JP4620804B2 - 自己組織化ペプチドおよび高強度ペプチドゲル - Google Patents
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Description
アミノ酸配列:a1b1c1b2a2b3db4a3b5c2b6a4
(該アミノ酸配列中、a1〜a4は、塩基性アミノ酸残基であり;b1〜b6は、非電荷極性アミノ酸残基および/または疎水性アミノ酸残基であり、ただし、そのうちの少なくとも5個は、疎水性アミノ酸残基であり;c1およびc2は、酸性アミノ酸残基であり;dは、疎水性アミノ酸残基である。)
好ましい実施形態においては、上記アミノ酸配列中、b3およびb4が、疎水性アミノ酸残基である。
好ましい実施形態においては、上記アミノ酸配列中、b1〜b6がすべて、疎水性アミノ酸残基である。
好ましい実施形態においては、上記アミノ酸配列中、b1〜b6が、それぞれ独立してアラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、またはイソロイシン残基である。
好ましい実施形態においては、上記アミノ酸配列中、dがアラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、またはイソロイシン残基である。
好ましい実施形態においては、上記自己組織化ペプチドは、RLDLRLALRLDLR(配列番号1)、RLDLRLLLRLDLR(配列番号2)、RADLRLALRLDLR(配列番号6)、RLDLRLALRLDAR(配列番号7)、RADLRLLLRLDLR(配列番号8)、RADLRLLLRLDAR(配列番号9)、RLDLRALLRLDLR(配列番号10)、または、RLDLRLLARLDLR(配列番号11)のアミノ酸配列からなるペプチドである。
好ましい実施形態においては、上記自己組織化ペプチドは、RLDLRLALRLDLR(配列番号1)、または、RLDLRLLLRLDLR(配列番号2)のアミノ酸配列からなるペプチドである。
本発明の別の局面によれば、修飾ペプチドが提供される。該修飾ペプチドは、上記自己組織化ペプチドのN末端アミノ基および/またはC末端カルボキシル基が修飾されたペプチドであって、自己組織化能を有する。
好ましい実施形態においては、上記N末端アミノ基および/またはC末端カルボキシル基に、RGDを含むアミノ酸配列が付加されている。
本発明のさらに別の局面によれば、ペプチドゲルが提供される。該ペプチドゲルは、上記自己組織化ペプチドおよび/または上記修飾ペプチドを含む水溶液から形成される。
好ましい実施形態においては、上記水溶液がさらに添加物を含む。
好ましい実施形態においては、上記添加物が、pH調整剤、アミノ酸類、ビタミン類、糖類、多糖類、アルコール類、多価アルコール類、色素、生理活性物質、酵素、抗体、DNA、およびRNAからなる群より選択される少なくとも一つである。
好ましい実施形態においては、上記ペプチドゲルを、22℃の温度条件下で、先端が直径3.2mm、曲率半径1.6mmの球状であるジグを用い、0.05mm/sの圧縮速度で行った圧縮試験において、圧縮開始から8〜10秒後までの測定値の近似直線における単位時間当たりの荷重の変化量の絶対値L(g/s)が0.03g/s以上である。
本発明のさらに別の局面によれば、細胞培養用基材が提供される。該細胞培養用基材は、上記自己組織化ペプチド、上記修飾ペプチド、および上記ペプチドゲルからなる群より選択される少なくとも一つを含む。
本発明のさらに別の局面によれば、無菌ペプチドの製造方法が提供される。該無菌ペプチドの製造方法は、上記自己組織化ペプチドおよび/または修飾ペプチドを、加圧条件下、100℃以上で滅菌する工程を含む。
本発明のさらに別の局面によれば、ペプチドゲルでコーティングされた物品の製造方法が提供される。該ペプチドゲルでコーティングされた物品の製造方法は、上記ペプチドゲルを凍結する工程、
該凍結物を融解してペプチドゾルを得る工程、
