JP2016531567A5 - - Google Patents

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JP2016531567A5
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別の実施形態では、ポリシストロニックのメッセージは、融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列の間に、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を含む。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
非天然細胞であって、以下：
（ａ）第１の多量体化ドメイン、疎水性ドメイン、およびアクチュエータードメインを含む第１の融合タンパク質をコードする第１の核酸分子であって、前記第１の融合タンパク質が発現すると、前記第１の多量体化ドメインが細胞外に局在化する、第１の核酸分子と、
（ｂ）結合性ドメインおよび第２の多量体化ドメインを含む第２の融合タンパク質をコードする第２の核酸分子であって、前記第２の融合タンパク質が、発現すると細胞外に局在化する、第２の核酸分子と
を含み、ここで
第１の架橋因子は、前記非天然細胞の表面でポリペプチド複合体の形成を促進し、前記架橋因子は、前記第１の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第２の融合タンパク質の前記多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、
非天然細胞。
（項目２）
前記第１の多量体化ドメインと前記第２の多量体化ドメインとが、同じであるかまたは異なる、項目１に記載の非天然細胞。
（項目３）
前記第１の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第２の融合タンパク質の前記多量体化ドメインが、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、アブシシン酸（ＡＢＡ）もしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、トリメトプリム（Ｔｍｐ）（ＦＫＢＰの合成リガンド（ＳＬＦ））もしくはその誘導体、またはこれらの任意の組合せから選択される架橋因子と会合する、項目１または項目２に記載の非天然細胞。
（項目４）
前記第１の多量体化ドメインおよび前記第２の多量体化ドメインが、ＦＫＢＰおよびＦＲＢ、ＦＫＢＰおよびカルシニューリン、ＦＫＢＰおよびシクロフィリン、ＦＫＢＰおよび細菌性ＤＨＦＲ、カルシニューリンおよびシクロフィリン、ＰＹＬ１およびＡＢＩ１、もしくはＧＩＢ１およびＧＡＩ、またはこれらの変異体から選択される対である、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目５）
前記第１の多量体化ドメインが、第１のＦＫＢＰポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第２の多量体化ドメインが、第１のＦＲＢポリペプチドまたはその変異体を含む、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目６）
前記第１の多量体化ドメインが、第１のＦＲＢポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第２の多量体化ドメインが、第１のＦＫＢＰポリペプチドまたはその変異体を含む、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目７）
前記架橋因子が、シロリムス、エベロリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、リダホロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス、またはゾタロリムスである、項目５または６に記載の非天然細胞。
（項目８）
前記第１の核酸分子が、第３の多量体化ドメインをさらに含む第１の融合タンパク質をコードする、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目９）
前記第１の融合タンパク質の前記第３の多量体化ドメインが、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ＡＢＡもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、Ｔｍｐ−ＳＬＦもしくはその誘導体、またはこれらの任意の組合せから選択される架橋因子のための結合性ドメインである、項目８に記載の非天然細胞。
（項目１０）
第２の架橋因子が少なくとも２つの第１の融合タンパク質の会合を促進し、前記架橋因子が、前記第１の融合タンパク質の前記第３の多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目１１）
タンパク質複合体が、少なくとも２つの第１の融合タンパク質を含むホモ複合体である、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目１２）
前記第１の融合タンパク質が、ＦＫＢＰ、ＤＨＦＲまたはＧｙｒＢのうちの少なくとも１つの多量体化ドメインを有する、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目１３）
前記ポリペプチド複合体の前記結合性ドメインが、標的細胞表面に位置する標的に特異的に結合する、項目１から１２のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目１４）
前記タンパク質複合体が、１種または複数の第１の融合タンパク質および１種または複数の第２の融合タンパク質を含むヘテロ複合体である、項目１３に記載の非天然細胞。
（項目１５）
前記タンパク質ヘテロ複合体の前記結合性ドメインが、標的細胞表面に位置する標的に特異的に結合する、項目１４に記載の非天然細胞。
（項目１６）
前記疎水性ドメインが、膜貫通ドメインである、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目１７）
前記膜貫通ドメインが、ＣＤ４膜貫通ドメイン、ＣＤ８膜貫通ドメイン、またはＣＤ２８膜貫通ドメインである、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目１８）
前記アクチュエータードメインが、リンパ球受容体シグナル伝達ドメインを含む、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目１９）
前記アクチュエータードメインが、１種または複数の免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含む、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目２０）
前記アクチュエータードメインが、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、ＣＤ３ζ、ｐＴα、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＦｃＲα、ＦｃＲβ、ＦｃＲγ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ２２、ＣＤ７９Ａ、もしくはＣＤ７９Ｂ、またはこれらの任意の組合せを含む、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目２１）
前記第１の核酸分子が、異なるアクチュエータードメイン、共刺激ドメイン、接着因子、またはこれらの任意の組合せをさらに含む前記第１の融合タンパク質をコードする、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目２２）
前記共刺激ドメインが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＬＡＴ、Ｚａｐ７０、ＩＣＯＳ、ＤＡＰ１０、４−１ＢＢ、ＣＡＲＤ１１、ＨＶＥＭ、ＬＡＧ３、ＳＬＡＭＦ１、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｓｌｐ７６、ＴＲＩＭ、ＯＸ４０、またはこれらの任意の組合せから選択される、項目１８に記載の非天然細胞。
（項目２３）
前記アクチュエータードメインが、細胞質シグナル伝達タンパク質と会合する細胞質部分を含む、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目２４）
前記細胞質シグナル伝達タンパク質が、リンパ球受容体もしくはそのシグナル伝達ドメイン、複数の免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含むタンパク質、共刺激ドメイン、接着因子、またはこれらの任意の組合せである、項目２３に記載の非天然細胞。
（項目２５）
前記リンパ球受容体またはそのシグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、ＣＤ３ζ、ｐＴα、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＦｃＲα、ＦｃＲβ、ＦｃＲγ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ２２、ＣＤ７９Ａ、もしくはＣＤ７９Ｂ、またはこれらの任意の組合せである、項目２４に記載の非天然細胞。
（項目２６）
前記共刺激ドメインが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＬＡＴ、Ｚａｐ７０、ＩＣＯＳ、ＤＡＰ１０、４−１ＢＢ、ＣＡＲＤ１１、ＨＶＥＭ、ＬＡＧ３、ＳＬＡＭＦ１、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｓｌｐ７６、ＴＲＩＭ、ＯＸ４０、またはこれらの任意の組合せから選択される、項目２４に記載の非天然細胞。
（項目２７）
共刺激因子、免疫調節因子、共刺激因子に対するアゴニスト、免疫調節因子に対するアゴニスト、またはこれらの任意の組合せをさらに過剰発現させる、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目２８）
前記第２の融合タンパク質が、発現すると前記非天然細胞から分泌されるように、前記第２の核酸分子が、分泌シグナルをさらにコードし、任意選択で、アンカードメインをさらにコードする、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目２９）
前記第２の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、単鎖抗体の可変領域、受容体のエクトドメイン、またはリガンドである、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目３０）
前記単鎖抗体の可変領域が、ドメイン抗体、ｓＦｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’） ２ 、またはＦａｂである、項目２９に記載の非天然細胞。
（項目３１）
前記第２の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記多量体化ドメインのアミノ末端側にある、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目３２）
前記第２の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記多量体化ドメインのカルボキシ末端側にある、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目３３）
前記第２の融合タンパク質をコードする前記第２の核酸分子が、前記結合性ドメインと前記第２の多量体化ドメインとの間に配置されたリンカーをコードする配列をさらに含む、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目３４）
前記細胞が、結合性ドメインおよび第２の多量体化ドメインを含む第３の融合タンパク質をコードする第３の核酸分子をさらに含み、前記第３の融合タンパク質は、発現すると細胞外に局在化する、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目３５）
結合性ドメインを含む前記融合タンパク質が、１つ、２つ、３つ、または４つの結合性ドメインを有する、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目３６）
１つ、２つ、３つ、または４つの前記結合性ドメインが、１つの標的または最大で４つの異なる標的に特異的である、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目３７）
前記結合性ドメインが、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、または移植片対宿主病と関連する抗原である標的に特異的である、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目３８）
前記がんが、充実性悪性疾患または血液悪性疾患である、項目３７に記載の非天然細胞。
（項目３９）
前記血液悪性疾患と関連する抗原標的が、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３、またはＣＤ３７である、項目３８に記載の非天然細胞。
（項目４０）
前記結合性ドメインが、α−葉酸受容体、α ｖ β ６ インテグリン、ＢＣＭＡ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ６、ＣＡＩＸ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ７０、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７１、ＣＥＡ、ＤＬＬ４、ＥＧＰ−２、ＥＧＰ−４０、ＣＳＰＧ４、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）を含むＥＧＦＲファミリー、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＰＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＦＢＰ、胎児型アセチルコリン受容体、Ｆｚｄ７、ＧＤ２、ＧＤ３、グリピカン−３（ＧＰＣ３）、ｈ５Ｔ４、ＩＬ−１１Ｒα、ＩＬ１３Ｒ−α２、ＫＤＲ、κ軽鎖、λ軽鎖、ＬｅＹ、Ｌ１ＣＡＭ、ＭＡＧＥ−Ａ１、メソテリン、ＭＨＣ提示ペプチド、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＮＣＡＭ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、Ｎｏｔｃｈ１、Ｎｏｔｃｈ２／３、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＰＲＡＭＥ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、サバイビン、ＴＡＧ−７２、ＴＥＭ、ＴＥＲＴ、ＶＥＧＦＲ２、およびＲＯＲ１から選択される標的に特異的に結合する、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目４１）
