JP2023505248A - 脱灰を防止するための個人用歯科治療製品 - Google Patents
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Abstract
本発明は、歯科治療に有用である、特に、対象の歯の脱灰を低減または防止するため、特に対象の歯のさらなる脱灰を低減または防止するために有用である、特定のpHで自己組織化を受けることができる自己組織化ペプチドを含む新しい歯科治療製品を提供する。歯科治療製品は、自己組織化ペプチド、特に、7.5未満のpHで自己組織化を受けることができる、配列番号21の配列を含む自己組織化ペプチド、および薬学的に許容される基剤を含み、ここで該自己組織化ペプチドは組織化した形態で歯科治療製品中に本質的に存在する。歯科治療製品は、チューインガム、ソフトチュー、タフィー、ゼラチンガム、チューインキャンディー、チューインガム、トローチからなる群から選択される本質的に固形の製品である。好ましくは、それは歯ごたえのある製品である。歯科治療製品は研磨性でない。歯科治療製品は、脱灰した歯を有する対象、例えば、口腔乾燥症、唾液分泌低下、歯ぎしり、胃食道逆流症、象牙質知覚過敏症および/または酸侵食を有する対象の歯の表面の(さらなる)脱灰を低減または防止するのに有用である。好ましくは、それはまた、歯の表面を清潔にするためにも有用である。本発明の製品は、動物およびヒトに有用である。本発明はまた、本発明の歯科治療製品を調製するための方法を提供する。本発明は、複数の歯の非標的化処置を可能にし、それは齲蝕の診断とは独立している。【選択図】図6
Description
本発明は、歯科治療に有用である、特に対象の歯の脱灰を低減または防止するため、特に対象の歯のさらなる脱灰を低減または防止するために有用である、特定のpHで自己組織化を受けることができる自己組織化ペプチドを含む新しい歯科治療製品を提供する。歯科治療製品は、自己組織化ペプチド、特に、7.5未満のpHで自己組織化を受けることができる、配列番号21の配列を含む自己組織化ペプチド、および薬学的に許容される基剤を含み、ここで該自己組織化ペプチドは組織化した形態で歯科治療製品中に本質的に存在する。歯科治療製品は、チューインガム、ソフトチュー、タフィー、ゼラチンガム、チューインキャンディー、噛む玩具、マシュマロ、トローチ、またはタブレットからなる群から選択される本質的に固形の製品である。好ましくは、それは歯ごたえのある製品である。歯科治療製品は、研磨性でない。歯科治療製品は、脱灰した歯を有する対象、例えば、口腔乾燥症、唾液分泌低下、歯ぎしり、胃食道逆流症、象牙質知覚過敏症および/または酸侵食を有する対象の歯表面の(さらなる)脱灰を低減または予防するのに有用である。好ましくは、これらの疾患において、自己組織化ペプチドの層が歯の表面に形成され、これは侵食または脱灰されてもよい、つまり、歯自体が損傷する前に犠牲層として機能する。好ましくは、本発明の歯科治療製品は、歯の表面を清潔にするためにも有用である。本発明の製品は、動物およびヒトに有用である。本発明はまた、本発明の歯科治療製品を調製するためのプロセスを提供する。本発明は、複数の歯の非標的処置を可能にし、それは齲蝕の診断とは独立している。
歯の脱灰は、エナメル質、象牙質、およびセメント質などの硬組織からのミネラル(主にカルシウムおよびリン酸塩)の除去である。それは表面で始まり、再石灰化により阻止または逆転されない限り、空洞の発達へと進行してもよい。
脱灰は、バクテリアが炭水化物の代謝の産物として酸を排出することにより引き起こされる。個人の食事中の炭水化物の摂取頻度を減らすことにより、再石灰化を増加させ、脱灰を減少させることができる。脱灰段階が長期間にわたって再石灰化段階を上回り続けると、歯のエナメル質構造の喪失および空洞化が発生してもよい。発酵性炭水化物の存在により引き起こされる再石灰化/脱灰平衡のこの乱れは、唾液が通常のpHに戻り、存在する任意の齲蝕原性バイオフィルム内の酸に浸透して中和するのに十分な時間がかかるまで続く(Arathi Rao, et al. 2011. The Role of Remineralizing Agents in dentistry: A Re-view. Volume 32, Number 6; Wikipedia on Remineralisation_of_teeth#Treatment_and_prevention)。
細菌の侵入に加えて、エナメル質は他の破壊的な力にも影響を受けやすい。歯を食いしばったりきしらせたりすることとしても既知である歯ぎしりは、エナメル質を非常に迅速に破壊する。摩耗(attrition)と呼ばれるエナメル質の摩耗率は、通常の要因から年間8マイクロメートルである。よくある誤解は、エナメル質はほとんど噛むことから摩耗するというものだが、実際には通常の噛むことの間に歯が触れることはめったにない。さらに、正常な歯の接触は、歯根膜および歯の咬合の配置により生理学的に補償される。真に破壊的な力は、歯ぎしりにおいて見いだされるような機能不全の動きであり、これはエナメル質に不可逆的な損傷を引き起こすことができる。
エナメル質破壊の他の非細菌プロセスは、摩耗(歯ブラシなどの異物を含む)、侵食(ソフトドリンクまたはレモンおよび他のジュースによる溶解などの化学的プロセスを含む)(Larsen MJ et al. 1999. Enamel erosion by some soft drinks and orange juices relative to their pH, buffering effect and contents of calcium phosphate. Caries Res. 33 (1): 81-87)、およびおそらくアブフラクション(圧縮力および引張力を含む)を含む。胃食道逆流症はまた、酸が食道を上って口の中に逆流し、一晩の睡眠中に最も発生するため、びらん性のエナメル質の喪失をもたらすこともできる(Tooth_enamel#Enamel_lossについてのウィキペディア)。
酸侵食は、歯の摩耗の一種である。これは、細菌由来ではない酸による化学的溶解による歯の構造の不可逆的な喪失として定義される。酸侵食は、5-17歳の子供の最も一般的な慢性疾患であるが、比較的最近歯の健康上の問題として認識されてきている。酸侵食の有害な影響は、一般的に広く知られておらず、これは特にフルーツジュースによる侵食の場合に当てはまり、なぜならフルーツジュースは健康的であると見なされる傾向があるためである。酸侵食はエナメル質中で始まり、それを薄くし、象牙質中に進行することができ、それは歯に鈍い黄色の外観を与え、象牙質知覚過敏症をもたらす。
侵食の最も一般的な原因は、酸性の食品および飲料である。一般に、pHが5.0-5.7未満の飲食物は、酸侵食の影響を引き起こすことが既知である。多数の臨床的および実験室での報告は、侵食を飲料の過剰消費に関連付ける。リスクをもたらすと考えられるものは、ソフトドリンク、一部のアルコールおよびフルーツドリンク、オレンジジュースなどのフルーツジュース(クエン酸を含有する)、コーラなどの炭酸飲料(炭酸は侵食の原因でなく、クエン酸およびリン酸)。さらに、ワインは歯を侵食することが示されており、ワインのpHは3.0-3.8と低い。侵食性の酸の他の考えられる原因は、塩素化されたプールの水への暴露、および胃酸の逆流である。慢性疾患を有する子供において、酸成分を含む薬の使用も危険因子である。酸侵食も化石記録において記録されており、酸性の果物または植物の消費により引き起こされた可能性がある。(酸侵食に関するウィキペディア)。
口の中の脱灰を防止するために、カルシウムを含有する食品および酸および糖分が少ない食品など、バランスの取れた食事をとることが重要である。フッ化物nエナメル質中への組み込みは、酸に対する改良された耐性を有する生成されたフッ素化ヒドロキシアパタイトをもたらすため、フッ化物は脱灰を防止するとも考えられる。フッ化物は、歯磨き粉などの歯科治療製品、または食品または飲料中に投与されてもよく、例えば、一部の地域において、それは飲料水に追加される。
健康な対象において、歯の健康を維持する脱灰および再石灰化のバランスがある。したがって、歯の再石灰化の増加に基づく脱灰に対抗するための多くの戦略がある。
今日まで、歯の再石灰化は、フッ化物またはカルシウムおよびリン酸イオンのいずれかを歯の病変または空洞上に送達することにより主に達成される (Arifa et al., Int J Clin Pediatr Dent 12(2): 139-144)。カルシウムイオンおよびリン酸イオンは通常、練り歯磨き中に含まれ、それはまた、例えば研磨剤、フッ化物、界面活性剤、および他の再石灰化剤を含有する。カルシウムおよびリン酸イオンは、様々な結晶形態で、例えばヒドロキシアパタイト基剤の材料として、または一部のカゼインホスホペプチド基剤の材料などの非晶質リン酸カルシウムとして使用されてもよい。例えば、国際公開第2013/050432号は、かかる再石灰化剤および粘膜をこれらの剤と接触させるための選択肢を記載する。WO2009/100276は、例えば再石灰化を促進するための、遊離または塩形態の塩基性アミノ酸と結合したデンタルフロスを教示する。
最近では、短い合理的に設計された自己組織化ペプチドに基づく、歯の再石灰化への代替アプローチが記載されている。 WO2004/007532は、三次元足場を形成することができ、それによりデノボリン酸カルシウムの核形成を促進することができるペプチドを開示する。これらの人工ペプチドは、組織化して、ベータシート、テープ様アセンブリを形成する。ペプチド アセンブリは、化学的または物理的なトリガーに応答して、流体からネマチックのより硬いゲル状態に切り替えることができる。ペプチドは、特定の pH および/またはイオン強度に応じて、テープ、リボン、フィブリル、およびファイバーなる階層的な順序でアセンブリを形成するように設計された。Aggeliら (2003, J. Am. Chem. Soc. 125, 9619-9628) は、pH をペプチド ベータ シートの自己組織化のトリガーとして分析する。
いくつかの他の自己組織化ペプチドが、先行技術において記載されている。例えば、WO2010/041636A1は、親水性アミノ酸および疎水性アミノ酸が交互に結合した8~200個のアミノ酸残基を有する人工ペプチドを含有する生体吸着性ペプチド組織閉塞剤を記載し、それは生理的pHでベータ構造に自己組織化する。細胞外マトリックスと相互作用する交互の疎水性および親水性残基またはストレッチを有する自己組織化ペプチドも、WO2008/113030A2において開示される。WO2010/103887A1は、特定の一次配列の塩基性、疎水性および酸性アミノ酸を含む自己組織化ペプチド、および高い強度を有するそのペプチドゲルを開示する。
別の出願であるWO2007/000979A1は、極性および非極性アミノ酸を有する自己組織化ペプチドを記載する。ペプチドは、組織化した形態で非極性アミノ酸残基が構造の片側に配置されたベータシート構造を形成することができる。米国特許第6,548,630号は、低速拡散薬物送達などの生体材料用途に使用される安定な巨視的膜として使用するための両親媒性自己組織化ペプチドを記載する。
EP2 327 428A2は、互いに相補的な自己組織化ペプチドナノファイバー、および心筋梗塞後の組織などの損傷組織を修復するための少なくとも1つの細胞を含む医薬組成物に言及する。
生物活性剤の送達のための自己組織化ペプチドの使用は、例えば、US2008/199431A1およびWO2009/026729A1において記載される。WO2006/073889A2は、ヒトPDGFが、インビボでPDGFをゆっくりと放出するゲルに組織化するペプチドに直接結合している組成物に関する。WO2006/047315A2は、ビオチン/ストレプトアビジン結合を用いた自己組織化ペプチドへの治療剤の結合を提案する。
KirkhamらおよびKindらは、エナメル質の再石灰化を促進する自己組織化ペプチド足場に関する(Kirkham et al. 2007, Dent. Res. 86(5), 426-430; Kind et al. 2017, Journal of Dental Research 1-8, doi10.1177/ 0022034517698419)。
再石灰化を効果的に導くために、例えば、歯の病変、特に表面下の病変(すなわち、初期の虫歯病変またはホワイトスポット)を処置するために、自己組織化ペプチドは歯の病変の外側で単量体形態である必要があり、そしてそれは、病変内に拡散し、歯の病変内に入ると、組織化した形態に切り替える必要がある。ペプチドが病変の外側で組織化すると、形成された三次元構造があまりに大きく孔を通って拡散できないため、それは、低いpHおよび高いイオン強度を有する病変内の再石灰化を促進できない。したがって、この目的のために、ペプチドがその作用部位に到達するまで、ペプチドの組織化を防止する必要がある。
例えば、WO2014/027012A1およびEP2 698 162A1は、歯の病変の標的化処置のための単量体自己組織化ペプチドを含む凍結乾燥溶液を提供する。単量体ペプチドを含む溶液は初期齲蝕病変の表面に直接適用する必要があるため、適用はプロの使用者、例えば歯科医に限定される。さらに、処置する歯の前処理は、非常に複雑で、歯垢、食べかす、汚れを除去するための専門的な歯を清潔にすること、次亜塩素酸ナトリウムおよびリン酸での処置、その後の歯の表面の水でのすすぎおよび乾燥を含む。Bruntonら, 2013, Br. Dent. J. 215(4): E6, doi:10.1038/sj.bdj.2013.741)は、処置前に病変を予防ペーストで洗浄し、エッチング液で20秒間処置してサブ表面病変の孔を開き、続いて洗浄および乾燥することを確認する。単量体形態の凍結乾燥自己組織化ペプチドを滅菌水で再水和し、得られた溶液の一滴を直ちに病変表面に直接適用した。P11-4溶液が見えなくなるまで(約2分間)水分を確実に制御した。対象は、処置後4日まで、処置された象限において歯を磨かないように求められた。Schleeら, 2014, Stomatologie 111:175-181 は、前処置および水分制御の必要性を確認する。
複雑な処置のため、患者および/または関連する医療システムについてかなりの費用がかかる。さらに、精神的な理由から、齲蝕病変が広範囲に進行して歯科医が自己組織化ペプチドを使用した治療アプローチより穴あけおよび充填することを好んでもよくなるまで歯科開業医への訪問を避けるかまたは遅らせる患者がいる。
WO2017/202940A1またはWO2017/202943A1は、歯の病変の処置または予防および/または歯の表面の再石灰化における使用についての歯科専門家の病変の診断または介入についての必要性なく、単量体形態の自己組織化ペプチドを含む、対象者が使用できる個人用歯科治療製品を提供し、ここで単量体形態は対象の口への適用後に可能な限り長く維持されることが不可欠であることが強調される。
