KR20220110200A - 탈미네랄화를 예방하기 위한 개인 치아 케어 제품 - Google Patents

Abstract

본 발명은 대상체의 치아의 탈미네랄화를 감소 또는 예방하는 데, 특히, 대상체의 치아의 추가 탈미네랄화를 감소 또는 예방하는 데 유용한 특정의 pH에서 자가-조립을 가능하게 하는 자가-조립 펩타이드를 포함하는 신규한 치아 케어 제품을 제공한다. 치아 케어 제품은 7.5 미만의 pH에서 자가-조립을 가능하게 하는, 자가-조립 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 베이스를 포함하고, 특히, 서열번호 21의 서열을 포함하는 자가-조립 펩타이드를 포함하며, 자가-조립 펩타이드는 본질적으로 치아 케어 제품에 조립된 형태로 존재한다. 치아 케어 제품은 츄잉 검, 소프트 츄, 토피, 젤라틴 검, 츄이 캔디, 츄 토이, 로젠지로 이루어진 군으로부터 선택된 본질적으로 고체 제품이다. 바람직하게는, 이는 츄이 제품이다. 치아 케어 제품은 연마재가 아니다. 치아 케어 제품은 탈미네랄화된 치아를 갖는 대상체 또는 구강 건조증, 침분비 저하증, 알치증, 위식도 역류 질환, 상아질 과민증 및/또는 치아 침식증을 갖는 대상체의 치아 표면의 (추가) 탈미네랄화를 감소 또는 예방하는 데 유용하다. 바람직하게는, 이는 또한, 치아 표면을 세척하는 데 유용하다. 본 발명의 제품은 동물 및 인간에 유용하다. 본 발명은 또한, 본 발명의 치아 케어 제품을 제조하는 공정을 제공한다. 본 발명은 복수의 치아의 비-표적 치료를 가능하게 하며, 이는 충치의 진단과 무관하다.

Description

탈미네랄화를 예방하기 위한 개인 치아 케어 제품

본 발명은 치아 케어에 유용한, 특히, 대상체의 치아의 탈미네랄화를 감소 또는 예방하는 데, 특히, 대상체의 치아의 추가 탈미네랄화를 감소 또는 예방하는 데 유용한 특정의 pH에서 자가-조립을 가능하게 하는 자가-조립 펩타이드를 포함하는 신규한 치아 케어 제품을 제공한다. 치아 케어 제품은 자가-조립 펩타이드를 포함하고, 특히, 7.5 미만의 pH에서 자가-조립을 가능하게 하는 서열번호 21의 서열을 포함하는 자가-조립 펩타이드, 및 약제학적으로 허용되는 베이스를 포함하며, 여기서, 자가-조립 펩타이드는 본질적으로 치아 케어 제품에 조립된 형태로 존재한다. 치아 케어 제품은 츄잉 검, 소프트 츄, 토피, 젤라틴 검, 츄이 캔디, 츄 토이, 마시멜로, 로젠지, 또는 정제로 이루어진 군으로부터 선택된 본질적으로 고체 제품이다. 바람직하게는, 이는 츄이 제품이다. 치아 케어 제품은 연마재가 아니다. 치아 케어 제품은 탈미네랄화된 치아를 갖는 대상체, 예를 들어, 구강 건조증, 침분비 저하증, 알치증, 위식도 역류 질환, 상아질 과민증 및/또는 치아 침식증을 갖는 대상체의 (추가) 탈미네랄화를 감소 또는 예방하는 데 유용하다. 바람직하게는, 이러한 질환에서, 자가-조립 펩타이드 층은 침식되거나 탈미네랄화될 수 있는, 즉, 치아 자체가 손상될 수 있기 전에 희생층으로서 작용하는 치아 표면 상에 형성된다. 바람직하게는, 본 발명의 치아 케어 제품은 또한, 치아 표면을 세척하는 데 유용하다. 본 발명의 제품은 인간 및 동물에 유용하다. 본 발명은 또한, 본 발명의 치아 케어 제품을 제조하는 공정을 제공한다. 본 발명은 복수의 치아의 비-표적 치료를 가능하게 하며, 이는 충치의 진단과 무관하다.

치아의 탈미네랄화는 임의의 경조직, 즉, 법랑질, 상아질, 및 백악질로부터 미네랄(주로, 칼슘 및 포스페이트)을 제거하는 것이다. 이는 표면에서 시작하고, 재미네랄화에 의해 저지 또는 역전되지 않는 한 충치의 발달로 진행될 수 있다.

탈미네랄화는 박테리아가 탄수화물의 이의 대사 산물로서 산을 분비함으로써 발생된다. 개인 식단에서 탄수화물의 섭취 빈도를 줄임으로써, 재미네랄화가 증가될 수 있으며, 탈미네랄화가 감소될 수 있다. 탈미네랄화 단계가 장기간에 걸쳐 재미네랄화 단계보다 더 오래 지속하는 경우 치아 법랑질 구조의 상실 및 충치 발생이 일어날 수 있다. 발효 가능한 탄수화물의 존재에 의해 야기된 이러한 재미네랄화/탈미네랄화 평형의 교란은 타액이 정상 pH로 돌아가고 존재하는 임의의 우식성 생체막 내에 산을 침투 중화시키기에 충분한 시간을 가질 때까지 계속된다(Arathi Rao, et al. 2011. The Role of Remineralizing Agents in dentistry: A Review. Volume 32, Number 6; Wikipedia on Remineralisa-tion_of_teeth#Treatment_and_prevention).

박테리아 침입 외에도, 법랑질은 또한, 다른 파괴력에도 취약하다. 치아의 이악물기(clenching) 또는 치아의 이갈이(grinding)로도 알려진 알치증(bruxism)은 법랑질을 매우 빠르게 파괴한다. 마멸(attrition)로 불리워지는 법랑질의 마모율(wear rate)은 정상 인자로부터 1년에 8 마이크로미터이다. 일반적인 오개념은 법랑질이 저작으로부터 대부분 마모하지만, 실제로, 치아는 정상적인 저작 동안 거의 접촉하지 않는다. 또한, 정상적인 치아 접촉은 치주 인대 및 치아 교합의 배열에 의해 생리학적으로 보상된다. 실제 파괴력은 법랑질에 대한 비가역적인 손상을 야기시킬 수 있는, 알치증에서 확인되는 이상기능 운동이다.

법랑질 파괴의 다른 비박테리아 과정은 마모(칫솔과 같은 이물질을 포함함), 침식(청량 음료 또는 레몬 및 다른 쥬스에 의해 용해되는 것과 같은 화학적 과정을 포함함)(Larsen MJ et al. 1999. Enamel erosion by some soft drinks and orange juices relative to their pH, buffering effect and contents of calcium phosphate. Caries Res. 33 (1): 81-87), 및 가능한 굴곡파절(abfraction)(압축력 및 인장력을 포함함)을 포함한다. 위식도 역류 질환은 또한 산이 식도와 입으로 역류하기 때문에 침식성 법랑질 손실을 유발할 수 있으며, 이는 대부분 야간 수면 동안 발생할 수 있다(Wikipedia on Tooth_enamel#Enamel_loss).

산 침식은 한 타입의 치아 마모이다. 이는 박테리아 기원이 아닌 산에 의한 화학적 용해로 인한 치아 구조의 비가역적 손실로서 규정된다. 치아 침식은 5 내지 17세의 어린이에게 가장 일반적인 만성 질환이지만, 치아 건강 문제로 인식된 것은 비교적 최근이다. 일반적으로 산 침식의 손상 효과에 대한 무지가 널리 퍼져 있다. 이는 과즙이 건강해 보이는 경향이 있기 때문에 과즙으로 인해 침식을 갖는 경우 특히 그러하다. 산 침식은 법랑질에서 시작하여, 법랑질이 얇아지고, 상아질로 진행되어, 치아가 누렇게 변색되고 상아질 과민증을 유발할 수 있다.

침식의 가장 일반적인 원인은 산성 식품 및 음료에 의한 것이다. 일반적으로, 5.0 내지 5.7 미만의 pH를 갖는 식품 및 음료는 치아 침식 효과를 유발하는 것으로 알려져 있다. 여러 임상 및 실험실 보고서에서 침식을 음료의 과도한 소비와 연관시킨다. 위험하다고 생각되는 것은 청량 음료, 일부 알코올 및 과일 음료, 과즙, 예를 들어, 오렌지 쥬스(시트르산을 함유함) 및 탄산 음료, 예를 들어, 콜라(여기서, 탄산이 침식의 원인은 아니지만, 시트르산 및 인산은 침식의 원인임)이다. 추가적으로, 와인은 와인의 pH가 3.0 내지 3.8 정도로 낮아서, 치아를 침식시키는 것으로 나타났다. 침식성 산의 다른 가능한 소스는 염소 처리된 수영장 물에 대한 노출 및 위산의 역류로 인한 것이다. 만성 질환을 갖는 어린이의 경우, 산 성분을 갖는 의약품의 사용 역시 위험 인자이다. 치아 침식은 또한, 화석 기록에 기록되어 있고, 산성 과일 또는 식물의 소비에 의해 야기될 가능성이 있다(Wikipedia on Acid Erosion).

입에서 탈미네랄화를 예방하기 위해, 개인이 칼슘을 함유한 식품 및 산 및 당이 적은 식품을 포함하는, 균형 잡힌 식사를 하는 것이 중요하다. 법랑질에 플루오라이드의 도입이 산에 대한 개선된 내성을 갖는 불소화된 하이드록시아파타이트를 유발시키기 때문에, 플루오라이드는 또한, 탈미네랄화를 예방할 것으로 여겨진다. 플루오라이드는 치약과 같은 치아 케어 제품에, 또는 식품 또느 음료에 투여될 수 있으며, 예를 들어, 일부 영역에서, 이는 음료수에 첨가된다.

건강한 대상체에서, 치아의 건강을 유지하는 탈미네랄화와 재미네랄화의 균형이 있다. 이에 따라, 치아의 증가하는 재미네랄화를 기반으로 하여 탈미네랄화를 대응하는 여러 전략이 존재한다.

지금까지, 치아 재미네랄화는 주로, 치아 병소 또는 충치 상에 플루오라이드 또는 칼슘 및 포스페이트 이온의 전달에 의해 달성된다(Arifa et al., Int J Clin Pediatr Dent 12(2): 139-144). 칼슘 및 포스페이트 이온은 대개 치약에 포함되어 있으며, 이는 또한, 예를 들어, 연마재, 플루오라이드, 계면활성제 및 다른 재미네랄화제를 함유한다. 칼슘 및 포스페이트 이온은 다양한 결정질 형태로, 예를 들어, 하이드록시아파타이트-기반 물질로서, 또는 비정질 칼슘 포스페이트로서, 예를 들어, 일부 경우에 카제인 포스포펩타이드-기반 물질로 사용될 수 있다. 예를 들어, WO 2013/050432호에는 이러한 재미네랄화제, 및 점막을 이러한 제제와 접촉시키기 위한 옵션이 기술되어 있다. WO 2009/100276호에는 예를 들어, 재미네랄화를 촉진하기 위한 자유 또는 염 형태의 염기성 아미노산과 관련된 치실이 교시되어 있다.

더욱 최근에, 짧은 합리적으로 설계된 자가-조립 펩타이드를 기초로 한, 치아 재미네랄화에 대한 대안적인 접근 방식이 기술되어 있다. WO 2004/007532호에는 3차원 스캐폴드를 형성하여 데-노보 칼슘 포스페이트의 핵형성을 촉진시킬 수 있는 펩타이드가 개시되어 있다. 이러한 인공 펩타이드들은 베타-시트, 테이프-유사 어셈블리를 형성하기 위해 조립된다. 펩타이드 어셈블리는 화학적 또는 물리적 트리거에 반응하여 유체에서 네마틱(nematic), 더 뻣뻣한 겔 상태로 스위칭할 수 있다. 펩타이드는 하기 계층적 순서로 특정 pH 및/또는 이온 강도에 반응하여 어셈블리를 형성하도록 설계되었다: 테이프, 리본, 피브릴, 및 섬유. 문헌(Aggeli et al. (2003, J. Am. Chem. Soc. 125, 9619-9628))에서는 펩타이드 베타-시트 자가-어셈블리의 트리거로서 pH가 분석된다.

여러 다른 자가-조립 펩타이드는 종래 기술에 기술되어 있다. 예를 들어, WO 2010/041636 A1호에는 생리학적 pH에서 베타-구조로 자가-조립되는, 교대로 결합된 친수성 아미노산 및 소수성 아미노산을 갖는 8 내지 200개의 아미노산 잔기를 갖는 인공 펩타이드를 함유한 생체흡수성 펩타이드 조직 폐색제가 기술되어 있다. 세포외 매트릭스와 상호작용하는 교대하는 소수성 잔기 및 친수성 장기 또는 스트레치를 갖는 자가-조립 펩타이드는 또한, WO 2008/113030 A2호에 개시되어 있다. WO 2010/103887 A1호에는 고강도를 갖는 특정 1차 서열 및 이의 펩타이드 겔의 염기성, 소수성 및 산성 아미노산을 포함하는 자가-조립 펩타이드가 개시되어 있다.

다른 출원, WO 2007/000979 A1호에는 극성 및 비극성 아미노산을 갖는 자가-조립 펩타이드가 기술되어 있다. 펩타이드는 비-극성 아미노산 잔기가 조립된 형태로 구조물의 한 측면 상에 배열되어 있는 베타-시트 구조물을 형성할 수 있다. 느린 확산 약물 전달과 같은 생체재료 적용에서 사용되는, 안정한 거시적 막으로서 사용하기 위한 양친매성 자가-조립 펩타이드는 US 6,548,630호에 기술되어 있다.

EP 2 327 428 A2호는 서로 상호보완적인 자가-조립 펩타이드 나노섬유, 및 심근경색 후 조직과 같은 손상된 조직을 복구하기 위한 적어도 하나의 세포를 포함하는 약제학적 조성물을 언급한다.

생물활성제의 전달을 위한 자가-조립 펩타이드의 사용은 예를 들어, US 2008/199431 A1호 및 WO 2009/026729 A1호에 기술되어 있다. WO 2006/073889 A2호는 인간 PDGF가 생체내에서 PDGF를 서서히 방출하는 겔로 조립되는 펩타이드에 직접 결합되는 조성물에 관한 것이다. WO 2006/047315 A2호는 바이오틴/스트렙타비딘 결합을 이용하여 자가-조립 펩타이드에 대한 치료제의 부착을 제안한다.

Kirkham 등 및 Kind 등의 문헌은 법랑질 재미네랄화를 촉진시키는 자가-조립 펩타이드 스캐폴드에 관한 것이다(Kirkham et al. 2007, Dent. Res. 86(5), 426-430; Kind et al. 2017, Journal of Dental Research 1-8, doi10.1177/0022034517698419).

재미네랄화를 효과적으로 유도하기 위해, 예를 들어, 치아 병변, 특히, 표면 아래 병변(즉, 초기 충치 병변 또는 백점)을 치료하기 위해, 자가-조립 펩타이드는 병변 내로 확산을 가능하게 하기 위해 치아 병변의 외측에 모노머 형태로 존재해야 하며, 이는 치아 병변 내측에서 조립된 형태로 1회 스위칭되어야 한다. 펩타이드가 병변 외측에서 조립하는 경우에, 형성된 3차원 구조물이 기공을 통해 확산하기에 너무 크기 때문에, 이는 낮은 pH 및 높은 이온 강도를 갖는, 병변 내에서 재미네랄화를 촉진할 수 없다. 이에 따라, 이를 위해서, 펩타이드의 어셈블리는 이의 작용 부위에 도달할 때까지 방지되어야 한다.

예를 들어, WO 2014/027012 A1호 및 EP 2 698 162 A1호는 치아 병변의 표적 치료를 위한 모노머 자가-조립 펩타이드를 포함하는 동결건조 용액을 제공한다. 모노머 펩타이드를 포함하는 용액이 초기 충치 병변의 표면 상에 직접적으로 적용되어야 하기 때문에, 적용은 전문 사용자, 예를 들어, 치과 의사로 제한된다. 또한, 플라크, 식품 찌꺼기 및 얼룩을 제거하기 위한 치아의 전문 세척뿐만 아니라 차아염소산 나트륨 및 인산으로의 치료, 물로의 후속 세정 및 치아 표면의 건조를 포함하는, 치료받는 치아의 사전-컨디셔닝은 매우 복잡하다. 문헌(Brunton et al., 2013, Br. Dent. J. 215(4): E6, doi:10.1038/sj.bdj.2013.741)에서는, 치료 전에, 병변이 예방 페이스트로 세척되고, 표면 아래 병변의 기공을 개방하기 위해 20초 동안 에칭액으로 치료되고, 후속하여 세척되고, 건조되었다는 것을 확인하였다. 모노머 형태의 동결건조된 자가-조립 펩타이드는 멸균수로 재수화되며, 한 방울의 얻어진 용액은 바로 병변 표면에 직접적으로 적용된다. 수분 조절은 P11-4 용액이 더 이상 보이지 않을 때까지(대략 2분) 보장되었다. 대상체는 치료 후 4일까지 치료된 사분면에서 이의 치아를 닦지 않을 것을 요청받았다. 문헌(Schlee et al., 2014, Stomatologie 111:175-181)에서는 사전-치료 및 수분 조절에 대한 필요성을 확인하였다.