前記第１の架橋因子が、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ＡＢＡもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、またはＴｍｐ−ＳＬＦもしくはその誘導体である、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目４２）
前記第２の架橋因子が、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ＡＢＡもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、またはＴｍｐ−ＳＬＦもしくはその誘導体である、項目１０に記載の非天然細胞。
（項目４３）
コードされた前記第１の融合タンパク質が、ＦＲＢ Ｔ２０９８Ｌの第１の多量体化ドメイン、膜貫通ドメイン、４−１ＢＢの共刺激ドメイン、およびＣＤ３ζのアクチュエータードメインを含み；コードされた前記第２の融合タンパク質が、ＣＤ１９に特異的なｓｃＦｖの結合性ドメイン、およびＦＫＢＰ１２の第２の多量体化ドメインを含み；前記非天然細胞の表面でポリペプチド複合体の形成を促進する前記第１の架橋因子が、ラパログのＡＰ２１９６７である、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目４４）
前記第１の融合タンパク質が、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を有し、前記第２の融合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する、項目４３に記載の非天然細胞。
（項目４５）
過剰増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、または移植片対宿主病を処置するための方法であって、前記方法は、以下：
（ａ）第１の核酸分子および第２の核酸分子を含む組換え細胞を投与するステップであって、前記第１の核酸分子が、第１の多量体化ドメイン、疎水性ドメイン、およびアクチュエータードメインを含む第１の融合タンパク質をコードし、前記第１の融合タンパク質が発現すると、前記第１の多量体化ドメインが細胞外に局在化し、そして前記第２の核酸分子が、結合性ドメインおよび第２の多量体化ドメインを含む第２の融合タンパク質をコードし、前記第２の融合タンパク質が、発現すると細胞外に局在化する、ステップと；
（ｂ）架橋因子を投与するステップであって、前記架橋因子が前記組換え細胞の表面でポリペプチド複合体の形成を促進し、前記架橋因子が、前記第１の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第２の融合タンパク質の前記多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、ステップと
を含み、
前記ポリペプチド複合体の前記結合性ドメインが、過剰増殖性疾患細胞、炎症性疾患細胞、自己免疫疾患細胞、または移植片対宿主病細胞の細胞表面標的に特異的に結合して免疫調節応答を促進し、これにより前記過剰増殖性疾患、前記炎症性疾患、前記自己免疫疾患、または前記移植片対宿主病を処置する、方法。
（項目４６）
過剰増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、または移植片対宿主病を処置するための方法であって、前記方法は、以下：
（ａ）第１の多量体化ドメイン、疎水性ドメイン、およびアクチュエータードメインを含む第１の融合タンパク質をコードする第１の核酸分子を含む非天然細胞を投与するステップであって、前記第１の融合タンパク質が発現すると、前記第１の多量体化ドメインが細胞外に局在化する、ステップと；
（ｂ）結合性ドメインおよび第２の多量体化ドメインを含む第２の融合タンパク質を投与するステップと；
（ｃ）架橋因子を投与するステップであって、前記架橋因子が前記組換え細胞の表面でポリペプチド複合体の形成を促進し、前記架橋因子が、前記第１の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第２の融合タンパク質の前記多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、ステップと
を含み、
前記ポリペプチド複合体の前記結合性ドメインが、過剰増殖性疾患細胞、炎症性疾患細胞、自己免疫疾患細胞、または移植片対宿主病細胞の細胞表面標的に特異的に結合して免疫調節応答を促進し、これにより前記過剰増殖性疾患、前記炎症性疾患、前記自己免疫疾患、または前記移植片対宿主病を処置する、方法。
（項目４７）
前記第１の多量体化ドメインと前記第２の多量体化ドメインとが、同じであるかまたは異なる、項目４５または４６に記載の方法。
（項目４８）
前記第１の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第２の融合タンパク質の前記多量体化ドメインが、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、アブシシン酸（ＡＢＡ）もしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、トリメトプリム（Ｔｍｐ）（ＦＫＢＰの合成リガンド（ＳＬＦ））もしくはその誘導体、またはこれらの任意の組合せから選択される架橋因子と会合する、項目４５から４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記第１の多量体化ドメインおよび前記第２の多量体化ドメインが、ＦＫＢＰおよびＦＲＢ、ＦＫＢＰおよびカルシニューリン、ＦＫＢＰおよびシクロフィリン、ＦＫＢＰおよび細菌性ＤＨＦＲ、カルシニューリンおよびシクロフィリン、ＰＹＬ１およびＡＢＩ１、もしくはＧＩＢ１およびＧＡＩ、またはこれらの変異体から選択される対である、項目４５から４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記第１の多量体化ドメインが、第１のＦＫＢＰポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第２の多量体化ドメインが、第１のＦＲＢポリペプチドまたはその変異体を含む、項目４５から４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記第１の多量体化ドメインが、第１のＦＲＢポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第２の多量体化ドメインが、第１のＦＫＢＰポリペプチドまたはその変異体を含む、項目４５から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記架橋因子が、シロリムス、エベロリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、リダホロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス、またはゾタロリムスである、項目５０または５１に記載の方法。
（項目５３）
前記第１の核酸分子が、第３の多量体化ドメインをさらに含む、第１の融合タンパク質をコードする、項目４５から５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記第１の融合タンパク質の前記第３の多量体化ドメインが、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ＡＢＡもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、Ｔｍｐ−ＳＬＦもしくはその誘導体、またはこれらの任意の組合せから選択される架橋因子のための結合性ドメインである、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
少なくとも２つの第１の融合タンパク質の会合を第２の架橋因子が促進し、前記架橋因子は、前記第１の融合タンパク質の前記第３の多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、項目４５から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
タンパク質複合体が、少なくとも２つの第１の融合タンパク質を含むホモ複合体である、項目４５から５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記第１の融合タンパク質が、ＦＫＢＰ、ＤＨＦＲまたはＧｙｒＢのうちの少なくとも１つの多量体化ドメインを有する、項目４５から５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
前記ポリペプチド複合体の前記結合性ドメインが、標的過剰増殖性疾患細胞表面に位置する標的に特異的に結合する、項目４５から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記タンパク質複合体が、１種または複数の第１の融合タンパク質および１種または複数の第２の融合タンパク質を含むヘテロ複合体である、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記タンパク質ヘテロ複合体の前記結合性ドメインが、標的過剰増殖性疾患細胞表面に位置する標的に特異的に結合する、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記疎水性ドメインが、膜貫通ドメインである、項目４５から６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記膜貫通ドメインが、ＣＤ４膜貫通ドメイン、ＣＤ８膜貫通ドメイン、またはＣＤ２８膜貫通ドメインである、項目４５から６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記アクチュエータードメインが、リンパ球受容体シグナル伝達ドメインを含む、項目４５から６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
前記アクチュエータードメインが、複数の免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含む、項目４５から６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
前記アクチュエータードメインが、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、ＣＤ３ζ、ｐＴα、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＦｃＲα、ＦｃＲβ、ＦｃＲγ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ２２、ＣＤ７９Ａ、もしくはＣＤ７９Ｂ、またはこれらの任意の組合せを含む、項目４５から６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記第１の核酸分子が、異なるアクチュエータードメイン、共刺激ドメイン、接着因子、またはこれらの任意の組合せをさらに含む、前記第１の融合タンパク質をコードする、項目４５から６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記共刺激ドメインが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＬＡＴ、Ｚａｐ７０、ＩＣＯＳ、ＤＡＰ１０、４−１ＢＢ、ＣＡＲＤ１１、ＨＶＥＭ、ＬＡＧ３、ＳＬＡＭＦ１、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｓｌｐ７６、ＴＲＩＭ、ＯＸ４０、またはこれらの任意の組合せから選択される、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記アクチュエータードメインが、細胞質シグナル伝達タンパク質と会合する細胞質部分を含む、項目４５から６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記細胞質シグナル伝達タンパク質が、リンパ球受容体もしくはそのシグナル伝達ドメイン、１種または複数の免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含むタンパク質、共刺激ドメイン、接着因子、またはこれらの任意の組合せである、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記リンパ球受容体またはそのシグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、ＣＤ３ζ、ｐＴα、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＦｃＲα、ＦｃＲβ、ＦｃＲγ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ２２、ＣＤ７９Ａ、もしくはＣＤ７９Ｂ、またはこれらの任意の組合せである、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記共刺激ドメインが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＬＡＴ、Ｚａｐ７０、ＩＣＯＳ、ＤＡＰ１０、４−１ＢＢ、ＣＡＲＤ１１、ＨＶＥＭ、ＬＡＧ３、ＳＬＡＭＦ１、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｓｌｐ７６、ＴＲＩＭ、ＯＸ４０、またはこれらの任意の組合せから選択される、項目６９に記載の方法。
（項目７２）
前記細胞質シグナル伝達タンパク質が、ＣＤ３ζと４−１ＢＢとの組合せ、またはＣＤ３ζとＯＸ４０との組合せである、項目６９に記載の方法。
（項目７３）
前記非天然細胞が、共刺激因子、免疫調節因子、共刺激因子に対するアゴニスト、免疫調節因子に対するアゴニスト、またはこれらの任意の組合せをさらに過剰発現させる、項目４５から７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