組織化した形態の自己組織化ペプチド(高分子自己組織化ペプチドとも呼ばれる)も、歯の表面に適用することができる。自己組織化ペプチド P11-4 (Curodont Protect, Credentis, Switzerland)が石灰化の増加をもたらすことが pH 循環モデルにおいて示されている (Soares et al., 2017. Journal of Clinical and Diagnostic Research 11(4) : ZC136-ZC141)。自己組織化ペプチドマトリックスは、人工的な齲蝕病変を防ぎ、歯列矯正ブラケット周囲のエナメル質の再石灰化をもたらすことがさらに見いだされた (Jablonsky-Momeni et al., 2019. Randomised in situ clinical trial investigating self-assembling pep-tide matrix P11-4 in the preven-tion of artificial caries lesions. Scientific Reports 9:269)。組織化した自己組織化ペプチドを含むゲル (Curodont D'Senz, credentis AG, Windisch, CH) も効果的に象牙質細管を遮断し、したがって象牙質過敏症の処置のために使用されてもよい (Schlee et al., Journal of Periodon-tology 89(6) :653-660)。
EP 2 853 256 A1およびWO 2015/044268 A1は、自己組織化ペプチドヒドロゲル、すなわち、組織化した(高分子)自己組織化ペプチドを含み、さらに特定のサイズのミネラル粒子ならびに発蛍光団を含む歯科治療製品が歯のホワイトニングに有用であることを教示し、これらは自己組織化ペプチドのアミノ酸であってもよく、ここで、自己組織化ペプチドおよびミネラル粒子は相乗効果を有する。
技術水準に照らして、本発明者らは、歯の脱灰の処置に使用するため、または脱灰した歯を有する対象における歯のさらなる脱灰を低減または防止するために使用するための歯科治療製品を提供するという問題を解決した。有利なことに、本発明の歯科治療製品は、投与が容易であり、好ましくは店頭販売または小売りのためであり、そして患者または消費者により歯の脱灰を防止するために適用されることができる。
この問題は、本発明により、特に特許請求される主題により解決される。
第1の態様において、本発明は、脱灰した歯を有する対象の歯のさらなる脱灰を防止するのに適した歯科治療製品であって、
(i)好ましくは配列番号3の配列を含む、7.5未満のpHで自己組織化を受けることができる自己組織化ペプチド、ここで該自己組織化ペプチドが歯科治療製品中に組織化した形態で本質的に存在する(すなわち、少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、または最も好ましくは少なくとも99%)、および
(ii)薬学的に許容される基剤
を含む歯科治療製品を提供し、ここで、該歯科治療製品は、チューインガム、ソフトチュー、タフィー、ゼラチンガム、チューイーキャンディー、チュートイ、マシュマロ、トローチ、またはタブレットからなる群から選択される本質的に固体の製品であり、
該歯科治療製品は研磨性でない。
(i)好ましくは配列番号3の配列を含む、7.5未満のpHで自己組織化を受けることができる自己組織化ペプチド、ここで該自己組織化ペプチドが歯科治療製品中に組織化した形態で本質的に存在する(すなわち、少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、または最も好ましくは少なくとも99%)、および
(ii)薬学的に許容される基剤
を含む歯科治療製品を提供し、ここで、該歯科治療製品は、チューインガム、ソフトチュー、タフィー、ゼラチンガム、チューイーキャンディー、チュートイ、マシュマロ、トローチ、またはタブレットからなる群から選択される本質的に固体の製品であり、
該歯科治療製品は研磨性でない。
本発明者らは、好ましくは本発明の歯科治療製品の咀嚼による投与が、それが投与される対象の歯上に保護層またはフィルムの形成をもたらすことを見出している。次いで、前記保護層は、さらなる脱灰を防いでもよく、歯の酸攻撃から保護する。これは、歯の再石灰化が減少する条件下で特に関連性があり、したがって、単量体自己組織化ペプチドの投与などの再石灰化戦略は、通常の条件下(例えば、健康な対象)より効率が悪いかまたはまったく実行不可能である。
好ましくは、歯科治療製品は噛み応えのある製品、すなわち咀嚼または噛むことに適した製品である。特に、好ましくは、歯科治療製品がトローチまたはタブレットである場合、それはチュアブルトローチ(例えば、Umashankar et al, 2016. International Research Journal of Pharmacy. 7. 9-16. による)または噛むタブレット(例えば、Dewsbury et al. BMC Vet Res. 2019;15(1):394; Fasoulas et al, 2019. Heliyon 5(7):e02064.; Jagdale et al, 2010. Int. J Res. Pharm. Sci. 1(3), 282-289, 2010において開示される組成物に基づく)である。それは、例えばソフト製品であってもよい。歯科治療製品は、典型的に、それぞれの歯科治療製品の1つまたは複数の典型的な成分、例えば7.5未満のpHを有する典型的な薬学的に許容されるベースを含み、ここで自己組織化ペプチドが組み込まれてもよい。
組織化した形態の自己組織化ペプチドは、好ましくは薬学的に許容される基剤中に埋め込まれ、好ましくは例えばガムベース中に埋め込まれている。ガムベースは、高分子(またはエラストマー)、可塑剤および/または樹脂を含むことができ、例えば、製品がチューインガムである場合、これらは典型的な成分である。
例えば、エラストマーは、当技術分野で既知の任意の水不溶性高分子であってもよく、食品医薬品局、CFR、タイトル 21、セクション 172,615 に「Masticatory Substances of Natural Vegetable Origin」および「Masti catory Substances, Synthetic」として列挙されるチューインガムおよびバブルガムのために利用されるガム高分子を含む。
例えば、ガムベースは、
a)ブタジエン-スチレンゴム、イソブチレン-イソプレン共重合体(ブチルゴム)、パラフィン(フィッシャー・トロプシュ法により製造)、石油系(way)、石油合成ワックス、ポリイソブチレンポリ酢酸ビニル、ポリイソブタジエンおよびイソブチレン-イソプレン共重合体、ポリブテン、ポリブタジエンおよびポリイソブチレンなどの低分子量エラストマー、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンなどのビニル高分子エラストマー、酢酸ビニル/ラウリン酸ビニル、酢酸ビニル/ステアリン酸ビニル、エチレン/酢酸ビニル、ポリビニルアルコールなどのビニル共重合エラストマー、またはそれらの混合物からなる群から選択される合成成分、
および/または
b)以下からなる群から選択される天然成分
-チクル、チキブル、クラウンガム、グッタハンカン、マサランデュババラタ、マサランデュバチョコレート、ニスペロ、ロスディーニャ、ベネズエラチクル(すべてサポ科に由来)、
-ジェルトン/レチェサスピ(sorva)、ペンダーレ、ペリロ(すべてキョウチクトウ科に由来)、
-レチェデヴァカ、ニガーグッタ、ツノ(tuno)(すべてクワ科に由来)、
-チルテおよび天然ゴム(すべてトウダイグサ科に由来)
を含んでもよい。
a)ブタジエン-スチレンゴム、イソブチレン-イソプレン共重合体(ブチルゴム)、パラフィン(フィッシャー・トロプシュ法により製造)、石油系(way)、石油合成ワックス、ポリイソブチレンポリ酢酸ビニル、ポリイソブタジエンおよびイソブチレン-イソプレン共重合体、ポリブテン、ポリブタジエンおよびポリイソブチレンなどの低分子量エラストマー、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンなどのビニル高分子エラストマー、酢酸ビニル/ラウリン酸ビニル、酢酸ビニル/ステアリン酸ビニル、エチレン/酢酸ビニル、ポリビニルアルコールなどのビニル共重合エラストマー、またはそれらの混合物からなる群から選択される合成成分、
および/または
b)以下からなる群から選択される天然成分
-チクル、チキブル、クラウンガム、グッタハンカン、マサランデュババラタ、マサランデュバチョコレート、ニスペロ、ロスディーニャ、ベネズエラチクル(すべてサポ科に由来)、
-ジェルトン/レチェサスピ(sorva)、ペンダーレ、ペリロ(すべてキョウチクトウ科に由来)、
-レチェデヴァカ、ニガーグッタ、ツノ(tuno)(すべてクワ科に由来)、
-チルテおよび天然ゴム(すべてトウダイグサ科に由来)
を含んでもよい。
チクルは、天然のガムベースが必要な場合、例えばミネラル油の残りなどの合成成分を避ける場合など、最も一般的に使用されるガムベースである。天然成分は生分解性であるという利点を有し、これは典型的に咀嚼後に吐き出される製品にとって特に望ましい。
合成成分は、商業的に入手しやすく、通常は安価である。
本発明のチューインガムは、ハードチューインガムでもソフトチューインガムでもよい。自己組織化ペプチドを含有するソフトチューインガムは、例えば、Shivang A Chaudhary ら, Int J Pharm Investig. 2012 Jul-Sep; 2(3); 123-133; Abolfazl Aslani et al., Adv Biomed Res. 2013, 2:72; Zumbe et al., 2001, British Journal of Nutrition 85, Suppl. 1, S31-S45 (特に 図8); WO2014/152952A1; WO2006/127559A2 または WO2007/143989A1に従って調製されてもよい。ハードチューインガムは、例えば、ガムベース、キシリトール、P11-4などの自己組織化ペプチド(例えばチューインガム1個あたり約100μg)、炭酸水素ナトリウム、酒石酸、レモンの香りなどの香料を含んでもよい。
チューインガムは、圧縮されたガム、中央が充填されたガム(中央またはコーティング内、好ましくは中央に、組織化した自己組織化ペプチドを有する)または通常のガムであってもよい。好ましくは、組織化した自己組織化ペプチドは、歯科治療製品のマトリックス、すなわちチューインガムのガムベース中に埋め込まれており、ここで均一な埋め込みは、自己組織化ペプチドが長期にわたって咀嚼時に患者の歯と連続的に接触するという利点を有する。
あるいは、本発明の歯科治療製品は、ゼラチン、卵白、レシチン、マルチトール/ソルビトールマトリックス、ペクチンまたはデンプンを、例えばソフトチュー、ゼラチンガム、マシュマロまたは噛む玩具用の薬学的に許容される基剤として含んでもよい。例えば、本発明のマシュマロは、典型的に、卵白および/またはゼラチン、甘味料、水、自己組織化ペプチドおよび空気を含む。本発明のソフトチューは、典型的に、マルチトール/ソルビトールマトリックスおよび自己組織化ペプチドを含む。
例えば本発明のゼラチンガムについての薬学的に許容されるベースは、例えば、ゼラチンスズおよび/またはペクチン、水、砂糖または砂糖代替物を、例えばシロップ、酒石酸および/またはクエン酸の形態で含んでもよい。本発明のゼラチンガムは、組織化した自己組織化ペプチドを含み、ここで典型的に、自己組織化ペプチドは、組織化したプレミックスとして追加される。本発明のゼラチンガムは、自己組織化ペプチドでコーティングされてもよい。例示的な無糖ゼラチンガムおよびそれらの調製は、Zumbe ら, 2001, British Journal of Nutrition 85, Suppl. 1, S31-S45、特に表13または表14において、自己組織化ペプチドが重合体状態で追加されるか、または自己組織化ペプチドが任意の形態、例えば、部分的または完全に単量体で追加され、かつ、ベースとの混合物中のpHが7.5未満であるため、このことが自己組織化をもたらす。歯科治療製品がゼラチンを含む場合、それはAまたはBタイプゼラチンであってもよい。pHは、ゼラチンのゲル化を妨げる程度まで下げられない。
対象はヒト対象であってもよいが、動物対象、例えばイヌ、ウマ、またはネコなどのペットであってもよい。噛む玩具(または噛む動物用ビスケット)は、例えばネコ、イヌまたはウマなどのペット、特にイヌなどの動物への使用に適した歯科治療製品の特に適した形態であってもよい。噛む玩具は、組織化した自己組織化ペプチドでコーティングすることができ、および/または、好ましくはそれらを組み込む。かかる実施形態は、動物の歯の脱灰のための処置および予防手段への接近を低コストおよび労力で提供する。本発明の噛む玩具は、ゼラチンまたはペクチン、および自己組織化ペプチドを、典型的には動物が楽しむ香料と共に含んでもよい。
タフィーは、水性系中に脂肪のエマルションを含む。本発明の自己組織化ペプチドタフィーは、典型的に、自己組織化ペプチドに加えて、糖または糖代替物、例えば、必要に応じて少なくとも部分的にマルチトールシロップなどのシロップの形態の、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトールおよび/またはイソマルト、植物油、例えばココナッツ油、大豆油、ヒマワリ油、ナタネ油、オリーブ油、および/またはピーナッツ油、ゼラチンおよび/またはペクチンなどのゲル化剤、および所望により、ビタミン、抗酸化剤、例えばクエン酸および/またはアスコルビン酸、香料、着色料、甘味料、例.アセスルファムK、アスパルテームおよび/またはスクラロースを含む。例示的な無糖タフィーおよびそれらの調製は、Zumbe ら, 2001, British Journal of Nutrition 85, Suppl. 1, S31-S45、特に表12において教示され、ここで自己組織化ペプチドが追加され、pHがそれらの組織化状態を保証するように適合されるか、または自己組織化ペプチドが組織化状態で追加される。
本発明のペプチドチュアブルトローチまたは噛むタブレットは、組織化した状態の自己組織化ペプチドに加えて、糖または糖代替物、例えばマルチトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトールおよび/またはイソマルト、および任意に抗酸化剤などの成分、例えばクエン酸および/またはアスコルビン酸、香料、着色料および甘味料、例えばアスパルテーム、アセスルファムK、スクラロースをさらに含んでもよい。
本発明の歯科治療製品中のペプチド濃度は、0.1-5000mgペプチド/kgバルク製品、例えば、0.1-1000mgペプチド/kgバルク製品、0.1-500mgペプチド/kgバルク製品、好ましくは0.1-100mgペプチド/kgバルク製品、0.5-50mgペプチド/kgバルク製品、1-20mgペプチド/kgバルク製品、または最も好ましくは5-15mgペプチド/kgバルク製品または8-10mgペプチド/kgバルク製品であってもよい。以下の例は、かかる濃度が歯の脱灰の減少または予防を可能にすることを示す。
本発明の好ましいペプチドである自己組織化ペプチドは、例えば、WO2004/007532A1に提供され、参照により本明細書に完全に組み込まれるWO2004/007532A1は、三次元足場を形成することができ、それによりデノボリン酸カルシウムの核形成を促進することができるペプチドを開示する。これらの人工ペプチドは一次元で組織化してベータシートを形成し、テープ様アセンブリなどの高次アセンブリを形成する。自己組織化タンパク質の三次元超分子構造が形成されることができ、これはリン酸カルシウムに対する親和性を有する。