コーティング対象物品の表面の少なくとも一部を該ペプチドゾルでコーティングする工程、および
該ペプチドゾルからペプチドゲルを再形成する工程を含む。
(1)本明細書において、「自己組織化ペプチド」とは、溶媒中において、ペプチド分子同士の相互作用を介して自発的に集合するペプチドをいう。相互作用としては、特に限定されず、例えば、水素結合、イオン間相互作用、ファンデルワールス力等の静電的相互作用、疎水性相互作用が挙げられる。1つの実施形態において、自己組織化ペプチドは、室温の水溶液(例えば、0.4w/v%のペプチド水溶液)中において、自己組織化してナノファイバーまたはゲルを形成し得る。
(2)本明細書において、「ゲル」とは、粘性的な性質と弾性的な性質とを併せ持つ粘弾性物質をいう。
(3)本明細書において、「親水性アミノ酸」は、アルギニン(Arg/R)、リシン(Lys/K)、ヒスチジン(His/H)等の塩基性アミノ酸、アスパラギン酸(Asp/D)、グルタミン酸(Glu/E)等の酸性アミノ酸、チロシン(Tyr/Y)、セリン(Ser/S)、トレオニン(Thr/T)、アスパラギン(Asn/N)、グルタミン(Gln/Q)、システイン(Cys/C)等の非電荷極性アミノ酸を含む。上記括弧内のアルファベットはそれぞれ、アミノ酸の三文字表記および一文字表記である。
(4)本明細書において、「疎水性アミノ酸」は、アラニン(Ala/A)、ロイシン(Leu/L)、イソロイシン(Ile/I)、バリン(Val/V)、メチオニン(Met/M)、フェニルアラニン(Phe/F)、トリプトファン(Trp/W)、グリシン(Gly/G)、プロリン(Pro/P)等の非極性アミノ酸を含む。上記括弧内のアルファベットはそれぞれ、アミノ酸の三文字表記および一文字表記である。
本発明の自己組織化ペプチドは、下記のアミノ酸配列からなる。
アミノ酸配列:a1b1c1b2a2b3db4a3b5c2b6a4
(上記アミノ酸配列中、a1〜a4は、塩基性アミノ酸残基であり;b1〜b6は、非電荷極性アミノ酸残基および/または疎水性アミノ酸残基であり、ただし、そのうちの少なくとも5個は、疎水性アミノ酸残基であり;c1およびc2は、酸性アミノ酸残基であり;dは、疎水性アミノ酸残基である。)
n−RLDLRLALRLDLR−c(配列番号1)
n−RLDLRLLLRLDLR−c(配列番号2)
n−RADLRLALRLDLR−c(配列番号6)
n−RLDLRLALRLDAR−c(配列番号7)
n−RADLRLLLRLDLR−c(配列番号8)
n−RADLRLLLRLDAR−c(配列番号9)
n−RLDLRALLRLDLR−c(配列番号10)
n−RLDLRLLARLDLR−c(配列番号11)
本発明の修飾ペプチドは、自己組織化能を有する限りにおいて、上記自己組織化ペプチドに任意の修飾を施したペプチドである。修飾が行われる部位は、上記自己組織化ペプチドのN末端アミノ基であってもよく、C末端カルボキシル基であってもよく、その両方であってもよい。
本発明のペプチドゲルは、上記自己組織化ペプチドおよび/または上記修飾ペプチド(以下、「上記自己組織化ペプチドおよび/または上記修飾ペプチド」を「本発明のペプチド」と称する場合がある)を含む水溶液から形成される。本発明のペプチドが水溶液中で自発的に集合して、ナノメートルスケールの幅を有する繊維状の分子集合体、いわゆるナノファイバーを形成し、該ナノファイバー間に働く静電的相互作用を主因として三次元網状構造を形成することにより、ゲルが形成されると推測される。該水溶液中に含まれる本発明のペプチドは、1種類のみであってもよく、2種類以上であってもよい。該水溶液は、本発明のペプチドおよび水に加えて、任意の適切な添加物をさらに含み得る。また、該水溶液は、細胞等の不溶物を含んでいてもよい。
本発明の自己組織化ペプチド、修飾ペプチド、およびペプチドゲルの好ましい用途としては、例えば、細胞培養用基材;スキンケア用品、ヘアケア用品等の化粧品;じょくそう製剤、骨充填剤、美容形成用注入剤、眼科用手術補助剤、人工硝子体、人工水晶体、関節潤滑剤、点眼剤、DDS基材、止血剤等の医薬品;湿潤用保水剤;乾燥剤;コンタクトレンズ等の医療機器へのコーティング剤が挙げられる。