前記第２の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、単鎖抗体の可変領域、受容体のエクトドメイン、またはリガンドである、項目４５から７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
前記単鎖抗体の可変領域が、ドメイン抗体、ｓＦｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’） ２ 、またはＦａｂである、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記第２の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記多量体化ドメインのアミノ末端側にある、項目４５から７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７７）
前記第２の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記多量体化ドメインのカルボキシ末端側にある、項目４５から７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記第２の融合タンパク質が、前記結合性ドメインと前記第２の多量体化ドメインとの間に配置されたリンカーをさらに含む、項目４５から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記細胞が、結合性ドメインおよび第２の多量体化ドメインを含む第３の融合タンパク質をコードする第３の核酸分子を含み、前記第３の融合タンパク質が、発現すると細胞外に局在化する、項目４５から７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
結合性ドメインを含む前記融合タンパク質が、１つ、２つ、３つ、または４つの結合性ドメインを有する、項目４５から７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
１つ、２つ、３つ、または４つの前記結合性ドメインが、１つの標的または最大で４つの異なる標的に特異的である、項目４５から８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
前記結合性ドメインが、がんと関連する抗原である標的に特異的である、項目４５から８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記がんが、充実性悪性疾患または血液悪性疾患である、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記血液悪性疾患と関連する抗原標的が、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３、またはＣＤ３７である、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
前記結合性ドメインが、α−葉酸受容体、α ｖ β ６ インテグリン、ＢＣＭＡ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ６、ＣＡＩＸ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ７０、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７１、ＣＥＡ、ＤＬＬ４、ＥＧＰ−２、ＥＧＰ−４０、ＣＳＰＧ４、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）を含むＥＧＦＲファミリー、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＰＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＦＢＰ、胎児型アセチルコリン受容体、Ｆｚｄ７、ＧＤ２、ＧＤ３、グリピカン３（ＧＰＣ３）、ｈ５Ｔ４、ＩＬ−１１Ｒα、ＩＬ１３Ｒ−α２、ＫＤＲ、κ軽鎖、λ軽鎖、ＬｅＹ、Ｌ１ＣＡＭ、ＭＡＧＥ−Ａ１、メソテリン、ＭＨＣ提示ペプチド、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＮＣＡＭ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、Ｎｏｔｃｈ１、Ｎｏｔｃｈ２／３、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＰＲＡＭＥ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、サバイビン、ＴＡＧ−７２、ＴＥＭ、ＴＥＲＴ、ＶＥＧＦＲ２、およびＲＯＲ１から選択される標的に特異的に結合する、項目４５から８４のいずれか一項に記載の方法。
（項目８６）
前記第１の架橋因子が、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ＡＢＡもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、またはＴｍｐ−ＳＬＦもしくはその誘導体である、項目４５から８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
前記第２の架橋因子が、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ＡＢＡもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、またはＴｍｐ−ＳＬＦもしくはその誘導体である、項目５５に記載の方法。
（項目８８）
前記第１の融合タンパク質が、ＦＲＢ Ｔ２０９８Ｌの第１の多量体化ドメイン、膜貫通ドメイン、４−１ＢＢの共刺激ドメイン、およびＣＤ３ζのアクチュエータードメインを含み；前記第２の融合タンパク質が、ＣＤ１９に特異的なｓｃＦｖの結合性ドメイン、およびＦＫＢＰ１２の第２の多量体化ドメインを含み；前記非天然細胞の表面でポリペプチド複合体の形成を促進する前記第１の架橋因子が、ラパログのＡＰ２１９６７である、項目４５から８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８９）
前記第１の融合タンパク質が、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を有し、前記第２の融合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する、項目８８に記載の方法。
（項目９０）
Ｔ細胞の活性化の阻害剤をアンタゴナイズまたは遮断する薬剤を投与するステップをさらに含む、項目４５から８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目９１）
前記薬剤が、Ｔ細胞リガンドをアンタゴナイズまたは遮断する、項目９０に記載の方法。
（項目９２）
前記薬剤が、Ｔ細胞受容体をアンタゴナイズまたは遮断する、項目９０に記載の方法。
（項目９３）
Ｔ細胞の活性化の阻害剤をアンタゴナイズまたは遮断する前記薬剤が、抗ＰＤ１抗体もしくはその抗原結合性断片、抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはその抗原結合性断片、または抗ＣＴＬＡ４抗体もしくはその抗原結合性断片、あるいはＰＤ−１を標的とする、操作されたホーミングエンドヌクレアーゼである、項目９０から９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
サイトカインアゴニストを投与するステップをさらに含む、項目４５から９３のいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
以下：
（ａ）第１の多量体化ドメイン、疎水性ドメイン、およびアクチュエータードメインを含む第１の融合タンパク質と；
（ｂ）細胞外結合性ドメインおよび第２の多量体化ドメインを含む第２の融合タンパク質と；
（ｃ）架橋因子と
を含む、融合ポリペプチドヘテロ複合体であって、ここで、
前記第１の融合タンパク質と、前記第２の融合タンパク質と、前記架橋因子とが会合してポリペプチドヘテロ複合体を形成し、前記架橋因子が、前記第１の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第２の融合タンパク質の前記多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、
融合ポリペプチドヘテロ複合体。
（項目９６）
前記結合性ドメインが、単鎖抗体の可変領域、受容体のエクトドメイン、またはリガンドである、項目９５に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
（項目９７）
前記単鎖抗体の可変領域が、ドメイン抗体、ｓＦｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’） ２ 、またはＦａｂである、項目９６に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
（項目９８）
前記結合性ドメインが、前記多量体化ドメインのアミノ末端側にある、項目９５から９７のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
（項目９９）
前記結合性ドメインが、前記多量体化ドメインのカルボキシ末端側にある、項目９５から９７のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１００）
前記第１の多量体化ドメインが、第１のＦＫＢＰポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第２の多量体化ドメインが、第１のＦＲＢポリペプチドまたはその変異体を含む、項目９５から９９のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１０１）
前記第１の多量体化ドメインが、第１のＦＲＢポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第２の多量体化ドメインが、第１のＦＫＢＰポリペプチドまたはその変異体を含む、項目９５から９９のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１０２）
前記疎水性ドメインが、膜貫通ドメインである、項目９５から１０１のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１０３）
前記アクチュエータードメインが、リンパ球受容体鎖を含む、項目９５から１０２のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１０４）
前記架橋因子が、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ＡＢＡもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、またはＴｍｐ−ＳＬＦもしくはその誘導体である、項目９５から１０３のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１０５）
前記第２の融合タンパク質が、アンカードメインをさらに含む、項目９５から１０４のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１０６）
前記アンカードメインが、膜貫通ドメインである、項目１０５に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１０７）
前記第２の融合タンパク質が、閾値下シグナル伝達ドメインをさらに含む、項目１０５または１０６に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１０８）
前記アンカードメインが、ＧＰＩシグナル配列である、項目１０５に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１０９）
前記ＧＰＩシグナル配列を変化させており、前記第２の融合タンパク質が、ＧＰＩ分子をさらに含む、項目１０５に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１１０）
前記結合性ドメインが、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、または移植片対宿主病と関連する抗原である標的に特異的である、項目９５から１０９のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１１１）
前記がんが、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３、またはＣＤ３７の抗原標的を有する血液悪性疾患である、項目１１０に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１１２）
項目１から４４または９５から１０９のいずれか一項に記載の融合タンパク質のうちの任意の１種または複数をコードする核酸分子。
（項目１１３）
ゲノム遺伝子座と相同な５’側ポリヌクレオチド配列と３’側ポリヌクレオチド配列との間に配置された、項目１１２に記載の核酸分子。
（項目１１４）
項目１１２または項目１１３に記載の核酸を含有する発現ベクター。
（項目１１５）
前記第１の融合タンパク質および前記第２の融合タンパク質を、ポリシストロニックのメッセージまたは２Ａペプチドで隔てられた単一のタンパク質としてコードする、項目１１４に記載の発現ベクター。
（項目１１６）
前記ポリシストロニックのメッセージが、前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列の間に、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を含む、項目１１５に記載の発現ベクター。
（項目１１７）
非天然細胞であって、以下：
（ａ）Ｔ細胞の受容体に結合する結合性ドメインおよび第１の多量体化ドメインを含む第１の融合タンパク質をコードする第１の核酸分子であって、前記第１の融合タンパク質が前記細胞から分泌される、第１の核酸分子と、
（ｂ）標的細胞表面に位置する標的に結合する結合性ドメインおよび第２の多量体化ドメインを含む第２の融合タンパク質をコードする第２の核酸分子であって、前記第２の融合タンパク質が前記細胞から分泌される、第２の核酸分子と
を含み、ここで
架橋因子がポリペプチド複合体の形成を促進し、前記架橋因子が、前記第１の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第２の融合タンパク質の前記多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、