使用されてもよいいくつかの他の自己組織化ペプチド(SAP)が、先行技術において記載される。例えば、WO2010/041636A1は、親水性アミノ酸および疎水性アミノ酸が交互に結合した8-200個のアミノ酸残基を有する人工ペプチドを含み、生理的pHでβ構造に自己組織化する生体吸着性ペプチド組織閉塞剤を記載する。細胞外マトリックスと相互作用する交互の疎水性および親水性残基またはストレッチを有する自己組織化ペプチドも、WO2008/113030A2において開示される。WO2010/103887A1は、特定の一次配列の塩基性、疎水性および酸性アミノ酸を含む自己組織化ペプチド、および高い強度を有するそのペプチドゲルを開示する。WO2010/019651A1は、他の自己組織化ペプチドに関する。
別の出願であるWO2007/000979A1は、極性および非極性アミノ酸を有する自己組織化ペプチドを記載している。ペプチドは、組織化した形態で非極性アミノ酸残基が構造の片側に配置されたベータシート構造を形成することができる。US6,548,630号において、低速拡散薬物送達などの生体材料用途に使用される安定な巨視的膜として使用するための両親媒性自己組織化ペプチドが記載される。
EP2 327 428A2は、互いに相補的な自己組織化ペプチドナノファイバーおよび、心筋梗塞後の組織などの損傷組織を修復するための少なくとも1つの細胞を含む医薬組成物に言及する。
本発明の文脈において、WO2004/007532A1において教示される自己組織化ペプチドが特に好ましい。最も好ましくは、前記自己組織化ペプチドは、オリゴペプチド104またはP11-4(配列番号1、QQRFEWEFEQQ)と称される自己組織化ペプチド、または配列番号3、QQRFOWOFEQQ(P11-8とも称される)を有する自己組織化ペプチド、または配列番号20、QQRQEQEQEQQ(P11-20とも呼ばれる)を有する自己組織化ペプチドであるか、またはそれは前記ペプチドのいずれかを含む。配列番号1を含む、またはそれからなる自己組織化ペプチドは、本発明を通じて最も好ましい。それはまた、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13からなるペプチドに対して少なくとも60%の配列同一性を有する自己組織化ペプチドであってもよい。好ましくは、ペプチドは、配列番号、好ましくは配列番号1、配列番号3または配列番号20からなるペプチドに少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%の配列同一性を有する。最も好ましくは、ペプチドは、配列番号1からなるペプチドに少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%の配列同一性を有するかまたは前記ペプチドである。あるいは、ペプチドは、配列番号3からなるペプチドに少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%の配列同一性を有するかまたは前記ペプチドであってもよい。あるいは、ペプチドは、配列番号20からなるペプチドに少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%の配列同一性を有するかまたは前記ペプチドであってもよい。本発明において使用されてもよい自己組織化ペプチドの例を、以下の表1に示す。
歯の表面にミネラル粒子を結合できるようにするために、マトリックスは、ミネラル粒子を結合して歯の表面に接着できなければならない。したがって、マトリックスは、好ましくはカルシウムを含む粒子を歯の表面に結合させることを可能にするミネラル粒子の結合部位を含む。例えば、自己組織化ペプチドの表面にあるGluまたはOrnなどの荷電アミノ酸残基は、ハイドロキシアパタイト粒子と結合し、実質的にハイドロキシアパタイトである歯の表面に結合する。理論に縛られることを意図するものではないが、両方の反応が、形成された複合体の安定性を高め、より永続的なホワイトニング効果を生み出すと考えられる。例えば、コラーゲン、超分子アセンブリ、または自己組織化ペプチドにおいて見出される三次元自己組織化の能力は、結合にとって重要である。一般に、高帯電表面はミネラル粒子の付着を促進する。タンパク質マトリックスは、リン酸カルシウムまたは他のミネラル粒子に結合してもよいグルタミン酸またはオルニチン残基が表面に見られる場合に特に効果的である。好ましくは、タンパク質は、グルタミン酸および/またはオルニチン残基などの荷電アミノ酸残基を5%以上、10%以上、20%以上または30%以上含む。
本発明の好ましい自己組織化ペプチドは、コンセンサス配列においてまとめることができる共通の特徴を有する。特に、本発明の製品において使用される自己組織化ペプチドは、式X1-X2-X1-X2-X1の配列を含み、式中、X1は酸性側鎖または塩基性側鎖を有するアミノ酸であり、X2はアラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群から選択される疎水性または極性側鎖を有するアミノ酸である(配列番号21)。X2は、中性側鎖を有するアミノ酸であってもよい。
第1の実施形態において、X1は塩基性側鎖を有するアミノ酸である。X1が塩基性側鎖を有するアミノ酸である場合、前記アミノ酸は好ましくはオルニチンまたはアルギニンである。もちろん、同じ自己組織化ペプチドの異なる位置において、X1は異なる塩基性アミノ酸であってもよい。好ましくは、配列番号21の1位のX1はArgであり、配列番号21の3位および5位のX1はOrnである。塩基性側鎖を有するアミノ酸側鎖は、公称pK値を下回るpH値でプロトン化される。X1が塩基性側鎖を有するアミノ酸である自己組織化ペプチドは、高pH、例えば7.5を超えるpHで組織化する。P11-8、配列番号3のペプチドは、かかる自己組織化ペプチドの好ましい例である。
本明細書において好ましい第2の実施形態において、X1は、酸側鎖、すなわち-COOH基を含む側鎖を有するアミノ酸である。本発明のこれらの製品において使用される自己組織化ペプチドは、式X1-X2-X1-X2-X1の配列を含み、式中、X1は酸性側鎖を有するアミノ酸であり、X2は、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、およびグルタミンからなる群から選択される疎水性または極性側鎖を有するアミノ酸である(配列番号22)。X2は、中性側鎖を有するアミノ酸であってもよい。
-COOHを有するアミノ酸側鎖は、公称pK値を超えるpH値で脱プロトン化される。例えば、アスパラギン酸(Asp、D)およびグルタミン酸(Glu、E)などの側鎖に-COOH基を含むアミノ酸は、中性、つまりpH7を超えるpHで本質的に脱プロトン化され、なぜならそれらは低いpKa(Asp:3.71;Glu:4.15)を示すからである。本発明の製品において使用される自己組織化ペプチドにおいて、-COOH基を含むアミノ酸側鎖は、ペプチド鎖内に特異的に配置され、隣接するペプチド間の静電相互作用を制御する。-COOH基が-COO-に脱プロトン化されると、同一の自己組織化ペプチドが静電相互作用により反発され、ペプチド間の結合における会合自由エネルギーを支配する。特定の閾値、すなわち、P11-4(配列番号:1)についての約pH7.5など、ペプチドが自己組織化を開始するpH未満にpHを下げると、本発明の自己組織化ペプチドは、ペプチド間の反発する静電相互作用を減少させ、ペプチドの自己組織化を可能にする。
(特に、配列番号22を有する)7.5未満のpHで自己組織化を行うことができる本発明の自己組織化ペプチドの好ましい例は、P11-4(配列番号1)およびP11-20(配列番号20)である。
例えば、X2は、極性の中性側鎖を有するアミノ酸、例えばグルタミンであってもよい。したがって、本発明の製品において使用される自己組織化ペプチドは、配列Glu-Gln-Glu-Gln-Glu(配列番号26)を含んでもよい。この場合、好ましい自己組織化ペプチドは、P11-20である。
本発明の製品において使用されるペプチドはまた、式X1-X2-X1-X2-X1の配列を含んでもよく、式中、X1は酸性側鎖を有するアミノ酸であり、X2は、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンからなる群から選択される疎水性側鎖を有するアミノ酸である(配列番号23)。
好ましい実施形態において、本発明の製品において使用される自己組織化ペプチドは、配列Glu-X2-Glu-X2-Gluを含み、式中、X2は、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンからなる群から選択される疎水性側鎖を有するアミノ酸である(配列番号24)かまたは配列Asp-X2-Asp-X2-Aspを含み、式中、X2は、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファンからなる群から選択される疎水性側鎖を有するアミノ酸である(配列番号25)。
相補的な自己組織化ペプチドもまた、本発明の文脈において使用されてもよい。相補的なペプチドの例が、例えばEP2 327 428A2において、提供される。
好ましくは、本発明の製品において使用される自己組織化ペプチドは、配列Gln-Gln-Arg-Phe-Glu-Trp-Glu-Phe-Glu-Gln-Gln(P11-4、配列番号:1)、またはそれに対して少なくとも80%、好ましくは90%の配列同一性を有する配列を含むかまたはからなる。ペプチドが、特に1位がアシル化され、11位がアミド化されている改変されたP11-4であるか、またはそれと少なくとも80%、好ましくは90%の配列同一性を有する配列であることがさらに好ましい。配列番号1は、配列番号23および配列番号24の好ましい変異体である。
本明細書においてP11-4と呼ばれるペプチドについて、単量体から組織化した多量体形態への切り替えは、pHにより制御される。pHがpH7.5未満の場合、ペプチドは組織化する。pHが高い場合、ペプチドの状態は単量体である。
配列番号1と少なくとも80%以上の配列同一性を有するペプチドは、好ましくは、配列番号1のアミノ酸5、7および9に対応する位置にグルタミン酸またはアスパラギン酸を含む。具体的に、配列番号1と少なくとも80%以上の配列同一性は、好ましくは、配列番号1のアミノ酸5、7および9に対応する位置にグルタミン酸を含む。好ましくは、残りのアミノ酸位置は、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンからなる群から選択される疎水性側鎖を有するアミノ酸である。好ましくは、残りのアミノ酸位置は、塩基性側鎖を有するアミノ酸、すなわち中性付近のpHで正に荷電するアミノ酸ではない。
一実施形態において、本発明の製品において使用されるペプチドは、配列番号1、3、または20、好ましくは1、2、または3個のアミノ酸の置換により示される配列とは異なる配列を含むか、またはそれらからなる。一般に、配列番号1、3、または20のペプチド配列内のアミノ酸残基のそれぞれは、得られるペプチドが7.5より低いpH値で自己組織化を受けることができる限り、別の残基により置換されてもよい。置換は、保存的置換、すなわち、機能的等価物として作用する同様の極性のアミノ酸による1つまたは複数のアミノ酸残基の置換であることが好ましい。好ましくは、置換として使用されるアミノ酸残基は、置換されるアミノ酸残基と同じアミノ酸群から選択される。例えば、疎水性残基を別の疎水性残基で置換することができ、または極性残基を同じ電荷を有する別の極性残基で置換することができる。保存的置換について使用されてもよい機能的に相同なアミノ酸は、例えば、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、およびトリプトファンなどの非極性アミノ酸を含む。非荷電極性アミノ酸の例は、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、チロシン、およびシステインを含む。荷電極性(塩基性)アミノ酸の例は、ヒスチジン、アルギニン、およびリジンを含む。荷電極性(酸性)アミノ酸の例は、アスパラギン酸およびグルタミン酸を含む。
さらに、本発明の製品において使用されるペプチドは、1つまたは複数のアミノ酸位置において、例えば1つまたは複数の修飾アミノ酸の導入により、構造的に修飾されていてもよい。本発明によれば、これらの修飾アミノ酸は、例えばビオチン化、リン酸化、グリコシル化、アセチル化、分岐および/または環化により変化したアミノ酸であり得る。さらに、本発明のペプチドは、付加的または代替的に、末端保護基、ホルミル基、ガンマカルボキシグルタミン酸ヒドロキシル基、メチル基、ホスホリル基、ピロリドンカルボン酸基、および/または硫酸基などの他の修飾を含んでもよい。好ましい実施形態において、本発明のすべてのペプチドは、それらのN末端でアセチル化され、および/またはそれらのC末端で、例えばNH2基で、アミド化され、最も好ましくは両方される。特に好ましい実施形態は、N末端でアセチル化され、C末端でNH2基でアミド化されるペプチドP11-4である。
本発明の製品において使用される自己組織化ペプチドのサイズは、特に限定されない。本発明のペプチドは、pH依存的に自己組織化を可能にする任意の長さであり得る。好ましくは、ペプチドは、約5-200アミノ酸、より好ましくは、9-100アミノ酸、10-50アミノ酸、10-30アミノ酸または11-20アミノ酸のサイズを有する。さらにより好ましくは、自己組織化ペプチドは、約27アミノ酸、24アミノ酸、21アミノ酸、15アミノ酸、または11アミノ酸の長さを有する。特に好ましい実施形態において、自己組織化ペプチドは、11アミノ酸の長さを有する。
自己組織化ペプチドは、ペプチド合成の分野で一般に知られている任意の適切な方法により調製されてもよい。例えば、50アミノ酸を超える長さを有するペプチドは、組換え法により調製されてもよい。一実施形態において、自己組織化ペプチドは融合ペプチドとして生成される。本明細書で使用される場合、融合ペプチドは、第2のアミノ酸配列にN末端またはC末端で連結された目的の自己組織化ペプチドを含む第1のアミノ酸配列の融合を指す。第2のアミノ酸配列は、アフィニティータグ、すなわち、自己組織化ペプチドのN末端またはC末端に融合され、別の化合物に対して増加した親和性を示し、それにより融合ペプチドの精製を可能にするアミノ酸配列であってもよい。好ましくは、タグ配列は、例えば自己組織化ペプチドおよび親和性タグの間にタンパク質分解切断部位を提供することにより、精製後に目的の自己組織化ペプチドから除去される。一実施形態において、自己組織化ペプチドは、Kyle ら, 2010, Biomaterials 31, 9395-9405 および Kyle et al. 2009, Trends in Biotechnol. 27 (7), 423-433に開示されるように調製される。
より小さな自己組織化ペプチドは、通常、化学合成により調製される。例えば、ペプチドは、固相法または液相法により化学合成されてもよい。ペプチドの液相化学合成についてのプロトコルが、記載されている(例えば、Andersson et al., Biopolymers 55:227-250, 2000を参照)。固相合成について、Merrifield (J. Am. Chem. Soc., 1964, 85, 2149-2154) により記載される技術を使用してもよい。このアプローチにおいて、成長するペプチドは不溶性樹脂上に固定され、未反応の可溶性試薬は操作による損失なしにろ過または洗浄工程により除去される。固相ペプチド合成は、自動装置を使用して容易に行うことができる。
