JP6748796B1 - 多部分シグナル伝達タンパク質およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、米国特許法§119(e)の下、2014年1月31日に出願された米国仮出願第61/934,092号および2013年7月29日に出願された米国仮出願第61/859,697号(これらの各々は、その全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
本出願と関連する配列表は、紙原稿ではなく、テキストフォーマットで提供され、本明細書における参照により本明細書に組み込まれる。配列表を含有するテキストファイルの名称は、BLBD_036_02WO_ST25.txtである。テキストファイルは、433KBであり、2014年7月23日に作成され、EFS−Webを介して電子的に提出された。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
非天然細胞であって、以下:
(a)第1の多量体化ドメイン、疎水性ドメイン、およびアクチュエータードメインを含む第1の融合タンパク質をコードする第1の核酸分子であって、前記第1の融合タンパク質が発現すると、前記第1の多量体化ドメインが細胞外に局在化する、第1の核酸分子と、
(b)結合性ドメインおよび第2の多量体化ドメインを含む第2の融合タンパク質をコードする第2の核酸分子であって、前記第2の融合タンパク質が、発現すると細胞外に局在化する、第2の核酸分子と
を含み、ここで
第1の架橋因子は、前記非天然細胞の表面でポリペプチド複合体の形成を促進し、前記架橋因子は、前記第1の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第2の融合タンパク質の前記多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、
非天然細胞。
(項目2)
前記第1の多量体化ドメインと前記第2の多量体化ドメインとが、同じであるかまたは異なる、項目1に記載の非天然細胞。
(項目3)
前記第1の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第2の融合タンパク質の前記多量体化ドメインが、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、アブシシン酸(ABA)もしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンAもしくはその誘導体、FKCsAもしくはその誘導体、トリメトプリム(Tmp)(FKBPの合成リガンド(SLF))もしくはその誘導体、またはこれらの任意の組合せから選択される架橋因子と会合する、項目1または項目2に記載の非天然細胞。
(項目4)
前記第1の多量体化ドメインおよび前記第2の多量体化ドメインが、FKBPおよびFRB、FKBPおよびカルシニューリン、FKBPおよびシクロフィリン、FKBPおよび細菌性DHFR、カルシニューリンおよびシクロフィリン、PYL1およびABI1、もしくはGIB1およびGAI、またはこれらの変異体から選択される対である、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目5)
前記第1の多量体化ドメインが、第1のFKBPポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第2の多量体化ドメインが、第1のFRBポリペプチドまたはその変異体を含む、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目6)
前記第1の多量体化ドメインが、第1のFRBポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第2の多量体化ドメインが、第1のFKBPポリペプチドまたはその変異体を含む、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目7)
前記架橋因子が、シロリムス、エベロリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、リダホロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス、またはゾタロリムスである、項目5または6に記載の非天然細胞。
(項目8)
前記第1の核酸分子が、第3の多量体化ドメインをさらに含む第1の融合タンパク質をコードする、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目9)
前記第1の融合タンパク質の前記第3の多量体化ドメインが、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ABAもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンAもしくはその誘導体、FKCsAもしくはその誘導体、Tmp−SLFもしくはその誘導体、またはこれらの任意の組合せから選択される架橋因子のための結合性ドメインである、項目8に記載の非天然細胞。
(項目10)
第2の架橋因子が少なくとも2つの第1の融合タンパク質の会合を促進し、前記架橋因子が、前記第1の融合タンパク質の前記第3の多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目11)
タンパク質複合体が、少なくとも2つの第1の融合タンパク質を含むホモ複合体である、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目12)
前記第1の融合タンパク質が、FKBP、DHFRまたはGyrBのうちの少なくとも1つの多量体化ドメインを有する、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目13)
前記ポリペプチド複合体の前記結合性ドメインが、標的細胞表面に位置する標的に特異的に結合する、項目1から12のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目14)
前記タンパク質複合体が、1種または複数の第1の融合タンパク質および1種または複数の第2の融合タンパク質を含むヘテロ複合体である、項目13に記載の非天然細胞。
(項目15)
前記タンパク質ヘテロ複合体の前記結合性ドメインが、標的細胞表面に位置する標的に特異的に結合する、項目14に記載の非天然細胞。
(項目16)
前記疎水性ドメインが、膜貫通ドメインである、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目17)
前記膜貫通ドメインが、CD4膜貫通ドメイン、CD8膜貫通ドメイン、またはCD28膜貫通ドメインである、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目18)
前記アクチュエータードメインが、リンパ球受容体シグナル伝達ドメインを含む、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目19)
前記アクチュエータードメインが、1種または複数の免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ(ITAM)を含む、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目20)