복잡한 치료로 인해, 환자 및/또는 관련된 건강 시스템에 상당한 비용이 든다. 또한, 충치 병변이 광범위하게 진행되어 치과 의사가 자가-조립 펩타이드를 사용한 치료 방식에 비해 드릴링(drilling) 및 충전(filling)을 선호할 때까지 심리적인 이유로, 치과 의사에게 방문을 피하거나 연기하는 대상체가 존재한다.

WO 2017/202940 A1호 또는 WO 2017/202943 A1호는 치아 병변을 치료 또는 예방하고/하거나 모노머 형태의 자가-조립 펩타이드를 포함하는 치아 표면을 재미네랄화하는 데 사용하기 위해 충치의 진단 또는 개입 또는 치과 전문의의 필요 없이 대상체에 의해 사용될 수 있는 개인 치아 케어 제품을 제공하며, 여기서, 모노머 형태가 대상체의 입에 적용한 후에 가능한 한 오랫동안 유지되는 것이 필수적임을 강조한다.

조립된 형태의 자가-조립 펩타이드(폴리머 자가-조립 펩타이드로도 지정됨)는 또한 치아 표면에 적용될 수 있다. pH 사이클링 모델에서, 자가-조립 펩타이드 P11-4(Curodont Protect, Credentis, 스위스 소재)가 미네랄화를 증가시키는 것으로 나타났다(Soares et al., 2017. Journal of Clinical 및 diagnostic Research 11(4): ZC136-ZC141). 자가-조립 펩타이드 매트릭스는 인공 충치 병변을 예방하고 교정용 브래킷 둘레에 법랑질의 재미네랄화를 야기시키는 것으로 추가로 확인되었다(Jablonsky-Momeni et al., 2019. Randomised in situ clinical trial investigating self-assembling peptide matrix P11-4 in the prevention of artificial caries lesions. Scientific Reports 9:269). 조립된 자가-조립 펩타이드를 포함하는 겔(Curodont D'Senz, credentis AG, Windisch, CH)은 또한, 상아질 세관을 효율적으로 차단하고, 이에 따라, 상아질 과민증의 치료를 위해 사용될 수 있다(Schlee et al., Journal of Periodontology 89(6):653-660).

EP 2 853 256 A1호 및 WO 2015/044268 A1호에는 자가-조립 펩타이드 하이드로겔, 즉, 조립된 (폴리머) 자가-조립 펩타이드를 포함하고 자가-조립 펩타이드의 아미노산일 수 있는 특정 크기의 미네랄 입자뿐만 아니라 형광단을 추가로 포함하는 치아 케어 제품이 치아 미백을 위해 유용하며, 여기서, 자가-조립 펩타이드 및 미네랄 입자가 상승 효과를 갖는다는 것이 교시되어 있다.

이러한 기술 상태에 비추어, 본 발명자는 치아 탈미네랄화의 치료에서 사용하기 위한, 또는 탈미네랄화된 치아를 갖는 대상체에서 치아의 추가 탈미네랄화를 감소 또는 예방하는 데 사용하기 위한 치아 케어 제품이 제공하는 문제를 해결하였다. 유리하게는, 본 발명의 치아 케어 제품은 바람직하게는, 장외판매 또는 소매용으로 관리하기 용이하고, 치아의 탈미네랄화를 예방하기 위해 환자 또는 소비자에 의해 적용될 수 있다.

이러한 문제는 본 발명에 의해, 특히, 청구된 대상에 의해 해결된다.

제1 양태에서, 본 발명은

(i) 자가-조립 펩타이드, 바람직하게는, 7.5 미만의 pH에서 자가-조립될 수 있는 서열번호 3의 서열을 포함하는 자가-조립 펩타이드로서, 본질적으로 치아 케어 제품에서 조립된 형태(즉, 적어도 80%, 바람직하게는, 적어도 90%, 더욱 바람직하게는, 적어도 95% 또는, 가장 바람직하게는, 적어도 99%)로 존재하는 자가-조립 펩타이드, 및

(ii) 약제학적으로 허용되는 베이스를 포함하며,

치아 케어 제품은 츄잉 검, 소프트 츄, 토피, 젤라틴 검, 츄이 캔디, 츄 토이, 마시멜로, 로젠지, 또는 정제로 이루어진 군으로부터 선택된 본질적으로 고체 제품이며,

치아 케어 제품은 연마재가 아닌,

탈미네랄화된 치아를 갖는 대상체의 치아의 추가 탈미네랄화를 예방하는 데 적합한 치아 케어 제품을 제공한다.

본 발명자는 바람직하게는 본 발명의 치아 케어 제품의 저작에 의한 투여가 투여되는 대상체의 치아 상에 보호층 또는 막을 형성함을 확인하였다. 상기 보호층은 이후에, 추가 탈미네랄화를 방지하고, 치아의 산 공격으로부터 보호할 수 있다. 이는 치아의 재미네랄화가 감소되는 조건 하에서 특히 관련이 있으며, 이에 따라, 재미네랄화 전략, 예를 들어, 모노머 자가-조립 펩타이드의 투여는 정상 조건(예를 들어, 건강한 대상체에서)보다 덜 효율적이거나 전혀 실현 가능하지 않다.

바람직하게는, 치아 케어 제품은 츄이 제품, 즉, 저작 또는 츄잉에 적합한 제품이다. 특히, 바람직하게는, 치아 케어 제품이 로젠지 또는 정제인 경우, 이는 츄어블 로젠지(예를 들어, 문헌[Umashankar et al, 2016. International Research Journal of Pharmacy. 7. 9-16]에 따름) 또는 츄 정제(예를 들어, 문헌[Dewsbury et al. BMC Vet Res. 2019;15(1):394; Fasoulas et al, 2019. Heliyon 5(7):e02064.; Jagdale et al, 2010. Int. J. Res. Pharm. Sci. 1(3), 282-289, 2010]에 개시된 조성물을 기초로 함)이다. 이는 예를 들어, 소프트 제품일 수 있다. 치아 케어 제품은 개개 치아 케어 제품의 하나 이상의 통상적인 구성성분, 예를 들어, 7.5 미만의 pH를 갖는 통상적인 약제학적으로 허용되는 베이스를 포함하며, 여기서, 자가-조립 펩타이드가 도입될 수 있다.

조립된 형태의 자가-조립 펩타이드는 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 베이스에 임베딩되고, 예를 들어, 검 베이스에 임베딩된다. 검 베이스는 폴리머(또는 엘라스토머), 가소제 및/또는 수지를 포함할 수 있으며, 이는 예를 들어, 제품이 츄잉 검인 경우 통상적인 구성성분이다.

예를 들어, 엘라스토머는 당해 분야에 공지된 임의의 수불용성 폴리머일 수 있고, 식품의약품국(Food and Drug Administration), CFR, Title 21, Section 172,615에서 "Masticatory Substances of Natural Vegetable Origin" and "Masti catory Substances, Synthetic"로서 나열된 츄잉 검 및 버블검용으로 사용되는 그러한 검 폴리머를 포함한다.

예를 들어, 검 베이스는

a) 부타디엔-스티렌 고무, 이소부틸렌-이소프렌 코폴리머(부틸 고무), 파라핀(피셔-트롭쉬 공정을 통해 생산됨), 석유 웨이(petroleum way), 합성 석유 왁스, 폴리이소부틸렌 폴리비닐 아세테이트, 폴리이소부타디엔 및 이소부틸렌-이소프렌 코폴리머, 저분자량 엘라스토머, 예를 들어, 폴리부텐, 폴리부타-디엔 및 폴리이소부틸렌, 비닐 폴리머 엘라스토머, 예를 들어, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌, 비닐 코폴리머 엘라스토머, 예를 들어, 비닐 아세테이트/비닐 라우레이트, 비닐 아세테이트/비닐 스테아레이트, 에틸렌/비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 합성 구성성분, 및/또는

b) - 치클, 치키불, 크라운 검, 구타 항 강, 마사랜드바 발라타, 마사랜드바 초콜렛, 니스페로, 로스딘하, 베네수엘라 치클(모두는 사포타세아에(Sapotaceae)로부터 유래됨)),

- 젤루통, 레체 사스피(sorva), 펜다레, 페릴로(모두는 아포시나세아에(Apocynaceae)로부터 유래됨),

- 레체 드 바카, 니게르 구타, 투노(tuno)(모두는 모라세아에(Moraceae)로부터 유래됨),

- 칠테 및 천연 고무(모두는 유포르비아세아에(Euphorbiaceae)로부터 유래됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 천연 구성성분을 포함할 수 있다.

치클은 천연 검 베이스가 요망되는 경우, 예를 들어, 합성 구성성분, 예를 들어, 미네랄 오일 등의 잔여물이 방지되는 경우 가장 일반적으로 사용되는 검 베이스이다. 천연 구성성분은 생분해성이라는 장점을 갖는데, 이는 통상적으로, 저작 후에 뱉어내는 제품에 특히 바람직하다.

합성 구성성분은 상업적으로 더 용이하게 접근 가능하며, 이러한 것은 통상적으로 더 저렴하다.

본 발명의 츄잉 검은 하드 또는 소프트 츄잉 검일 수 있다. 자가-조립 펩타이드를 함유한 소프트 츄잉 검은 예를 들어, 문헌(Shivang A Chaudhary et al., Int J Pharm Investig. 2012 Jul-Sep; 2(3); 123-133; Abolfazl Aslani et al., Adv Biomed Res. 2013, 2:72; Zumbe et al., 2001, British Journal of Nutrition 85, Suppl. 1, S31-S45(특히, 도 8)); WO2014/152952A1호; WO2006/127559A2호 또는 WO2007/143989A1호에 따라 제조될 수 있다. 하드 츄잉 검은 예를 들어, 예를 들어, 검 베이스, 자일리톨, 자가-조립 펩타이드, 예를 들어, P11-4(예를 들어, 약 100 ㎍/츄잉 검), 나트륨 바이카보네이트, 타르타르산, 아로마, 예를 들어, 레몬 아로마를 포함할 수 있다.

츄잉 검은 압착 검, 중앙-충 검(중앙에 또는 코팅에, 바람직하게는 중앙에 조립된 자가-조립 펩타이드를 가짐), 또는 일반 검일 수 있다. 바람직하게는, 조립된 자가-조립 펩타이드는 치아 케어 제품, 즉, 츄잉 검을 위한 매트릭스, 검 베이스에 임베딩되며, 여기서, 균질한 임베딩은 자가-조립 펩타이드가 장기간에 걸쳐 저작 시에 사람의 치아와 연속 접촉을 갖는 장점을 갖는다.

대안적으로, 본 발명의 치아 케어 제품은 예를 들어, 소프트 츄, 젤라틴 검, 마시멜로 또는 츄 토이를 위한 약제학적으로 허용되는 베이스로서 젤라틴, 알부멘, 레시틴, 말티톨/소르비톨 매트릭스, 펙틴 또는 전분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 마시멜로는 통상적으로, 알부멘 및/또는 젤라틴, 감미제, 물, 자가-조립 펩타이드 및 공기를 포함한다. 본 발명의 소프트 츄는 통상적으로, 말티톨/소르비톨 매트릭스 및 자가-조립 펩타이드를 포함한다.

예를 들어, 본 발명의 젤라틴-검을 위한 약제학적으로 허용되는 베이스는 예를 들어, 젤라틴 및/또는 펙틴, 물, 당 또는 당 대체물, 예를 들어, 시럽 형태, 타르타르산 및/또는 시트르산을 포함한다. 본 발명의 젤라틴-검은 조립된 자가-조립 펩타이드를 포함하며, 여기서, 통상적으로, 자가-조립 펩타이드는 조립된 프리-믹스로서 첨가된다. 본 발명의 젤라틴-검은 또한, 자가-조립 펩타이드로 코팅될 수 있다. 예시적인 무가당 젤라틴 검 및 이의 제조는 문헌(Zumbe et al., 2001, British Journal of Nutrition 85, Suppl. 1, S31-S45)에 교시되어 있으며, 특히, 표 13 또는 표 14에서, 자가-조립 펩타이드는 폴리머 상태로 첨가되거나, 자가-조립 펩타이드는 임의의 형태로, 예를 들어, 부분적으로 또는 완전히 모노머로 첨가되며, 베이스를 갖는 혼합물에서 pH가 7.5 미만이기 때문에, 이는 자가-조립으로 이어진다. 치아 케어 제품이 젤라틴을 포함하는 경우에, 이는 A 또는 B 타입 젤라틴일 수 있다. pH는 젤라틴의 겔화를 방지하는 정도까지 낮아지지 않는다.

대상체는 인간 대상체일 수 있지만, 이는 또한, 동물 대상체, 예를 들어, 애완 동물, 예를 들어, 개, 말 또는 고양이일 수 있다. 츄 토이(또는 츄이 동물 비스킷)은 동물 사용, 예를 들어, 애완 동물, 예를 들어, 고양이, 개 또는 말, 특히, 개에 적합한 치아 케어 제품의 특히 적합한 형태일 수 있다. 츄 토이는 조립된 자가-조립 펩타이드로 코팅될 수 있고/있거나, 바람직하게는, 이러한 것은 이러한 것을 도입한다. 이러한 실시형태는 저비용 및 노력으로 동물에 대한 치아 탈미네랄화를 위한 치료 및 예방 수단에 대한 접근을 제공한다. 본 발명의 츄 토이는 젤라틴 또는 펙틴, 및 동물이 즐기는 풍미와 함께, 자가-조립 펩타이드를 포함할 수 있다.

토피는 수성 시스템에서 지방의 에멀젼을 포함한다. 본 발명의 자가-조립 펩타이드 토피는 통상적으로, 자가-조립 펩타이드 이외에, 당 또는 당 대체물, 예를 들어, 말티톨, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨 및/또는 이소말트, 선택적으로, 적어도 부분적으로 시럽, 예를 들어, 말티톨 시럽 형태, 식물 오일, 예를 들어, 코코넛 오일, 대두유, 해바라기유, 평지씨유, 올리브유, 및/또는 땅콩유, 겔화제, 예를 들어, 젤라틴 및/또는 펙틴, 및 선택적으로, 비타민, 항산화제, 예를 들어, 시트르산 및/또는 아스코르브산, 착향제, 착색제, 감미제, 예를 들어, 아세설팜 K, 아스파르탐 및/또는 수크랄로스를 포함한다. 예시적인 무가당 토피 및 이의 제조는 문헌(Zumbe et al., 2001, British Journal of Nutrition 85, Suppl. 1, S31-S45, 특히 표 12)에 교시되며, 여기서, 자가-조립 펩타이드가 첨가되며, pH는 이의 조립된 상태를 보장하도록 구성되거나, 자가-조립 펩타이드는 조립된 상태로 첨가된다.

본 발명의 펩타이드 츄어블 로젠지 또는 츄 정제는 조립된 상태의 자가-조립 펩타이드 이외에, 당 또는 당 대체물, 예를 들어, 말티톨, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨 및/또는 이소말트, 및 선택적으로, 구성성분, 예를 들어, 항산화제, 예를 들어, 시트르산 및/또는 아스코르브산, 착향제, 착색제 및 감미제, 예를 들어, 아스파르탐, 아세설팜 K 및 수크랄로스를 포함할 수 있다.

본 발명의 치아 케어 제품에서 펩타이드 농도는 0.1 내지 5000 mg 펩타이드/kg 벌크 제품, 예를 들어, 0.1 내지 1000 mg 펩타이드/kg 벌크 제품, 0.1 내지 500 mg 펩타이드/kg 벌크 제품, 바람직하게는, 0.1 내지 100 mg 펩타이드/kg 벌크 제품, 0.5 내지 50 mg 펩타이드/kg 벌크 제품, 1 내지 20 mg 펩타이드/kg 벌크 제품, 또는 가장 바람직하게는, 5 내지 15 mg 펩타이드/kg 벌크 제품 또는 8 내지 10 mg 펩타이드/kg 벌크 제품일 수 있다. 하기 실시예는 이러한 농도가 치아 탈미네랄화의 감소 또는 방지를 가능하게 함을 나타낸다.

본 발명의 바람직한 펩타이드인 자가-조립 펩타이드는 예를 들어, WO 2004/007532 A1호에 제공되며, 이러한 문헌은 본원에 참고로 완전히 포함된다. WO 2004/007532 A1호에는 3차원 스캐폴드를 형성하여 데-노보 칼슘 포스페이트의 핵형성을 증진할 수 있는 펩타이드가 개시되어 있다. 이러한 인공 펩타이드는 베타-시트, 및 더 고차의 어셈블리, 예를 들어, 테이프-유사 어셈블리를 형성하기 위해 1차원으로 조립된다. 자가-조립 단백질의 3차원 초분자 구조가 형성될 수 있으며, 이는 칼슘 포스페이트를 위한/이에 대한 친화력을 갖는다.