本発明の製品において使用されるペプチドは、任意の天然のタンパク質構成アミノ酸を含んでもよい。さらに、ペプチドはまた、カルニチン、ガンマアミノ酪酸(GABA)、ヒドロキシプロリン、セレノメチオニン、ヒプシン、ランチオニン、2-アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、オルニチン(Orn、O)、シトルリン、ベータアラニン(3-アミノプロパン酸)等の通常とは異なる非タンパク新生アミノ酸を含んでもよい。非タンパク質構成アミノ酸は、翻訳後修飾により、またはペプチドの化学合成中に直接組み込むことにより、ペプチド中へ組み込むことができる。
本発明の製品において使用される自己組織化ペプチドは、特定のpHおよびイオン強度に応答して自己組織化を受ける。一実施形態において、本発明に従って使用するための好ましい自己組織化ペプチドは、それらの環境のpHが特定のpHを下回る、例えばpH7.5を下回るとすぐに自己組織化を受けるように選択される。本発明の自己組織化ペプチドが自己組織化を開始するpHは、7.5未満、好ましくは7.2未満、より好ましくは7.0未満である。例えば、自己組織化ペプチドP11-4(配列番号1)および末端修飾P11-4が自己組織化を開始するpHは、約7.5である。これは、pHが7.5を下回ると、自己組織化ペプチドがかなりの範囲で自己組織化を開始することを意味する。
本明細書で使用される場合、自己組織化ペプチドが自己組織化を開始するpHは、溶液中でペプチドの有意な程度の自己組織化が観察されるpH未満のpHを指し、これは、歯科治療製品中に見出されるペプチドの少なくとも約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%またはさらに約100%が組織化することを意味する。好ましい実施形態において、歯科治療製品中に見出されるペプチドの少なくとも約25%が、ペプチドが自己組織化し始めるpH未満で組織化される。
好ましくは、自己組織化を開始するpHで、例えば100-100℃である。P11-4および改変P11-4について約pH7.5で、ペプチドの約20%以下、好ましくは約15%以下、より好ましくは10%以下、さらに好ましくは5%以下が多量体状態である。
対照的に、自己組織化を開始するpH未満で、P11-4(配列番号1)についてpH7.5未満で、溶液中のペプチドの有意な程度の自己組織化が観察され、これは、溶液中に見出されるペプチドの少なくとも約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%またはさらに約100%が組織化する、つまり多量体または高分子であることを意味する。
好ましくは、ペプチドが自己組織化するイオン強度は、生理学的イオン強度である。
本明細書で使用される場合、ペプチドの「自己組織化」は、非共有相互作用による多量体アセンブリへのペプチドおよびそれ自身の種類の他のペプチド(または同様の構造を有するペプチド)の自発的かつ可逆的な組織化を指す。多量体アセンブリの形成に関与する非共有相互作用は、ファンデルワールス、パイスタッキング、水素結合、アミノ酸骨格および/またはペプチドのアミノ酸側鎖間の極性およびイオン相互作用を含む。
本発明の製品において使用される自己組織化ペプチドは、好ましくはベータプリーツシートに組織化される。ベータプリーツシートにおいて、異なるポリペプチド鎖の残基間、または折り畳まれたポリペプチドの異なるセクションの残基間の一連の水素結合により、シート状構造が作成される。典型的に、ベータプリーツシート内の隣接するポリペプチド鎖は逆平行であり、このことはそれらが反対方向に走っていることを意味する。しかしながら、隣接するチェーンが平行に走ってもよい。いくつかのポリペプチド鎖がシート形成に関与している場合、シートは堅固な壁様の構造である。複数のプリーツシートは、必要な靭性および剛性を提供する。本発明の製品において使用できるペプチドは、自己組織化時に安定した二次構造を形成する。好ましくは、本発明において使用されるペプチドは、単一分子の厚さのベータプリーツ構造を含む長い「ベータテープ」を形成する。ペプチドは、らせんテープ(単一分子の厚さ)、ねじれたリボン(二重テープ)、フィブリル(リボンのねじれたスタック)、およびファイバー(絡み合ったフィブリル)などのアセンブリ中に複雑な構造を形成してもよい。pHが低下すると、らせんテープ、ねじれたリボン、フィブリル、および最終的にファイバーが形成されてもよい。好ましくは、本発明の歯科治療製品は、自己組織化ペプチドのファイバーを含む。
当業者に既知であるように、ペプチドの組織化した状態はイオン強度によりも影響を受ける。溶液のイオン強度は、その溶液中に存在するすべてのイオンの濃度の関数である。したがって、ペプチドが自己組織化を開始するpHより高いpH、すなわちペプチドが溶液中で実質的に単量体である場合でも、特に高いイオン強度がペプチドの組織化を誘発することができる。
生理学的範囲におけるイオン強度、すなわち150mM NaClに対応するイオン強度で、P11-4は中性pHで組織化される(Carrick et al., 2007. Tetrahedron 63(31):7457-7467)。当業者は、溶液のイオン強度を決定および測定する方法を知っている。イオン強度Iは一般に式I=1/2Σzi
2biに従って計算され、式中、zは原子価係数、biはi番目のイオン濃度のモル濃度[mol/kg{H2O}]である。合計Σは、溶液中のすべてのイオンに適用される。例えば、150mM NaCl溶液のイオン強度は約0.15である。これは、血液のイオン強度ともほぼ同じである。口腔内に存在する唾液のイオン強度は一般的に、例えばおよそ0.04等はるかに低い。
当業者は、調製物のイオン強度を決定するための多数の方法を知っている。例えば、イオン強度は、次のようにラッセル係数を介して溶液の導電率(S=1/Ω=A/V)の測定値から推定されてもよい:I=1.6x10-5x特定の伝導率[μS/cm]。150mM NaCl溶液のコンダクタンスは約80-100mS/cmである。したがって、上記および記載した導電率の推定によれば、歯科治療製品は、100mS/cm未満、好ましくは80mS/cm未満の導電率を有する。
さらに、当業者は、本発明のペプチドが所与のイオン強度で自己組織化を開始するpHを決定するための多数の方法を認識している。適切な方法は、例えば、Aggeliらによる出版物(2003, J Am Chem Soc, 125, 9619-9628)において示される。
当業者は、自己組織化ペプチドの本質的にすべてが組織化した形態であるかどうかを日常的な実験により決定することができる。例えば、溶液中のペプチドの組織化した状態は、1H-NMRなどの核磁気共鳴(NMR)、円偏光二色性分析、動的光散乱(DLS)分析、拡散波分光法、ネイティブ電気泳動法、粘度測定(レオロジー)、消散モニタリングを伴う水晶振動子微量天秤(QCMD)など、好ましくは本来の電気泳動法により、決定されることができる。自己組織化ペプチドのファイバーの存在は、以下の実施例で説明するように、TEMにより検出されてもよい。
ペプチド濃度がペプチドの組織化に影響を与えてもよいこと、すなわち、特に高いペプチド濃度が組織化を誘発してもよいことは、当業者に既知である。さらに、例外的に低いペプチド濃度は、すなわち、歯の病変および口腔中に存在するような低いpH条件下でさえも、本発明のペプチドの組織化を妨げてもよい。
典型的に、本発明の歯科治療製品のpHは、本発明の歯科治療製品が組織化される範囲内である。従って、配列番号22を含む自己組織化ペプチドについて、pHは好ましくは7.5未満であり、または配列番号21の自己組織化ペプチドについて、X1は塩基性側鎖を有するアミノ酸であり、pHは7.5を超えている。しかしながら、P11-4などの配列番号22を含む自己組織化ペプチドについて、自己組織化ペプチドを組織化した形態に維持しながら、pHを、例えば8.5まで、または11までのpHまで(Carrick et al., 2007)、または配列番号21の自己組織化ペプチドについて5まで下げられるpHまで変化させることも可能であり、ここでX1は塩基性側鎖を有するアミノ酸である。例えば、高いイオン強度および/または自己組織化ペプチドの濃度は、組織化した形態の維持につながってもよい。
したがって、例えば、組織化した形態のP11-4またはP11-20(好ましくは、P11-4)を含む、わずかに塩基性のpH、例えば、pH7.5-8または8-8.5を有する本発明の歯科治療製品を調製することが可能である。この場合、好ましくは主に自己組織化ペプチドのファイバーを含む、組織化ペプチドのプレミックスは、所望のpHで緩衝されたマトリックスと混合され、ここで自己組織化ペプチドのイオン強度および/または濃度は、組織化した形態で自己組織化ペプチドを維持する。例えば、食事または酸性飲料の後に投与すると、歯科治療製品の塩基性pHが口のpHを中和してもよい。この環境において、組織化した自己組織化ペプチドは次いで、歯の上に保護層を形成してもよい。
X1が塩基性側鎖を有するアミノ酸である、配列番号21を含む本発明の歯科治療製品に関して、例えば7-7.5、6-7またはさらには5-6の範囲のわずかに酸性のpHで、組織化した形態が維持される、例えばP11-8が、有利であってもよく、なぜなら、典型的に、酸性のpHがヒトによりおいしいと考えられるからである。
所望のpHを得るための適切な緩衝剤およびpH調節剤は、当技術分野で既知である。
すでに脱灰された歯に対する研磨作用を防止するために、本発明の歯科治療製品は研磨性でない。摩耗は通常、粒子により引き起こされる。特に、本発明の歯科治療製品は、適切な濃度の研磨剤を含まないか、または本質的に含まず、特に粒子、特に鉱物粒子を本質的に含まない。一般的に使用される研磨剤は、炭酸カルシウム、シリカ、水酸化アルミニウム、およびアルミニウムまたはカルシウムのリン酸塩である。本発明の歯科治療製品が(典型的な練り歯磨きのように)研磨性である場合、噛むことを目的としているため、すでに脱灰された歯のさらなる研磨または侵食につながる。
摩耗は、異なるパラメータ、特に硬度、サイズ、および粒子の形状に依存する。好ましくは、歯科治療製品は、有意な量の硬質粒子、特に、3である象牙質のMOSH硬度より高いMOSH硬度を有する粒子を含まない。大きな粒子は、小さな粒子より研磨性が高い。したがって、歯科治療製品は、例えば、1μm以上、0.5μm以上、または0.1μm以上のサイズを有する大きな粒子を有意な量で含まないことが好ましい。丸い粒子は、エッジを有する粒子より研磨性が低い。したがって、含有されてもよい丸い粒子の量は、他の点で比較可能なエッジを有する粒子の量より多い。
好ましくは、本発明の歯科治療製品は、少なくとも0.1μmのサイズを有する鉱物粒子を0.4重量%以上含まない、より好ましくは、それらは、少なくとも0.1μmのサイズを有する0.3重量%未満の鉱物粒子、少なくとも0.1μmのサイズを有する0.2重量%未満の鉱物粒子、または少なくとも0.1μmのサイズを有する0.1重量%未満の鉱物粒子、または少なくとも0.1μmのサイズを有する0.01重量%未満の鉱物粒子を含む。また、それらはミネラル粒子を含まなくてもよい)。
製品の味および受容性を改良するために、本発明の歯科治療製品は、好ましくは齲蝕原性虫歯を促進しない砂糖および/または砂糖代用品、例えば、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、キシリトールおよび/またはエリスリトールなどのポリオールまたは糖アルコール、またはD-タガトースおよび/またはトレハロースを含んでもよい。有利には、スクロースなどの齲歯原性糖を含まない、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。したがって、好ましくは、製品は無糖製品である、すなわちそれらはスクロースまたはグルコースを有意な量で含まないか、またはまったく含まない。自己組織化ペプチドをさらに含み、本明細書に開示されるように、例えば適切な緩衝液およびpHの選択により、ペプチドの組織化状態を確保するためにpHが制御された、例えばZumbe ら, 2001, British Journal of Nutrition 85, Suppl. 1, S31-S45により開示される調製の適切な改変に基づく無糖製品は、使用されてもよい。
歯科治療製品が、自己組織化ペプチドに加えて、キシリトール、エリスリトール、またはソルビトールなどの抗齲蝕原性であることが示されているポリオール、好ましくはキシリトールを含む場合、特に有利である。それはまた、バイオフィルムおよびプラークを減少させ、したがって本発明の自己組織化ペプチドが歯の表面および潜在的な病変に接近するのを容易にする。もちろん、キシリトールは、該物質が有毒であるイヌ、ウシ、ヤギ、ウサギ、または他の動物への適用について使用されない。キシリトールは、ヒト対象または例えばネコ、好ましくはヒト対象において使用するための本発明の製品において使用することができる。
本発明の歯科治療製品は、例えば、レモン香料、カラメル、バニリン、メントールなどの香料、エタノール、安息香酸ナトリウムなどの保存剤、ソルベントレッド、アシッドブルー3などの着色剤、好ましくはフッ化アミンなどの第三級アミンの形態であるフッ化物などの活性剤、またはモノフルオロリン酸ナトリウム、硝酸カリウム、および/またはシュウ酸塩などの有機フッ化物をさらに含んでもよい。
本発明の歯科治療製品は、研磨性でない限り、上で定義したように、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、例えばハイドロキシアパタイトなどのリン酸塩を含んでいてもよい。リン酸塩は再石灰化に役立ち、清潔にする効果も有する。リン酸塩は、例えば、溶液中に存在してもよい。
本発明の歯科治療製品は、ピロリン酸を含んでもよい。これらは、歯の表面の親水作用を有し、外因性着色を防いでもよい。
本発明の歯科治療製品は、炭酸/重炭酸ナトリウムまたは尿素などのpH調節剤を含んでもよい。
本発明の文脈において使用されてもよい緩衝剤は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属クエン酸塩またはアルカリ金属リン酸塩、またはそれらの任意の混合物の1つまたは複数であってもよい。好ましい緩衝剤は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、クエン酸カリウムまたはリン酸二カリウム、またはそれらの任意の混合物である。より好ましくは、緩衝剤は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、クエン酸カリウムおよびリン酸二カリウム、またはそれらの任意の混合物である。特に、それは、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウム、またはそれらの任意の混合物である(例えば、US9,511,021において開示される)。
注目すべきは、歯科治療製品のpHが塩基性である場合、つまり、pH7.5を超えるpH、例えばpH7.5から8のpHを有する場合でも、イオン強度が十分に高い場合、事前に製剤化された組織化した自己組織化ペプチドはその組織化した形を維持することである。したがって、本発明のわずかに塩基性の歯科治療製品は、飲食後に酸性pHを中和するために使用されてもよく、同時に組織化した自己組織化ペプチドを送達できてもよい。しかしながら、ヒト消費の文脈において、酸性pHがより心地よい味をもたらすことがよくある。