前記アクチュエータードメインが、CD3ε、CD3δ、CD3ζ、pTα、TCRα、TCRβ、FcRα、FcRβ、FcRγ、NKG2D、CD22、CD79A、もしくはCD79B、またはこれらの任意の組合せを含む、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目21)
前記第1の核酸分子が、異なるアクチュエータードメイン、共刺激ドメイン、接着因子、またはこれらの任意の組合せをさらに含む前記第1の融合タンパク質をコードする、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目22)
前記共刺激ドメインが、CD27、CD28、CD30、CD40、LAT、Zap70、ICOS、DAP10、4−1BB、CARD11、HVEM、LAG3、SLAMF1、Lck、Fyn、Slp76、TRIM、OX40、またはこれらの任意の組合せから選択される、項目18に記載の非天然細胞。
(項目23)
前記アクチュエータードメインが、細胞質シグナル伝達タンパク質と会合する細胞質部分を含む、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目24)
前記細胞質シグナル伝達タンパク質が、リンパ球受容体もしくはそのシグナル伝達ドメイン、複数の免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ(ITAM)を含むタンパク質、共刺激ドメイン、接着因子、またはこれらの任意の組合せである、項目23に記載の非天然細胞。
(項目25)
前記リンパ球受容体またはそのシグナル伝達ドメインが、CD3ε、CD3δ、CD3ζ、pTα、TCRα、TCRβ、FcRα、FcRβ、FcRγ、NKG2D、CD22、CD79A、もしくはCD79B、またはこれらの任意の組合せである、項目24に記載の非天然細胞。
(項目26)
前記共刺激ドメインが、CD27、CD28、CD30、CD40、LAT、Zap70、ICOS、DAP10、4−1BB、CARD11、HVEM、LAG3、SLAMF1、Lck、Fyn、Slp76、TRIM、OX40、またはこれらの任意の組合せから選択される、項目24に記載の非天然細胞。
(項目27)
共刺激因子、免疫調節因子、共刺激因子に対するアゴニスト、免疫調節因子に対するアゴニスト、またはこれらの任意の組合せをさらに過剰発現させる、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目28)
前記第2の融合タンパク質が、発現すると前記非天然細胞から分泌されるように、前記第2の核酸分子が、分泌シグナルをさらにコードし、任意選択で、アンカードメインをさらにコードする、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目29)
前記第2の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、単鎖抗体の可変領域、受容体のエクトドメイン、またはリガンドである、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目30)
前記単鎖抗体の可変領域が、ドメイン抗体、sFv、scFv、F(ab’)2、またはFabである、項目29に記載の非天然細胞。
(項目31)
前記第2の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記多量体化ドメインのアミノ末端側にある、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目32)
前記第2の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記多量体化ドメインのカルボキシ末端側にある、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目33)
前記第2の融合タンパク質をコードする前記第2の核酸分子が、前記結合性ドメインと前記第2の多量体化ドメインとの間に配置されたリンカーをコードする配列をさらに含む、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目34)
前記細胞が、結合性ドメインおよび第2の多量体化ドメインを含む第3の融合タンパク質をコードする第3の核酸分子をさらに含み、前記第3の融合タンパク質は、発現すると細胞外に局在化する、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目35)
結合性ドメインを含む前記融合タンパク質が、1つ、2つ、3つ、または4つの結合性ドメインを有する、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目36)
1つ、2つ、3つ、または4つの前記結合性ドメインが、1つの標的または最大で4つの異なる標的に特異的である、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目37)
前記結合性ドメインが、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、または移植片対宿主病と関連する抗原である標的に特異的である、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目38)
前記がんが、充実性悪性疾患または血液悪性疾患である、項目37に記載の非天然細胞。
(項目39)
前記血液悪性疾患と関連する抗原標的が、CD19、CD20、CD22、CD33、またはCD37である、項目38に記載の非天然細胞。
(項目40)
前記結合性ドメインが、α−葉酸受容体、αvβ6インテグリン、BCMA、B7−H3、B7−H6、CAIX、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD37、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD70、CD123、CD138、CD171、CEA、DLL4、EGP−2、EGP−40、CSPG4、EGFR、ErbB2(HER2)を含むEGFRファミリー、EGFRvIII、EPCAM、EphA2、EpCAM、FAP、FBP、胎児型アセチルコリン受容体、Fzd7、GD2、GD3、グリピカン−3(GPC3)、h5T4、IL−11Rα、IL13R−α2、KDR、κ軽鎖、λ軽鎖、LeY、L1CAM、MAGE−A1、メソテリン、MHC提示ペプチド、MUC1、MUC16、NCAM、NKG2Dリガンド、Notch1、Notch2/3、NY−ESO−1、PRAME、PSCA、PSMA、サバイビン、TAG−72、TEM、TERT、VEGFR2、およびROR1から選択される標的に特異的に結合する、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目41)
前記第1の架橋因子が、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ABAもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンAもしくはその誘導体、FKCsAもしくはその誘導体、またはTmp−SLFもしくはその誘導体である、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目42)