사용될 수 있는 여러 다른 자가-조립 펩타이드(SAP)는 종래 기술에 기술되어 있다. 예를 들어, WO 2010/041636 A1호에는 생리학적 pH에서 베타-구조에 자가-조립되는, 교대로 결합된 친수성 아미노산 및 소수성 아미노산을 갖는 8 내지 200개의 아미노산 잔기를 갖는 인공 펩타이드를 함유한 생체흡수성 펩타이드 조직 폐색제가 기술되어 있다. 세포외 매트릭스와 상호작용하는 교대하는 소수성 및 친수성 잔기 또는 스트레치를 갖는 자가-조립 펩타이드는 또한, WO 2008/113030 A2호에 개시되어 있다. WO 2010/103887 A1호에는 고강도를 갖는 특정 1차 서열의 염기성, 소수성 및 산성 아미노산 및 이의 펩타이드 겔을 포함하는 자가-조립 펩타이드가 개시되어 있다. WO2010/019651 A1호는 다른 자가-조립 펩타이드에 관한 것이다.

다른 출원, WO 2007/000979 A1호에는 극성 및 비극성 아미노산을 갖는 자가-조립 펩타이드가 기술되어 있다. 펩타이드는 비극성 아미노산 잔기가 조립된 형태로 구조의 한 측면 상에 배열되어 있는 베타-시트 구조를 형성할 수 있다. 느린 확산 약물 전달과 같은 생체물질 적용에서 사용되는, 안정한 거시적 막으로서 사용하기 위한 양친매성 자가-조립 펩타이드는 US 6,548,630호에 기술되어 있다.

EP 2 327 428 A2호는 서로 상보적인 자가-조립 펩타이드 나노섬유, 및 심근 경색 후 조직과 같은 손상된 조직을 복구하기 위한 적어도 하나의 세포를 포함하는 약제학적 조성물을 지칭한다.

본 발명의 맥락에서, WO 2004/007532 A1호에 교시된 자가-조립 펩타이드는 구체적으로 바람직하다. 가장 바람직하게는, 상기 자가-조립 펩타이드는 올리고펩타이드 104 또는 P11-4(서열번호 1, QQRFEWEFEQQ)로 지정된 자가-조립 펩타이드, 또는 서열번호 3, QQRFOWOFEQQ(P11-8로도 지정됨)를 갖는 자가-조립 펩타이드, 또는 서열번호 20, QQRQEQEQEQQ(P11-20으로도 지정됨)를 갖는 자가-조립 펩타이드이거나, 이는 임의의 상기 펩타이드를 포함한다. 서열번호 1을 포함하거나, 이로 이루어진 자가-조립 펩타이드는 본 발명 전반에 걸쳐 가장 바람직하다. 이는 또한, 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20으로 이루어진 펩타이드와 적어도 60% 서열 동일성을 갖는 자가-조립 펩타이드일 수 있다. 바람직하게는, 펩타이드는 서열번호들, 바람직하게는, 서열번호 1, 서열번호 3 또는 서열번호 20으로 이루어진 펩타이드와 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 가장 바람직하게는, 펩타이드는 서열번호 1로 이루어진 펩타이드와 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 서열 동일성을 가지거나, 상기 펩타이드이다. 대안적으로, 펩타이드는 서열번호 3으로 이루어진 펩타이드와 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 서열 동일성을 가질 수 있거나, 상기 펩타이드일 수 있다. 대안적으로, 펩타이드는 서열번호 20으로 이루어진 펩타이드와 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 서열 동일성을 가질 수 있거나, 상기 펩타이드일 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 자가-조립 펩타이드의 예는 하기 표 1에 제공된다.

자가-조립 펩타이드는 Ac-N-말단 및/또는 NH₂-C-말단을 포함하는 변형된 펩타이드, 또는 비-변형된 펩타이드일 수 있다.

표 1:

치아 표면 상에 미네랄 입자를 결합하기 위해, 매트릭스는 미네랄 입자를 결합하고, 치아 표면에 접착할 수 있어야 한다. 이에 따라, 매트릭스는 치아 표면 상에 바람직하게는 칼슘을 포함하는 입자를 결합할 수 있게 하는 미네랄 입자에 대한 결합 사이트를 포함한다. 예를 들어, 자가-조립 펩타이드의 표면 상의 Glu 또는 Orn과 같은 하전된 아미노산 잔기는 하이드록시아파타이트 입자에 및 치아 표면에 결합하며, 이는 또한, 실질적으로 하이드록시아파타이트로 형성된다. 이론으로 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 두 반응 모두가 더욱 영구적인 미백 효과를 생성하기 위해 형성된 복합체의 안정성을 증가시키는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 콜라겐, 초분자 어셈블리 또는 자가-조립 펩타이드에서 발견된, 3차원 자가-조직화를 위한 능력은 결합을 위해 중요하다. 일반적으로, 고도로 하전된 표면은 미네랄 입자의 접착력을 증진시킬 것이다. 단백질-매트릭스는 이의 표면이 칼슘 포스페이트에 또는 다른 미네랄 입자에 부착할 수 있는 글루타메이트 또는 오르니틴 잔기를 나타낼 때 특히 잘 작동한다. 바람직하게는, 단백질은 5% 이상, 10% 이상, 20% 이상 또는 30% 이상의 하전된 아미노산 잔기, 예를 들어, 글루타메이트 및/또는 오르니틴 잔기를 포함한다.

본 발명의 바람직한 자가-조립 펩타이드는 공통 서열에서 요약될 수 있는 공통 특징을 갖는다. 특히, 본 발명의 제품에서 사용되는 자가-조립 펩타이드는 식 X1-X2-X1-X2-X1의 서열을 포함하며, 여기서, X1은 산성 측쇄 또는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산이며, X2는 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판 및 글루타민으로 일워진 군으로부터 선택된 소수성 또는 극성 측쇄를 갖는 아미노산이다(서열번호 21). X2는 중성 측쇄를 갖는 아미노산일 수 있다.

제1 실시형태에서, X1은 염기성 측쇄를 갖는 아미노산이다. X1이 염기성 측쇄를 갖는 아미노산인 경우, 상기 아미노산은 바람직하게는, 오르니틴 또는 아르기닌이다. 물론, 동일한 자가-조립 펩타이드에서의 상이한 위치에서, X1은 상이한 염기성 아미노산일 수 있다. 바람직하게는, 서열번호 21의 위치 1에서 X1은 Arg이며, 서열번호 21의 위치 3 및 5에서 X1은 Orn이다. 염기성 측쇄를 갖는 아미노산 측쇄는 이의 공칭 pK 값 미만의 pH 값에서 양성자화될 것이다. X1이 염기성 측쇄를 갖는 아미노산인 자가-조립 펩타이드는 높은 pH에서, 예를 들어, 7.5 초과의 pH에서 조립된다. P11-8, 서여번호 3의 펩타이드는 이러한 자가-조립 펩타이드의 바람직한 예이다.

본원에서 바람직한, 제2 실시형태에서, X1은 산 측쇄, 즉, -COOH 기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산이다. 본 발명의 이러한 제품에서 사용되는 자가-조립 펩타이드는 식 X1-X2-X1-X2-X1의 서열을 포함하며, 여기서, X1은 산성 측쇄를 갖는 아미노산이며, X2는 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판 및 글루타민으로 이루어진 군으로부터 선택된 소수성 또는 극성 측쇄를 갖는 아미노산이다(서열번호 22). X2는 중성 측쇄를 갖는 아미노산일 수 있다.

-COOH를 갖는 아미노산 측쇄는 이의 공칭 pK 값을 초과하는 pH 값에서 탈양성자화될 것이다. 예를 들어, 아스파르트산(Asp, D) 및 글루탐산(Glu, E)과 같은 이의 측쇄에 -COOH 기를 포함하는 아미노산은 본질적으로, 중성 이상의 pH, 즉, pH 7에서 탈양성자화되는데, 왜냐하면, 이러한 것들이 낮은 pKa(Asp: 3.71; Glu: 4.15)를 나타내기 때문이다. 본 발명의 제품에서 사용되는 자가-조립 펩타이드에서, -COOH 기를 함유한 아미노산 측쇄는 이웃하는 펩타이드들 간의 정전기 상호작용을 조절하기 위해, 즉, -COOH 기가 -COO-로 탈양성자화될 때 인접한 동일한 자가-조립 펩타이드가 정전기 상호작용을 통해 반발되도록, 및 펩타이드 간의 결합에서 회합 자유 에너지를 지배하기 위해 펩타이드 사슬에서 특이적으로 위치된다. 특정 임계값 미만의 pH, 즉, P11-4(서열번호 1)를 위해 약 pH 7.5와 같은, 펩타이드가 자가-조립되기 시작하는 pH로의 감소는, 펩타이드들 간의 반발 정전기 상호작용을 감소시키고, 펩타이드의 자가-조립을 허용하는 본 발명의 자가-조립 펩타이드에서 -COOH 기들 중 일부의 양성자화를 야기시킨다.

7.5 미만의 pH에서 자가-조립될 수 있는 본 발명의 자가-조립 펩타이드의 바람직한 예(특히, 서열번호 22를 가짐)는 P11-4(서열번호 1) 및 P11-20(서열번호 20)이다.

예를 들어, X2는 극성 중성 측쇄를 갖는 아미노산, 예를 들어, 글루타민일 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 제품에서 사용되는 자가-조립 펩타이드는 서열 Glu-Gln-Glu-Gln-Glu(서열번호 26)를 포함할 수 있다. 이러한 경우에, 바람직한 자가-조립 펩타이드는 P11-20이다.

본 발명의 제품에서 사용되는 펩타이드는 또한, 식 X1-X2-X1-X2-X1의 서열을 포함할 수 있으며, 여기서, X1은 산성 측쇄를 갖는 아미노산이며, X2는 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판으로 이루어진 구능로부터 선택된 소수성 측쇄를 갖는 아미노산이다(서열번호 23).

바람직한 실시형태에서, 본 발명의 제품에서 사용되는 자가-조립 펩타이드는 서열 Glu-X2-Glu-X2-Glu(여기서, X2는 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판으로 이루어진 군으로부터 선택된 소수성 측쇄를 갖는 아미노산임)(서열번호 24) 또는 Asp-X2-Asp-X2-Asp(여기서, X2는 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판으로 이루어진 군으로부터 선택된 소수성 측쇄를 갖는 아미노산임)(서열번호 25)를 포함한다.

상보적인 자가-조립 펩타이드는 또한, 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다. 상보적인 펩타이드에 대한 예는 예를 들어, EP 2 327 428 A2호에 제공된다.

바람직하게는, 본 발명의 제품에서 사용되는 자가-조립 펩타이드는 서열 Gln-Gln-Arg-Phe-Glu-Trp-Glu-Phe-Glu-Gln-Gln(P11-4, 서열번호 1), 또는 이와 적어도 80%, 바람직하게는, 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 이로 이루어진다. 펩타이드가 변형된 P11-4, 특히, 위치 1에서 아세틸화되고 위치 11에서 아미드화된 것, 또는 이와 적어도 80%, 바람직하게는, 90% 서열 동일성을 갖는 서열인 것이 또한 바람직하다. 서열번호 1은 서열번호 23 및 서열번호 24의 바람직한 변이체이다.

본원에서 P11-4로 지칭되는 펩타이드에 대하여, 모노머에서 조립된 멀티머 형태로의 스위치는 pH에 의해 조절된다. pH가 pH 7.5 미만인 경우에, 펩타이드는 조립된다. pH가 더 높은 경우에, 펩타이드의 상태는 모노머이다.

서열번호 1과 적어도 80% 이상 서열 동일성을 갖는 펩타이드는 바람직하게는, 서엷너호 1의 아미노산 5, 7 및 9에 해당하는 위치에 글루탐산, 또는 아스파르트산을 포함한다. 상세하게는, 서열번호 1과 적어도 80% 이상 서열 동일성을 갖는 펩타이드 서열은 바람직하게는, 서열번호 1의 아미노산 5, 7 및 9에 해당하는 위치에 글루탐산을 포함한다. 바람직하게는, 나머지 아미노산 위치는 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판으로 이루어진 군으로부터 선택된 소수성 측쇄를 갖는 아미노산이다. 바람직하게는, 나머지 아미노산 위치는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산, 즉, 대략 중성인 pH에서 양으로 하전되는 아미노산이 아니다.

일 실시형태에서, 본 발명의 제품에서 사용되는 펩타이드는 1, 2 또는 3개의 아미노산의 대체에 의해, 서열번호 1, 3 또는 20, 바람직하게는, 1로 도시된 것과는 상이한 서열을 포함하지만, 이로 이루어진다. 일반적으로, 서열번호 1, 3 또는 20의 펩타이드 서열 내에 아미노산 잔기 각각은, 얻어진 펩타이드가 7.5 미만의 pH 값에서 여전히 자가-조립될 수 있는 한 다른 잔기에 의해 치환될 수 있다. 치환이 보존적 치환, 즉, 기능적 등가물로서 작용하는, 유사한 극성의 아미노산에 의해 하나 이상의 아미노산 잔기의 치환이다. 바람직하게는, 치환체로서 사용되는 아미노산 잔기는 치환되는 아미노산 잔기와 동일한 아미노산 기로부터 선택된다. 예를 들어, 소수성 잔기는 다른 소수성 잔기로 치환될 수 있거나, 극성 잔기는 동일한 전하를 갖는 다른 극성 잔기로 치환될 수 있다. 보존적 치환을 위해 사용될 수 있는 기능적으로 상동적인 아미노산은 예를 들어, 비극성 아미노산, 예를 들어, 글리신, 발린, 알라닌, 이소-류신, 류신, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 및 트립토판을 포함한다. 비하전된 극성 아미노산의 예는 세린, 트레오닌, 글루타민, 아스파라긴, 티로신 및 시스테인을 포함한다. 하전된 극성(염기성) 아미노산의 예는 히스티딘, 아르기닌 및 라이신을 포함한다. 하전된 극성(산성) 아미노산의 예는 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다.

또한, 본 발명의 제품에서 사용되는 펩타이드는 예를 들어, 하나 이상의 변형된 아미노산의 도입에 의해 하나 이상의 아미노산 위치에서 구조적으로 변형될 수 있다. 본 발명에 따르면, 이러한 변형된 아미노산은 예를 들어, 바이오티닐화, 포스포릴화, 글리코실화, 아세틸화, 분기화 및/또는 환형화에 의해 변경된 아미노산일 수 있다. 또한, 본 발명의 펩타이드는 추가적으로 또는 대안적으로, 다른 변형, 예를 들어, 말단 블로킹 기, 포르밀-, 감마-카복시글루탐산 하이드록실-, 메틸-, 포스포릴-, 피롤리돈 카복실산-, 및/또는 설페이트-기를 함유할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 모든 펩타이드는 이의 N-말단에서 아세틸화되고/되거나 이의 C-말단 단부에서 예를 들어, NH₂-기로 아미드화되고, 가장 바람직하게는, 둘 모두이다. 특히 바람직한 실시형태는 N-말단 아세틸화되고 NH₂-기로 C-말단 아미드화되는 펩타이드 P11-4이다.

본 발명의 제품에서 사용되는 자가-조립 펩타이드의 크기는 구체적으로 제한되지 않는다. 본 발명의 펩타이드는 pH-의존 방식으로 자가-조립할 수 있는 임의의 길이일 수 있다. 바람직하게는, 펩타이드는 약 5 내지 200개의 아미노산, 더욱 바람직하게는, 9 내지 100개의 아미노산, 10 내지 50개의 아미노산, 10내지 30개의 아미노산 또는 11 내지 20개의 아미노산의 크기를 가질 것이다. 더욱 더 바람직하게는, 자가-조립 펩타이드는 약 27개의 아미노산, 24개의 아미노산, 21개의 아미노산, 15개의 아미노산, 또는 11개의 아미노산의 길이를 가질 것이다. 특히 바람직한 실시형태에서, 자가-조립 펩타이드는 11개의 아미노산의 길이를 갖는다.

자가-조립 펩타이드는 펩타이드 합성 분야에서 통상적으로 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 50개 초과의 아미노산의 길이를 갖는 펩타이드는 재조합 방법에 의해 제조될 수 있다. 일 실시형태에서, 자가-조립 펩타이드는 융합 펩타이드로서 생성된다. 본원에서 사용되는 융합 펩타이드는 제2 아미노산 서열에 N-말단 또는 C-말단 연결된 고려되는 자가-조립 펩타이드를 포함하는 제1 아미노산 서열의 융합을 지칭한다. 제2 아미노산 서열은 친화성 태그, 즉, 자가-조립 펩타이드의 N-말단 또는 C-말단에 융합되고 다른 화합물에 증가된 친화력을 나타내어, 융합 펩타이드의 정제를 가능하게 하는 아미노산 서열일 수 있다. 바람직하게는, 태그 서열은 예를 들어, 자가-조립 펩타이드와 친화성 태그 사이에 단백질 분해 절단 부위를 제공함으로써, 정제 후에 고려되는 자가-조립 펩타이드로부터 제거된다. 일 실시형태에서, 자가-조립 펩타이드는 문헌[Kyle et al., 2010, Biomaterials 31, 9395-9405 및 Kyle et al. 2009, Trends in Biotechnol. 27 (7), 423-433]에 개시된 바와 같이 제조된다.