別の態様において、本発明は、実施形態1-13のいずれかの歯科治療製品を調製するための方法であって、以下の工程:
a)組織化した自己組織化ペプチドの第1のマトリックスを提供すること、
b)第2のマトリックスとして薬学的に許容される基剤を提供すること、ここで工程a)およびb)は任意の順序で実施することができる、
c)第1および第2のマトリックスを所望により他の成分と一緒に混合すること、
d)歯科治療製品を形成すること、および
e)所望により、歯科治療製品を包装すること
を含む方法を提供する。
a)組織化した自己組織化ペプチドの第1のマトリックスを提供すること、
b)第2のマトリックスとして薬学的に許容される基剤を提供すること、ここで工程a)およびb)は任意の順序で実施することができる、
c)第1および第2のマトリックスを所望により他の成分と一緒に混合すること、
d)歯科治療製品を形成すること、および
e)所望により、歯科治療製品を包装すること
を含む方法を提供する。
工程a)の組織化した自己組織化ペプチドの第1のマトリックスは、例えば、7.5未満のpHを有する溶液を乾燥させることにより調製されてもよい。マトリックスは、例えば噴霧乾燥/凍結乾燥または蒸発により得られるゲルまたは乾燥物質であってもよい。
好ましくは、工程a)について、ペプチドは最初にpHを少なくとも8まで上昇させることにより単量体化される。次いで、pHを滴定し、好ましくはゆっくりとpH7.5未満まで滴定して、自己組織化ペプチドのベータシート、フィブリル、およびファイバーの秩序ある形成を可能にする。有利には、本質的にすべての自己組織化ペプチドが組織化した(または高分子)形態で存在するまでpHを下げる。
あるいは、自己組織化ペプチドの生成後、pHを制御し、必要に応じてpHを7.5未満のpHに下げ、まだ存在しない場合、自己組織化ペプチドのベータシート、フィブリル、およびファイバーを形成させる。自己組織化ペプチドの構造がより秩序立ち、ランダムなコイル構造が回避されるため、単量体化およびその後の低pH(<7.5)への滴定が好ましい。このことは、より均一で再現性の高い製品をもたらす。
薬学的に許容される基剤、すなわち第2のマトリックスは、本明細書に記載の基剤のいずれであってもよい。好ましくは、それは、上記で定義したガムベースである。かかるガムベースの調製は、当技術分野で既知である。
工程c)において、第1および第2のマトリックスが混合される。好ましくは、それらは、均質化される。均質化は、歯科治療製品の薬学的に許容されるベースにおいて、自己組織化ペプチドの実質的に均質な分布をもたらす。均質化は、例えばブレンダー、均質化装置、パススルーホモジナイザー、分散機、または回転膜などを用いて、好ましくはブレンダーを用いて混合することにより行われてもよい。
いずれの場合も、自己組織化ペプチドは、薬学的に許容される基剤と混合する前に、既に組織化した形態であることが好ましい。本発明者らは、このことが、自己組織化ペプチドのマトリックス、特に、自己組織化ペプチドのフィブリルおよびファイバーのマトリックスの自己組織化を促進することを見出した。驚くべきことに、均質化はかかるマトリックス構造の崩壊をもたらさない。したがって、歯科治療製品は、好ましくは、組織化した自己組織化ペプチドのフィブリルおよび/またはファイバー、例えばP11-4のフィブリルを含む。
次いで、歯科治療製品は、例えば押し出しにより、型中で混合物を形成することにより、例えば、注入するかまたは圧力を加えることにより、および/または組織化した自己組織化ペプチドのマトリックスおよび自己組織化ペプチドの硬化混合物を切断、引き裂き、または形成することにより、形成されてもよい。例えば、チューインガムは典型的に、短冊状に切断されるが、ボール状に成形されてもよい。
一実施形態において、例えば工程aにおけるように調製された、組織化した自己組織化ペプチドのマトリックスを、コーティング工程において、例えばチューインガム、特に本発明のチューインガムなどの歯科治療製品に適用することができる。例えば、P11-4などの組織化した自己組織化ペプチドを含む、好ましくは7.5未満のpHを有する溶液を、所望により噴霧乾燥によりコーティングとして塗布することができる。
次いで、歯科治療製品を包装してもよい。包装は、例えばチューインガムについて慣用されているような紙またはホイルまたはそれらの組み合わせにおける、各製品についての個別の包装、および/またはバルク製品の包装、例えば、1つの包装中の、例えばガラス、紙包装、またはプラスチック製のバック中のいくつかの個別の歯科治療製品であってもよい。もちろん、次いで複数のパッケージを例えば小売のためにさらに包装することができる。
包装された歯科治療製品は、本明細書に開示されるように、製品の医学的および/または美容的使用に関する印刷された情報、例えばリーフレットまたはラベルを含んでもよい。
本発明は、本発明の方法により得られる歯科治療製品をも提供する。
一態様において、本発明は、本明細書に記載されるように、脱灰した歯を有する対象の歯表面の脱灰を減少させるのに使用するための、特に脱灰した歯を有する対象の歯の表面のさらなる脱灰を減少させるための歯科治療製品を提供する。
本発明の文脈において、脱灰された歯は、必ずしも齲蝕の存在を意味するのではなく、歯の脱灰に向かう脱灰および再石灰化のバランスの変化を意味する。例えば、対象は、脱灰を助長する疾患または障害、例えば、健康な対象において生じる歯の再石灰化を防止または低減する疾患または障害を有してもよい。本発明者らは、驚くべきことに、再石灰化がしばしば満足のいく結果につながらない場合、本発明の歯科治療製品の適用がさらなる脱灰の防止または低減に役立ってもよいことを見出した。例えば、歯科治療製品は、口腔乾燥症、唾液分泌低下、歯ぎしり、象牙質過敏症、および/または歯のびらんを有する対象の処置に使用するためのものであってもよい、すなわち、脱灰した歯を有する対象は、これらの疾患または障害の1つまたは複数を有する対象であってもよい。好ましくは、本発明の歯科治療製品の投与により、これらの疾患において、自己組織化ペプチドの層が歯の表面に形成され、それは侵食または脱灰されてもよく、すなわち歯自体が損傷する前に犠牲層として機能する。
一実施形態において、対象は、口腔乾燥症を有する。口腔乾燥症は、口渇の主観的な感覚であり、唾液腺の機能低下に関連していることが多い(常にではない)。口腔乾燥症は、唾液の組成の変化、または唾液の流れの減少に関連しているかまたは、特定できる原因を有さなくてもよい。
この症状は非常に一般的であり、多くの種類の薬の副作用として見られることが多い。高齢者(主にこの群はいくつかの薬を服用する傾向があるため)、または薬物を乱用している人、例えばメタンフェタミンの慢性的な使用者、または口呼吸をする人においてよく見られる。脱水、唾液腺を含む放射線療法、化学療法、およびいくつかの疾患は、減少した唾液分泌(唾液分泌低下)、または唾液の粘稠度の変化を引き起こし、それにより口腔乾燥症の訴えを引き起こすことができる。時には特定可能な原因がなく、時には訴えについて心因的な理由があってもよい。
唾液分泌低下は病歴および検査に基づいて行われる臨床診断だが、減少した唾液の流れは客観的な定義が与えられている。唾液腺の機能低下は、全体および/または個々の腺流量の客観的に実証可能な減少として定義されている。正常な人の刺激されていない全唾液流量は1分あたり0.3-0.4mlであり、1分あたり0.1ml未満では著しく異常である。5分間で腺当たり0.5ml未満または10分間で腺当たり1ml未満の刺激唾液流量が減少する。主観的口腔乾燥症なる語は、乾燥の臨床的証拠がない場合の症状を説明するために時々使用される。口腔乾燥症は、唾液の組成の変化(漿液性から粘液性へ)の結果として生じてもよい。唾液腺の機能不全は、口腔乾燥症、唾液腺の唾液分泌低下、および唾液過多の存在を表す包括的な語である(https://en.wikipedia.org/wiki/Xerostomia)。
したがって、一実施形態において、口腔乾燥症は、唾液分泌低下、例えば、刺激されていない全唾液流量が毎分0.1ml未満であることに関連する。対象はまた、口渇の自覚的感覚のない唾液分泌低下を有してもよい。
減少した唾液分泌は、歯の再石灰化の速度を有意に低下させ、ゆえにバランスを脱灰にシフトさせる。唾液の緩衝効果がなければ、齲蝕原性虫歯は一般的な特徴となり、そうでない場合よりはるかに積極的に進行してもよい(「蔓延齲蝕」)。それは、通常は免れる歯の表面、例えば頸部齲蝕および根面齲蝕に影響を与えてもよい。これは、放射線誘導齲蝕と呼ばれる大唾液腺を含む放射線療法を受けている患者においてよく見られる。
減少した唾液分泌は、不安または脱水などの生理的影響によるか、または抗コリン薬、交感神経刺激薬、利尿薬などのキセロジェニック(xerogenic)薬によりもよい。喫煙は、別の考えられる原因である。メタンフェタミン、大麻、幻覚剤、またはヘロインなどの他の娯楽用薬物の投与も、口腔乾燥症および歯の脱灰につながってもよい。口腔乾燥症は、シェーグレン症候群、例えば原発性または続発性シェーグレン症候群など、唾液産生細胞に損傷を与える自己免疫状態によりも引き起こされてもよい。口腔乾燥症は、セリアック病とも関連していてもよい。制御不良の糖尿病、慢性移植片対宿主病、または腎障害のために血液透析を受けている人における水分摂取量の低下などのホルモン障害も、脱水による口腔乾燥症を引き起こしてもよい。口腔乾燥症は、C型肝炎ウイルス(HCV)の感染の結果であってもよい。唾液腺機能不全のまれな原因は、サルコイドーシスであってもよい。ヒト免疫不全ウイルスまたは後天性免疫不全症候群(AIDS)による感染は、びまん性浸潤性リンパ球増加症症候群(DILS)として既知の関連する唾液腺疾患を引き起こしてもよい。
一実施形態において、対象は歯ぎしり、すなわち過剰な歯ぎしりまたは顎の食いしばりを有する。一般的に、いくつかの症状は、過敏な歯、あごの筋肉の痛み、頭痛、歯の磨耗、および歯の修復物(例えばクラウンおよび詰め物)の損傷を含む歯ぎしりに関連している。この文脈において、慣習の(of the convention)歯科治療製品は、歯ぎしりまたは顎の食いしばりを必ずしも減少させるわけではないが、歯のさらなる脱灰を防止または減少させる機能を果たす。
対象は、象牙質過敏症を有してもよい。象牙質過敏症は、刺激、典型的には熱、蒸発、触覚、浸透圧、化学的または電気的刺激に反応して露出した象牙質表面から生じる、特徴が鋭く、持続時間の短い歯の痛みに関連しており;他のいずれの歯科疾患にも起因できない。ある程度の象牙質の知覚過敏は正常だが、通常、冷たい飲料を飲むなどの日常の活動において痛みは感じられない。
対象は、歯のびらんを有してもよい。酸侵食は、歯の摩耗の一種である。これは、細菌起源でない酸による化学的溶解による歯の構造の不可逆的な損失として定義される。酸侵食はエナメル質で始まり、それが薄くなり、象牙質に進行してもよく、歯にくすんだ黄色の外観を与え、象牙質過敏症をもたらす。侵食の最も一般的な原因は、酸性の食品および飲料によるものである。一般に、pH2-3未満の飲食物は、歯の侵食効果を引き起こすことが知られている。胃食道逆流症も、びらんに関連していてもよい。
好ましくは、歯科治療製品が投与される対象は、チャラコムスケールで少なくとも1、好ましくは少なくとも4、または最も好ましくは少なくとも7の臨床口腔乾燥スケールを有する。
本発明の歯科治療製品は、対象の口に投与され、咀嚼を受けてもよい。有利には、それは、少なくとも3分間口の中に維持される。歯科治療製品はまた、少なくとも4分間、好ましくは少なくとも5分間または少なくとも10分間、口の中に維持されてもよい。
本発明者らは、これが歯科治療製品の2つのマトリックス、すなわち組織化した自己組織化ペプチドのマトリックスの少なくとも部分的な分離を可能にし、このことが、組織化した自己組織化ペプチドの保護層、および例えば歯を清潔にすることに寄与する歯科治療製品のガムマトリックスなどの形成をもたらすことを見出した。自己組織化ペプチドの保護層の形成は、さらなる脱灰を減少させる。増加した再石灰化とは対照的に、この効果は唾液の存在に依存せず、ゆえに、それは減少または欠如した唾液分泌を有する対象においても利用できる。
キャンディー、トローチ、ゼラチンガム、タフィー、チューインガム、ビスケット、または噛む玩具などの、特にチューインガム(ヒトのため)または噛む玩具(動物のため)などの長時間(例えば、5分以上)適用に関連する形態の、噛むことを必要とするかまたは可能にする本発明の歯科治療製品は、その使用がバイオフィルムまたは歯垢を同時に減少させてもよく、ゆえに歯の表面および潜在的な病変への接近を容易にしてもよいため、特定の利点に関連する。かかる製品はまた、唾液分泌を増加させる。
したがって、好ましくは、本発明の歯科治療製品を咀嚼すると、ガムベースは歯の表面を清潔にする(例えば、それはペリクルおよび/またはバイオフィルム/および/または食物破片および/または結石および/または汚れ、好ましくはこれらの全ての存在を減少させる)。および組織化した自己組織化ペプチドのマトリックスは、歯の表面の脱灰を低減または防止するフィルムを歯の表面に提供する。
歯科治療製品が対象により咀嚼される、すなわち噛まれると、有利である。本発明者らは、好ましくは、本発明の歯科治療製品の5分間の咀嚼は、唾液の流れが少なくとも10倍増加することを見出した。
所望により、歯科治療製品は、副交感神経刺激薬などの唾液分泌促進剤をさらに含む。したがって、歯科治療製品は、さらなる脱灰を低減することに加えて、口腔乾燥症の他の症状、特に口渇の感覚をも低減させてもよい。しかしながら、これは本発明の文脈において必要でない。
自己組織化ペプチドの他のガレヌス形態、例えば練り歯磨きまたはゲルと比較して、本発明の歯科治療製品は、対象により容易に投与されてもよく、例えば、それは職場でまたは旅行中に投与されることができ、それは洗面器または水の使用を必要としない。投与の容易さは、対象のコンプライアンスを高める。練り歯磨きと比較した別の利点は、典型的に練り歯磨き中に含有される研磨剤の不在である。これは、病理学的に脱灰した歯をすでに有している対象にとって特に有益である。さらに、本発明の歯科治療製品の本質的に乾燥した処方は、製品の安定性を高め、それはより長期間保存できる。
本発明の歯科治療製品は、例えば、少なくとも1日1回、好ましくは少なくとも1日2回投与されてもよい。それはまた、少なくとも1日3回、1日4回または1日5回投与されてもよい。例えば、対象が口渇の増加した感覚を有する場合に投与されてもよい。歯科治療製品はまた、必要に応じて、歯を磨く代わりに、食事または間食の後に投与されてもよい。口腔乾燥症を軽減するために、起床後に歯科治療製品を投与されてもよい。好ましくは、対象は定期的に歯科治療製品を適用し、本発明の製品を使用することによりさらなる脱灰を避けることができるようにする。例えば、歯科治療製品は、少なくとも連続2日間、少なくとも連続3日間、または少なくとも連続5日間投与されてもよい。好ましくは、製品は、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも6ヶ月、または少なくとも1年間投与される。製品は、寿命の残りの間、例えば毎日投与されることができる。
有利なことに、歯科治療製品は、特に、脱灰した歯を有する対象において、齲食の発生率を低下させ、好ましくは齲蝕を防止する。本発明の歯科治療製品はまた、象牙質過敏症に関連する痛みを軽減してもよい。