本発明の細胞培養基材は、上記自己組織化ペプチド、修飾ペプチド、およびペプチドゲルの少なくとも一つを含む。本発明の細胞培養基材は、化学合成によって得られる自己組織化ペプチドおよび/または修飾ペプチドから形成されるので、病原体等が混入することなく、安全な細胞培養が可能である。また、上記本発明のペプチドから形成されたゲルは、中性領域で透明、かつ、力学的強度に優れ得るので、本発明の細胞培養基材は、細胞培養時の視認性および操作性に優れる。
本発明の無菌ペプチドの製造方法は、上記自己組織化ペプチドおよび/または修飾ペプチドを、加圧条件下、100℃以上で滅菌する工程を含む。これらのペプチドは、代表的には、ペプチド水溶液または該ペプチド水溶液から形成されたペプチドゲルの形態で滅菌処理に供される。該ペプチド水溶液のpHは、好ましくは5〜9、さらに好ましくは5.5〜8、特に好ましくは6.0〜7.5である。このようなpHであれば、100℃以上の温度条件で滅菌してもペプチド分解が実質的に生じないので、無菌状態の本発明のペプチドが得られ得る。ペプチド水溶液およびペプチドゲルについては、上記D項に記載のとおりである。
本発明のペプチドゲルでコーティングされた物品の製造方法は、上記ペプチドゲルを凍結する工程(凍結工程)、該凍結物を融解してペプチドゾルを得る工程(融解工程)、コーティング対象物品の表面の少なくとも一部を該ペプチドゾルでコーティングする工程(コーティング工程)、および該ペプチドゾルからペプチドゲルを再形成する工程(ゲル化工程)を含む。該方法は、必要に応じて、任意の工程をさらに含んでもよい。本発明のペプチドゲルを凍結融解することにより、ペプチド分子間の結合が切断されてゲルを構成する三次元網目構造が崩壊するので、ペプチド分子が水溶液中に均一に分散したゾルが得られ得る。この均一性の高いゾルでコーティング対象物品の表面の少なくとも一部をコーティングしてから該ゾルをゲル化することにより、該物品の表面をペプチドゲルで均一にコーティングすることができる。
凍結条件は、ペプチドゲルが凍結する限りにおいて、任意の適切な条件が採用され得る。凍結温度は、ペプチドゲルが凍結する温度以下であればよい。凍結速度にも制限はなく、徐々に冷凍してもよく、急速冷凍してもよい。例えば、ペプチドゲルを−10℃以下の温度条件下に置くことで好適に凍結することができる。
融解温度は、上記凍結工程で得られた凍結物が融解してゾルを形成する温度であれば、任意の適切な温度に設定され得る。一定の温度で融解してもよく、異なる温度で段階的に融解してもよい。融解速度および時間に制限はなく、徐々に融解してもよく、急速に融解してもよい。例えば、5〜70℃、好ましくは15〜45℃の温度条件下に凍結したペプチドゲルを置くことで好適に融解を行い得る。
コーティングする方法としては、任意の適切な方法が採用され得る。具体例としては、ディスペンサー塗布方式、浸漬方式、バーコータ方式、遠心力によりゾルをコーティング対象物品の表面に展開する方式、コーティング対象物品を傾けることによりゾルを流動させてコーティング対象物品の表面に展開する方式が挙げられる。上記ゾルにおいては、ペプチド分子間の種々の結合が十分に切断されて粘度が著しく低下しており、また、ペプチド分子が十分に分散しているので、コーティング対象物品の表面に均一な層を形成し得る。
ゲルの再形成条件(温度、時間等)は、ペプチドゲルが再形成される限り制限はなく、ペプチドの種類および濃度等に応じて適切に設定され得る。本発明のペプチドは、自己組織化能を有するので、適切な条件に設定することにより、自己集合してゲルを自発的に再形成し得る。
Fmoc固相合成法により、表1に記載の配列番号1のアミノ酸配列からなる自己組織化ペプチドを合成した。次いで、常法により、N末端をアセチル化し、C末端をアミド化して、修飾ペプチド1([CH3CO]−RLDLRLALRLDLR−[NH2])を得た。