더 작은 자가-조립 펩타이드는 대개 화학적 합성에 의해 제조된다. 예를 들어, 펩타이드는 고체상 또는 액체상 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있다. 펩타이드의 용액-상 화학적 합성을 위한 프로토콜이 기술된다(예를 들어, 문헌[Andersson et al., Biopolymer 55:227-250, 2000] 참조). 고체상 합성을 위해, 문헌[Merrifield (J. Am. Chem. Soc., 1964, 85, 2149-2154)]에 기술된 기술이 이용될 수 있다. 이러한 방식에서, 성장하는 펩타이드는 불용성 수지 상에 고정되며, 미반응된 가용성 시약은 조작 손실 없이 여과 또는 세척 단계에 의해 제거된다. 고체상 펩타이드 합성은 자동화된 디바이스의 이용에 의해 용이하게 수행될 수 있다.

본 발명의 제품에서 사용되는 펩타이드는 임의의 천연, 단백질생성 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 펩타이드는 또한, 특이한, 비-단백질생성 아미노산, 예를 들어, 카르니틴, 감마-아미노부티르산(GABA), 하이드록시프롤린, 셀레노메티오닌, 하이푸신, 란티오닌, 2-아미노이소부티르산, 데하이드로알라닌, 오르니틴(Orn, O), 시트룰린, 베타 알라닌(3-아미노프로판산) 등을 포함할 수 있다. 비-단백질생성 아미노산은 번역후 변형 또는 펩타이드의 화학적 합성 동안 직접 도입에 의해 펩타이드에 도입될 수 있다.

본 발명의 제품에서 사용되는 자가-조립 펩타이드는 특정 pH 및 이온 강도에 반응하여 자가-조립된다. 일 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하는 바람직한 자가-조립 펩타이드는 이러한 것이 이의 환경의 pH가 특정 pH 미만, 예를 들어, pH 7.5 미만으로 떨어지자 마자 자가-조립되도록 선택된다. 본 발명의 자가-조립 펩타이드가 자가-조립되기 시작하는 pH는 7.5 미만, 바람직하게는, 7.2 미만, 더욱 바람직하게는, 7.0 미만이다. 예를 들어, 자가-조립 펩타이드 P11-4(서열번호1) 및 말단 변형된 P11-4가 자가-조립되기 시작한 pH는 약 7.5이다. 이는 pH가 7.5 미만으로 떨어질 때, 자가-조립 펩타이드가 상당한 정도로 자가-조립하기 시작함을 의미한다.

본원에서 사용되는, 자가-조립 펩타이드가 자가-조립되기 시작하는 pH는 그 미만에서 상당한 정도의 용액 중의 펩타이드의 자가-조립이 관찰되는 pH를 지칭하며, 이는 치아 케어 제품에서 발견된 펩타이드의 적어도 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99% 또는 심지어 약 100%가 조립됨을 의미한다. 바람직한 실시형태에서, 치아 케어 제품에서 발견된 펩타이드의 적어도 약 25%는 펩타이드가 자가-조립되기 시작하는 pH 미만에서 조립된다.

바람직하게는, 자가-조립을 개시하는 pH, 예를 들어, P11-4 및 변형된 P11-4에 대하여 약 pH 7.5의 pH에서, 펩타이드의 단지 약 20% 이하, 바람직하게는, 단지 약 15% 이하, 더욱 바람직하게는, 10% 이하, 및 더욱 더 바람직하게는, 5% 이하는 멀티머 상태이다.

반대로, 자가-조립을 개시하는 pH 미만, 예를 들어, P11-4(서열번호 1)에 대하여 pH 7.5 미만에서, 상당한 정도의 용액 중의 펩타이드의 자가-조립이 관찰되며, 이는 용액 중에 발견된 펩타이드의 적어도 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99% 또는 심지어 약 100%가 조립됨, 즉, 멀티머 또는 폴리머임을 의미한다.

바람직하게는, 펩타이드가 자가-조립되는 이온 강도는 생리학적 이온 강도이다.

본원에서 사용되는 펩타이드의 "자가-조립"은 비-공유 상호작용에 의해 펩타이드가 같은 부류의 다른 펩타이드(또는 유사한 구조를 갖는 펩타이드)와 멀티머 어셈블리로의 자발적이고 가역적인 조직화를 지칭한다. 멀티머 어셈블리를 형성하는 역할을 하는 비-공유 상호작용은 반데르발스, 파이-적층, 수소 결합, 아미노산 골격 및/또는 펩타이드의 아미노산 측쇄 간의 극성 및 이온성 상호작용을 포함한다.

본 발명의 제품에서 사용되는 자가-조립 펩타이드는 바람직하게는, 베타-주름형 시트로 조립된다. 베타-주름형 시트에서, 시트-유사 구조는 상이한 폴리펩타이드 사슬에서 잔기들 간의 또는 폴딩된 폴리펩타이드의 상이한 섹션에서 잔기들 간의 일련의 수소 결합에 의해 생성된다. 통상적으로, 베타-주름형 시트에서 인접한 폴리펩타이드 사슬은 역평행이며, 즉, 이는 이러한 것이 반대 방향으로 진행함을 의미한다. 그러나, 인접한 사슬은 또한 평행하게 진행할 수 있다. 여러 폴리펩타이드 사슬이 시트 형성에 참여하는 경우에, 시트는 강성 벽-유사 구조이다. 다수의 주름형 시트는 필요한 인성 및 강성을 제공한다. 본 발명의 제품에서 사용될 수 있는 펩타이드는 자가-조립 시에 안정한 2차 구조를 형성한다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용되는 펩타이드는 두께가 단일 분자의 베타-주름형 구조를 포함하는 긴 "베타-테이프"를 형성할 것이다. 펩타이드는 조립 동안 복잡한 구조, 예를 들어, 나선형 테이프(단일-분자 두께), 꼬인 리본(이중 테이프), 피브릴(리본의 꼬인 스택), 및 섬유(얽힌 피브릴)를 형성할 수 있다. pH가 감소함에 따라, 나선형 테이프, 꼬인 리본, 피브릴 및 최종적으로 섬유가 형성될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 치아 케어 제품은 자가-조립 펩타이드의 섬유를 포함한다.

당업자에게 공지된 바와 같이, 펩타이드의 조립 상태는 또한, 이온 강도에 의해 영향을 받는다. 용액의 이온 강도는 그러한 용액 중에 존재하는 모든 이온의 농도의 함수이다. 이에 따라, 펩타이드가 자가-조립되기 시작하는 pH보다 높은 pH에서도, 즉, 펩타이드가 용액 중에서 실질적으로 모노머일 때, 특히 높은 이온 강도는 펩타이드의 조립을 촉발시킬 수 있다.

생리학적 범위의 이온 강도, 즉, 150 mM NaCl에 해당하는 이온 강도에서, P11-4는 중성 pH에서 조립된다(Carrick et al., 2007. Tetrahedron 63(31):7457-7467). 당업자는 용액의 이온 강도를 결정 및 측정하는 방법을 인지할 것이다. 이온 강도 I은 일반적으로, 수학식 I = ½∑ z_i ²b_i(상기 식에서, z는 원자가 인자이며, b_i는 i번째 이온 농도의 몰 농도[mol/kg{H₂O}]임)에 따라 계산된다. 합계, ∑는 용액 중 모든 이온에 대해 수행된다. 예를 들어, 150 mM NaCl 용액의 이온 강도는 대략 0.15이다. 이는 또한, 대략 혈액의 이온 강도이다. 구강에 존재하는 타액의 이온 강도는 일반적으로, 훨씬 낮고, 예를 들어, 대략 0.04이다.

당업자는 제제의 이온 강도를 결정하는 여러 방법을 인식한다. 예를 들어, 이온 강도는 하기와 같은 러셀 인자를 통해 용액의 전기 전도도(S = 1/Ω = A/V)의 측정으로부터 추정될 수 있다: I = 1.6 × 10^-5 × 비전도도[μS/cm]. 150 mM NaCl 용액은 대략 80 내지 100 mS/cm의 전도도를 갖는다. 이에 따라, 상기 및 전기 전도도의 기술된 추정치에 따라, 치아 케어 제품은 100 mS/cm 미만, 바람직하게는, 80 mS/cm 미만의 전기 전도도를 가질 것이다.

또한, 당업자는 제공된 이온 강도에서 본 발명의 펩타이드가 자가-조립하기 시작하는 pH를 결정하는 여러 방법을 인식한다. 적합한 방법은 예를 들어, 간행물[Aggeli et al. (2003, J Am Chem Soc, 125, 9619-9628)]에 나타나 있다.

당업자는 일상적인 실험에 의해 본질적으로 모든 자가-조립 펩타이드가 조립된 형태인 지의 여부를 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 용액에서 펩타이드의 조립 상태는 핵자기공명(NMR), 예를 들어, ¹H-NMR, 원형 이색성 분석, 동적 광산란(DLS) 분석, 확산파 분광법, 고유 전기영동 방법, 점도 측정법(레올로지), 소산 모니터링을 갖는 석영 결정 미세천칭(QCMD) 등에 의해, 바람직하게는, 고유 전기영동 방법에 의해 결정될 수 있다. 자가-조립 펩타이드의 섬유의 존재는 하기 실시예에 기술된 바와 같이, TEM에 의해 검출될 수 있다.

펩타이드 농도가 펩타이드의 조립에 영향을 미칠 수 있으며, 즉, 특히 높은 펩타이드 농도가 조립을 촉발할 수 있다는 것이 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 예외적으로 낮은 펩타이드 농도는, 즉, 치아 병변 및 구강에 존재하는 낮은 pH 조건에서도, 본 발명의 펩타이드의 조립을 방지할 수 있다.

통상적으로, 본 발명의 치아 케어 제품의 pH는 본 발명의 치아 케어 제품이 조립되는 범위이다. 이에 따라, 서열번호 22를 포함하는 자가-조립 펩타이드를 위해, pH는 바람직하겐느, 7.5 미만이거나, X1이 염기성 측쇄를 갖는 아미노산인 서열번호 21의 자가-조립 펩타이드를 위해, pH는 7.5 초과이다. 그러나, 또한, 조립된 형태의 자가-조립 펩타이드를 유지하면서, P11-4와 같은 서열번호 22를 포함하는 자가-조립 펩타이드를 위해 pH를 예를 들어, 8.5 이하 또는 심지어 11 이하의 pH까지(Carrick et al., 2007), 또는 X1이 염기성 측쇄를 갖는 아미노산인 서열번호 21의 자가-조립 펩타이드를 위해 5 이하의 pH까지 변경하는 것이 가능하다. 예를 들어, 자가-조립 펩타이드의 높은 이온 강도 및 또는 농도는 조립된 형태의 유지를 야기시킬 수 있다.

이에 따라, 예를 들어, 조립된 형태의 P11-4 또는 P11-20(바람직하게는, P11-4)을 포함하는, 약간 염기성 pH, 예를 들어, pH 7.5 내지 8 또는 8 내지 8.5를 갖는 본 발명의 치아 케어 제품을 제조하는 것이 가능하다. 이러한 경우에, 바람직하게는, 자가-조립 펩타이드의 섬유를 주로 포함하는, 조립된 펩타이드의 프리믹스(premix)는 원하는 pH에서 완충된 매트릭스와 혼합되며, 여기서, 자가-조립 펩타이드의 이온 강도 및/또는 온도는 조립된 형태의 자가-조립 펩타이드를 유지하기에 충분히 높다. 투여 시에, 예를 들어, 식사 또는 산성 음료 후에, 치아 케어 제품의 염기성 pH는 입안의 pH를 중화시킬 수 있다. 이러한 환경에서, 조립된 자가-조립 펩타이드는 이후에, 치아 상에 보호층을 형성할 수 있다.

X1이 염기성 측쇄를 갖는 아미노산인 서열번호 21, 예를 들어, P11-8을 포함하는 본 발명의 치아 케어 제품와 관련하여, 조립된 형태가 유지된, 예를 들어, 7 내지 7.5, 6 내지 7 또는 심지어 5 내지 6 범위의 약산성 pH는 유리할 수 있는데, 왜냐하면, 산성 pH가 통상적으로 인간에 의해 더 맛있는 것으로 간주되기 때문이다.

원하는 pH를 얻기 위한 적합한 완충제 및 pH 조절제는 당 분야에 공지되어 있다.

이미 탈미네랄화된 치아에 대한 연마 효과를 방지하기 위해, 본 발명의 치아 케어 제품은 연마재가 아니다. 연마는 대개 입자에 의해 발생된다. 특히, 본 발명의 치아 케어 제품에는 관련 농도의 연마제가 존재하지 않거나 본질적으로 존재하지 않으며, 특히, 입자, 특히, 미네랄 입자가 본질적으로 존재하지 않는다. 통상적으로 사용되는 연마제는 칼슘 카보네이트, 실리카, 알루미늄 하이드록사이드, 및 알루미늄 또는 칼슘의 포스페이트이다. 본 발명의 치아 케어 제품이 연마재(통상적인 차약과 같이)인 경우, 이러한 것은 츄잉을 위해 의도되었기 때문에 이미 탈미네랄화된 치아의 추가 연마 또는 침식을 초래할 것이다.

연마는 상이한 파라미터, 특히, 입자의 경도, 크기 및 형태에 따라 달라진다. 바람직하게는, 치아 케어 제품은 상당한 양의 경질 입자, 특히, 3인 상아질의 MOSH 경도보다 높은 MOSH 경도를 갖는 입자를 포함하지 않는다. 더 큰 입자는 작은 입자보다 더욱 연마성이다. 이에 따라, 치아 케어 제품은 바람직하게는, 상당한 양의 큰 입자, 예를 들어, 1 ㎛ 이상, 0.5 ㎛ 이상 또는 0.1 ㎛ 이상의 크기를 갖는 입자를 포함하지 않는다. 둥근 입자는 에지를 갖는 입자보다 덜 연마성이다. 이에 따라, 함유될 수 있는 둥근 입자의 양은 에지를 갖는 달리 유사한 입자의 양보다 더 높다.

바람직하게는, 본 발명의 치아 케어 제품은 0.4 중량% 이상의 적어도 0.1 ㎛ 크기를 갖는 미네랄 입자를 포함하지 않으며, 더욱 바람직하게는, 이러한 것은 0.3 중량% 미만의 적어도 0.1 ㎛ 크기를 갖는 미네랄 입자, 0.2 중량% 미만의 적어도 0.1 ㎛ 크기의 미네랄 입자, 또는 0.1 중량% 미만의 적어도 0.1 ㎛ 크기를 갖는 미네랄 입자, 또는 0.01 중량% 미만의 적어도 0.1 ㎛ 크기를 갖는 미네랄 입자를 포함한다. 이러한 것에는 또한, 미네랄 입자가 존재하지 않을 수 있다.

제품의 맛 및 수용성을 개선하기 위해, 본 발명의 치아 케어 제품은 바람직하게는, 치아 부식을 증진시키지 않는 당 및/또는 당 대체물, 예를 들어, 폴리올 또는 당 알코올, 예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 락티톨, 이소말트, 자일리톨 및/또는 에리스리톨, 또는 D-타가토스 및/또는 트레할로스를 포함할 수 있다. 유리하게는, 임의의 상기 실시형태의 치아 케어 제품에는 수크로스와 같은 우식성 당이 존재하지 않는다. 이에 따라, 바람직하게는, 제품은 무가당 제품이며, 즉, 이러한 것은 상당한 양의 수크로스 또는 글루코스를 포함하지 않거나, 전혀 포함하지 않는다. 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같이, 자가-조립 펩타이드를 추가로 포함하고, 예를 들어, 적절한 완충제 및 pH의 선택에 의해 펩타이드의 조립된 상태를 보장하기 위해 조절된 pH를 갖는, 문헌[Zumbe et al., 2001, British Journal of Nutrition 85, Suppl. 1, S31-S45]에 개시된 제제의 적합한 변형을 기초로 한 무가당 제품이 사용될 수 있다.

치아 케어 제품이 자가-조립 펩타이드 이외에, 항-우식성인 것으로서 나타나는, 폴리올, 예를 들어, 자일리톨, 에리스리톨 또는 소르비톨, 바람직하게는, 자일리톨을 포함하는 것이 특히 유리하다. 이는 또한, 바이오막 및 플라크를 감소시키고, 이에 따라, 치아 표면 및 잠재적인 병변으로의 본 발명의 자가-조립 펩타이드의 접근을 용이하게 한다. 물론, 자일리톨은 개, 소, 염소, 토끼 또는 그러한 물질에 대해 독성이 있는 다른 동물에 대해 사용하지 않는다. 자일리톨은 인간 대상체, 또는 예를 들어, 고양이, 바람직하게는, 인간 대상체에서 사용하기 위한 본 발명의 제품에서 사용될 수 있다.