本明細書で使用される場合、「対象」は、歯を有する任意の対象、例えば、ヒトなどの哺乳動物、イヌ、ネコなどのネコ科動物、マウス、ラット、ハムスター、モルモットなどの齧歯類、ウシ、ウマ、ラクダ、ヒツジ、ヤギ、またはその他のペット、農場または動物園の歯を有する動物を指す。好ましくは、対象はヒトである。
本発明の文脈において、明示的に言及されない限り、または文脈から明らかでない限り、「a」は単数形に限定されず、「1つまたは複数」を意味することもできる。例えば、「歯」への言及は、他に明示的に言及されない限り、複数の歯、特に対象のすべての歯への言及を含む。
以下の実施例および実施形態は、本発明を説明するためのものであり、限定するためのものではない。本明細書に引用されるすべての参考文献は、本明細書に完全に組み込まれる。
図1:コーティングされたチューインガムの調製のための一般的な製造フロー
図2:タフィーの製造のための一般的な製造フロー。温度に敏感な材料の追加は、オンラインミキサーの後でもよい。
図3:本発明のチューインガムの例。
図3A:組織化した自己組織化ペプチドおよびガムベース、例えばチクルを含むチューインガム製品。
図3B:チューインガムA)味を含むシェルB)組織化した自己組織化ペプチドおよびガムベース、例えばチクルを含むマトリックス。
図3C:コーティングされたチューインガム:A)味および/または自己組織化ペプチドを含むシェル/コーティング。B)組織化した自己組織化ペプチドおよびガムベースマトリックスを含むコア。
図3D:コーティングされたチューインガム:A)組織化した自己組織化ペプチドを含むシェル。B)ガムベース、例えばチクルを含むコア。ガムベースは、圧縮ガムから作られてもよい。
図4:実施例1Bに従って調製された圧縮ガムの説明ごとに組織化したP11-4を含む最終的な製造されたチューインガムの例。
図5:滴定を伴う実施例1Aに従って調製された組織化したP11-4を含むタフィーの断面。
図6:保護層を有する実施例2のSEM写真。a)無傷のヒトエナメル質(実験中にワニスでカバーされ、検査のために除去される)b)処置の保護効果を証明する図7と比較して減少した脱灰を示す、酸侵食実験後の保護層を有する露出したヒトエナメル質。倍率:1000x、シグナル:SE2、EHT:10
図7:保護層のない実施例2のkVSEM写真。a)無傷のヒトエナメル質(実験中にワニスでカバーされ、検査のために除去される)b)重度の脱灰を示す、酸侵食実験後の保護層のない露出したヒトエナメル質。倍率:1000x、シグナル:SE2、EHT:10kV
図8:リファレンス組織化したP11-4のTEM、TEM、50’000x、50kV、AMT
図9:P11-4の明確なファイバー束を示す、人工的に噛んだタフィー唾液のTEM、実施例3.TEM、50’000x、50kV、AMTを参照のこと。
図10:プレミックスおよび滴定を用いて実施例1に従って調製された溶液。含有量は35mg*ml-1である。
図11:わずかに黄色がかった不透明な溶液をもたらす、滴定なしで実施例1に従って調製された溶液。含有量は35mg*ml/Lである。
図12:歯科治療製品を人工的に咀嚼するための装置。同様の装置は、ミネソタ大学の歯科用咀嚼機であり、例えば、https://www.youtube.com/watch?v=LEJymW-g0B0において示される。
図13:単量体および高分子の自己組織化ペプチドの保護効果の比較。A 卵グリッド上の試料分布。左上の元の、ニスで保護された未処置の表面、右上:重合した自己組織化ペプチドを有する試料1。左下-単量体の自己組織化ペプチドを有する試料2、右下の非保護表面。B Maybelline Express Finish 40sでコーティングされた、描かれたグリッドを有する空の鶏卵。「V」で示された上部の正方形は、マニキュアで完全にコーティングされており、邪魔されない自然な表面を示す。次の調査のために、残りの3つの正方形は空白のままにされる。C 試料割り当てのためのグリッドを有する着色された鶏卵。左上のやや白っぽい外観は、ニスによる保護のためであり、従って色の良い密着をもたらさない。D 結晶皿中でのCoca Cola(登録商標)中での卵殻のインキュベーション。試料でコーティングされた部位は、適切なバランスおよび液体の酸への完全な接触を保証するために、2gの鉛でバランスが取られた。E 水ですすいだ後のCoca Cola(登録商標)中での5分間のインキュベーション後の卵3。左上:ワニス「V」で保護された領域、右上:高分子P11-4「P」、左下:単量体P11-4「M」、右下:対照「C」。F 分析される領域(細い線)を含む白黒変換された表面の例。G ImageJ出力の「Analyze Particle」の結果。保護された表面の高いパーセントは、高分子の自己組織化ペプチドおよび単量体の自己組織化ペプチドでの中間の保護を有する試料での侵食モデル中で見られ、ほとんどの侵食は保護なし、つまり対照で見られる。注目すべきことに、色はワニスに付着せず、このことはワニス試料について0%の黒い領域が示されることを説明する。
実施例
実施例1:本発明の歯科治療製品の調製
A)本発明のタフィーの調製
材料提供後、コンピューター基剤の秤量システムは、第1のマトリックスを生成する後続の調理プロセスのために、すべての材料を正確に秤量することを保証する。調理を、100-150°Cで攪拌しながら行う。
実施例1:本発明の歯科治療製品の調製
A)本発明のタフィーの調製
材料提供後、コンピューター基剤の秤量システムは、第1のマトリックスを生成する後続の調理プロセスのために、すべての材料を正確に秤量することを保証する。調理を、100-150°Cで攪拌しながら行う。
並行して、プレミックスを調製する。自己組織化ペプチド、例えばP11-4を、適切な容器中へ秤量する。次いで、粉末を攪拌しながら、塩基性溶媒、すなわち0.1N NaOH溶液で調整されたpH8の水を含有する別の容器中へ移す。自己組織化ペプチドの追加後、溶液を塩基性pHで5分間保持して、単量体ペプチドを確保する。次いで、酸、好ましくはリン酸またはクエン酸0.1Nを使用して、溶液をゆっくりとpH6に滴定し、ペプチドの自己組織化を開始する。このことは、わずかに不透明な溶液をもたらす。ペプチドの濃度は、例えば、20-100g/Lの間であってもよい。
製品の要件を満たすために、プレミックスを、オンライン混合中または冷却トンネルにおけるオンライン混合の直後に継続的に追加する。好ましくは、最高温度85℃の冷却段階で。得られた生のタフィーを伸ばし、コーンローラーでロッドに成形し、続いてレベリングローラーにより棒状に成形する。この形状の変化の後、冷却されたタフィーをカットし、オンラインでラップ中へ包む。包まれたタフィーを、さらなる包装を待つバルクとして包装または保管してもよい。
あるいは、滴定なしに次のようにバルクを調製することもできる。
材料提供後、コンピューター基剤の秤量システムにより、第1のマトリックスを生成する後続の調理プロセスのために、すべての材料を正確に秤量する。調理を、100-150°Cで攪拌しながら行う。
並行して、プレミックスを調製する。自己組織化ペプチド、例えばP11-4を、適切な容器中へ秤量する。次いで、粉末を撹拌しながら、好ましくはリン酸またはクエン酸のpH6の酸溶液を含有する別の容器中へ移す。必要に応じて、pHを対応する酸で補正する。このことは、不透明で黄色がかった粘性のある溶液を生じさせる。ペプチドの濃度は、例えば、20から60g/Lの間であってもよい。
製品の要件を満たすために、プレミックスを、オンライン混合中または冷却トンネルにおけるオンライン混合の直後に継続的に追加する。できれば最高温度85°Cの冷却段階で、得られた生のタフィーを伸ばし、コーンローラーでロッドに成形し、続いてレベリングローラーにより棒状に成形する。この形状の変化の後、冷却されたタフィーをカットし、オンラインでラップ中へ包む。包まれたタフィーを、さらなる包装を待つバルクとして保管または包装してもよい。
B)本発明のチューインガムの調製
材料提供前に、SAPマトリックスを調製する。自己組織化ペプチドを適切な容器中へ秤量する。次いで、粉末を撹拌しながら、塩基性溶媒、すなわち0.1N NaOH溶液で調整されたpH8の水を含有する別の容器中へ移す。自己組織化ペプチドの追加後、溶液を塩基性pHで5分間維持して、単量体ペプチドを確保する。次いで、酸、好ましくはリン酸またはクエン酸0.1Nを使用して、溶液をゆっくりとpH6に滴定し、ペプチドの自己組織化を開始する。このことは、わずかに不透明な溶液を生じさせる。ペプチドの濃度は、例えば20から100g/Lの間であってもよい。次いで、この溶液を乾燥させ、例えば、凍結乾燥または噴霧乾燥して、マトリックスのファイバー状構造を保存する。
材料提供前に、SAPマトリックスを調製する。自己組織化ペプチドを適切な容器中へ秤量する。次いで、粉末を撹拌しながら、塩基性溶媒、すなわち0.1N NaOH溶液で調整されたpH8の水を含有する別の容器中へ移す。自己組織化ペプチドの追加後、溶液を塩基性pHで5分間維持して、単量体ペプチドを確保する。次いで、酸、好ましくはリン酸またはクエン酸0.1Nを使用して、溶液をゆっくりとpH6に滴定し、ペプチドの自己組織化を開始する。このことは、わずかに不透明な溶液を生じさせる。ペプチドの濃度は、例えば20から100g/Lの間であってもよい。次いで、この溶液を乾燥させ、例えば、凍結乾燥または噴霧乾燥して、マトリックスのファイバー状構造を保存する。
材料提供後、コンピューター基剤の秤量システムにより、後続の混合手順のためにすべての材料を正確に秤量する。造粒剤、最も好ましくはソルビトール、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルクなどを追加し、次いでブレンダー中で混合する。その後、組織化したペプチドの粉末を追加し、自由流動性の粉末をプレス装置中へ直接投入する。
味の点で有用性を向上させるために、コーティングバルクの調製後に、すなわち別の容器においてコーティングを適用してもよい。このことのために、ペプチド溶液を上記のように調製してもよい。次いで、この溶液を、均質化によりフレーバー、着色剤などに追加し、後に圧縮ガムのスプレーコーティングのために使用する。
コーティング後、ガムを直接膨らませて密封し、所望によりさらに包装してもよい。
エナメルディスク調製
-冷蔵庫から好ましくはヒトの歯を除去する
歯は無傷の表面を有するべきである
-それを吸い取って乾かす
-エナメル質の一部を切り取る
-PBS溶液中に保管する
-冷蔵庫から好ましくはヒトの歯を除去する
歯は無傷の表面を有するべきである
-それを吸い取って乾かす
-エナメル質の一部を切り取る
-PBS溶液中に保管する
インキュベーション
-PBS溶液からスライスを除去する
-水道水下ですすぐ
-再石灰化バッファーで48時間インキュベートする
-溶液から除去する
-2K 接着剤で人工咀嚼装置の人工歯にエナメル質スライスを適用する
-人工唾液3mLで5分間組織化したP11-4(33mg/ml)有りまたは無しの人工咀嚼タフィー
「唾液」を除去する
エナメル質1切を「唾液」中で5分間インキュベートする
-歯から(form)エナメル質スライスを除去する
- Coca Cola中でエナメル質片を30分間インキュベートする
-吸取紙を置く
-24時間風乾する
-PBS溶液からスライスを除去する
-水道水下ですすぐ
-再石灰化バッファーで48時間インキュベートする
-溶液から除去する
-2K 接着剤で人工咀嚼装置の人工歯にエナメル質スライスを適用する
-人工唾液3mLで5分間組織化したP11-4(33mg/ml)有りまたは無しの人工咀嚼タフィー
「唾液」を除去する
エナメル質1切を「唾液」中で5分間インキュベートする
-歯から(form)エナメル質スライスを除去する
- Coca Cola中でエナメル質片を30分間インキュベートする
-吸取紙を置く
-24時間風乾する
SEM調製
-試料をカーボンテープ状にSEM試料ホルダー上に置く
-アルゴン下のAuプラズマ中で30秒間試料をスパッタする
金での20mAコーティングでの8*10-2Pa30秒
SEM「CarlZeiss」中で試料を分析する。
-試料をカーボンテープ状にSEM試料ホルダー上に置く
-アルゴン下のAuプラズマ中で30秒間試料をスパッタする
金での20mAコーティングでの8*10-2Pa30秒
SEM「CarlZeiss」中で試料を分析する。
上記のように、エナメル質スライスを組織化したP11-4またはブランク(唾液のみ)を含むタフィーで人工的に咀嚼し、次いでCoca Cola中で30分間インキュベートすることにより酸侵食を誘導した。組織化したP11-4を有するタフィーの咀嚼により形成される保護層有りまたは無しでの代表的なエナメル質スライスのSEM写真を、図6(形成される保護層無し)および7(P11-4あり、保護層あり)に示す。酸保護/犠牲層を有する試料は、保護を有さない試料より低い侵食を示す。
実施例3:マトリックスから溶出するファイバーの測定
材料
-対照として組織化されるP11-4
-uL-ピペット Soccorex
-Cu-TEMテンプレート200メッシュ EMS215-412-810
-酢酸ウラニル3% EMS 22400-2 ロット:1B155953/131007
-EM900 TEM Zeiss
材料
-対照として組織化されるP11-4
-uL-ピペット Soccorex
-Cu-TEMテンプレート200メッシュ EMS215-412-810
-酢酸ウラニル3% EMS 22400-2 ロット:1B155953/131007
-EM900 TEM Zeiss
試料:
-組織化したP11-4(35mg/ml)有りまたは無しで1つのタフィーを人工唾液3mL中に置く(実施例2を参照)
-人工咀嚼装置中で5分間人工咀嚼する
-上澄み(唾液)を除去する
-組織化したP11-4(35mg/ml)有りまたは無しで1つのタフィーを人工唾液3mL中に置く(実施例2を参照)
-人工咀嚼装置中で5分間人工咀嚼する
-上澄み(唾液)を除去する
方法TEM
-試料(10mg/mL)を1:63の比率のH2Oで希釈する
-TEMグリッド試料上に1μLの対照溶液を置く
-パラフィルム上に20μLの水を置く
-上向きの暗い部位を有するTEMグリッドをパラフィルム上、ドロップの近くに静かに置く
-TEMカーボンコーティンググリッド(六角形)上への10 μL試料の適用
-10分間のインキュベーション
-未結合の試料をティッシュペーパーで除去する
-グリッドを3%酢酸ウラニル溶液20μl中へ置く
-40秒のインキュベーション
-未結合の酢酸ウラニルをティッシュペーパーで除去する
-グリッドを蒸留水で2回洗浄する
グリッドの上部に5μLの液滴をピペッティングし、それを除去する
-室温で20分間乾燥させる
-TEMのための試料ホルダー中へ試料を導入する
-50kV、少なくとも9*10-6hPaでの真空で分析する
-試料(10mg/mL)を1:63の比率のH2Oで希釈する
-TEMグリッド試料上に1μLの対照溶液を置く
-パラフィルム上に20μLの水を置く
-上向きの暗い部位を有するTEMグリッドをパラフィルム上、ドロップの近くに静かに置く
-TEMカーボンコーティンググリッド(六角形)上への10 μL試料の適用
-10分間のインキュベーション
-未結合の試料をティッシュペーパーで除去する
-グリッドを3%酢酸ウラニル溶液20μl中へ置く
-40秒のインキュベーション
-未結合の酢酸ウラニルをティッシュペーパーで除去する
-グリッドを蒸留水で2回洗浄する
グリッドの上部に5μLの液滴をピペッティングし、それを除去する