22℃の条件下、先端が球状(直径:3.2mm、曲率半径:1.6mm)であるステンレススチール製ジグ(ティー・エイ・インスツルメント社製)を取り付けた粘弾性測定装置(ティー・エイ・インスツルメント社製、製品番号「RSA III」)を用いて、0.05mm/s(s=秒)の速度でゲルを圧縮することにより、力学的強度を測定した。
配列番号1のアミノ酸配列の代わりに配列番号2のアミノ酸配列を採用したこと以外は実施例1と同様にして、修飾ペプチド2([CH3CO]−RLDLRLLLRLDLR−[NH2])を得た。修飾ペプチド1の代わりに修飾ペプチド2を用いたこと以外は実施例1と同様にして0.2、0.4、および0.6w/v%のペプチドゲル2(液相:DMEM)を形成した。
配列番号1のアミノ酸配列の代わりに配列番号3のアミノ酸配列を採用したこと以外は実施例1と同様にして、修飾ペプチド3([CH3CO]−RLDLRLALRLDLRL−[NH2])を得た。修飾ペプチド1の代わりに修飾ペプチド3を用いたこと以外は実施例1と同様にして0.2および0.4w/v%のペプチドゲル3(液相:DMEM)を形成した。
配列番号1のアミノ酸配列の代わりに配列番号4のアミノ酸配列を採用したこと以外は実施例1と同様にして、修飾ペプチドc1([CH3CO]−RASARADARADARASA−[NH2])を得た。修飾ペプチド1の代わりに修飾ペプチドc1を用いたこと以外は実施例1と同様にして0.2、0.4、および0.6w/v%のペプチドゲルc1(液相:DMEM)を形成した。
配列番号1のアミノ酸配列の代わりに配列番号5のアミノ酸配列を採用したこと以外は実施例1と同様にして、修飾ペプチドc2([CH3CO]−RASARADARASARADA−[NH2])を得た。修飾ペプチド1の代わりに修飾ペプチドc2を用いたこと以外は実施例1と同様にして0.2および0.4w/v%のペプチドゲルc2(液相:DMEM)を形成した。
配列番号1のアミノ酸配列の代わりに配列番号12のアミノ酸配列を採用したこと以外は実施例1と同様にして、修飾ペプチド4([CH3CO]−RGDNRLDLRLALRLDLR−[NH2])を得た。修飾ペプチド1の代わりに修飾ペプチド4を用いたこと以外は実施例1と同様にして0.2、0.4、および0.6w/v%のペプチドゲル4(液相:DMEM)を形成した。
マウス筋芽細胞(L6)を2.0×106cells/mlの細胞濃度で含む細胞懸濁液と、上記修飾ペプチド1を1.0w/v%で含むペプチド水溶液とを、容積比3:2(細胞懸濁液:ペプチド水溶液)で混合した。得られた混合物(細胞濃度:1.2×106cells/ml、ペプチド濃度:0.4w/v%)をセルカルチャーインサート(BD Falcon社製、製品番号「353096」)に入れて室温でおよそ1分間静置することにより、ペプチドゲルを形成させた。該ゲルをセルカルチャーインサートごと1mLの10%子牛血清含有DMEM培地が入った組織培養用24ウェルプレート(AGCテクノグラス社製、製品番号「3820−024」)のウェルにセットした。次いで、5%CO2存在下37℃インキュベーターで細胞培養を行った。培地交換は培養開始から2日後に一度だけ行った。培養開始から、1、2、および4日後にゲルを取り出して、商品名「CyQUANT(登録商標) Cell Proliferation Assay Kit *for cells in culture* *1000 assays*」(インビトロジェン社製、製品番号「C7026」)を用いてDNA定量を行い、細胞増殖率を算出した。細胞増殖率は、培養開始直後を100%とした場合に、1日後では150%、2日後では180%、4日後では310%であり、日数の経過に伴って細胞数が増加していた(算出結果はn=3の平均)。
修飾ペプチド1の代わりに修飾ペプチド2を用いたこと以外は実施例5と同様にして、細胞培養およびDNA定量を行った。細胞増殖率を算出したところ、細胞増殖率は、培養開始直後を100%とした場合に、1日後では140%、2日後では160%、4日後では250%であり、日数の経過に伴って細胞数が増加していた(算出結果はn=3の平均)。