본 발명의 치아 케어 제품은 예를 들어, 아로마, 예를 들어, 레몬 아로마, 카라멜, 바닐린, 멘톨, 보존제, 예를 들어, 에탄올, 나트륨 벤조에이트, 착색제, 예를 들어, 솔벤트 레드, 애시드 블루 3, 활성제, 예를 들어, 플루오라이드, 바람직하게는, 3차 아민 형태, 예를 들어, 아민 플루오라이드, 또는 유기 플루오라이드, 예를 들어, 나트륨 모노플루오로포스페이트, 칼륨 니트레이트, 및/또는 옥살레이트를 추가로 포함할수 있다.

본 발명의 치아 케어 제품이 상기에서 규정된 바와 같이, 연마성이 아닌 한, 이는 포스페이트, 예를 들어, 나트륨 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 예를 들어, 하이드록시아파타이트를 포함할 수 있다. 포스페이트는 재미네랄화에 도움이 될 수 있고, 또한, 세척 효과를 가질 수 있다. 포스페이트는 예를 들어, 용액 중에 존재할 수 있다.

본 발명의 치아 케어 제품은 피로포스페이트를 포함할 수 있다. 이러한 것은 치아 표면 상에 친수성 작용을 가지고, 외부 염색을 방지할 수 있다.

본 발명의 치아 케어 제품은 pH 조절제, 예를 들어, 나트륨 카보네이트/바이카보네이트 또는 우레아를 포함할 수 있다.

본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 완충제는 예를 들어, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 바이카보네이트, 알칼리 토금속 카보네이트, 알칼리 금속 시트레이트 또는 알칼리 금속 포스페이트, 또는 이들의 임의의 혼합물 중 하나 이상일 수 있다. 바람직한 완충제에는 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 칼륨 바이카보네이트, 칼슘 카보네이트, 칼륨 시트레이트 또는 디칼륨 포스페이트, 또는 이들의 임의의 혼합물이 있다. 더욱 바람직하게는, 완충제에는 나트륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 칼륨 카보네이트, 칼륨 바이카보네이트, 칼륨 시트레이트 및 디칼륨 포스페이트, 또는 이들의 임의의 혼합물이 있다. 특히, 이는 나트륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 칼륨 카보네이트 또는 칼륨 바이카보네이트, 또는 이들의 임의의 혼합물이다(예를 들어, US 9,511,021호에 개시된 바와 같음).

참고로, 치아 케어 제품의 pH가 염기성인, 즉, pH 7.5 초과의 pH, 예를 들어, pH 7.5 내지 8을 갖는 경우에도, 사전-제형화된 조립된 자가-조립 펩타이드는 이온 강도가 충분히 높은 경우에 이의 조립된 형태를 유지한다. 이에 따라, 본 발명의 약간 염기성 치아 케어 제품은 조립된 자가-조립 펩타이드를 여전히 전달할 수 있으면서 산 pH를 중화시키기 위해 먹거나 마신 후에 사용될 수 있다. 그러나, 인간 소비의 맥락에서, 산성 pH는 종종 더욱 즐거운 맛을 야기시킨다.

다른 양태에서, 본 발명은

a) 조립된 자가-조립 펩타이드의 제1 매트릭스를 제공하는 단계,

b) 제2 매트릭스로서 약제학적으로 허용되는 베이스를 제공하는 단계로서, 단계 a) 및 단계 b)는 임의의 순서로 수행될 수 있는 단계, 및

c) 선택적으로, 다른 구성성분과 함께, 제1 매트릭스와 제2 매트릭스를 혼합하는 단계,

d) 치아 케어 제품을 형성하는 단계, 및

e) 선택적으로, 치아 케어 제품을 패키징하는 단계를 포함하는, 실시형태 1 내지 실시형태 13 중 어느 하나의 치아 케어 제품을 제조하는 공정을 제공한다.

단계 a)의 조립된 자가-조립 펩타이드의 제1 매트릭스는 예를 들어, 7.5 미만의 pH를 갖는 용액을 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 매트릭스는 예를 들어, 분무 건조, 동결건조 또는 증발에 의해 얻어질 수 있는, 겔 또는 건조 물질일 수 있다.

바람직하게는, 단계 a)에 대하여, 펩타이드는 먼저 pH를 적어도 8까지 상승시킴으로써 모노머화된다. 이후에, pH는 자가-조립 펩타이드의 베타-시트, 피브릴, 및 섬유의 정렬된 형성을 가능하게 하기 위해 적정되고, pH 7.5 미만까지 서서히 적정된다. 유리하게는, pH는 본질적으로 모든 자가-조립 펩타이드가 조립된(또는 폴리머) 형태로 존재할 때까지 낮아진다.

대안적으로, 자가-조립 펩타이드의 생산 후에, pH는 조절되며, 필요한 경우에, pH는 7.5 미만의 pH까지 낮추어서, 이미 존재하지 않는 경우, 자가-조립 펩타이드의 베타-시트, 피브릴 및 섬유의 형성으로 이어진다. 모노머화 및 이후에 낮은 pH(<7.5)로의 적정이 바람직한데, 이는 자가-조립 펩타이드의 구조가 더욱 정렬되며, 랜덤 코일 구조가 방지되기 때문이다. 이는 더욱 균질하고 더욱 재현 가능한 제품을 형성한다.

약제학적으로 허용되는 베이스, 즉, 제2 매트릭스는 본원에 기술된 임의의 베이스일 수 있다. 바람직하게는, 이는 상기에서 규정된 바와 같은, 검 베이스이다. 이러한 검 베이스의 제조는 최신 기술로 공지되어 있다.

단계 c)에서, 제1 매트릭스 및 제2 매트릭스가 혼합된다. 바람직하게는, 이러한 것들은 균질화된다. 균질화는 치아 케어 제품의 약제학적으로 허용되는 베이스에서 자가-조립 펩타이드의 실질적으로 균질한 분포를 야기시킨다. 균질화는 예를 들어, 블렌더, 균질화 장치, 통과-균질화기, 분산기, 또는 회전 멤브레인 등, 바람직하게는, 블렌더로 혼합시킴으로써 수행될 수 있다.

임의의 경우에, 약제학적으로 허용되는 베이스와 혼합하기 전에 자가-조립 펩타이드가 이미 조립된 형태인 것이 바람직하다. 본 발명자는 이러한 것이 자가-조립 펩타이드의 매트릭스, 특히, 자가-조립 펩타이드의 피브릴 및 섬유의 자가-조립을 용이하게 함을 발견하였다. 놀랍게도, 균질화는 이러한 매트릭스 구조의 붕괴로 이어지지 않는다. 이에 따라, 치아 케어 제품은 바람직하게는, 조립된 자가-조립 펩타이드의 피브릴 및/또는 섬유, 예를 들어, P11-4의 피브릴을 포함한다.

치아 케어 제품은 이후에, 예를 들어, 압출에 의해, 모울드에서 혼합물을 형성함으로써, 예를 들어, 붓거나 압력을 가함으로써, 및/또는 조립된 자가-조립 펩타이드의 매트릭스와 자가-조립 펩타이드의 경화된 혼합물을 절단, 인열 또는 형성시킴으로써 형성될 수 있다. 예를 들어, 츄잉 검은 통상적으로, 스트립으로 절단되지만, 이러한 것은 또한, 볼로 형상화될 수 있다.

일 실시형태에서, 예를 들어, 단계 a)에서 제조된, 조립된 자가-조립 펩타이드의 매트릭스는 코팅 단계에서, 치아 케어 제품, 예를 들어, 츄잉 검, 특히, 본 발명의 츄잉 검에 적용될 수 있다. 예를 들어, 바람직하게는, 7.5 미만의 pH를 갖는, P11-4와 같은 조립된 자가-조립 펩타이드를 포함하는 용액은 코팅으로서, 선택적으로, 분무 건조에 의해 적용될 수 있다.

치아 케어 제품은 이후에 패키징될 수 있다. 패키징은 츄잉 검에 대해 통상적인 것과 같은, 예를 들어, 페이퍼 또는 호일 또는 이들의 조합에서 각 제품에 대한 개별 패키징, 및/또는 벌크 제품 패키징, 예를 들어, 하나의 패키징에서, 예를 들어, 유리, 페이퍼 패키징 또는 플라스틱 백에서의 여러 개별 치아 케어 제품일 수 있다. 물론, 여러 패키지는 이후에 예를 들어, 소매용으로 추가로 패키징될 수 있다.

패키징된 치아 케어 제품은 본원에 개시된 바와 같은 제품의 의료 및/또는 미용 사용과 관련된 인쇄된 정보, 예를 들어, 전단지 또는 라벨을 포함할 수 있다.

본 발명은 또한, 본 발명의 공정에 의해 수득 가능한 치아 케어 제품을 제공한다.

일 양태에서, 본 발명은 탈미네랄화된 치아를 갖는 대상체의 치아 표면의 탈미네랄화를 감소시키는 데 사용하기 위한, 특히, 탈미네랄화된 치아를 갖는 대상체의 치아 표면의 추가 탈미네랄화를 감소시키기 위한, 본원에 기술된 치아 케어 제품을 제공한다.

본 발명의 맥락에서, 탈미네랄화된 치아는 반드시 충치의 존재를 의미하는 것이 아니고, 탈미네랄화와 재미네랄화의 균형의 치아의 탈미네랄화 쪽으로의 이동을 의미한다.예를 들어, 대상체는 탈미네랄화에 유리한 질환 또는 장애, 예를 들어, 건강한 대상체에서 발생하는 치아의 재미네랄화를 예방 또는 감소시키는 질환 또는 장애를 가질 수 있다. 본 발명자는 놀랍게도, 이러한 경우에, 재미네랄화가 종종 만족스러운 결과로 이어지지 않는 경우에, 본 발명의 치아 케어 제품의 적용이 추가 탈미네랄화를 예방 또는 감소시키는 데 도움이 될 수 있다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 치아 케어 제품은 구강 건조증, 침분비 저하증, 알치증, 상아질 과민증 및/또는 치아 침식증을 갖는 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한 것일 수 있으며, 즉, 탈미네랄화된 치아를 갖는 대상체는 질환 또는 장애 중 하나 이상을 갖는 대상체일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 치아 케어 제품의 투여를 통해, 이러한 질환에서, 침식되거나 탈미네랄화될 수 있는, 즉, 치아 자체가 손상되기 전에 희생층으로서 역할을 하는 자가-조립 펩타이드의 층이 치아 표면 상에 형성된다.

일 실시형태에서, 대상체는 구강 건조증을 갖는다. 구강 건조증은 타액샘의 기능저하증과 종종(그러나, 항상 그러한 것은 아님) 관련이 있는, 주관적인 구강 건조감이다. 구강 건조증은 타액 조성의 변화, 또는 타액 흐름 감소와 관련되거나, 식별 가능한 원인을 가지지 않을 수 있다.

이러한 증상은 매우 일반적이고, 종종 여러 타입의 약제의 부작용으로서 나타난다. 이는 노인(대부분 이러한 그룹이 여러 약제를 복용하는 경향이 있기 때문), 또는 약물을 남용하는 사람, 예를 들어, 메타암페타민의 만성 사용자, 또는 입을 통해 숨을 쉬는 사람에서 더욱 일반적이다. 탈수, 타액샘을 포함하는 방사선 요법, 화학요법, 및 여러 질환은 타액 분비 감소(침분비 저하증), 또는 타액 농도 변화, 및 이에 따라, 구강 건조증의 질환을 야기시킬 수 있다. 때때로, 식별할 수 있는 원인이 없을 수 있으며, 때때로 질환에 대한 심인성 이유가 있을 수 있다.

침분비 저하증은 과거력 및 진찰을 기초로 하여 만들어졌지만 감소된 타액 유량이 객관적으로 정의된 임상 진단이다. 타액샘 기능저하증은 전체 및/또는 개별 샘 유량의 임의의 객관적으로 입증 가능한 감소로서 정의되었다. 정상인에서 자극 받지 않은 전체 타액 유량은 분당 0.3 내지 0.4 ml이며, 분당 0.1 ml 미만은 유의미하게 비정상적이다. 10분에 샘당 1 ml보다 5분 이하에 샘당 0.5 ml 미만의 자극된 타액 유량이 감소된다. 용엉 주관적인 구강 건조증은 때때로, 건조증의 임의의 임상적 증거가 없는 증상을 기술하기 위해 사용된다. 구강 건조증은 또한, 타액(장액에서 점액으로)의 조성 변화로 인해 발생할 수 있다. 타액샘 기능이상은 구강 건조증, 타액샘 침분비 저하증, 및 타액분비항진의 존재에 대한 포괄적인 용어이다(https://en.wikipedia.org/wiki/Xerostomia).

이에 따라, 일 실시형태에서, 구강 건조증은 예를 들어, 분당 0.1 ml 미만의 자극되지 않은 전체 타액 유량을 갖는 침분비 저하증과 관련이 있다. 대상체는 또한, 주관적인 구강 건조감 없는 침분비 저하증을 가질 수 있다.

타액 분비 감소는 치아의 재미네랄화 비율을 상당히 감소시키고, 이에 따라, 탈미네랄화 쪽으로 균형을 이동시킨다. 타액의 완충 효과 없이, 치아 붕괴는 일반적인 특징이되고, 그렇지 않은 것보다 훨씬 더 공격적으로 진행할 수 있다("만연한 충치"). 이는 일반적으로 남는 치아 표면에, 예를 들어, 경부 충치 및 뿌리면 충치로 영향을 미칠 수 있다. 이는 방사선-유발 충치로 지칭되는 주요 타액샘과 관련된 방사선 요법을 받은 환자에서 종종 나타난다.

타액 분비 감소는 생리학적 효과, 예를 들어, 불안 또는 탈수, 또는 제로게닉 약제(xerogenic medication), 예를 들어, 항콜린제, 교감신경 흥분제, 또는 이뇨 약물로 인한 것일 수 있다. 흡연은 다른 가능한 원인이다. 메타암페타민, 대마초, 환각제, 또는 헤로인과 같은 다른 기분전환 약물의 투여는 또한 구강 건조증, 및 치아의 탈미네랄화로 야기시킬 수 있다. 구강 건조증은 또한, 쇼그렌 증후군, 예를 들어, 1차 똔느 2차 쇼그렌 증후군과 같은 타액-생성 세포를 손상시키는 자가면역 병태에 의해 유발될 수 있다. 구강 건조증은 또한, 셀리악병과 관련이 있을 수 있다. 호르몬 장애, 예를 들어, 잘 조절되지 않는 당뇨병, 만성 이식편대 숙주병 또는 신장 손상으로 혈액투석을 받고 있는 사람의 낮은 유체 섭취는 또한, 탈수로 인해 구강 건조증을 유발시킬 수 있다. 구강 건조증은 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 결과일 수 있다. 타액샘 기능장애의 드문 원인은 사르코이드증일 수 있다. 인간 면역결핍 바이러스 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)으로의 감염은 확산성 침윤성 림프구증가증 증후군(DILS)으로서 알려진 관련된 타액샘 질환을 유발시킬 수 있다.

일 실시형태에서, 대상체는 알치증, 즉, 과도한 치아 이갈이 또는 턱 이악물기를 갖는다. 과민성 치아, 턱 근육의 쑤심, 두통, 치아 마모, 및 치아 수복물(예를 들어, 크라운 및 충전재)에 대한 손상을 포함하는, 여러 증상은 통상적으로 알치증과 관련이 있다. 이러한 맥락에서, 본 발명의 치아 케어 제품은 반드기 치아 이갈이 또는 턱 이악물기를 감소시키는 것은 아니고, 치아의 추가 탈미네랄화를 방지 또는 감소시키는 기능을 한다.

대상체는 또한, 상아질 과민증을 가질 수 있다. 상아질 과민증은 자극, 통상적으로 열, 증발, 촉각, 삼튜, 화학 또는 전기 자극에 반응하여 노출된 상아질 표면으로부터 발생하는, 날카로운 특징으로 가지고 지속시간이 짧고, 임의의 다른 치과 질환의 결과로 간주되지 않을 수 있는 치통과 관련이 있다. 어느 정도의 상아질 민감성은 정상이지만, 통증은 대개 찬 음료를 마시는 것과 같은 일상 활동에서 경험되지 않는다.

대상체는 또한, 치아 침식증을 가질 수 있다. 산 침식은 치아 마모의 한 타입이다. 이는 박테리아 기원이 아닌 산에 의한 화학적 용해로 인한 치아 구조의 비가역적 손실로서 규정된다. 산 침식은 법랑질에서 시작하여, 이를 얇아지게 하고, 상아질로 진행하여, 치아를 누런 외관을 띠고 상아질 과민증을 유발시킬 수 있다. 침식의 가장 일반적인 원인은 산성 음식 및 음료에 의한 것이다. 일반적으로, 2 내지 3 미만의 pH를 갖는 음식 및 음료는 치과적 침식 효과를 유발시키는 것으로 알려져 있다. 위식도 역류 질환은 또한, 침식과 관련이 있을 수 있다.