非天然細胞。
（項目１１８）
前記第１の多量体化ドメインと前記第２の多量体化ドメインとが、同じであるかまたは異なる、項目１１７に記載の非天然細胞。
（項目１１９）
前記第１の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第２の融合タンパク質の前記多量体化ドメインが、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、アブシシン酸（ＡＢＡ）もしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、トリメトプリム（Ｔｍｐ）（ＦＫＢＰの合成リガンド（ＳＬＦ））もしくはその誘導体、またはこれらの任意の組合せから選択される架橋因子と会合する、項目１１７または項目１１８に記載の非天然細胞。
（項目１２０）
前記第１の多量体化ドメインおよび前記第２の多量体化ドメインが、ＦＫＢＰおよびＦＲＢ、ＦＫＢＰおよびカルシニューリン、ＦＫＢＰおよびシクロフィリン、ＦＫＢＰおよび細菌性ＤＨＦＲ、カルシニューリンおよびシクロフィリン、ＰＹＬ１およびＡＢＩ１、もしくはＧＩＢ１およびＧＡＩ、またはこれらの変異体から選択される対である、項目１１７から１１９のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目１２１）
前記第１の多量体化ドメインが、第１のＦＫＢＰポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第２の多量体化ドメインが、第１のＦＲＢポリペプチドまたはその変異体を含む、項目１１７から１２０のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目１２２）
前記第１の多量体化ドメインが、第１のＦＲＢポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第２の多量体化ドメインが、第１のＦＫＢＰポリペプチドまたはその変異体を含む、項目１１７から１２０のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目１２３）
前記架橋因子が、シロリムス、エベロリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、リダホロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス、またはゾタロリムスである、項目１２１または項目１２２に記載の非天然細胞。
（項目１２４）
共刺激因子、免疫調節因子、共刺激因子に対するアゴニスト、免疫調節因子に対するアゴニスト、またはこれらの任意の組合せをさらに過剰発現させる、項目１１７から１２３のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目１２５）
前記第１の融合タンパク質の前記結合性ドメイン、および前記第２の融合タンパク質の前記結合性ドメインの各々が、単鎖抗体の可変領域、受容体のエクトドメイン、またはリガンドからなる群より独立に選択される、項目１１７から１２４のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目１２６）
前記単鎖抗体の可変領域が、ドメイン抗体、ｓＦｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’） ２ 、またはＦａｂである、項目１２５に記載の非天然細胞。
（項目１２７）
前記第１の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記第１の多量体化ドメインのアミノ末端側にある、項目１１７から１２６のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目１２８）
前記第１の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記第１の多量体化ドメインのカルボキシ末端側にある、項目１１７から１２６のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目１２９）
前記第２の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記第２の多量体化ドメインのアミノ末端側にある、項目１１７から１２６のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目１３０）
前記第２の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記第２の多量体化ドメインのカルボキシ末端側にある、項目１１７から１２６のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目１３１）
前記第１の融合タンパク質をコードする前記第１の核酸分子が、前記結合性ドメインと前記第１の多量体化ドメインとの間に配置されたリンカーをコードする配列をさらに含む、項目１１７から１３０のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目１３２）
前記第２の融合タンパク質をコードする前記第２の核酸分子が、前記結合性ドメインと前記第２の多量体化ドメインとの間に配置されたリンカーをコードする配列をさらに含む、項目１１７から１３０のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目１３３）
前記第２の核酸分子の前記結合性ドメインが、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、または移植片対宿主病と関連する抗原である標的に特異的である、項目１１７から１３２のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目１３４）
前記がんが、充実性悪性疾患または血液悪性疾患である、項目１３３に記載の非天然細胞。
（項目１３５）
前記血液悪性疾患と関連する抗原標的が、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３、またはＣＤ３７である、項目１３４に記載の非天然細胞。
（項目１３６）
前記第２の核酸分子の前記結合性ドメインが、α−葉酸受容体、α ｖ β ６ インテグリン、ＢＣＭＡ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ６、ＣＡＩＸ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ７０、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７１、ＣＥＡ、ＤＬＬ４、ＥＧＰ−２、ＥＧＰ−４０、ＣＳＰＧ４、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）を含むＥＧＦＲファミリー、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＰＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＦＢＰ、胎児型アセチルコリン受容体、Ｆｚｄ７、ＧＤ２、ＧＤ３、グリピカン３（ＧＰＣ３）、ｈ５Ｔ４、ＩＬ−１１Ｒα、ＩＬ１３Ｒ−α２、ＫＤＲ、κ軽鎖、λ軽鎖、ＬｅＹ、Ｌ１ＣＡＭ、ＭＡＧＥ−Ａ１、メソテリン、ＭＨＣ提示ペプチド、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＮＣＡＭ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、Ｎｏｔｃｈ１、Ｎｏｔｃｈ２／３、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＰＲＡＭＥ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、サバイビン、ＴＡＧ−７２、ＴＥＭ、ＴＥＲＴ、ＶＥＧＦＲ２、およびＲＯＲ１から選択される標的に特異的に結合する、項目１１７から１３２のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目１３７）
前記架橋因子が、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ＡＢＡもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、またはＴｍｐ−ＳＬＦもしくはその誘導体である、項目１１７から１３６のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目１３８）
前記第１の核酸が、ＣＤ３に特異的なｓｃＦｖの結合性ドメイン、およびＦＲＢ Ｔ２０９８Ｌの第１の多量体化ドメインを含む第１の融合タンパク質をコードし；前記第２の核酸が、ＣＤ１９に特異的なｓｃＦｖの結合性ドメイン、およびＦＫＢＰ１２の第２の多量体化ドメインを含む第２の融合タンパク質をコードし；ポリペプチド複合体の形成を促進する前記架橋因子が、ラパログのＡＰ２１９６７である、項目１１７から１３７のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目１３９）
前記第１の核酸が、ＣＤ３に特異的なｓｃＦｖの結合性ドメイン、およびＦＲＢ Ｔ２０９８Ｌの第１の多量体化ドメインを含む第１の融合タンパク質をコードし；前記第２の核酸が、ＢＣＭＡに特異的なｓｃＦｖの結合性ドメイン、およびＦＫＢＰ１２の第２の多量体化ドメインを含む第２の融合タンパク質をコードし；ポリペプチド複合体の形成を促進する前記架橋因子が、ラパログのＡＰ２１９６７である、項目１１７から１３７のいずれか一項に記載の非天然細胞。
（項目１４０）
過剰増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、または移植片対宿主病を処置するための方法であって、項目１１７から１３９のいずれか一項に記載の非天然細胞を投与するステップと、架橋因子を投与するステップであって、前記架橋因子がポリペプチド複合体の形成を促進し、前記架橋因子が、第１の融合タンパク質の多量体化ドメインおよび第２の融合タンパク質の多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、ステップとを含み；前記第２の融合ポリペプチドの結合性ドメインが、過剰増殖性疾患細胞の細胞表面標的に特異的に結合して免疫調節応答を促進し、これにより前記過剰増殖性疾患を処置する、方法。
（項目１４１）
過剰増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、または移植片対宿主病を処置するための方法であって、前記方法は、以下：
（ａ）Ｔ細胞の受容体に結合する結合性ドメイン、および第１の多量体化ドメインを含む第１の融合タンパク質；ならびに過剰増殖性疾患細胞、炎症性疾患細胞、自己免疫疾患細胞、または移植片対宿主病細胞の細胞表面標的に結合する結合性ドメイン、および第２の多量体化ドメインを含む第２の融合タンパク質を投与するステップと；
（ｂ）ポリペプチド複合体の形成を促進する架橋因子を投与するステップであって、前記架橋因子は、前記第１の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第２の融合タンパク質の前記多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、ステップとを含み、
これにより前記過剰増殖性疾患、前記炎症性疾患、前記自己免疫疾患、または前記移植片対宿主病を処置する、方法。
（項目１４２）
融合ポリペプチドヘテロ複合体であって、以下：
（ａ）Ｔ細胞の受容体に結合する結合性ドメインおよび第１の多量体化ドメインを含む第１の融合タンパク質と；
（ｂ）標的細胞の細胞表面標的に結合する結合性ドメインを含む第２の融合タンパク質と；
（ｃ）架橋因子と
を含み、
前記第１の融合タンパク質と前記第２の融合タンパク質と前記架橋因子とが会合してポリペプチドヘテロ複合体を形成し、前記架橋因子が、前記第１の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第２の融合タンパク質の前記多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、
融合ポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１４３）
前記第１の多量体化ドメインと前記第２の多量体化ドメインとが、同じであるかまたは異なる、項目１４２に記載の融合ポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１４４）
前記第１の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第２の融合タンパク質の前記多量体化ドメインが、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、アブシシン酸（ＡＢＡ）もしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、トリメトプリム（Ｔｍｐ）（ＦＫＢＰの合成リガンド（ＳＬＦ））もしくはその誘導体、またはこれらの任意の組合せから選択される架橋因子と会合する、項目１４２または項目１４３に記載の融合ポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１４５）
前記第１の多量体化ドメインおよび前記第２の多量体化ドメインが、ＦＫＢＰおよびＦＲＢ、ＦＫＢＰおよびカルシニューリン、ＦＫＢＰおよびシクロフィリン、ＦＫＢＰおよび細菌性ＤＨＦＲ、カルシニューリンおよびシクロフィリン、ＰＹＬ１およびＡＢＩ１、もしくはＧＩＢ１およびＧＡＩ、またはこれらの変異体から選択される対である、項目１４２から１４４のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１４６）
前記第１の多量体化ドメインが、第１のＦＫＢＰポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第２の多量体化ドメインが、第１のＦＲＢポリペプチドまたはその変異体を含む、項目１４２から１４５のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１４７）
前記第１の多量体化ドメインが、第１のＦＲＢポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第２の多量体化ドメインが、第１のＦＫＢＰポリペプチドまたはその変異体を含む、項目１４２から１４５のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１４８）