上記修飾ペプチド1を炭酸ナトリウム溶液に溶解し、0.5w/v%のペプチド水溶液(炭酸ナトリウムの終濃度:2.75mM)を調製した。該ペプチド水溶液にオートクレーブ装置(三洋電機社製、製品番号「MLS3020」)を用いて、121℃、20分の滅菌処理を行い、ペプチドゲルを得た。該ゲルとマウスNIH3T3細胞をDMEM培地に懸濁した細胞懸濁液とを、容積比2:1(ゲル:細胞懸濁液)でピペッティングにより均一となるように混合した。得られた細胞‐ゲル混合物をセルカルチャーインサート(BD Falcon社製、製品番号「353096」)5個に100μLずつ加え、該セルカルチャーインサートを1mLの10%子牛血清含有DMEM培地が入った組織培養用24ウェルプレート(AGCテクノグラス社製、製品番号「3820−024」)のウェルにセットした。このとき、細胞‐ゲル混合物中の細胞濃度は、1.45×105cell/100μLであった。次いで、5%CO2存在下37℃インキュベーターで細胞培養を行った。培養開始から0日後(2時間後)、1日後、3日後、および5日後に商品名「Cell Counting Kit 8」(同仁化学社製)を使用して細胞増殖率を測定した。その結果、図9に示すとおり、培養日数の経過に伴って細胞増殖率が増加していた。
上記修飾ペプチド1を炭酸ナトリウム溶液に溶解し、0.5w/v%のペプチド水溶液(炭酸ナトリウムの終濃度:4.5mM)を調製した。該ペプチド水溶液のpHは、中性領域であった。該ペプチド水溶液にオートクレーブ装置(三洋電機社製、製品番号「MLS3020」)を用いて121℃、20分の滅菌処理を行った。滅菌処理前後のペプチド水溶液に含まれるペプチド分子の質量を飛行時間型質量分析装置(Bruker社製、製品番号「autoflexIII」)を用い、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析法(MALDI−TOF−MS)により調べた。結果を図10に示す。
修飾ペプチド1のペプチド水溶液の代わりに商品名「PuraMatrixTM」(スリー・ディー・マトリックス社製)を用いたこと以外は実施例8と同様にして滅菌処理および質量分析(MALDI−TOF−MS)を行った。結果を図11に示す。
上記修飾ペプチド1を炭酸ナトリウム溶液に溶解し、0.8w/v%のペプチド水溶液(炭酸ナトリウムの終濃度:4.5mM)を調製した。得られたペプチド水溶液を22℃で2時間静置してペプチドゲルを形成した。該ゲルを無造作にガラス製シャーレ(φ6cm)に移した。このときの写真を図12(a)に示す。図12(a)に示されるとおり、ゲルには気泡が入っており、硬いためにシャーレを均一にコーティングすることができなかった。
ガラス製シャーレの代わりにスライドガラスを用いたこと以外は実施例9と同様にして、ペプチドゲルが表面全体に均一にコーティングされたスライドガラスを得た。ゲルをスライドガラスに移した時の写真、凍結したゲルの写真、およびペプチドゲルで表面全体が均一にコーティングされたスライドガラスの写真をそれぞれ、図13(a)、(b)、および(c)に示す。
配列番号2は、本発明の自己組織化ペプチドである。
配列番号3は、本発明の修飾ペプチドである。
配列番号4は、本発明の自己組織化ペプチドではないペプチドである。
配列番号5は、本発明の自己組織化ペプチドではないペプチドである。
配列番号6は、本発明の自己組織化ペプチドである。
配列番号7は、本発明の自己組織化ペプチドである。
配列番号8は、本発明の自己組織化ペプチドである。
配列番号9は、本発明の自己組織化ペプチドである。
配列番号10は、本発明の自己組織化ペプチドである。
配列番号11は、本発明の自己組織化ペプチドである。
配列番号12は、本発明の修飾ペプチドである。
Claims (1)
- RLDLRLALRLDLR(配列番号1)、または、RLDLRLLLRLDLR(配列番号2)のアミノ酸配列からなる自己組織化ペプチド。
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