바람직하게는, 치아 케어 제품이 투여되어야 하는 대상체는 찰라콤 스케일(Challacombe Scale)을 기초로 하여 적어도 1, 바람직하게는, 적어도 4 또는 가장 바람직하게는, 적어도 7의 임상 구강 건조도 스케일을 갖는다.

본 발명의 치아 케어 제품은 대상체의 입에 투여되고 저작될 수 있다. 유리하게는, 이는 적어도 3분 동안 입 안에서 유지되어야 한다. 치아 케어 제품은 또한, 적어도 4분 동안, 바람직하게는, 적어도 5분 또는 적어도 10분 동안 입 안에서 유지될 수 있다.

본 발명자는 치아 케어 제품의 2개의 매트릭스, 즉, 치아 표면 상에 조립된 자가-조립 펩타이드의 보호층의 형성을 야기시키는 조립된 자가-조립 펩타이드의 매트릭스, 및 예를 들어, 치아의 세척에 기여하는 치아 케어 제품의 검 매트릭스의 적어도 부분적인 분리를 가능하게 한다는 것을 발견하였다. 자가-조립 펩타이드의 보호층의 형성은 추가 탈미네랄화를 감소시킨다. 재미네랄화 증가와는 달리, 이러한 효과는 타액의 존재 여부에 의존하지 않으며, 이에 따라, 이는 또한, 타액 분비가 감소되거나 없는 대상체에서 활용될 수 있다.

츄잉을 필요로 하거나 허용하는 본 발명의 치아 케어 제품, 예를 들어, 캔디, 로젠지, 젤라틴-검, 토피, 츄잉 검, 비스킷, 또는 츄 토이, 특히, 츄잉 검(인간용) 또는 츄 토이(동물용)와 같은 긴(예를 들어, 5분 이상) 적용과 관련된 이러한 형태는 이의 사용이 생체막 또는 플라크를 동시에 감소시킬 수 있기 때문에, 특별한 이점과 관련이 있고, 이에 따라, 치아 표면 및 잠재적인 병변에 대한 접근을 용이하게 한다. 이러한 제품은 또한, 타액 분비를 증가한다.

이에 따라, 바람직하게는, 본 발명의 치아 케어 제품의 저작 시에, 검 베이스는 치아 표면을 세척하며(예를 들어, 이는 펠리클 및/또는 생체막 및/또는 음식 찌꺼기 및/또는 결석 및/또는 얼룩, 바람직하게는, 이들 모두의 존재를 감소시킴), 조립된 자가-조립 펩타이드의 매트릭스는 치아 표면의 탈미네랄화를 감소 또는 예방하는 치아 표면 상에 막을 제공한다.

치아 케어 제품이 대상체에 의해 저작, 즉, 츄잉되는 것이 유리하다. 본 발명자는, 바람직하게는, 본 발명의 치아 케어 제품의 5분 저작이 타액 흐름을 적어도 10배 증가한다는 것을 발견하였다.

선택적으로, 치아 케어 제품은 타액분비 촉진제, 예를 들어, 부교감신경흥분제 모방약물을 추가로 포함한다. 이에 따라, 치아 케어 제품은 추가 탈미네랄화를 감소시키는 것 이외에, 또한, 구강 건조증의 다른 증상, 특히, 구강 건조감을 감소시킬 수 있다. 그러나, 이는 본 발명의 맥락에서 요구되는 것은 아니다.

자가-조립 펩타이드의 다른 생약 형태, 예를 들어, 치약 또는 겔과 비교하여, 본 발명의 치아 케어 제품은 대상체에 의해 더욱 용이하게 투여될 수 있으며, 예를 들어, 이는 직장에서 또는 여행 중에 투여될 수 있으며, 이는 세면대 또는 물을 사용할 필요가 없다. 투여 용이성은 대상체의 순응도를 증가시킨다. 치약과 비교하여 다른 장점은 치약에 통상적으로 함유된 연마제의 부재로서, 이는 이미 병리학적으로 탈미네랄화된 치아를 갖는 대상체에 대해 특히 유리하다. 또한, 본 발명의 치아 케어 제품의 본질적으로 건조 제형은 제품의 안정성을 증가시키며, 이는 더 오랜 시간 동안 저장될 수 있다.

본 발명의 치아 케어 제품은 예를 들어, 하루에 적어도 1회, 바람직하게는, 하루에 적어도 2회 투여될 수 있다. 이는 또한, 하루에 적어도 3회, 하루에 4회, 또는 하루에 5회 투여될 수 있다. 예를 들어, 이는 대상체가 증가된 구강 건조감을 가질 때 투여될 수 있다. 치아 케어 제품은 또한, 선택적으로, 칫솔질 대신에 식사 또는 간식 후에 투여될 수 있다. 치아 케어 제품은 또한, 구강 건조증을 감소시키기 위해 기상 후에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 추가 탈미네랄화가 본 발명의 제품의 사용에 의해 방지될 수 있도록, 대상체는 치아 케어 제품을 정기적으로 적용한다. 예를 들어, 치아 케어 제품은 적어도 연속 2일 동안, 적어도 연속 3일, 또는 적어도 연속 5일 동안 투여될 수 있다. 제품은 바람직하게는, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 6개월 동안 또는 적어도 1년 동안 투여된다. 제품은 평생, 예를 들어, 매일 투여될 수 있다.

유리하게는, 치아 케어 제품은 탈미네랄화된 치아를 갖는 대상체에서 충치의 발생률을 감소시키고, 바람직하게는, 충치를 예방한다. 본 발명의 치아 케어 제품은 또한, 상아질 과민증과 관련된 통증을 감소시킬 수 있다.

본원에서 사용되는 "대상체"는 치아를 갖는 임의의 대상체, 예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 인간, 개, 고양이, 예를 들어, 고양이, 설치류, 예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 기니 피그, 소, 말, 낙타, 양, 염소 또는 치아를 갖는 다른 애완 동물, 농장 또는 동물원 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 대상체는 인간이다.

본 발명의 맥락에서, 맥락으로부터 명시적으로 언급되거나 명확하지 않는 한, 단수 형태는 단수로 제한되지 않고, 또한, "하나 이상"을 의미할 수 있다. 예를 들어, "치아"에 대한 언급은 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 대상체의 하나 초과의 치아, 특히, 모든 치아에 대한 언급을 포함한다.

하기 실시예 및 실시형태는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명을 제한하지 않는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 본원에 완전히 포함된다.

도 1: 코팅된 츄잉 검의 제조를 위한 일반적인 제조 흐름도.
도 2: 토피의 생산을 위한 일반적인 제조 흐름도. 온라인 믹서 이후에 온도 민감성 물질이 첨가될 수 있다.
도 3: 본 발명의 츄잉 검의 예.
도 3a: 조립된 자가-조립 펩타이드 및 검 베이스, 예를 들어, 치클을 포함하는 츄잉 검 제품.
도 3b: 츄잉 검: A) 맛을 포함하는 쉘, B) 조립된 자가-조립 펩타이드 및 검 베이스, 예를 들어, 치클을 포함하는 매트릭스.
도 3c: 코팅된 츄잉 검: A) 맛 및/또는 자가-조립 펩타이드를 포함하는 쉘/코팅. B) 조립된 자가-조립 펩타이드 및 검 베이스 매트릭스를 포함하는 코어.
도 3d: 코팅된 츄잉 검: A) 조립된 자가-조립 펩타이드를 포함한느 쉘. B) 검 베이스, 예를 들어, 치클을 포함하는 코어. 검 베이스는 압축 검으로부터 제조될 수 있다.
도 4: 실시예 1B에 따라 제조된 압축 검 사양에 따른 조립된 P11-4를 포함하는 최종 제조된 츄잉 검의 예.
도 5: 적정과 함께 실시예 1A에 따라 제조된 조립된 P11-4를 포함하는 토피의 단면.
도 6: 보호층을 갖는 실시예 2에 따른 SEM 사진. a) 온전한 인간 법랑질(실험 동안 바니시로 덮혀지고 검사를 위해 제거됨), b) 치료의 보호 효과를 입증하는 도 7과 비교하여 탈미네랄화 감소를 나타낸 산 침식 실험 후 보호층을 갖는 노출된 인간 법랑질. 배율: 1000 x, 신호: SE2, EHT: 10
도 7: 보호층이 없는 실시예 2에 따른 kVSEM 사진은 a) 온전한 인간 법랑질(실험 동안 바니시로 덮혀지고 검사를 위해 제거됨), b) 심각한 탈미네랄화를 나타낸 산 침식 실험 후 보호층이 없는 노출된 인간 법랑질. 배율: 1000 x, 신호: SE2, EHT: 10 kV
도 8: 참조 조립된 P11-4의 TEM, TEM, 50'000 x, 50 kV, AMT
도 9: P11-4의 별개의 섬유 번들을 나타낸 인공적으로 츄잉된 토피-타액의 TEM, 예를 들어, 실시예 3. TEM, 50'000 x, 50 kV, AMT
도 10: 프리-믹스 및 적정과 함께 실시예 1에 따라 제조된 용액. 함량은 35 mg*ml-1이다.
도 11: 약간 황색을 띤, 불투명한 용액을 나타내는, 적정 없이 실시예 1에 따라 제조된 용액. 함량은 35 mg*ml/L이다.
도 12: 치아 케어 제품을 인공 저작하기 위한 장치. 유사한 장치는 예를 들어, https://www.youtube.com/watch?v=LEJymW-g0B0에 나타낸, 미네소타 대학의 치과용 츄잉 기계이다.
도 13: 모노머 및 폴리머 자가-조립 펩타이드의 보호 효과의 비교. A 에그-그리드(egg-grid)에 대한 샘플 분포. 상단 좌측, 바니시에 의해 보호된 본래 처리되지 않은 표면, 상단 우측: 중합된 자가-조립 펩타이드를 갖는 샘플 1. 하단 좌측: 모노머 자가-조립 펩타이드를 갖는 샘플 2, 하단 우측: 보호되지 않은 표면. B Maybelline express finish 40 s로 코팅된, 그리드가 그려진 빈 달걀. "V"로 표시된, 상단 사각형은 방해받지 않은 천연 표면을 나타내기 위해 네일 바니시로 완전히 코팅되었다. 나머지 3개의 사각형은 하기 조사를 위해 블랭크로 유지된다. C 샘플 할당을 위한 그리드가 있는 착색된 달걀. 상단 좌측 상의 약간 희게 보이는 외관은 바니시에 의한 보호로 인한 것이고, 이에 따라, 칼라의 양호한 접착을 야기시키지 않는다. D 결정화 접시에서 Coca Cola® 중에서 달걀 껍질의 인큐베이션. 샘플로 코팅된 부위는 액체의 산에 대한 적절한 균형 및 전체 접촉을 보장하기 위해 2 g의 리드(lead)와 균형을 이루었다. E 물로 세정한 후 Coca Cola® 중에서 5분 인큐베이션 후 달걀 3. 상단 좌측: 바니스로 보호된 면적 "V", 상단 우측: 폴리머 P11-4 "P", 하단 좌측: 모노머 P11-4 "M", 하단 우측: 대조군 "C". F 분석되는 면적을 포함하는 검정색-백색 전환 표면의 예(얇은 선). G Im-ageJ 출력의 "입자 분석" 결과. 높은 백분율의 보호 표면은 폴리머 자가-조립 펩타이드를 갖는 샘플을 갖는 침식 모델 및 모노머 자가-조립 펩타이드로의 중간 보호에서 나타나며, 대부분의 침식은 보호되지 않은 것에서, 즉, 대조군에서 나타난다. 참고로, 칼라는 바니시에 접착하지 않았으며, 이는 바니시 샘플에 대해 0% 검정색 영역이 존재함을 설명한다.

실시예

실시예 1: 본 발명의 치아 케어 제품의 제조

A) 본 발명의 토피의 제조

물질 제공 후에, 컴퓨터-기반 계량 시스템은 모든 구성성분들이 제1 매트릭스를 생성하는 후속 조리 공정을 위해 정밀하게 계량되도록 한다. 조리를 교반 하에서 100 내지 150℃에서 수행하였다.

병행하여, 프리-믹스를 제조하였다. 자가-조립 펩타이드, 예를 들어, P11-4를 적합한 용기에 계량하였다. 이후에, 분말을 교반 하에서, 염기성 용매, 즉, 0.1 N NaOH 용액과 함께 교반된 pH 8을 갖는 물을 함유한 다른 용기로 옮겼다. 자가-조립 펩타이드를 첨가한 후에, 모노머 펩타이드를 보장하기 위해, 염기성 pH에서 5분 동안 유지시켰다. 이후에, 산, 바람직하게는, 인산 또는 시트르산 0.1 N으로, 용액을 펩타이드의 자가-조립을 개시하는 pH 6까지 서서히 적정하였다. 이는 약간의 불투명한 용액을 형성하였다. 펩타이드의 농도는 예를 들어, 20 내지 100 g/L일 수 있다.

제품 요건을 충족하기 위해, 프리-믹스를 온-라인 혼합 동안 또는 냉각 터널에서 온-라인 혼합 직후에 계속해서 첨가하였다. 바람직하게는, 냉각 단계에서, 최대 온도는 85℃이었다. 얻어진 원료 토피를 콘 롤러로 스트레칭하고 로드(rod)로 형성하고, 이후에, 레벨링 롤러에 의해 막대 형상으로 형성하였다. 이러한 형상의 변형 후에, 이제 냉각된 토피를 절단하고, 랩퍼(wrapper)로 온-라인 랩핑하였다. 랩핑된 토피를 패키징하거나 추가 패키징을 위해 벌크로서 저장할 수 있다.

대안적으로, 벌크를 적가 없이 하기와 같이 제조할 수 있다:

물질 제공 후에, 컴퓨터-기반 계량 시스템은 모든 구성성분들이 제1 매트릭스를 생성하는 후속 조리 공정을 위해 정밀하게 계량되도록 한다. 조리를 교반 하에서 100 내지 150℃에서 수행하였다.

병행하여, 프리-믹스를 제조하였다. 자가-조립 펩타이드, 예를 들어, P11-4를 적합한 용기에 계량하였다. 이후에, 분말을 교반 하에서 바람직하게는 pH 6에서 인산 또는 시트르산의 산 용액을 함유한 다른 용기로 옮겼다. 필요한 경우에, pH를 상응하는 산으로 보정하였다. 이는 불투명한 노란색을 띤 점성 용액을 생성하였다. 펩타이드의 농도는 예를 들어, 20 내지 60 g/L일 수 있다.

제품 요건을 충족하기 위해, 프리-믹스를 온-라인 혼합 동안 또는 냉각 터널에서 온-라인 혼합 직후에 계속해서 첨가하였다. 바람직하게는, 냉각 단계에서, 최대 온도는 85℃이었다. 얻어진 원료 토피를 콘 롤러로 스트레칭하고 로드로 형성하고, 이후에, 레벨링 롤러에 의해 막대 형상으로 형성하였다. 이러한 형상의 변형 후에, 이제 냉각된 토피를 절단하고, 랩퍼로 온-라인 랩핑하였다. 랩핑된 토피를 절단하고, 랩퍼로 온-라인 랩핑하였다. 랩핑된 토피를 패키징하거나 추가 패키징을 위해 벌크로서 저장할 수 있다.

B) 본 발명의 츄잉 검의 제조

물질 제공 전에, SAP-매트릭스를 제조하였다. 자가-조립 펩타이드를 적합한 용기에 계량하였다. 이후에, 분말을 교반 하에서, 염기성 용매, 즉, 0.1 N NaOH 용액과 함께 교반된 pH 8을 갖는 물을 함유한 다른 용기로 옮겼다. 자가-조립 펩타이드를 첨가한 후에, 모노머 펩타이드를 보장하기 위해, 염기성 pH에서 5분 동안 유지시켰다. 이후에, 산, 바람직하게는, 인산 또는 시트르산 0.1 N으로, 용액을 펩타이드의 자가-조립을 개시하는 pH 6까지 서서히 적정하였다. 이는 약간의 불투명한 용액을 형성하였다. 펩타이드의 농도는 예를 들어, 20 내지 100 g/L일 수 있다. 이러한 용액을 이후에 건조시키고, 예를 들어, 냉동 건조시키거나 분무 건조시켜, 매트릭스의 피브릴 구조를 보존하였다.

물질 제공 후에, 컴퓨터-기반 계량 시스템은 후속 혼합 절차를 위해 모든 구성성분들이 정밀하게 계량되도록 한다. 과립화제, 가장 바람직하게는, 소르비톨, 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크 등을 첨가하고, 이후에, 블렌더에서 혼합하였다. 후에, 조립된 펩타이드의 분말을 첨가하고, 자유롭게 흐르는 분말을 프레싱 장비에 직접 투여하였다.

맛의 측면에서 사용성을 증가시키기 위해, 코팅 벌크의 제조 후에, 즉, 별개의 용기에서 코팅을 적용할 수 있다. 이를 위해, 펩타이드 용액을 상기에 논의된 바와 같이 제조할 수 있다. 이후에, 이러한 용액을 균질화에 의해 착향제, 착색제 등에 첨가하고, 후에 압축검의 분무 코팅을 위해 사용하였다.