前記架橋因子が、シロリムス、エベロリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、リダホロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス、またはゾタロリムスである、項目１４６または項目１４７のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１４９）
前記第１の融合タンパク質の前記結合性ドメイン、および前記第２の融合タンパク質の前記結合性ドメインの各々が、単鎖抗体の可変領域、受容体のエクトドメイン、またはリガンドからなる群より独立に選択される、項目１４２から１４８のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１５０）
前記単鎖抗体の可変領域が、ドメイン抗体、ｓＦｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’） ２ 、またはＦａｂである、項目１４９に記載の融合ポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１５１）
前記第２の融合ポリペプチドの前記結合性ドメインが、α−葉酸受容体、α ｖ β ６ インテグリン、ＢＣＭＡ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ６、ＣＡＩＸ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ７０、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７１、ＣＥＡ、ＤＬＬ４、ＥＧＰ−２、ＥＧＰ−４０、ＣＳＰＧ４、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）を含むＥＧＦＲファミリー、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＰＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＦＢＰ、胎児型アセチルコリン受容体、Ｆｚｄ７、ＧＤ２、ＧＤ３、グリピカン３（ＧＰＣ３）、ｈ５Ｔ４、ＩＬ−１１Ｒα、ＩＬ１３Ｒ−α２、ＫＤＲ、κ軽鎖、λ軽鎖、ＬｅＹ、Ｌ１ＣＡＭ、ＭＡＧＥ−Ａ１、メソテリン、ＭＨＣ提示ペプチド、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＮＣＡＭ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、Ｎｏｔｃｈ１、Ｎｏｔｃｈ２／３、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＰＲＡＭＥ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、サバイビン、ＴＡＧ−７２、ＴＥＭ、ＴＥＲＴ、ＶＥＧＦＲ２、およびＲＯＲ１から選択される標的に特異的に結合する、項目１４２から１５０のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１５２）
前記第１の融合タンパク質が、ＣＤ３に特異的なｓｃＦｖの結合性ドメイン、およびＦＲＢ Ｔ２０９８Ｌの第１の多量体化ドメインを含み；前記第２の融合タンパク質が、ＣＤ１９に特異的なｓｃＦｖの結合性ドメイン、およびＦＫＢＰ１２の第２の多量体化ドメインを含み；前記架橋因子が、ラパログのＡＰ２１９６７である、項目１４１から１５０のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１５３）
前記第１の融合タンパク質が、ＣＤ３に特異的なｓｃＦｖの結合性ドメイン、およびＦＲＢ Ｔ２０９８Ｌの第１の多量体化ドメインを含み；前記第２の融合タンパク質が、ＢＣＭＡに特異的なｓｃＦｖの結合性ドメイン、およびＦＫＢＰ１２の第２の多量体化ドメインを含み；前記架橋因子が、ラパログのＡＰ２１９６７である、項目１４１から１５０のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドヘテロ複合体。
（項目１５４）
項目１１７から１５３のいずれか一項に記載の融合タンパク質のうちの任意の１種または複数をコードする核酸分子。
（項目１５５）
ゲノム遺伝子座と相同な５’側ポリヌクレオチド配列と３’側ポリヌクレオチド配列との間に配置された、項目１５４に記載の核酸分子。
（項目１５６）
項目１５４または項目１５５に記載の核酸を含有する発現ベクター。
（項目１５７）
第１の融合タンパク質および第２の融合タンパク質を、ポリシストロニックのメッセージまたは２Ａペプチドで隔てられた単一のタンパク質としてコードする、項目１５６に記載の発現ベクター。
（項目１５８）
前記ポリシストロニックのメッセージが、前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列の間に、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を含む、項目１５７に記載の発現ベクター。

Claims (15)

  1. 非天然細胞であって、以下：
    （ａ）第１の多量体化ドメイン、疎水性ドメイン、およびアクチュエータードメインを含む第１の融合タンパク質をコードする第１の核酸分子であって、前記第１の融合タンパク質が発現すると、前記第１の多量体化ドメインが細胞外に局在化する、第１の核酸分子と、
    （ｂ）結合性ドメインおよび第２の多量体化ドメインを含む第２の融合タンパク質をコードする第２の核酸分子であって、前記第２の融合タンパク質が、発現すると細胞外に局在化する、第２の核酸分子と
    を含み、ここで
    第１の架橋因子は、前記非天然細胞の表面でポリペプチド複合体の形成を促進し、前記架橋因子は、前記第１の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第２の融合タンパク質の前記多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、
    非天然細胞。
  2. （ａ）前記第１の多量体化ドメインと前記第２の多量体化ドメインとが、同じであるかまたは異なる、ならびに／あるいは
    （ｂ）前記第１の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第２の融合タンパク質の前記多量体化ドメインが、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、アブシシン酸（ＡＢＡ）もしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、トリメトプリム（Ｔｍｐ）（ＦＫＢＰの合成リガンド（ＳＬＦ））もしくはその誘導体、またはこれらの任意の組合せから選択される架橋因子と会合する、ならびに／あるいは
    （ｃ）前記第１の多量体化ドメインおよび前記第２の多量体化ドメインが、ＦＫＢＰおよびＦＲＢ、ＦＫＢＰおよびカルシニューリン、ＦＫＢＰおよびシクロフィリン、ＦＫＢＰおよび細菌性ＤＨＦＲ、カルシニューリンおよびシクロフィリン、ＰＹＬ１およびＡＢＩ１、もしくはＧＩＢ１およびＧＡＩ、またはこれらの変異体から選択される対である、ならびに／あるいは
    （ｄ）前記第１の多量体化ドメインが、第１のＦＫＢＰポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第２の多量体化ドメインが、第１のＦＲＢポリペプチドまたはその変異体を含み、
    好ましくは前記架橋因子が、シロリムス、エベロリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、リダホロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス、またはゾタロリムスである、ならびに／あるいは
    （ｅ）前記第１の多量体化ドメインが、第１のＦＲＢポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第２の多量体化ドメインが、第１のＦＫＢＰポリペプチドまたはその変異体を含み、
    好ましくは前記架橋因子が、シロリムス、エベロリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、リダホロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス、またはゾタロリムスである、ならびに／あるいは
    （ｆ）前記第１の核酸分子が、第３の多量体化ドメインをさらに含む第１の融合タンパク質をコードし、
    好ましくは前記第１の融合タンパク質の前記第３の多量体化ドメインが、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ＡＢＡもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、Ｔｍｐ−ＳＬＦもしくはその誘導体、またはこれらの任意の組合せから選択される架橋因子のための結合性ドメインである、ならびに／あるいは
    （ｇ）第２の架橋因子が少なくとも２つの第１の融合タンパク質の会合を促進し、前記架橋因子が、前記第１の融合タンパク質の前記第３の多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、
    好ましくは前記第２の架橋因子が、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ＡＢＡもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、またはＴｍｐ−ＳＬＦもしくはその誘導体である、ならびに／あるいは
    （ｈ）タンパク質複合体が、少なくとも２つの第１の融合タンパク質を含むホモ複合体である、ならびに／あるいは
    （ｉ）前記第１の融合タンパク質が、ＦＫＢＰ、ＤＨＦＲまたはＧｙｒＢのうちの少なくとも１つの多量体化ドメインを有する、ならびに／あるいは
    （ｊ）前記ポリペプチド複合体の前記結合性ドメインが、標的細胞表面に位置する標的に特異的に結合し、
    好ましくは前記タンパク質複合体が、１種または複数の第１の融合タンパク質および１種または複数の第２の融合タンパク質を含むヘテロ複合体であり、
    より好ましくは前記タンパク質ヘテロ複合体の前記結合性ドメインが、標的細胞表面に位置する標的に特異的に結合する、ならびに／あるいは
    （ｋ）前記疎水性ドメインが、膜貫通ドメインである、ならびに／あるいは
    （ｌ）前記膜貫通ドメインが、ＣＤ４膜貫通ドメイン、ＣＤ８膜貫通ドメイン、またはＣＤ２８膜貫通ドメインである、ならびに／あるいは
    （ｍ）前記アクチュエータードメインが、リンパ球受容体シグナル伝達ドメインを含み、
    好ましくは前記共刺激ドメインが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＬＡＴ、Ｚａｐ７０、ＩＣＯＳ、ＤＡＰ１０、４−１ＢＢ、ＣＡＲＤ１１、ＨＶＥＭ、ＬＡＧ３、ＳＬＡＭＦ１、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｓｌｐ７６、ＴＲＩＭ、ＯＸ４０、またはこれらの任意の組合せから選択される、ならびに／あるいは
    （ｎ）前記アクチュエータードメインが、１種または複数の免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含む、ならびに／あるいは
    （ｏ）前記アクチュエータードメインが、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、ＣＤ３ζ、ｐＴα、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＦｃＲα、ＦｃＲβ、ＦｃＲγ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ２２、ＣＤ７９Ａ、もしくはＣＤ７９Ｂ、またはこれらの任意の組合せを含む、ならびに／あるいは
    （ｐ）前記第１の核酸分子が、異なるアクチュエータードメイン、共刺激ドメイン、接着因子、またはこれらの任意の組合せをさらに含む前記第１の融合タンパク質をコードする、ならびに／あるいは
    （ｑ）前記アクチュエータードメインが、細胞質シグナル伝達タンパク質と会合する細胞質部分を含み、
    好ましくは前記細胞質シグナル伝達タンパク質が、リンパ球受容体もしくはそのシグナル伝達ドメイン、複数の免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含むタンパク質、共刺激ドメイン、接着因子、またはこれらの任意の組合せであり、
    より好ましくは
    （ｉ）前記リンパ球受容体またはそのシグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、ＣＤ３ζ、ｐＴα、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＦｃＲα、ＦｃＲβ、ＦｃＲγ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ２２、ＣＤ７９Ａ、もしくはＣＤ７９Ｂ、またはこれらの任意の組合せである、あるいは
    （ｉｉ）前記共刺激ドメインが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＬＡＴ、Ｚａｐ７０、ＩＣＯＳ、ＤＡＰ１０、４−１ＢＢ、ＣＡＲＤ１１、ＨＶＥＭ、ＬＡＧ３、ＳＬＡＭＦ１、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｓｌｐ７６、ＴＲＩＭ、ＯＸ４０、またはこれらの任意の組合せから選択される、ならびに／あるいは
    （ｒ）共刺激因子、免疫調節因子、共刺激因子に対するアゴニスト、免疫調節因子に対するアゴニスト、またはこれらの任意の組合せをさらに過剰発現させる、ならびに／あるいは
    （ｓ）前記第２の融合タンパク質が、発現すると前記非天然細胞から分泌されるように、前記第２の核酸分子が、分泌シグナルをさらにコードし、任意選択で、アンカードメインをさらにコードする、ならびに／あるいは
    （ｔ）前記第２の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、単鎖抗体の可変領域、受容体のエクトドメイン、またはリガンドであり、
    好ましくは前記単鎖抗体の可変領域が、ドメイン抗体、ｓＦｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’） ２ 、またはＦａｂである、ならびに／あるいは
    （ｕ）前記第２の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記多量体化ドメインのアミノ末端側にある、ならびに／あるいは