-室温で20分間乾燥させる
-TEMのための試料ホルダー中へ試料を導入する
-50kV、少なくとも9*10-6hPaでの真空で分析する
人工唾液は、本発明のタフィーの咀嚼後の自己組織化ペプチドP11-4の組織化したファイバーを含み、すなわち、組織化した自己組織化ペプチドは、タフィーの基部に組み込まれた後、および咀嚼により同じものから抽出された後、その組織化した形態を維持する。このことは、歯を侵食から保護する保護犠牲層の歯上での形成を可能にする。
実施例4:酸侵食に対する単量体および組織化した自己組織化ペプチドの保護効果の比較
この研究の目的は、タフィーを用いた例示的な実験に基づいて、単量体の自己組織化ペプチドと比較した高分子の自己組織化ペプチドの保護効果を決定することであった。
この研究の目的は、タフィーを用いた例示的な実験に基づいて、単量体の自己組織化ペプチドと比較した高分子の自己組織化ペプチドの保護効果を決定することであった。
ヒトの歯の入手可能性は限られているため、侵食試験のためのヒトのエナメル質の代わりに鶏卵を使用する代替モデルが確立されている。鶏卵はヒトの歯のようにリン酸カルシウムではなく炭酸カルシウムでできているが、このモデルは酸性の攻撃に対する保護効果を示すのに適している。パリセード構造を有する鶏卵の炭酸カルシウム構造は、ヒトの歯のリン酸カルシウムの結晶構造に似ている。さらに、ヒトの歯は、炭酸カルシウムの割合(-4%)も含有する(Klimuszko et al.2018 Odontology 106:369-376)。
酸侵食における酸性攻撃は、酢酸、リン酸、またはその他の有機酸または無機酸により引き起こされてもよい。翻訳の目的で、Coca Cola(登録商標)を使用した。これは、経口pHを大幅に低下させる広く消費されている飲料の1つであり、世界中で毎日17億食分のCoca Colaが使用される。
この半定量的酸侵食モデルにおいて試験される仮説は、卵殻が、単量体の自己組織化ペプチドP11-4と比較して、高分子または凝集した自己組織化ペプチドP11-4によりよりよく保護されるかどうかである。
この仮説を証明するために、2セットのタフィーを作成して比較した。基本的な処方は同一であったが、ペプチドを、単量体として単量体形態に、およびヒドロゲルとして高分子形態で追加した。材料を、加熱工程の後、しかしミキシングロッドの使用前に、タフィーの製造プロセス中に追加した。
タフィーを切り、4.2gを15mLの遠心分離管中に秤量した。口腔中に存在する天然唾液および容量を模倣した3mLの等張NaCl溶液を追加し、試料を回転ホイール中に一晩置いた。
生の鶏卵を片側を注意深く開き、卵白および卵黄を捨てた。次いで、空の鶏卵を洗浄して乾燥させた。乾燥に続き、卵の2箇所に、最初に細い鉛筆でグリッドを描き、次いでマニキュアでコーティングした。図13Bを参照のこと。
鶏卵上にスポンジで卵に直接色を適用することによるより良い見やすさのために、マニキュアが乾いた後、青い食用染料「ブリリアントブルーFCF」で卵を着色した。次いで、清潔なスポンジを使用して、余分な色を除去し、色が均一に分布するようにした。図13Cを参照のこと。次いで、部分的に着色した卵を、40℃で2時間乾燥させた。
乾燥後、試料を、図13Aで定義されているように割り当てた。
抽出した試料または対照25μLをピペットで乾燥卵の表面に置き、それに浸した。この工程を2回反復して、正方形が完全に覆われるようにした。
40°Cで1時間乾燥した後、卵殻を21°CのCoca Cola(純粋)中に置き、図13Dのように5、10および20分間インキュベートした。
インキュベーション後、卵殻を除去し(図13E)、水で洗浄した後、アセトンでワニスを除去した。次いで、卵殻を風乾した。
次いで、試料が適用された領域を、色の分布についてデジタルUSB顕微鏡で調査した。酸性液体が卵殻を侵食した領域において、色が殻の表面とともに侵食されるため、表面の染料が少なくなった。
画像をImageJで開き、各画像を選択してバイナリ画像に変換した、すなわち、シェルが保護されていた濃い青色のシェルの暗い領域が黒に変換され、シェルが侵食された明るい領域が白に変換された。例示的な写真を図13Fに示す。グリッド内で、「Analyze-Particle」機能を使用して、可能な限り大きな正方形を分析した。
マニキュアは卵殻の表面への色の接近を妨げるので、殻がワニスの下で最適に保護されていても、洗浄後に色が失われることに注意する必要がある。
結論
得られたデータは、高分子自己組織化ペプチドP11-4「P」が単量体自己組織化ペプチドP11-4「M」と比較してより優れた侵食保護をもたらすという仮説を確認する。効果は、5分間の短時間のインキュベーションで最も高く、高分子材料は、単量体形態および対照「C」と比較して、約20%多くの領域を保護する(図13G)。インキュベーション時間が長くなると、効果と値の差は小さくなるが、高分子の自己組織化ペプチドは、対照より保護性の高い単量体の自己組織化ペプチドより優れた保護効果を依然として有する。
得られたデータは、高分子自己組織化ペプチドP11-4「P」が単量体自己組織化ペプチドP11-4「M」と比較してより優れた侵食保護をもたらすという仮説を確認する。効果は、5分間の短時間のインキュベーションで最も高く、高分子材料は、単量体形態および対照「C」と比較して、約20%多くの領域を保護する(図13G)。インキュベーション時間が長くなると、効果と値の差は小さくなるが、高分子の自己組織化ペプチドは、対照より保護性の高い単量体の自己組織化ペプチドより優れた保護効果を依然として有する。
発明の実施形態
1.
(i)配列番号21の配列を含む自己組織化ペプチド、ここで該自己組織化ペプチドは、組織化した形態(特に、少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%または少なくとも95%)で本質的に存在する、および
(ii)薬学的に許容される基剤、
を含む歯科治療製品であって、ここで該歯科治療製品は、チューインガム、ソフトチュー、ゼラチンガム、チューインガム、チューインガム、タフィー、トローチおよびタブレットからなる群から選択される本質的に固体の製品であり、
該歯科治療製品は、研磨性でない、歯科治療製品。
2.組織化した形態の自己組織化ペプチドが、薬学的に許容される基剤中、好ましくはガムベース中に埋め込まれている、実施形態1の歯科治療製品。
3.ガムベースが高分子、可塑剤および/または樹脂を含む、実施形態2の歯科治療製品。
4.ガムベースが、
a)ブタジエン-スチレンゴム、イソブチレン-イソプレン共重合体(ブチルゴム)、パラフィン(フィッシャー・トロプシュ法により製造)、石油系、石油ワックス合成、ポリイソブチレンポリ酢酸ビニル、ポリイソブタジエンおよびイソブチレン-イソプレン共重合体、ポリブテン、ポリブタジエンおよびポリイソブチレンなどの低分子量エラストマー、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンなどのビニル高分子エラストマー、酢酸ビニル/ラウリン酸ビニル、酢酸ビニル/ステアリン酸ビニル、エチレン/酢酸ビニル、ポリビニルアルコールなどのビニル共重合エラストマー、またはそれらの混合物からなる群から選択される合成成分、および/または
b)チクル、チキバル、クラウンガム、グッタハンカン、マサランデュババラタ、マサランデュバチョコレート、ニスペロ、ロスディーニャ、ベネズエラチクル、ジェルトン、レチェサスピ、ペンダーレ、ペリロ、レチェデヴァカ、ニガーグッタ、ツノ、チルテ、および天然ゴムからなる群から選択される天然成分
を含む、実施形態2の歯科治療製品。
5.ゼラチン、卵白、レシチン、ペクチンまたはデンプンを含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
6.自己組織化ペプチドの濃度が0.1-500mg/kg、好ましくは約5-15mg/kgである、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
7.前記ペプチドが配列番号22の配列を含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
8.前記ペプチドが配列番号23の配列を含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
9.前記ペプチドが配列番号24の配列を含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
10.前記ペプチドが配列番号25の配列を含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
11.前記ペプチドが配列番号26の配列を含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
12.前記ペプチドが、配列番号1-20のいずれか1つの配列を含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
13.前記自己組織化ペプチドが、配列番号1、2または20の配列の1つに対して少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含み、ここで好ましくは、前記ペプチドが配列番号1の配列を含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
14.前記自己組織化ペプチドが、配列番号1に対して少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含み、ここで好ましくは、前記ペプチドが配列番号1の配列を含む、実施形態13の歯科治療製品。
15.前記自己組織化ペプチドが、配列番号3に対して少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含み、ここで好ましくは、前記ペプチドが配列番号3の配列を含む、実施形態13の歯科治療製品。
16.前記自己組織化ペプチドが、配列番号20に対して少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含み、ここで好ましくは、前記ペプチドが配列番号20の配列を含む、実施形態13の歯科治療製品。
17.前記ペプチドが、7.5未満のpHで自己組織化を行うことができる、実施形態1-15のいずれかの歯科治療製品。
18.前記ペプチドが、7.5を超えるpHで自己組織化を受けることができる、実施形態1-6、12または16のいずれかの歯科治療製品。
19.前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品は、少なくとも0.1μmのサイズを有する0.4重量%以上のミネラル粒子を含まない。
20.歯科治療製品が、a)キシリトール、エリスリトールまたはソルビトールなどのポリオール、好ましくはキシリトールをさらに含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
21.歯科治療製品が、b)リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、例えばヒドロキシアパタイトなどのリン酸塩をさらに含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
22.歯科治療製品が、c)ピロリン酸塩をさらに含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
23.歯科治療製品が、d)重曹または尿素などのpH制御剤をさらに含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
24. a)組織化した自己組織化ペプチドのマトリックスを提供すること
b)薬学的に許容される基礎、好ましくはガムベースを提供すること、ここで、工程a)およびb)は任意の順序で実行することができる、
c)組織化した自己組織化ペプチドのマトリックスおよび薬学的に許容される基剤、好ましくはガムベースを、所望により他の成分と一緒に均質化すること、
d)歯科治療製品を形成すること、および
e)所望により、歯科治療製品を包装すること
の工程を含む、実施形態1-23のいずれかの歯科治療製品を調製するための方法。
25.工程aのマトリックスが、自己組織化ペプチドが組織化するpH(例えば、配列番号22のペプチドについては7.5未満のpH)を有する溶液を、例えば噴霧乾燥、凍結乾燥または蒸発により乾燥させるように調製される、実施形態24のプロセス。
26.実施形態22または23のいずれかの方法により入手可能である、実施形態1-23のいずれかの歯科治療製品。
27.脱灰した歯を有する対象の歯の表面の脱灰を低減することにおける使用ための、好ましくは脱灰した歯を有する対象の歯の表面のさらなる脱灰を低減するための、実施形態1-23または26のいずれかの歯科治療製品。
28.対象が、歯の再石灰化の減少に関連する疾患または状態を有する、実施形態27の使用のための歯科治療製品。
29.対象が口腔乾燥症、唾液分泌低下、歯ぎしり、象牙質知覚過敏症および/または酸侵食を有する、実施形態27または28のいずれかの使用のための歯科治療製品。
30.対象が口腔乾燥症を有する、実施形態27-29のいずれかの使用のための歯科治療製品。
31.口腔乾燥症が唾液分泌低下に関連する、実施形態30の使用のための歯科治療製品。
32.対象が低唾液分泌を有する、実施形態27-31のいずれかの使用のための歯科治療製品。
33.対象が歯ぎしりを有する、実施形態27-32のいずれかの使用のための歯科治療製品。
34.対象が酸侵食を有する、実施形態27-33のいずれかの使用のための歯科治療製品。
35.対象が胃食道逆流症を有する、実施形態34の使用のための歯科治療製品。
36.対象がデンタイン過敏症を有する、実施形態27-35のいずれかの使用のための歯科治療製品。
37.対象が、チャラコムスケールで少なくとも1、好ましくは少なくとも4または少なくとも7の臨床口腔乾燥スケールを有する、実施形態27-36のいずれかの使用のための歯科治療製品。
38.歯科治療製品が対象の口に投与され、ここで好ましくは、歯科治療製品が、少なくとも3分間口の中に維持される、実施形態27-37のいずれかの使用のための歯科治療製品。
39.歯科治療製品が対象により咀嚼され、好ましくは5分間の咀嚼が唾液の流れを少なくとも10倍増加させる、実施形態26-37のいずれかの使用のための歯科治療製品。
40.咀嚼時に、歯肉基部が、歯の表面を洗浄し、組織化した自己組織化ペプチドのマトリックスが、歯の表面に歯の表面のさらなる脱灰を低減または防止するフィルムを提供する、実施形態27-39のいずれかの使用のための歯科治療製品。
41.歯科治療製品が、少なくとも1日1回、好ましくは少なくとも1日2回投与される、実施形態27-40のいずれかの使用のための歯科治療製品。
42.歯科治療製品が、所望により、歯を磨く代わりに、食事または軽食の後に投与される、実施形態27-41のいずれかの使用のための歯科治療製品。
43.口腔乾燥症を軽減するために、目覚めた後に歯科治療製品が投与される、実施形態27-42のいずれかの使用のための歯科治療製品。
44.歯科治療製品が、発生率を低下させ、好ましくは齲蝕を予防する、実施形態27-43のいずれかの使用のための歯科治療製品。
45.象牙質知覚過敏症に関連する痛みを軽減する、実施形態27-44のいずれかの使用のための歯科治療製品。
1.