코팅 후에, 검을 직접적으로 블리스터링 및 시일링할 수 있고, 선택적으로 추가로 패키징할 수 있다.

실시예 2: 산 침식 시험

샘플의 제조

물질

법랑질 디스크 제조

- 냉장고로부터 치아, 바람직하게는, 인간 치아를 꺼내었다:

o 치아는 온전한 표면을 가져야 한다.

- 이를 닦아서 건조시켰다.

- 법랑질의 부분을 절단하였다.

- PBS 용액 중에 저장하였다.

인큐베이션

- PBS 용액으로부터 슬라이스를 제거하였다.

- 수돗물로 세정하였다.

- 재미네랄화 완충제 중에서 48시간 동안 인큐베이션하였다.

- 용액으로부터 꺼내었다.

- 2K 글루로 인공 저작 장비의 인공 치아에 법랑질 슬라이스를 적용하였다.

- 5분 동안 조립된 P11-4(33 mg/ml)와 함께 또는 이의 없이 3 mL 인공 타액과 함께 토피를 인공적으로 저작하였다:

o "타액"을 제거함,

o 5분 동안 "타액" 중에서 1 피스의 법랑질을 인큐베이션하였다.

- 치아로부터 법랑질 슬라이스를 제거하였다.

- 코카 콜라 중에서 법랑질 섹션을 30분 동안 인큐베이션하였다,

- 온-흡인지를 배치하였다.

- 24시간 동안 공기 건조시켰다.

SEM 제조

- SEM-샘플 홀더 상에서 카본 테이프 상에 샘플을 배치시켰다.

- 아르곤 하 Au-Plasma에서 샘플을 30초 동안 스퍼터링하였다.

o 8*10-2 Pa 30 s @ 20 mA 금 코팅

SEM "Carl Zeiss"에서 샘플을 분석하였다.

법랑질 슬라이스로 상술된 바와 같이, 조립된 P11-4 또는 블랭크(단지 타액)를 포함하는 토피로 인공적으로 저작하고, 이후에, 코카 콜라 중에서 30분 동안 인큐베이션에 의해 산 침식을 유도하였다. 조립된 P11-4와 함께 토피의 저작에 의해 형성된 보호층을 갖거나 갖지 않은 대표적인 법랑질 슬라이스의 SEM 사진은 도 6(보호층이 형성되지 않음) 및 도 7(P11-4 및 보호층을 가짐)에 도시되어 있다. 산 보호/희생층을 갖는 샘플은 보호층을 가지지 않은 것보다 낮은 침식을 나타낸다.

실시예 3: 매트릭스로부터 용리하는 섬유의 결정

물질

- 대조군으로서 조립된 P11-4

- uL-피펫 Soccorex

- Cu-TEM 주형 200 메시 EMS 215-412-810

- 우라닐아세테이트 3 % EMS 22400-2 Lot: 1B155953/131007

- EM900 TEM Zeiss

샘플:

- 인공 타액 3 mL에서 조립된 P11-4(35 mg/ml)를 갖거나 가지지 않은 1개의 토피를 배치시켰다(예를 들어, 실시예 2).

- 인공 저작 장치에서 5분 동안 인공적으로 츄잉하였다.

- 상청액(타액)을 제거하였다.

방법 TEM

- 1:63의 비율로 샘플(10 mg/mL)을 H₂O로 희석하였다.

- TEM-그리드 샘플 상에 1 ㎕의 대조 용액을 배치시켰다.

- 파라막 상에 20 ㎕의 물을 배치시켰다.

- 파라막 상에 어두운 부위가 위를 향하도록 TEM 그리드를 드롭(drop) 가까이에, 부드럽게 배치시시켰다.

- TEM 탄소 코팅된 그리드(육각형) 상에 10 ㎕ 샘플을 적용하였다.

- 10분 동안 인큐베이션하였다.

- 결합되지 않은 샘플을 페이퍼 티슈로 제거하였다.

- 3% 우라닐아세테이트 용액 20 ㎕에 그리드를 넣었다.

- 40초 동안 인큐베이션하였다.

- 결합되지 않은 우라닐아세테이트를 페이퍼 티슈로 제거하였다.

- 그리드를 증류수로 2회 세척하였다:

o 그리드의 상단 상에 5 ㎕ 점적을 피펫팅하고, 이를 제거하였다.

- 이를 실온에서 20분 동안 건조시켰다.

- TEM을 위해 샘플 홀더에 샘플을 도입하였다.

- 50 kV, 적어도 9*10-6 hPa의 진공을 적용하였다.

인공 타액은 본 발명의 토피의 저작 후에 자가-조립 펩타이드 P11-4의 조립된 섬유를 포함하였으며, 즉, 조립된 자가-조립 펩타이드는 토피의 베이스의 통합 후 및 저작에 의해 이로부터 추출 후에 이의 조립된 형태를 유지한다. 이러한 것은 침식으로부터 치아를 보호하는 치아 상의 보호 희생층을 형성할 수 있게 한다.

실시예 4: 산 침식에 대한 모노머 및 조립된 자가-조립 펩타이드의 보호 효과의 비교

본 연구의 목적은 토피로의 예시적인 실험을 기초로 하여, 모노머 자가-조립 펩타이드와 비교하여 폴리머 자가-조립 펩타이드의 보호 효과를 결정하는 것이었다.

인간 치아의 입수 가능성이 제한되기 때문에, 침식 시험을 위한 인간 법랑질에 대한 대체로서 달걀을 사용함으로써 대안적인 모델을 확립하였다. 달걀이 인간 치아로서 칼슘 포스페이트보다 칼슘 카보네이트로 제조되었지만, 모델은 산성 공격에 대한 보호 효과를 나타내는 데 적합하다. 울타리 구조를 갖는 달걀의 칼슘 카보네이트 구조는 인간 치아에서 칼슘 포스페이트의 결정 구조를 닮았다. 또한, 인간 치아는 또한, 일부분의 칼슘 카보네이트(약 4%)를 함유하였다(Klimuszko et al. 2018 Odontology 106:369-376).

치아 침식증에서 산성 공격은 아세트산, 인산, 또는 다른 유기산 또는 무기산에 의해 유발될 수 있다. 번역 목적을 위해, Coca Cola®를 사용하였으며, 이는 구강 pH를 실질적으로 감소시키는 널리 소비되고 있는 음료들 중 하나이며, 전 세계적으로 매일 17억 개의 코카콜라가 사용되고 있다.

이러한 반-정량적 산-침식 모델에서 시험된 가설은 달걀 껍질이 모노머 자가-조립 펩타이드 P11-4와 비교하여 폴리머 또는 응집된 자가-조립 펩타이드 P11-4에 의해 더 잘 보호되는 지의 여부이다.

이러한 가설을 입증하기 위해, 2개의 토피 세트를 생성하고, 비교하였다. 기본 제형은 동일하였지만, 펩타이드를 모노머로서 모노머 형태에 첨가하고, 폴리머 형태의 하이드로겔로서 첨가하였다. 물질을 가열 단계 후, 그러나, 혼합 로드의 사용 전에 토피 생산 공정 동안 첨가하였다.

물질 및 방법

Curodont™Toffees Monom. Credentis ag 194322-02 (Monomeric)

Curodont™Toffees Polym. Credentis ag 194-PM-X (폴리머) (아직 상업적으로 입수 가능하지 않음)

저울 Mettler Toledo PM300

회전 휠 Snijders Rotator 34528

피펫 Socroex 10 내지 100 ㎕

디지털 현미경

원심분리관 15 ml VWR

결정화 접시 300 ml Duran

등장성 NaCl 0.9 % Labor Bichsel L170192

달걀, 신선 Volg

식품 착색제 Dr. Oetker

Maybelline Express Finish 40 s Maybelline

아세톤 Sigma

ImageJ 1.53e

토피를 절단하고, 15 mL 원심분리관에 4.2 g을 계량하였다. 구강에 존재하는 천연 타액 및 부피를 모방하는, 3 mL의 등장성 NaCl 용액을 첨가하고, 샘플을 회전 휠에서 밤새 배치시켰다.

날 달걀을 한 측면 상에 조심스럽게 열고, 달걀 흰자 및 노른자를 제거하였다. 빈 달걀을 이후에 세척하고, 건조시켰다. 건조 후에, 달걀의 2개의 위치 상에, 먼저 가는 연필로 그리드를 그리고, 이후에, 네일 바니시로 코팅하였다(도 13b 참조).

네일 바니시를 건조시킨 후에, 달걀을, 스폰지로 달걀 상에 칼라를 직접 적용함으로써 더 양호한 가시성을 위해 청색 식용 염료 "브릴리언트 블루 FCF(brilliant blue FCF)"로 착색하였다. 깨끗한 스폰지로, 과량의 칼라를 이후에 제거하여, 칼라의 고른 분포를 야기시켰다(도 13c 참조). 부분적으로 착색된 달걀을 이후에 40℃에서 2시간 동안 건조시켰다.

건조 후에, 샘플을 도 13a에서 규정된 바와 같이 할당하였다.

25 ㎕의 추출된 샘플 또는 대조군을 피펫으로 건조된 달걀 표면 상에 배치시키고, 여기에 액침시켰다. 정사각형을 완전히 덮기 위해 단계를 2회 반복하였다.

40℃에서 1시간 동안 건조시킨 후에, 달걀 껍질을 21℃ 코카 콜라(순수)에 배치시키고, 도 13d에 따라 5, 10 및 20분 동안 인큐베이션하였다.

인큐베이션 후에, 달걀 껍질을 제거하고(도 13e), 물로 세척하고, 이후에, 바니시를 아세톤으로 제거하였다. 이후에, 달걀 껍질을 공기 건조시켰다.

이후에 샘플이 적용된 영역을 염료의 분포를 위해 디지털 USB 현미경으로 조사하였다. 산 액체가 달걀 껍질을 침식한 영역에서, 칼라가 껍질의 표면과 함께 침식하기 때문에, 더 낮은 칼라가 표면 상에서 발견되었다.

사진을 ImageJ로 열고, 각 사진을 선택하고, 이진 사진으로 변환시키고, 즉, 쉘이 보호된 강렬한 청색을 갖는 더 두꺼운 쉘 영역은 검정색으로 변환되었으며, 쉘이 침식된 경우 더 밝은 영역은 백색으로 변환되었다. 예시적인 사진은 도 13f에 도시되어 있다. 그리드 내에서, 가능한 한 큰 정사각형은 "Analyze-Particle" 함수로 분석되었다.

네일 바니시가 달걀 껍질의 표면에 대한 염료의 접근을 방지하며, 이에 따라, 셀이 바니시 아래에서 최적으로 보호되더라도 세척 후 칼라가 손실되는 것이 주지되어야 한다.

결과

표 2: ImageJ 입자 분석에 의해 얻어진 컴퓨터 데이터. 그리드 정의에 따르면, "V"는 바니시(천연 구조)를 나타내며, "P"는 폴리머 자가-조립 펩타이드를 나타내며, "M"은 모노머 자가-조립 펩타이드를 나타내며, "C"는 보호되지 않은 표면을 나타낸다.

결론

얻어진 데이터는 폴리머 자가-조립 펩타이드 P11-4 "P"가 모노머 자가-조립 펩타이드 P11-4 "M"과 비교하여 더 양호한 침식 보호를 야기시킨다는 가설을 확인시킨다. 효과는 5분의 짧은 인큐베이션 시간에서 가장 높았으며, 여기서, 폴리머 물질은 모노머 형태 및 대조군 "C"와 비교하여 대략 면적의 20% 이상을 보호한다(도 13g). 인큐베이션 시간이 길수록, 효과뿐만 아니날 값들 간의 차이는 더 작게 되지만, 폴리머 자가-조립 펩타이드는 여전히 모노머 자가-조립 펩타이드보다 더 양호한 보호 효과를 가지며, 이는 여전히 대조군보다 더 큰 보호를 나타낸다.

본 발명의 실시형태

본 발명은 하기를 제공한다:

1. (i) 서열번호 21의 서열을 포함하는 자가-조립 펩타이드로서, 본질적으로 치아 케어 제품에서 조립된 형태(특히, 적어도 80%, 바람직하게는, 적어도 90% 또는 적어도 95%)로 존재하는 자가-조립 펩타이드, 및

(ii) 약제학적으로 허용되는 베이스를 포함하며,

치아 케어 제품은 츄잉 검, 소프트 츄, 젤라틴 검, 츄이 캔디, 츄 토이, 토피, 로젠지 및 정제로 이루어진 군으로부터 선택된 본질적으로 고체 제품이며,

치아 케어 제품은 연마재가 아닌, 치아 케어 제품.

2. 실시형태 1에 있어서, 조립된 형태의 자가-조립 펩타이드가 약제학적으로 허용되는 베이스, 바람직하게는, 검 베이스에 임베딩되어 있는, 치아 케어 제품.

3. 실시형태 2에 있어서, 검 베이스가 폴리머, 가소제 및/또는 수지를 포함하는, 치아 케어 제품.

4. 실시형태 2에 있어서, 검 베이스가

a) 부타디엔-스티렌 고무, 이소부틸렌-이소프렌 코폴리머(부틸 고무), 파라핀(피셔-트롭쉬 공정을 통해 생성됨), 석유 웨이, 합성 석유 왁스, 폴리이소부틸렌 폴리비닐 아세테이트, 폴리이소부타디엔 및 이소부틸렌-이소프렌 코폴리머, 저분자량 엘라스토머, 예를 들어, 폴리부텐, 폴리부타-디엔 및 폴리이소부틸렌, 비닐 폴리머 엘라스토머, 예를 들어, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌, 비닐 코폴리머 엘라스토머, 예를 들어, 비닐 아세테이트/비닐 라우레이트, 비닐 아세테이트/비닐 스테아레이트, 에틸렌/비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 합성 구성성분, 및/또는

b) 치클, 치키불, 크라운 검, 구타 항 강, 마사랜드바 발라타, 마사랜드바 초콜렛, 니스페로, 로스딘하, 베네수엘라 치클, 젤루통, 레체 사스피, 펜다레, 페릴로, 레체 드 바카, 니게르 구타, 투노, 칠테 및 천연 고무로 이루어진 군으로부터 선택된 천연 구성성분을 포함하는, 치아 케어 제품.

5. 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 젤라틴, 알부멘, 레시틴, 펙틴 또는 전분을 포함하는, 치아 케어 제품.

6. 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 자가-조립 펩타이드의 농도가 0.1 내지 500 mg/kg, 바람직하게는, 약 5 내지 15 mg/kg인, 치아 케어 제품.

7. 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이드가 서열번호 22의 서열을 포함하는, 치아 케어 제품.

8. 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이드가 서열번호 23의 서열을 포함하는, 치아 케어 제품.

9. 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이드가 서열번호 24의 서열을 포함하는, 치아 케어 제품.

10. 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이드가 서열번호 25의 서열을 포함하는, 치아 케어 제품.

11. 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이드가 서열번호 26의 서열을 포함하는, 치아 케어 제품.

12. 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이드가 서열번호 1 내지 서열번호 20 중 어느 하나의 서열을 포함하는, 치아 케어 제품.

13. 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 상기 자가-조립 펩타이드가 서열번호 1, 2 또는 20의 서열들 중 하나와 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하며, 상기 펩타이드는 바람직하게는, 서열번호 1의 서열을 포함하는, 치아 케어 제품.

14. 실시형태 13에 있어서, 상기 자가-조립 펩타이드가 서열번호 1과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하며, 상기 펩타이드는 바람직하게는, 서열번호 1의 서열을 포함하는, 치아 케어 제품.

15. 실시형태 13에 있어서, 상기 자가-조립 펩타이드가 서열번호 3과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하며, 상기 펩타이드는 바람직하게는, 서열번호 3의 서열을 포함하는, 치아 케어 제품.

16. 실시형태 13에 있어서, 상기 자가-조립 펩타이드가 서열번호 20과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하며, 상기 펩타이드는 바람직하게는, 서열번호 20의 서열을 포함하는, 치아 케어 제품.

17. 실시형태 1 내지 실시형태 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이드가 7.5 미만의 pH에서 자가-조립될 수 있는, 치아 케어 제품.

18. 실시형태 1 내지 실시형태 6, 실시형태 12 또는 실시형태 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이드가 7.5 초과의 pH에서 자가-조립될 수 있는, 치아 케어 제품.

19. 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 0.4 중량% 이상의, 적어도 0.1 ㎛ 크기를 갖는 미네랄 입자를 포함하지 않는, 치아 케어 제품.

20. 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 치아 케어 제품이 a) 폴리올, 예를 들어, 자일리톨, 에리스리톨 또는 소르비톨, 바람직하게는, 자일리톨을 추가로 포함하는, 치아 케어 제품.

21. 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 치아 케어 제품이 b) 포스페이트, 예를 들어, 나트륨 포스페이트 칼슘 포스페이트, 예를 들어, 하이드록시아파타이트를 추가로 포함하는, 치아 케어 제품.

22. 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 치아 케어 제품이 c) 피로포스페이트를 추가로 포함하는, 치아 케어 제품.