    （ｖ）前記第２の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記多量体化ドメインのカルボキシ末端側にある、ならびに／あるいは
    （ｗ）前記第２の融合タンパク質をコードする前記第２の核酸分子が、前記結合性ドメインと前記第２の多量体化ドメインとの間に配置されたリンカーをコードする配列をさらに含む、ならびに／あるいは
    （ｘ）前記細胞が、結合性ドメインおよび第２の多量体化ドメインを含む第３の融合タンパク質をコードする第３の核酸分子をさらに含み、前記第３の融合タンパク質は、発現すると細胞外に局在化する、ならびに／あるいは
    （ｙ）結合性ドメインを含む前記融合タンパク質が、１つ、２つ、３つ、または４つの結合性ドメインを有する、ならびに／あるいは
    （ｚ）１つ、２つ、３つ、または４つの前記結合性ドメインが、１つの標的または最大で４つの異なる標的に特異的である、ならびに／あるいは
    （ａａ）前記結合性ドメインが、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、または移植片対宿主病と関連する抗原である標的に特異的であり、
    好ましくは前記がんが、充実性悪性疾患または血液悪性疾患であり、
    より好ましくは前記血液悪性疾患と関連する抗原標的が、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３、またはＣＤ３７である、ならびに／あるいは
    （ｂｂ）前記結合性ドメインが、α−葉酸受容体、α ｖ β ６ インテグリン、ＢＣＭＡ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ６、ＣＡＩＸ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ７０、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７１、ＣＥＡ、ＤＬＬ４、ＥＧＰ−２、ＥＧＰ−４０、ＣＳＰＧ４、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）を含むＥＧＦＲファミリー、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＰＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＦＢＰ、胎児型アセチルコリン受容体、Ｆｚｄ７、ＧＤ２、ＧＤ３、グリピカン−３（ＧＰＣ３）、ｈ５Ｔ４、ＩＬ−１１Ｒα、ＩＬ１３Ｒ−α２、ＫＤＲ、κ軽鎖、λ軽鎖、ＬｅＹ、Ｌ１ＣＡＭ、ＭＡＧＥ−Ａ１、メソテリン、ＭＨＣ提示ペプチド、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＮＣＡＭ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、Ｎｏｔｃｈ１、Ｎｏｔｃｈ２／３、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＰＲＡＭＥ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、サバイビン、ＴＡＧ−７２、ＴＥＭ、ＴＥＲＴ、ＶＥＧＦＲ２、およびＲＯＲ１から選択される標的に特異的に結合する、ならびに／あるいは
    （ｃｃ）前記第１の架橋因子が、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ＡＢＡもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、またはＴｍｐ−ＳＬＦもしくはその誘導体である、ならびに／あるいは
    （ｄｄ）コードされた前記第１の融合タンパク質が、ＦＲＢ Ｔ２０９８Ｌの第１の多量体化ドメイン、膜貫通ドメイン、４−１ＢＢの共刺激ドメイン、およびＣＤ３ζのアクチュエータードメインを含み；コードされた前記第２の融合タンパク質が、ＣＤ１９に特異的なｓｃＦｖの結合性ドメイン、およびＦＫＢＰ１２の第２の多量体化ドメインを含み；前記非天然細胞の表面でポリペプチド複合体の形成を促進する前記第１の架橋因子が、ラパログのＡＰ２１９６７であり、
    好ましくは前記第１の融合タンパク質が、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を有し、前記第２の融合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する、
    請求項１に記載の非天然細胞。
  3. 過剰増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、または移植片対宿主病を処置するための組成物であって、前記組成物は、組換え細胞を含み、ここで、前記組換え細胞は第１の核酸分子および第２の核酸分子を含み、前記第１の核酸分子が、第１の多量体化ドメイン、疎水性ドメイン、およびアクチュエータードメインを含む第１の融合タンパク質をコードし、前記第１の融合タンパク質が発現すると、前記第１の多量体化ドメインが細胞外に局在化し、そして前記第２の核酸分子が、結合性ドメインおよび第２の多量体化ドメインを含む第２の融合タンパク質をコードし、前記第２の融合タンパク質が、発現すると細胞外に局在化し；
    前記組成物は、架橋因子と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記架橋因子が前記組換え細胞の表面でポリペプチド複合体の形成を促進し、前記架橋因子が、前記第１の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第２の融合タンパク質の前記多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置され、
    前記ポリペプチド複合体の前記結合性ドメインが、過剰増殖性疾患細胞、炎症性疾患細胞、自己免疫疾患細胞、または移植片対宿主病細胞の細胞表面標的に特異的に結合して免疫調節応答を促進し、これにより前記過剰増殖性疾患、前記炎症性疾患、前記自己免疫疾患、または前記移植片対宿主病を処置する、組成物。
  4. 過剰増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、または移植片対宿主病を処置するための組成物であって、前記組成物は、非天然細胞を含み、ここで、前記非天然細胞は、第１の多量体化ドメイン、疎水性ドメイン、およびアクチュエータードメインを含む第１の融合タンパク質をコードする第１の核酸分子を含み、前記第１の融合タンパク質が発現すると、前記第１の多量体化ドメインが細胞外に局在化し；
    前記組成物は、結合性ドメインおよび第２の多量体化ドメインを含む第２の融合タンパク質；ならびに架橋因子と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記架橋因子が前記組換え細胞の表面でポリペプチド複合体の形成を促進し、前記架橋因子が、前記第１の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第２の融合タンパク質の前記多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置され、
    前記ポリペプチド複合体の前記結合性ドメインが、過剰増殖性疾患細胞、炎症性疾患細胞、自己免疫疾患細胞、または移植片対宿主病細胞の細胞表面標的に特異的に結合して免疫調節応答を促進し、これにより前記過剰増殖性疾患、前記炎症性疾患、前記自己免疫疾患、または前記移植片対宿主病を処置する、組成物。
  5. （ａ）前記第１の多量体化ドメインと前記第２の多量体化ドメインとが、同じであるかまたは異なる、ならびに／あるいは
    （ｂ）前記第１の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第２の融合タンパク質の前記多量体化ドメインが、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、アブシシン酸（ＡＢＡ）もしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、トリメトプリム（Ｔｍｐ）（ＦＫＢＰの合成リガンド（ＳＬＦ））もしくはその誘導体、またはこれらの任意の組合せから選択される架橋因子と会合する、ならびに／あるいは
    （ｃ）前記第１の多量体化ドメインおよび前記第２の多量体化ドメインが、ＦＫＢＰおよびＦＲＢ、ＦＫＢＰおよびカルシニューリン、ＦＫＢＰおよびシクロフィリン、ＦＫＢＰおよび細菌性ＤＨＦＲ、カルシニューリンおよびシクロフィリン、ＰＹＬ１およびＡＢＩ１、もしくはＧＩＢ１およびＧＡＩ、またはこれらの変異体から選択される対である、ならびに／あるいは
    （ｄ）前記第１の多量体化ドメインが、第１のＦＫＢＰポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第２の多量体化ドメインが、第１のＦＲＢポリペプチドまたはその変異体を含み、
    好ましくは前記架橋因子が、シロリムス、エベロリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、リダホロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス、またはゾタロリムスであり、ならびに／あるいは
    （ｅ）前記第１の多量体化ドメインが、第１のＦＲＢポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第２の多量体化ドメインが、第１のＦＫＢＰポリペプチドまたはその変異体を含み、
    好ましくは前記架橋因子が、シロリムス、エベロリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、リダホロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス、またはゾタロリムスである、ならびに／あるいは
    （ｆ）前記第１の核酸分子が、第３の多量体化ドメインをさらに含む、第１の融合タンパク質をコードし、
    好ましくは前記第１の融合タンパク質の前記第３の多量体化ドメインが、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ＡＢＡもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、Ｔｍｐ−ＳＬＦもしくはその誘導体、またはこれらの任意の組合せから選択される架橋因子のための結合性ドメインであり、ならびに／あるいは
    （ｇ）少なくとも２つの第１の融合タンパク質の会合を第２の架橋因子が促進し、前記架橋因子は、前記第１の融合タンパク質の前記第３の多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置され、
    好ましくは前記第２の架橋因子が、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ＡＢＡもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、またはＴｍｐ−ＳＬＦもしくはその誘導体である、ならびに／あるいは
    （ｈ）タンパク質複合体が、少なくとも２つの第１の融合タンパク質を含むホモ複合体である、ならびに／あるいは
    （ｉ）前記第１の融合タンパク質が、ＦＫＢＰ、ＤＨＦＲまたはＧｙｒＢのうちの少なくとも１つの多量体化ドメインを有する、ならびに／あるいは
    （ｊ）前記ポリペプチド複合体の前記結合性ドメインが、標的過剰増殖性疾患細胞表面に位置する標的に特異的に結合し、
    好ましくは前記タンパク質複合体が、１種または複数の第１の融合タンパク質および１種または複数の第２の融合タンパク質を含むヘテロ複合体であり、
    より好ましくは前記タンパク質ヘテロ複合体の前記結合性ドメインが、標的過剰増殖性疾患細胞表面に位置する標的に特異的に結合する、ならびに／あるいは
    （ｋ）前記疎水性ドメインが、膜貫通ドメインである、ならびに／あるいは
    （ｌ）前記膜貫通ドメインが、ＣＤ４膜貫通ドメイン、ＣＤ８膜貫通ドメイン、またはＣＤ２８膜貫通ドメインである、ならびに／あるいは
    （ｍ）前記アクチュエータードメインが、リンパ球受容体シグナル伝達ドメインを含む、ならびに／あるいは
    （ｎ）前記アクチュエータードメインが、複数の免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含む、ならびに／あるいは
    （ｏ）前記アクチュエータードメインが、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、ＣＤ３ζ、ｐＴα、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＦｃＲα、ＦｃＲβ、ＦｃＲγ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ２２、ＣＤ７９Ａ、もしくはＣＤ７９Ｂ、またはこれらの任意の組合せを含む、ならびに／あるいは
    （ｐ）前記第１の核酸分子が、異なるアクチュエータードメイン、共刺激ドメイン、接着因子、またはこれらの任意の組合せをさらに含む、前記第１の融合タンパク質をコードし、
    好ましくは前記共刺激ドメインが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＬＡＴ、Ｚａｐ７０、ＩＣＯＳ、ＤＡＰ１０、４−１ＢＢ、ＣＡＲＤ１１、ＨＶＥＭ、ＬＡＧ３、ＳＬＡＭＦ１、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｓｌｐ７６、ＴＲＩＭ、ＯＸ４０、またはこれらの任意の組合せから選択される、ならびに／あるいは
    （ｑ）前記アクチュエータードメインが、細胞質シグナル伝達タンパク質と会合する細胞質部分を含み、
    好ましくは前記細胞質シグナル伝達タンパク質が、リンパ球受容体もしくはそのシグナル伝達ドメイン、１種または複数の免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含むタンパク質、共刺激ドメイン、接着因子、またはこれらの任意の組合せであり、
    より好ましくは
    （ｉ）前記リンパ球受容体またはそのシグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、ＣＤ３ζ、ｐＴα、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＦｃＲα、ＦｃＲβ、ＦｃＲγ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ２２、ＣＤ７９Ａ、もしくはＣＤ７９Ｂ、またはこれらの任意の組合せである、あるいは
