous calcium phosphate
<130> 12845 P 6575 WO
<160> 7
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> P11-4
<400> 1
Gln Gln Arg Phe Glu Trp Glu Phe Glu Gln Gln
1 5 10
<210> 2
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> P11-2
<400> 2
Gln Gln Arg Phe Gln Trp Gln Phe Glu Gln Gln
1 5 10
<210> 3
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> P11-29
<400> 3
Gln Gln Glu Phe Glu Trp Glu Phe Glu Gln Gln
1 5 10
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> P11-13
<400> 4
Glu Gln Glu Phe Glu Trp Glu Phe Glu Gln Glu
1 5 10
<210> 5
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> P11-8
<220>
<221> MOD_RES
<222> 5
<223> ornithine
<220>
<221> MOD_RES
<222> 5
<223> ornithine
<220>
<221> MOD_RES
<222> 7
<223> ornithine
<220>
<221> MOD_RES
<222> 7
<223> ornithine
<400> 5
Gln Gln Arg Phe Xaa Trp Xaa Phe Glu Gln Gln
1 5 10
<210> 6
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> P11-14
<220>
<221> MOD_RES
<222> 3
<223> ornithine
<220>
<221> MOD_RES
<222> 5
<223> ornithine
<220>
<221> MOD_RES
<222> 7
<223> ornithine
<220>
<221> MOD_RES
<222> 9
<223> ornithine
<400> 6
Gln Gln Xaa Phe Xaa Trp Xaa Phe Xaa Gln Gln
1 5 10
<210> 7
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> MOD_RES
<222> 1
<223> ornithine
<220>
<223> P11-28
<220>
<221> MOD_RES
<222> 3
<223> ornithine
<220>
<221> MOD_RES
<222> 5
<223> ornithine
<220>
<221> MOD_RES
<222> 7
<223> ornithine
<220>
<221> MOD_RES
<222> 9
<223> ornithine
<220>
<221> MOD_RES
<222> 11
<223> ornithine
<400> 7
Xaa Gln Xaa Phe Xaa Trp Xaa Phe Xaa Gln Xaa
1 5 10
Claims (16)
- a) 아미노산 서열 서열 번호 1 또는 이에 대해 적어도 70% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 자기-조립 펩티드, 및
b) (i) 조성물이 물의 존재하에 혼합되고, 여기서 조성물이 선택적으로 용액인 경우, 인산칼슘 침전물, 바람직하게는, 비정질 인산칼슘 (ACP)을 즉각적으로 형성하는 데 적합한 별개의 조성물 중의 칼슘 및 포스페이트 이온, 또는
(ii) 선택적으로, 적어도 50% ACP를 포함하는 인산칼슘 입자의 현탁액의 형태의 인산칼슘 입자
를 포함하는 키트. - 제1항에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체의 적어도 한 부위에서 치아 재광화 또는 골 재생을 유도하는 데 사용하기 위한 것인 키트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
b) 조성물의 물의 존재하에 혼합되고, 여기서 조성물이 바람직하게는 용액인 경우, 인산칼슘 침전물, ACP를 즉각적으로 형성하는 데 적합한 별개의 조성물 중의 칼슘 및 포스페이트 이온
을 포함하는 키트. - 제3항에 있어서, 칼슘 이온을 포함하는 용액은 0.01-0.5 M, 예를 들어, 0.1-0.15 M의 농도로 Ca2+를 포함하고, 여기서 상기 용액은 바람직하게는 CaCl2를 포함하는 키트.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 포스페이트 이온을 포함하는 용액은 0.01-0.5 M, 예를 들어, 0.1-0.15 M의 농도로 포스페이트를 포함하고, 여기서 상기 용액은 바람직하게는 Na2HPO4를 포함하는 키트.
- 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 자기-조립 펩티드는 칼슘 이온을 포함하는 조성물의 일부이고, 여기서 상기 조성물은 바람직하게는 용액인 키트.
- 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 자기-조립 펩티드는 포스페이트 이온을 포함하는 조성물의 일부이고, 여기서 상기 조성물은 바람직하게는 용액인 키트.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 플루오라이드 이온을 추가로 포함하는 키트.
- 제1항, 제2항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
b) 바람직하게는, 적어도 50% ACP, 선택적으로, ACP의 수성 현탁액을 포함하는 인산칼슘 입자
를 포함하는 키트. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 자기-조립 펩티드는 아미노산 서열 서열 번호 1을 포함하고, 여기서 자기-조립 펩티드는 선택적으로 상기 아미노산 서열로 이루어지는 키트.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 자기-조립 펩티드는 건조 조성물, 동결건조된 조성물, 수계 용액, 치약, 치아 젤, 구강 세정제, 구강 스프레이, 구강 관리 폼, 츄잉 검, 토피, 로젠지, 또는 캔디로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물에 제공되는 키트.
- 제1항, 제2항 또는 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 인산칼슘 입자를 포함하는 조성물은 건조 분말, 수계 현탁액, 무수 제품, 치약, 치아 젤, 구강 세정제, 구강 스프레이, 구강 관리 폼, 츄잉 검, 토피, 로젠지, 정제 또는 캔디로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물로서 제공되는 키트.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 제1 부분 중의 자기-조립 펩티드, 및
b) 제1 부분으로 선택적으로 둘러싸인 제2 부분 중의 포스페이트 이온 또는 인산칼슘 입자
를 포함하는 고체 또는 반고체 조성물인 키트. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 의약에 사용하기 위한 것인 키트.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는, 치아 병변을 치료하기 위해 대상체의 치아 내에서 또는 그 위에서 재광화를 유도하는 데 사용하기 위한 것인 키트.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는, 선택적으로 종양에 의해 또는 외상에 의해 야기된 골 결함의 치료, 치조 융기의 증강 또는 재건 치료, 치주 결함의 충진, 치근 절제술, 치근단 절제술, 낭절제술 이후의 결함의 충진, 치조 융기의 보존을 강화하기 위한 발치와의 충진, 상악동저의 거상; 치주 결함의 충진, 주위염 결함의 충진을 위해 또는 정형외과 적응증을 위해 대상체의 골에서 재생을 유도하는 데 사용하기 위한 것인 키트.
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