23. 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 치아 케어 제품이 d) pH 조절제, 예를 들어, 나트륨 바이카보네이트 또는 우레아를 추가로 포함하는, 치아 케어 제품.

24. 실시형태 1 내지 실시형태 23 중 어느 하나의 치아 케어 제품을 제조하는 공정으로서,

a) 조립된 자가-조립 펩타이드의 매트릭스를 제공하는 단계,

b) 약제학적으로 허용되는 베이스, 바람직하게는, 검 베이스를 제공하는 단계로서, 단계 a) 및 b)는 임의의 순서로 수행될 수 있는 단계, 및

c) 선택적으로, 다른 구성성분들과 함께, 조립된 자가-조립 펩타이드의 매트릭스 및 약제학적으로 허용되는 베이스, 바람직하게는, 검 베이스를 균질화하는 단계,

d) 치아 케어 제품을 형성하는 단계, 및

e) 선택적으로, 치아 케어 제품을 패키징하는 단계를 포함하는 공정.

25. 실시형태 24에 있어서, 단계 a)의 매트릭스가 예를 들어, 분무 건조, 동결건조 또는 증발에 의해 자가-조립 펩타이드가 조립되는 pH(예를 들어, 서열번호 22의 펩타이드에 대해 7.5 미만의 pH)를 갖는 용액을 건조시킴으로써 제조되는 공정.

26. 실시형태 1 내지 실시형태 23 중 어느 하나에 있어서, 실시형태 22 또는 실시형태 23의 공정에 의해 수득 가능한, 치아 케어 제품.

27. 실시형태 1 내지 실시형태 23 또는 실시형태 26 중 어느 하나에 있어서, 탈미네랄화된 치아를 갖는 대상체의 치아 표면의 탈미네랄화를 감소시키는 데 사용하기 위한, 바람직하게는, 탈미네랄화된 치아를 갖는 대상체의 치아 표면의 추가 탈미네랄화를 감소시키기 위한, 치아 케어 제품.

28. 실시형태 27에 있어서, 대상체가 치아의 재미네랄화 감소와 관련된 질환 또는 병태를 갖는, 치아 케어 제품.

29. 실시형태 27 또는 실시형태 28에 있어서, 대상체가 구강 건조증, 침분비 저하증, 알치증, 상아질 과민증 및/또는 치아 침식증을 갖는, 치아 케어 제품.

30. 실시형태 27 내지 실시형태 29 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 구강 건조증을 갖는, 치아 케어 제품.

31. 실시형태 30에 있어서, 구강 건조증이 침분비 저하증과 관련이 있는, 치아 케어 제품.

32. 실시형태 27 내지 실시형태 31 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 침분비 저하증을 갖는, 치아 케어 제품.

33. 실시형태 27 내지 실시형태 32 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 알치증을 갖는, 치아 케어 제품.

34. 실시형태 27 내지 실시형태 33 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 치아 침식증을 갖는, 치아 케어 제품.

35. 실시형태 34에 있어서, 대상체가 위식도 역류 질환을 갖는, 치아 케어 제품.

36. 실시형태 27 내지 실시형태 35 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 상아질 과민증을 갖는, 치아 케어 제품.

37. 실시형태 27 내지 실시형태 36 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 찰라콤 스케일로 적어도 1, 바람직하게는, 적어도 4 또는 적어도 7의 임상 구강 건조도 스케일을 갖는, 치아 케어 제품.

38. 실시형태 27 내지 실시형태 37 중 어느 하나에 있어서, 치아 케어 제품이 대상체의 입에 투여되며, 치아 케어 제품이 바람직하게는, 입에서 적어도 3분 동안 유지되는, 치아 케어 제품.

39. 실시형태 27 내지 실시형태 37 중 어느 하나에 있어서, 치아 케어 제품이 대상체에 의해 저작되며, 바람직하게는, 5분 저작이 타액 흐름을 적어도 10배 만큼 증가시키는, 치아 케어 제품.

40. 실시형태 27 내지 실시형태 39 중 어느 하나에 있어서, 저작 시에, 검 베이스가 치아 표면을 세척하며, 조립된 자가-조립 펩타이드의 매트릭스가 치아 표면의 추가 탈미네랄화를 감소 또는 방지하는 막을 치아 표면 상에 제공하는, 치아 케어 제품.

41. 실시형태 27 내지 실시형태 40 중 어느 하나에 있어서, 치아 케어 제품이 하루에 적어도 1회, 바람직하게는, 하루에 적어도 2회 투여되는, 치아 케어 제품.

42. 실시형태 27 내지 실시형태 41 중 어느 하나에 있어서, 치아 케어 제품이 선택적으로 치아를 닦는 대신에, 식사 또는 간식 후에 투여되는, 치아 케어 제품.

43. 실시형태 27 내지 실시형태 42 중 어느 하나에 있어서, 치아 케어 제품이 구강 건조증을 감소시키기 위해 기상 후에 투여되는, 치아 케어 제품.

44. 실시형태 27 내지 실시형태 43 중 어느 하나에 있어서, 치아 케어 제품이 충치 발생률을 감소시키고, 바람직하게는, 충치를 예방하는, 치아 케어 제품.

45. 실시형태 27 내지 실시형태 44 중 어느 하나에 있어서, 치아 케어 제품이 상아질 과민증과 관련된 통증을 감소시키는, 치아 케어 제품.

SEQUENCE LISTING <110> credentis ag <120> PERSONAL DENTAL CARE PRODUCT FOR PREVENTING DEMINERALISATION <130> 12455 P 6575 WO <160> 26 <170> BiSSAP 1.3.6 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> self-assembling peptide P11-4 <400> 1 Gln Gln Arg Phe Glu Trp Glu Phe Glu Gln Gln 1 5 10 <210> 2 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> self-assembling peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Orn <400> 2 Gln Gln Xaa Phe Xaa Trp Xaa Phe Gln Gln Gln 1 5 10 <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> self-assembling peptide P11-8 <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Orn <400> 3 Gln Gln Arg Phe Xaa Trp Xaa Phe Glu Gln Gln 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> self-assembling peptide <400> 4 Gln Gln Arg Phe Gln Trp Gln Phe Glu Gln Gln 1 5 10 <210> 5 <211> 11 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MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Orn <400> 10 Gln Gln Xaa Phe Xaa Trp Xaa Phe Xaa Gln Gln 1 5 10 <210> 11 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> self-assembling peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Orn <400> 11 Xaa Gln Xaa Phe Xaa Trp Xaa Phe Xaa Gln Xaa 1 5 10 <210> 12 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> self-assembling peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Orn <400> 12 Ser Ser Xaa Phe Xaa Trp Xaa Phe Xaa Ser Ser 1 5 10 <210> 13 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> self-assembling peptide <400> 13 Ser Ser Arg Phe Glu Trp Glu Phe Glu Ser Ser 1 5 10 <210> 14 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> self-assembling peptide <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Orn <400> 14 Ser Ser Arg Phe Xaa Trp Xaa Phe Glu Ser Ser 1 5 10 <210> 15 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> self-assembling peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Orn <400> 15 Gln Gln Xaa Phe Xaa Trp Xaa Phe Xaa Gln Gln 1 5 10 <210> 16 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> self-assembling peptide <400> 16 Asn Asn Arg Phe Glu Trp Glu Phe Glu Asn Asn 1 5 10 <210> 17 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> self-assembling peptide <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Orn <400> 17 Asn Asn Arg Phe Xaa Trp Xaa Phe Glu Asn Asn 1 5 10 <210> 18 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> self-assembling peptide <400> 18 Thr Thr Arg Phe Glu Trp Glu Phe Glu Thr Thr 1 5 10 <210> 19 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> self-assembling peptide <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Orn <400> 19 Thr Thr Arg Phe Xaa Trp Xaa Phe Glu Thr Thr 1 5 10 <210> 20 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> self-assembling peptide P11-20 <400> 20 Gln Gln Arg Gln Glu Gln Glu Gln Glu Gln Gln 1 5 10 <210> 21 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> designed self-assembling peptide, consensus sequence 1 <220> <221> VARIANT <222> 1..1 <223> amino acid with acidic or basic side chain <220> <221> VARIANT <222> 2..2 <223> amino acid with hydrophobic or polar side chain that is selected from the group consisting of alanine, valine, isoleucine, leucine, methionine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan and glutamine <220> <221> VARIANT <222> 3..3 <223> amino acid with acidic or basic side chain <220> <221> VARIANT <222> 4..4 <223> amino acid with hydrophobic or polar side chain that is selected from the group consisting of alanine, valine, isoleucine, leucine, methionine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan and glutamine <220> <221> VARIANT <222> 5..5 <223> amino acid with acidic or basic side chain <400> 21 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 22 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> designed self-assembling peptide assembling at a pH below 7.5 <220> <221> VARIANT <222> 1..1 <223> amino acid with acidic side chain <220> <221> VARIANT <222> 2..2 <223> amino acid with hydrophobic or polar side chain that is selected from the group consisting of alanine, valine, isoleucine, leucine, methionine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan and glutamine <220> <221> VARIANT <222> 3..3 <223> amino acid with acidic side chain <220> <221> VARIANT <222> 4..4 <223> amino acid with hydrophobic or polar side chain that is selected from the group consisting of alanine, valine, isoleucine, leucine, methionine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan and glutamine <220> <221> VARIANT <222> 5..5 <223> amino acid with acidic side chain <400> 22 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 23 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> designed self-assembling peptide <220> <221> VARIANT <222> 1..1 <223> amino acid with acidic side chain <220> <221> VARIANT <222> 2..2 <223> amino acid with hydrophobic side chain that is selected from the group consisting of alanine, valine, isoleucine, leucine, methionine, phenylalanine, tyrosine and tryptophan <220> <221> VARIANT <222> 3..3 <223> amino acid with acidic side chain <220> <221> VARIANT <222> 4..4 <223> amino acid with hydrophobic side chain that is selected from the group consisting of alanine, valine, isoleucine, leucine, methionine, phenylalanine, tyrosine and tryptophan <220> <221> VARIANT <222> 5..5 <223> amino acid with acidic side chain <400> 23 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 24 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> designed self-assembling peptide <220> <221> VARIANT <222> 2..2 <223> amino acid with hydrophobic side chain that is selected from the group consisting of alanine, valine, isoleucine, leucine, methionine, phenylalanine, tyrosine and tryptophan <220> <221> VARIANT <222> 4..4 <223> amino acid with hydrophobic side chain that is selected from the group consisting of alanine, valine, isoleucine, leucine, methionine, phenylalanine, tyrosine and tryptophan <400> 24 Glu Xaa Glu Xaa Glu 1 5 <210> 25 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> designed self-assembling peptide <220> <221> VARIANT <222> 2..2 <223> amino acid with hydrophobic side chain that is selected from the group consisting of alanine, valine, isoleucine, leucine, methionine, phenylalanine, tyrosine and tryptophan <220> <221> VARIANT <222> 4..4 <223> amino acid with hydrophobic side chain that is selected from the group consisting of alanine, valine, isoleucine, leucine, methionine, phenylalanine, tyrosine and tryptophan <400> 25 Asp Xaa Asp Xaa Asp 1 5 <210> 26 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> designed self-assembling peptide <400> 26 Glu Gln Glu Gln Glu 1 5

Claims (15)

1. (i) 서열번호 21의 서열을 포함하는 자가-조립 펩타이드로서, 본질적으로 치아 케어 제품에 조립된 형태로 존재하는 자가-조립 펩타이드, 및
   (ii) 약제학적으로 허용되는 베이스를 포함하는 치아 케어 제품으로서,
   치아 케어 제품은 츄잉 검, 소프트 츄(soft chew), 토피(toffee), 젤라틴 검, 츄이 캔디(chewy candy), 츄 토이(chew toy), 로젠지, 또는 정제로 이루어진 군으로부터 선택된 본질적으로 고체 제품이며,
   치아 케어 제품은 연마재가 아닌, 치아 케어 제품.
2. 제1항에 있어서, 조립된 형태의 자가-조립 펩타이드가 바람직하게는 폴리머, 가소제 및/또는 수지를 포함하는 군으로부터 선택된 구성성분을 포함하는 검 베이스인 약제학적으로 허용되는 베이스에 임베딩되어 있는, 치아 케어 제품.
3. 제2항에 있어서, 검 베이스가
   a) 부타디엔-스티렌 고무, 이소부틸렌-이소프렌 코폴리머, 파라핀, 석유 웨이(petroleum way), 합성 석유 왁스, 폴리이소부틸렌 폴리비닐 아세테이트, 폴리이소부타디엔 및 이소부틸렌-이소프렌 코폴리머, 저분자량 엘라스토머, 예를 들어, 폴리부텐, 폴리부타-디엔 및 폴리이소부틸렌, 비닐 폴리머 엘라스토머, 예를 들어, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌, 비닐 코폴리머 엘라스토머, 예를 들어, 비닐 아세테이트/비닐 라우레이트, 비닐 아세테이트/비닐 스테아레이트, 에틸렌/비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 합성 구성성분, 및/또는
   b) 치클(chicle), 치키불(chiquibul), 크라운 검, 구타 항 강(gutta hang kang), 마사랜드바 발라타(massaranduba balata), 마사랜드바 초콜렛(massaranduba chocolate), 니스페로(nispero), 로스딘하(rosdinha), 베네수엘라 치클, 젤루통(jelutong), 레체 사스피(leche saspi), 펜다레(pendare), 페릴로(perillo), 레체 드 바카(leche de vaca), 니게르 구타(niger gutta), 투노(tuno), 칠테(chilte) 및 천연 고무로 이루어진 군으로부터 선택된 천연 구성성분을 포함하는, 치아 케어 제품.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 젤라틴, 펙틴, 알부멘, 레시틴, 말티톨/소르비톨 또는 전분을 포함하는, 치아 케어 제품.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 자가-조립 펩타이드의 농도가 0.1 내지 5000 mg/kg, 바람직하게는, 약 5 내지 15 mg/kg인, 치아 케어 제품.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 서열번호 22의 서열을 포함하는, 치아 케어 제품.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가-조립 펩타이드가 서열번호 1, 3 또는 20의 서열 중 하나와 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하며, 상기 펩타이드는 바람직하게는, 서열번호 1의 서열을 포함하는, 치아 케어 제품.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 0.4 중량% 이상의 적어도 0.1 ㎛의 크기를 갖는 미네랄 입자를 포함하지 않으며,
   치아 케어 제품은
   a) 자일리톨, 에리스리톨 및 소르비톨을 포함하는 군으로부터 선택된 폴리올,
   b) 칼슘 카보네이트 및 포스페이트를 포함하는 군으로부터 선택되고 3 미만의 MOSH 경도를 갖는 염,
   c) 피로포스페이트, 및
   d) pH 조절제를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가 구성성분을 선택적으로 포함하는, 치아 케어 제품.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 치아 케어 제품을 제조하는 방법으로서,
   a) 조립된 자가-조립 펩타이드의 매트릭스를 제공하는 단계,
   b) 약제학적으로 허용되는 베이스, 바람직하게는, 검 베이스를 제공하는 단계로서, 단계 a) 및 b)는 임의의 순서로 수행될 수 있는 단계, 및
   c) 조립된 자가-조립 펩타이드의 매트릭스 및 약제학적으로 허용되는 베이스를, 선택적으로, 다른 구성성분들과 함께 균질화하는 단계,
   d) 치아 케어 제품을 형성하는 단계, 및
   e) 선택적으로, 치아 케어 제품을 패키징하는 단계를 포함하는 방법.
10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제9항의 방법에 의해 수득 가능한, 치아 케어 제품.
11. 대상체의 입에 치아 케어 제품을 경구 투여하는 것을 포함하는, 탈미네랄화된 치아를 갖는 대상체의 치아 표면의 추가 탈미네랄화를 감소시키는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 및 제10항 중 어느 한 항의 치아 케어 제품으로서, 치아 케어 제품은 바람직하게는, 적어도 3분 동안 입 안에서 유지되는, 치아 케어 제품.
12. 제11항에 있어서, 대상체가 구강 건조증(xerostomia), 침분비 저하증(hyposalivation), 알치증(bruxism), 상아질 과민증(dentin hypersensitivity) 및/또는 치아 침식증(tooth erosion), 선택적으로, 침분비 저하증과 관련된 구강 건조증을 포함하는 군으로부터 선택된 치아의 감소된 재미네랄화와 관련된 질환 또는 병태를 갖는, 치아 케어 제품.
13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 치아 케어 제품이 대상에 의해 저작되며, 바람직하게는, 5분 저작이 타액 흐름을 적어도 10배 만큼 증가시키는, 치아 케어 제품.
14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 저작 시에, 검 베이스가 치아 표면을 세척하며, 조립된 자가-조립 펩타이드의 매트릭스가 치아 표면의 추가 탈미네랄화를 감소 또는 방지하는 치아 표면 상에 막을 제공하는, 치아 케어 제품.
15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 치아 케어 제품이 충치의 발생률을 감소시키는, 치아 케어 제품.
    

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