    （ｉｉ）前記共刺激ドメインが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＬＡＴ、Ｚａｐ７０、ＩＣＯＳ、ＤＡＰ１０、４−１ＢＢ、ＣＡＲＤ１１、ＨＶＥＭ、ＬＡＧ３、ＳＬＡＭＦ１、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｓｌｐ７６、ＴＲＩＭ、ＯＸ４０、またはこれらの任意の組合せから選択されるか、あるいは
    （ｉｉｉ）前記細胞質シグナル伝達タンパク質が、ＣＤ３ζと４−１ＢＢとの組合せ、またはＣＤ３ζとＯＸ４０との組合せである、ならびに／あるいは
    （ｒ）前記非天然細胞が、共刺激因子、免疫調節因子、共刺激因子に対するアゴニスト、免疫調節因子に対するアゴニスト、またはこれらの任意の組合せをさらに過剰発現させる、ならびに／あるいは
    （ｓ）前記第２の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、単鎖抗体の可変領域、受容体のエクトドメイン、またはリガンドであり、
    好ましくは前記単鎖抗体の可変領域が、ドメイン抗体、ｓＦｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’） ２ 、またはＦａｂである、ならびに／あるいは
    （ｔ）前記第２の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記多量体化ドメインのアミノ末端側にある、ならびに／あるいは
    （ｕ）（ｉ）前記第２の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記多量体化ドメインのカルボキシ末端側にある、あるいは
    （ｉｉ）結合性ドメインを含む前記融合タンパク質が、１つ、２つ、３つ、または４つの結合性ドメインを有する、ならびに／あるいは
    （ｖ）前記第２の融合タンパク質が、前記結合性ドメインと前記第２の多量体化ドメインとの間に配置されたリンカーをさらに含む、ならびに／あるいは
    （ｗ）前記細胞が、結合性ドメインおよび第２の多量体化ドメインを含む第３の融合タンパク質をコードする第３の核酸分子を含み、前記第３の融合タンパク質が、発現すると細胞外に局在化する、ならびに／あるいは
    （ｘ）１つ、２つ、３つ、または４つの前記結合性ドメインが、１つの標的または最大で４つの異なる標的に特異的である、ならびに／あるいは
    （ｙ）前記結合性ドメインが、がんと関連する抗原である標的に特異的であり、
    好ましくは前記がんが、充実性悪性疾患または血液悪性疾患であり、
    より好ましくは前記血液悪性疾患と関連する抗原標的が、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３、またはＣＤ３７である、ならびに／あるいは
    （ｚ）前記結合性ドメインが、α−葉酸受容体、α ｖ β ６ インテグリン、ＢＣＭＡ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ６、ＣＡＩＸ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ７０、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７１、ＣＥＡ、ＤＬＬ４、ＥＧＰ−２、ＥＧＰ−４０、ＣＳＰＧ４、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）を含むＥＧＦＲファミリー、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＰＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＦＢＰ、胎児型アセチルコリン受容体、Ｆｚｄ７、ＧＤ２、ＧＤ３、グリピカン３（ＧＰＣ３）、ｈ５Ｔ４、ＩＬ−１１Ｒα、ＩＬ１３Ｒ−α２、ＫＤＲ、κ軽鎖、λ軽鎖、ＬｅＹ、Ｌ１ＣＡＭ、ＭＡＧＥ−Ａ１、メソテリン、ＭＨＣ提示ペプチド、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＮＣＡＭ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、Ｎｏｔｃｈ１、Ｎｏｔｃｈ２／３、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＰＲＡＭＥ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、サバイビン、ＴＡＧ−７２、ＴＥＭ、ＴＥＲＴ、ＶＥＧＦＲ２、およびＲＯＲ１から選択される標的に特異的に結合する、ならびに／あるいは
    （ａａ）前記第１の架橋因子が、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ＡＢＡもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、またはＴｍｐ−ＳＬＦもしくはその誘導体である、ならびに／あるいは
    （ｂｂ）前記第１の融合タンパク質が、ＦＲＢ Ｔ２０９８Ｌの第１の多量体化ドメイン、膜貫通ドメイン、４−１ＢＢの共刺激ドメイン、およびＣＤ３ζのアクチュエータードメインを含み；前記第２の融合タンパク質が、ＣＤ１９に特異的なｓｃＦｖの結合性ドメイン、およびＦＫＢＰ１２の第２の多量体化ドメインを含み；前記非天然細胞の表面でポリペプチド複合体の形成を促進する前記第１の架橋因子が、ラパログのＡＰ２１９６７であり、
    好ましくは前記第１の融合タンパク質が、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を有し、前記第２の融合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する、ならびに／あるいは
    （ｃｃ）前記組成物は、Ｔ細胞の活性化の阻害剤をアンタゴナイズまたは遮断する薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、
    好ましくは
    （ｉ）前記薬剤が、Ｔ細胞リガンドをアンタゴナイズまたは遮断するか、あるいは
    （ｉｉ）前記薬剤が、Ｔ細胞受容体をアンタゴナイズまたは遮断する、ならびに／あるいは
    （ｉｉｉ）Ｔ細胞の活性化の阻害剤をアンタゴナイズまたは遮断する前記薬剤が、抗ＰＤ１抗体もしくはその抗原結合性断片、抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはその抗原結合性断片、または抗ＣＴＬＡ４抗体もしくはその抗原結合性断片、あるいはＰＤ−１を標的とする、操作されたホーミングエンドヌクレアーゼである、ならびに／あるいは
    （ｄｄ）前記組成物がサイトカインアゴニスト特徴と投与されることを特徴とする、
    請求項３または請求項４に記載の組成物。
  6. 以下：
    （ａ）第１の多量体化ドメイン、疎水性ドメイン、およびアクチュエータードメインを含む第１の融合タンパク質と；
    （ｂ）細胞外結合性ドメインおよび第２の多量体化ドメインを含む第２の融合タンパク質と；
    （ｃ）架橋因子と
    を含む、融合ポリペプチドヘテロ複合体であって、ここで、
    前記第１の融合タンパク質と、前記第２の融合タンパク質と、前記架橋因子とが会合してポリペプチドヘテロ複合体を形成し、前記架橋因子が、前記第１の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第２の融合タンパク質の前記多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置され、
    好ましくは前記結合性ドメインが、単鎖抗体の可変領域、受容体のエクトドメイン、またはリガンドであり、
    より好ましくは前記単鎖抗体の可変領域が、ドメイン抗体、ｓＦｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’） ２ 、またはＦａｂである、融合ポリペプチドヘテロ複合体。
  7. （ａ）
    （ｉ）前記結合性ドメインが、前記多量体化ドメインのアミノ末端側にある、あるいは
    （ｉｉ）前記結合性ドメインが、前記多量体化ドメインのカルボキシ末端側にある、ならびに／あるいは
    （ｂ）
    （ｉ）前記第１の多量体化ドメインが、第１のＦＫＢＰポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第２の多量体化ドメインが、第１のＦＲＢポリペプチドまたはその変異体を含む、あるいは
    （ｉｉ）前記第１の多量体化ドメインが、第１のＦＲＢポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第２の多量体化ドメインが、第１のＦＫＢＰポリペプチドまたはその変異体を含む、ならびに／あるいは
    （ｃ）前記疎水性ドメインが、膜貫通ドメインである、ならびに／あるいは
    （ｄ）前記アクチュエータードメインが、リンパ球受容体鎖を含む、ならびに／あるいは
    （ｅ）前記架橋因子が、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ＡＢＡもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、またはＴｍｐ−ＳＬＦもしくはその誘導体である、ならびに／あるいは
    （ｆ）前記第２の融合タンパク質が、アンカードメインをさらに含み、
    好ましくは
    （ｉ）前記アンカードメインが、膜貫通ドメインである、ならびに／あるいは
    （ｉｉ）前記第２の融合タンパク質が、閾値下シグナル伝達ドメインをさらに含む、あるいは
    （ｉｉｉ）前記アンカードメインが、ＧＰＩシグナル配列である、あるいは
    （ｉｖ）前記ＧＰＩシグナル配列を変化させており、前記第２の融合タンパク質が、ＧＰＩ分子をさらに含む、ならびに／あるいは
    （ｇ）前記結合性ドメインが、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、または移植片対宿主病と関連する抗原である標的に特異的であり、
    好ましくは前記がんが、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３、またはＣＤ３７の抗原標的を有する血液悪性疾患である、請求項６に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
  8. 請求項１から２または６から７（ｅ）のいずれか一項に記載の融合タンパク質のうちの任意の１種または複数をコードする核酸分子であって、好ましくはゲノム遺伝子座と相同な５’側ポリヌクレオチド配列と３’側ポリヌクレオチド配列との間に配置された、核酸分子、あるいは
    前記核酸を含有する発現ベクターであって、好ましくは前記第１の融合タンパク質および前記第２の融合タンパク質を、ポリシストロニックのメッセージまたは２Ａペプチドで隔てられた単一のタンパク質としてコードし、より好ましくは前記ポリシストロニックのメッセージが、前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列の間に、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を含む、発現ベクター。
  9. 非天然細胞であって、以下：
    （ａ）Ｔ細胞の受容体に結合する結合性ドメインおよび第１の多量体化ドメインを含む第１の融合タンパク質をコードする第１の核酸分子であって、前記第１の融合タンパク質が前記細胞から分泌される、第１の核酸分子と、
    （ｂ）標的細胞表面に位置する標的に結合する結合性ドメインおよび第２の多量体化ドメインを含む第２の融合タンパク質をコードする第２の核酸分子であって、前記第２の融合タンパク質が前記細胞から分泌される、第２の核酸分子と
    を含み、ここで
    架橋因子がポリペプチド複合体の形成を促進し、前記架橋因子が、前記第１の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第２の融合タンパク質の前記多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、
    非天然細胞。
  10. （ａ）前記第１の多量体化ドメインと前記第２の多量体化ドメインとが、同じであるかまたは異なる、ならびに／あるいは
    （ｂ）前記第１の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第２の融合タンパク質の前記多量体化ドメインが、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、アブシシン酸（ＡＢＡ）もしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、トリメトプリム（Ｔｍｐ）（ＦＫＢＰの合成リガンド（ＳＬＦ））もしくはその誘導体、またはこれらの任意の組合せから選択される架橋因子と会合する、ならびに／あるいは
    （ｃ）前記第１の多量体化ドメインおよび前記第２の多量体化ドメインが、ＦＫＢＰおよびＦＲＢ、ＦＫＢＰおよびカルシニューリン、ＦＫＢＰおよびシクロフィリン、ＦＫＢＰおよび細菌性ＤＨＦＲ、カルシニューリンおよびシクロフィリン、ＰＹＬ１およびＡＢＩ１、もしくはＧＩＢ１およびＧＡＩ、またはこれらの変異体から選択される対である、ならびに／あるいは
    （ｄ）
    （ｉ）前記第１の多量体化ドメインが、第１のＦＫＢＰポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第２の多量体化ドメインが、第１のＦＲＢポリペプチドまたはその変異体を含み、
    好ましくは前記架橋因子が、シロリムス、エベロリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、リダホロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス、またはゾタロリムスである、あるいは
    （ｉｉ）前記第１の多量体化ドメインが、第１のＦＲＢポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第２の多量体化ドメインが、第１のＦＫＢＰポリペプチドまたはその変異体を含み、
    好ましくは前記架橋因子が、シロリムス、エベロリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、リダホロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス、またはゾタロリムスである、ならびに／あるいは
    （ｅ）共刺激因子、免疫調節因子、共刺激因子に対するアゴニスト、免疫調節因子に対するアゴニスト、またはこれらの任意の組合せをさらに過剰発現させる、ならびに／あるいは
    （ｆ）前記第１の融合タンパク質の前記結合性ドメイン、および前記第２の融合タンパク質の前記結合性ドメインの各々が、単鎖抗体の可変領域、受容体のエクトドメイン、またはリガンドからなる群より独立に選択され、