(i)配列番号21の配列を含む自己組織化ペプチド、ここで該自己組織化ペプチドは、組織化した形態(特に、少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%または少なくとも95%)で本質的に存在する、および
(ii)薬学的に許容される基剤、
を含む歯科治療製品であって、ここで該歯科治療製品は、チューインガム、ソフトチュー、ゼラチンガム、チューインガム、チューインガム、タフィー、トローチおよびタブレットからなる群から選択される本質的に固体の製品であり、
該歯科治療製品は、研磨性でない、歯科治療製品。
2.組織化した形態の自己組織化ペプチドが、薬学的に許容される基剤中、好ましくはガムベース中に埋め込まれている、実施形態1の歯科治療製品。
3.ガムベースが高分子、可塑剤および/または樹脂を含む、実施形態2の歯科治療製品。
4.ガムベースが、
a)ブタジエン-スチレンゴム、イソブチレン-イソプレン共重合体(ブチルゴム)、パラフィン(フィッシャー・トロプシュ法により製造)、石油系、石油ワックス合成、ポリイソブチレンポリ酢酸ビニル、ポリイソブタジエンおよびイソブチレン-イソプレン共重合体、ポリブテン、ポリブタジエンおよびポリイソブチレンなどの低分子量エラストマー、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンなどのビニル高分子エラストマー、酢酸ビニル/ラウリン酸ビニル、酢酸ビニル/ステアリン酸ビニル、エチレン/酢酸ビニル、ポリビニルアルコールなどのビニル共重合エラストマー、またはそれらの混合物からなる群から選択される合成成分、および/または
b)チクル、チキバル、クラウンガム、グッタハンカン、マサランデュババラタ、マサランデュバチョコレート、ニスペロ、ロスディーニャ、ベネズエラチクル、ジェルトン、レチェサスピ、ペンダーレ、ペリロ、レチェデヴァカ、ニガーグッタ、ツノ、チルテ、および天然ゴムからなる群から選択される天然成分
を含む、実施形態2の歯科治療製品。
5.ゼラチン、卵白、レシチン、ペクチンまたはデンプンを含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
6.自己組織化ペプチドの濃度が0.1-500mg/kg、好ましくは約5-15mg/kgである、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
7.前記ペプチドが配列番号22の配列を含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
8.前記ペプチドが配列番号23の配列を含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
9.前記ペプチドが配列番号24の配列を含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
10.前記ペプチドが配列番号25の配列を含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
11.前記ペプチドが配列番号26の配列を含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
12.前記ペプチドが、配列番号1-20のいずれか1つの配列を含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
13.前記自己組織化ペプチドが、配列番号1、2または20の配列の1つに対して少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含み、ここで好ましくは、前記ペプチドが配列番号1の配列を含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
14.前記自己組織化ペプチドが、配列番号1に対して少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含み、ここで好ましくは、前記ペプチドが配列番号1の配列を含む、実施形態13の歯科治療製品。
15.前記自己組織化ペプチドが、配列番号3に対して少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含み、ここで好ましくは、前記ペプチドが配列番号3の配列を含む、実施形態13の歯科治療製品。
16.前記自己組織化ペプチドが、配列番号20に対して少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含み、ここで好ましくは、前記ペプチドが配列番号20の配列を含む、実施形態13の歯科治療製品。
17.前記ペプチドが、7.5未満のpHで自己組織化を行うことができる、実施形態1-15のいずれかの歯科治療製品。
18.前記ペプチドが、7.5を超えるpHで自己組織化を受けることができる、実施形態1-6、12または16のいずれかの歯科治療製品。
19.前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品は、少なくとも0.1μmのサイズを有する0.4重量%以上のミネラル粒子を含まない。
20.歯科治療製品が、a)キシリトール、エリスリトールまたはソルビトールなどのポリオール、好ましくはキシリトールをさらに含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
21.歯科治療製品が、b)リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、例えばヒドロキシアパタイトなどのリン酸塩をさらに含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
22.歯科治療製品が、c)ピロリン酸塩をさらに含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
23.歯科治療製品が、d)重曹または尿素などのpH制御剤をさらに含む、前述の実施形態のいずれかの歯科治療製品。
24. a)組織化した自己組織化ペプチドのマトリックスを提供すること
b)薬学的に許容される基礎、好ましくはガムベースを提供すること、ここで、工程a)およびb)は任意の順序で実行することができる、
c)組織化した自己組織化ペプチドのマトリックスおよび薬学的に許容される基剤、好ましくはガムベースを、所望により他の成分と一緒に均質化すること、
d)歯科治療製品を形成すること、および
e)所望により、歯科治療製品を包装すること
の工程を含む、実施形態1-23のいずれかの歯科治療製品を調製するための方法。
25.工程aのマトリックスが、自己組織化ペプチドが組織化するpH(例えば、配列番号22のペプチドについては7.5未満のpH)を有する溶液を、例えば噴霧乾燥、凍結乾燥または蒸発により乾燥させるように調製される、実施形態24のプロセス。
26.実施形態22または23のいずれかの方法により入手可能である、実施形態1-23のいずれかの歯科治療製品。
27.脱灰した歯を有する対象の歯の表面の脱灰を低減することにおける使用ための、好ましくは脱灰した歯を有する対象の歯の表面のさらなる脱灰を低減するための、実施形態1-23または26のいずれかの歯科治療製品。
28.対象が、歯の再石灰化の減少に関連する疾患または状態を有する、実施形態27の使用のための歯科治療製品。
29.対象が口腔乾燥症、唾液分泌低下、歯ぎしり、象牙質知覚過敏症および/または酸侵食を有する、実施形態27または28のいずれかの使用のための歯科治療製品。
30.対象が口腔乾燥症を有する、実施形態27-29のいずれかの使用のための歯科治療製品。
31.口腔乾燥症が唾液分泌低下に関連する、実施形態30の使用のための歯科治療製品。
32.対象が低唾液分泌を有する、実施形態27-31のいずれかの使用のための歯科治療製品。
33.対象が歯ぎしりを有する、実施形態27-32のいずれかの使用のための歯科治療製品。
34.対象が酸侵食を有する、実施形態27-33のいずれかの使用のための歯科治療製品。
35.対象が胃食道逆流症を有する、実施形態34の使用のための歯科治療製品。
36.対象がデンタイン過敏症を有する、実施形態27-35のいずれかの使用のための歯科治療製品。
37.対象が、チャラコムスケールで少なくとも1、好ましくは少なくとも4または少なくとも7の臨床口腔乾燥スケールを有する、実施形態27-36のいずれかの使用のための歯科治療製品。
38.歯科治療製品が対象の口に投与され、ここで好ましくは、歯科治療製品が、少なくとも3分間口の中に維持される、実施形態27-37のいずれかの使用のための歯科治療製品。
39.歯科治療製品が対象により咀嚼され、好ましくは5分間の咀嚼が唾液の流れを少なくとも10倍増加させる、実施形態26-37のいずれかの使用のための歯科治療製品。
40.咀嚼時に、歯肉基部が、歯の表面を洗浄し、組織化した自己組織化ペプチドのマトリックスが、歯の表面に歯の表面のさらなる脱灰を低減または防止するフィルムを提供する、実施形態27-39のいずれかの使用のための歯科治療製品。
41.歯科治療製品が、少なくとも1日1回、好ましくは少なくとも1日2回投与される、実施形態27-40のいずれかの使用のための歯科治療製品。
42.歯科治療製品が、所望により、歯を磨く代わりに、食事または軽食の後に投与される、実施形態27-41のいずれかの使用のための歯科治療製品。
43.口腔乾燥症を軽減するために、目覚めた後に歯科治療製品が投与される、実施形態27-42のいずれかの使用のための歯科治療製品。
44.歯科治療製品が、発生率を低下させ、好ましくは齲蝕を予防する、実施形態27-43のいずれかの使用のための歯科治療製品。
45.象牙質知覚過敏症に関連する痛みを軽減する、実施形態27-44のいずれかの使用のための歯科治療製品。
Claims (15)
- (i)配列番号21の配列を含む自己組織化ペプチド、ここで該自己組織化ペプチドは、組織化した形態で歯科治療製品中に本質的に存在する、および
(ii)製薬上許容される基剤
を含む歯科治療製品であって、ここで、該歯科治療製品は、チューインガム、ソフトチュー、タフィー、ゼラチンガム、チューインガム、チューインガム、トローチ、またはタブレットからなる群から選択される本質的に固体の製品であり、
該歯科治療製品は、研磨性でない、歯科治療製品。 - 組織化した形態の自己組織化ペプチドが薬学的に許容される基剤中に埋め込まれ、これは、好ましくは、高分子、可塑剤および/または樹脂を含む群から選択される成分を含むガムベースである、請求項1に記載の歯科治療製品。
- 前記ガムベースが、
a)ブタジエン-スチレンゴム、イソブチレン-イソプレン共重合体、パラフィン、石油系(way)、石油ワックス合成、ポリイソブチレンポリ酢酸ビニル、ポリイソブタジエンおよびイソブチレン-イソプレン共重合体、ポリブテン、ポリブタジエンおよびポリイソブチレンなどの低分子量エラストマー、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンなどのビニル高分子エラストマー、酢酸ビニル/ラウリン酸ビニル、酢酸ビニル/ステアリン酸ビニル、エチレン/酢酸ビニル、ポリビニルアルコールなどのビニル共重合エラストマー、またはそれらの混合物からなる群から選択される合成成分、および/または
b)チクル、チキバル、クラウンガム、グッタハンカン、マサランデュババラタ、マサランデュバチョコレート、ニスペロ、ロスディーニャ、ベネズエラチクル、ジェルトン、レチェサスピ、ペンダーレ、ペリロ、レチェデヴァカ(leche de vaca)、ニガーグッタ、ツノ、チルテ、および天然ゴムからなる群から選択される天然成分
を含む、請求項2に記載の歯科治療製品。 - ゼラチン、ペクチン、卵白、レシチン、マルチトール/ソルビトールまたはデンプンを含む、請求項から3のいずれか一項に記載の歯科治療製品。
- 自己組織化ペプチドの濃度が、0.1-5000mg/kg、好ましくは約5-15mg/kgである、請求項1に記載のいずれかの歯科治療製品。
- 前記ペプチドが配列番号22の配列を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の歯科治療製品。
- 前記自己組織化ペプチドが、配列番号1、3または20の配列の1つに対して少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含み、好ましくは、前記ペプチドが配列番号1の配列を含む、請求項1に記載のいずれかの歯科治療製品。
- 少なくとも0.1μmのサイズを有する0.4重量%以上のミネラル粒子を含まない、請求項1から7のいずれか一項に記載の歯科治療製品であって、
ここで、所望により、該歯科治療製品は、
a)キシリトール、エリスリトールおよびソルビトールを含む群から選択されるポリオール、
b)炭酸カルシウムおよびリン酸塩を含み、MOSH硬度が3未満である群から選択される塩、
c)ピロリン酸塩、および
d)pH制御剤
を含む群から選択される少なくとも1つのさらなる成分を含む、歯科治療製品。 - 請求項1から9のいずれか一項の歯科治療製品を調製するための方法であって、以下の工程
a)組織化した自己組織化ペプチドのマトリックスを提供すること、
b)薬学的に許容される基礎、好ましくはガムベースを提供すること、ここで、工程a)およびb)は任意の順序で実行することができる、
c)組織化した自己組織化ペプチドのマトリックスおよび薬学的に許容される基剤を、所望により他の成分と一緒に、均質化すること、
d)歯科治療製品を形成すること、および
e)所望により、歯科治療製品を包装すること
を含む、方法。 - 請求項9の方法により入手可能な、請求項1-8のいずれかに記載の歯科治療製品。
- 歯科治療製品を対象の口に経口投与することを含む、脱灰した歯を有する対象の歯の表面のさらなる脱灰を低減することにおける使用のための、請求項1-8および10のいずれかに記載の歯科治療製品であって、ここで好ましくは、該歯科治療製品は、口の中に少なくとも3分間維持されるものである、歯科治療製品。
- 対象が、口腔乾燥症、唾液分泌低下、歯ぎしり、象牙質知覚過敏症および/または酸侵食、所望により、唾液分泌低下に伴う酸侵食を含む群から選択される歯の再石灰化の減少に関連する疾患または状態を有する、請求項11に記載の使用のための歯科治療製品。
- 歯科治療製品が対象により咀嚼されるものであり、好ましくは5分間の咀嚼が唾液の流れを少なくとも10倍増加させる、請求項11または12のいずれか一項に記載の使用のための歯科治療製品。
- 咀嚼時に、ガムベースが、歯の表面を洗浄し、組織化した自己組織化ペプチドのマトリックスが、歯の表面に歯の表面のさらなる脱灰を低減または防止するフィルムを提供する、請求項11-13のいずれか一項に記載の使用のための歯科治療製品。
- 前記歯科治療製品は、齲蝕の発生率を低減する、請求項11-14のいずれか一項に記載の使用のための歯科治療製品。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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