    好ましくは前記単鎖抗体の可変領域が、ドメイン抗体、ｓＦｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’） ２ 、またはＦａｂである、ならびに／あるいは
    （ｇ）
    （ｉ）前記第１の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記第１の多量体化ドメインのアミノ末端側にある、あるいは
    （ｉｉ）前記第１の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記第１の多量体化ドメインのカルボキシ末端側にある、あるいは
    （ｉｉｉ）前記第２の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記第２の多量体化ドメインのアミノ末端側にある、あるいは
    （ｉｖ）前記第２の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記第２の多量体化ドメインのカルボキシ末端側にある、ならびに／あるいは
    （ｈ）
    （ｉ）前記第１の融合タンパク質をコードする前記第１の核酸分子が、前記結合性ドメインと前記第１の多量体化ドメインとの間に配置されたリンカーをコードする配列をさらに含む、あるいは
    （ｉｉ）前記第２の融合タンパク質をコードする前記第２の核酸分子が、前記結合性ドメインと前記第２の多量体化ドメインとの間に配置されたリンカーをコードする配列をさらに含む、ならびに／あるいは
    （ｉ）
    （ｉ）前記第２の核酸分子の前記結合性ドメインが、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、または移植片対宿主病と関連する抗原である標的に特異的であり、
    好ましくは前記がんが、充実性悪性疾患または血液悪性疾患であり、
    より好ましくは前記血液悪性疾患と関連する抗原標的が、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３、またはＣＤ３７である、あるいは
    （ｉｉ）前記第２の核酸分子の前記結合性ドメインが、α−葉酸受容体、α ｖ β ６ インテグリン、ＢＣＭＡ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ６、ＣＡＩＸ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ７０、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７１、ＣＥＡ、ＤＬＬ４、ＥＧＰ−２、ＥＧＰ−４０、ＣＳＰＧ４、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）を含むＥＧＦＲファミリー、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＰＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＦＢＰ、胎児型アセチルコリン受容体、Ｆｚｄ７、ＧＤ２、ＧＤ３、グリピカン３（ＧＰＣ３）、ｈ５Ｔ４、ＩＬ−１１Ｒα、ＩＬ１３Ｒ−α２、ＫＤＲ、κ軽鎖、λ軽鎖、ＬｅＹ、Ｌ１ＣＡＭ、ＭＡＧＥ−Ａ１、メソテリン、ＭＨＣ提示ペプチド、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＮＣＡＭ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、Ｎｏｔｃｈ１、Ｎｏｔｃｈ２／３、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＰＲＡＭＥ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、サバイビン、ＴＡＧ−７２、ＴＥＭ、ＴＥＲＴ、ＶＥＧＦＲ２、およびＲＯＲ１から選択される標的に特異的に結合する、ならびに／あるいは
    （ｊ）前記架橋因子が、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ＡＢＡもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、またはＴｍｐ−ＳＬＦもしくはその誘導体である、ならびに／あるいは
    （ｋ）（ｉ）前記第１の核酸が、ＣＤ３に特異的なｓｃＦｖの結合性ドメイン、およびＦＲＢ Ｔ２０９８Ｌの第１の多量体化ドメインを含む第１の融合タンパク質をコードし；前記第２の核酸が、ＣＤ１９に特異的なｓｃＦｖの結合性ドメイン、およびＦＫＢＰ１２の第２の多量体化ドメインを含む第２の融合タンパク質をコードし；ポリペプチド複合体の形成を促進する前記架橋因子が、ラパログのＡＰ２１９６７である、あるいは
    （ｉｉ）前記第１の核酸が、ＣＤ３に特異的なｓｃＦｖの結合性ドメイン、およびＦＲＢ Ｔ２０９８Ｌの第１の多量体化ドメインを含む第１の融合タンパク質をコードし；前記第２の核酸が、ＢＣＭＡに特異的なｓｃＦｖの結合性ドメイン、およびＦＫＢＰ１２の第２の多量体化ドメインを含む第２の融合タンパク質をコードし；ポリペプチド複合体の形成を促進する前記架橋因子が、ラパログのＡＰ２１９６７である、請求項９に記載の非天然細胞。
  11. 過剰増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、または移植片対宿主病を処置するための組成物であって、請求項９から１０のいずれか一項に記載の非天然細胞を含み、前記組成物は、架橋因子と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記架橋因子がポリペプチド複合体の形成を促進し、前記架橋因子が、第１の融合タンパク質の多量体化ドメインおよび第２の融合タンパク質の多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置され；前記第２の融合ポリペプチドの結合性ドメインが、過剰増殖性疾患細胞の細胞表面標的に特異的に結合して免疫調節応答を促進し、これにより前記過剰増殖性疾患を処置する、組成物。
  12. 過剰増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、または移植片対宿主病を処置するための組成物であって、前記組成物は、第１の融合タンパク質および第２の融合タンパク質を含み：
    前記第１の融合タンパク質は、Ｔ細胞の受容体に結合する結合性ドメイン、および第１の多量体化ドメインを含み；ならびに前記第２の融合タンパク質は、過剰増殖性疾患細胞、炎症性疾患細胞、自己免疫疾患細胞、または移植片対宿主病細胞の細胞表面標的に結合する結合性ドメイン、および第２の多量体化ドメインを含み；
    前記組成物は、ポリペプチド複合体の形成を促進する架橋因子と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記架橋因子は、前記第１の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第２の融合タンパク質の前記多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置され、
    これにより前記過剰増殖性疾患、前記炎症性疾患、前記自己免疫疾患、または前記移植片対宿主病を処置する、組成物。
  13. 融合ポリペプチドヘテロ複合体であって、以下：
    （ａ）Ｔ細胞の受容体に結合する結合性ドメインおよび第１の多量体化ドメインを含む第１の融合タンパク質と；
    （ｂ）標的細胞の細胞表面標的に結合する結合性ドメインを含む第２の融合タンパク質と；
    （ｃ）架橋因子と
    を含み、
    前記第１の融合タンパク質と前記第２の融合タンパク質と前記架橋因子とが会合してポリペプチドヘテロ複合体を形成し、前記架橋因子が、前記第１の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第２の融合タンパク質の前記多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、
    好ましくは
    （ａ）前記第１の多量体化ドメインと前記第２の多量体化ドメインとが、同じであるかまたは異なる、ならびに／あるいは
    （ｂ）前記第１の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第２の融合タンパク質の前記多量体化ドメインが、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、アブシシン酸（ＡＢＡ）もしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンＡもしくはその誘導体、ＦＫＣｓＡもしくはその誘導体、トリメトプリム（Ｔｍｐ）（ＦＫＢＰの合成リガンド（ＳＬＦ））もしくはその誘導体、またはこれらの任意の組合せから選択される架橋因子と会合する、ならびに／あるいは
    （ｃ）前記第１の多量体化ドメインおよび前記第２の多量体化ドメインが、ＦＫＢＰおよびＦＲＢ、ＦＫＢＰおよびカルシニューリン、ＦＫＢＰおよびシクロフィリン、ＦＫＢＰおよび細菌性ＤＨＦＲ、カルシニューリンおよびシクロフィリン、ＰＹＬ１およびＡＢＩ１、もしくはＧＩＢ１およびＧＡＩ、またはこれらの変異体から選択される対である、ならびに／あるいは
    （ｄ）（ｉ）前記第１の多量体化ドメインが、第１のＦＫＢＰポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第２の多量体化ドメインが、第１のＦＲＢポリペプチドまたはその変異体を含み、
    好ましくは前記架橋因子が、シロリムス、エベロリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、リダホロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス、またはゾタロリムスである、あるいは
    （ｉｉ）前記第１の多量体化ドメインが、第１のＦＲＢポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第２の多量体化ドメインが、第１のＦＫＢＰポリペプチドまたはその変異体を含み、
    好ましくは前記架橋因子が、シロリムス、エベロリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、リダホロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス、またはゾタロリムスである、ならびに／あるいは
    （ｅ）前記第１の融合タンパク質の前記結合性ドメイン、および前記第２の融合タンパク質の前記結合性ドメインの各々が、単鎖抗体の可変領域、受容体のエクトドメイン、またはリガンドからなる群より独立に選択され、
    好ましくは前記単鎖抗体の可変領域が、ドメイン抗体、ｓＦｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’） ２ 、またはＦａｂである、ならびに／あるいは
    （ｆ）前記第２の融合ポリペプチドの前記結合性ドメインが、α−葉酸受容体、α ｖ β ６ インテグリン、ＢＣＭＡ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ６、ＣＡＩＸ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ７０、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７１、ＣＥＡ、ＤＬＬ４、ＥＧＰ−２、ＥＧＰ−４０、ＣＳＰＧ４、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）を含むＥＧＦＲファミリー、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＰＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＦＢＰ、胎児型アセチルコリン受容体、Ｆｚｄ７、ＧＤ２、ＧＤ３、グリピカン３（ＧＰＣ３）、ｈ５Ｔ４、ＩＬ−１１Ｒα、ＩＬ１３Ｒ−α２、ＫＤＲ、κ軽鎖、λ軽鎖、ＬｅＹ、Ｌ１ＣＡＭ、ＭＡＧＥ−Ａ１、メソテリン、ＭＨＣ提示ペプチド、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＮＣＡＭ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、Ｎｏｔｃｈ１、Ｎｏｔｃｈ２／３、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＰＲＡＭＥ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、サバイビン、ＴＡＧ−７２、ＴＥＭ、ＴＥＲＴ、ＶＥＧＦＲ２、およびＲＯＲ１から選択される標的に特異的に結合する、融合ポリペプチドヘテロ複合体。
  14. （ａ）前記第１の融合タンパク質が、ＣＤ３に特異的なｓｃＦｖの結合性ドメイン、およびＦＲＢ Ｔ２０９８Ｌの第１の多量体化ドメインを含み；前記第２の融合タンパク質が、ＣＤ１９に特異的なｓｃＦｖの結合性ドメイン、およびＦＫＢＰ１２の第２の多量体化ドメインを含み；前記架橋因子が、ラパログのＡＰ２１９６７である、または、
    （ｂ）前記第１の融合タンパク質が、ＣＤ３に特異的なｓｃＦｖの結合性ドメイン、およびＦＲＢ Ｔ２０９８Ｌの第１の多量体化ドメインを含み；前記第２の融合タンパク質が、ＢＣＭＡに特異的なｓｃＦｖの結合性ドメイン、およびＦＫＢＰ１２の第２の多量体化ドメインを含み；前記架橋因子が、ラパログのＡＰ２１９６７である、請求項１２から１３（ｅ）のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドヘテロ複合体。
  15. 請求項９から１４のいずれか一項に記載の融合タンパク質のうちの任意の１種または複数をコードする核酸分子であって、好ましくは前記核酸分子はゲノム遺伝子座と相同な５’側ポリヌクレオチド配列と３’側ポリヌクレオチド配列との間に配置された、核酸分子、あるいは
    前記核酸を含有する発現ベクターであって、好ましくは、第１の融合タンパク質および第２の融合タンパク質を、ポリシストロニックのメッセージまたは２Ａペプチドで隔てられた単一のタンパク質としてコードし、より好ましくは前記ポリシストロニックのメッセージが、前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列の間に、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を含む、発現ベクター。
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