前記第2の架橋因子が、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ABAもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンAもしくはその誘導体、FKCsAもしくはその誘導体、またはTmp−SLFもしくはその誘導体である、項目10に記載の非天然細胞。
(項目43)
コードされた前記第1の融合タンパク質が、FRB T2098Lの第1の多量体化ドメイン、膜貫通ドメイン、4−1BBの共刺激ドメイン、およびCD3ζのアクチュエータードメインを含み;コードされた前記第2の融合タンパク質が、CD19に特異的なscFvの結合性ドメイン、およびFKBP12の第2の多量体化ドメインを含み;前記非天然細胞の表面でポリペプチド複合体の形成を促進する前記第1の架橋因子が、ラパログのAP21967である、前記項目のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目44)
前記第1の融合タンパク質が、配列番号15に示されるアミノ酸配列を有し、前記第2の融合タンパク質が、配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する、項目43に記載の非天然細胞。
(項目45)
過剰増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、または移植片対宿主病を処置するための方法であって、前記方法は、以下:
(a)第1の核酸分子および第2の核酸分子を含む組換え細胞を投与するステップであって、前記第1の核酸分子が、第1の多量体化ドメイン、疎水性ドメイン、およびアクチュエータードメインを含む第1の融合タンパク質をコードし、前記第1の融合タンパク質が発現すると、前記第1の多量体化ドメインが細胞外に局在化し、そして前記第2の核酸分子が、結合性ドメインおよび第2の多量体化ドメインを含む第2の融合タンパク質をコードし、前記第2の融合タンパク質が、発現すると細胞外に局在化する、ステップと;
(b)架橋因子を投与するステップであって、前記架橋因子が前記組換え細胞の表面でポリペプチド複合体の形成を促進し、前記架橋因子が、前記第1の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第2の融合タンパク質の前記多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、ステップと
を含み、
前記ポリペプチド複合体の前記結合性ドメインが、過剰増殖性疾患細胞、炎症性疾患細胞、自己免疫疾患細胞、または移植片対宿主病細胞の細胞表面標的に特異的に結合して免疫調節応答を促進し、これにより前記過剰増殖性疾患、前記炎症性疾患、前記自己免疫疾患、または前記移植片対宿主病を処置する、方法。
(項目46)
過剰増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、または移植片対宿主病を処置するための方法であって、前記方法は、以下:
(a)第1の多量体化ドメイン、疎水性ドメイン、およびアクチュエータードメインを含む第1の融合タンパク質をコードする第1の核酸分子を含む非天然細胞を投与するステップであって、前記第1の融合タンパク質が発現すると、前記第1の多量体化ドメインが細胞外に局在化する、ステップと;
(b)結合性ドメインおよび第2の多量体化ドメインを含む第2の融合タンパク質を投与するステップと;
(c)架橋因子を投与するステップであって、前記架橋因子が前記組換え細胞の表面でポリペプチド複合体の形成を促進し、前記架橋因子が、前記第1の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第2の融合タンパク質の前記多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、ステップと
を含み、
前記ポリペプチド複合体の前記結合性ドメインが、過剰増殖性疾患細胞、炎症性疾患細胞、自己免疫疾患細胞、または移植片対宿主病細胞の細胞表面標的に特異的に結合して免疫調節応答を促進し、これにより前記過剰増殖性疾患、前記炎症性疾患、前記自己免疫疾患、または前記移植片対宿主病を処置する、方法。
(項目47)
前記第1の多量体化ドメインと前記第2の多量体化ドメインとが、同じであるかまたは異なる、項目45または46に記載の方法。
(項目48)
前記第1の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第2の融合タンパク質の前記多量体化ドメインが、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、アブシシン酸(ABA)もしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンAもしくはその誘導体、FKCsAもしくはその誘導体、トリメトプリム(Tmp)(FKBPの合成リガンド(SLF))もしくはその誘導体、またはこれらの任意の組合せから選択される架橋因子と会合する、項目45から47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記第1の多量体化ドメインおよび前記第2の多量体化ドメインが、FKBPおよびFRB、FKBPおよびカルシニューリン、FKBPおよびシクロフィリン、FKBPおよび細菌性DHFR、カルシニューリンおよびシクロフィリン、PYL1およびABI1、もしくはGIB1およびGAI、またはこれらの変異体から選択される対である、項目45から48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
前記第1の多量体化ドメインが、第1のFKBPポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第2の多量体化ドメインが、第1のFRBポリペプチドまたはその変異体を含む、項目45から49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記第1の多量体化ドメインが、第1のFRBポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第2の多量体化ドメインが、第1のFKBPポリペプチドまたはその変異体を含む、項目45から50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記架橋因子が、シロリムス、エベロリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、リダホロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス、またはゾタロリムスである、項目50または51に記載の方法。
(項目53)
前記第1の核酸分子が、第3の多量体化ドメインをさらに含む、第1の融合タンパク質をコードする、項目45から52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記第1の融合タンパク質の前記第3の多量体化ドメインが、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ABAもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンAもしくはその誘導体、FKCsAもしくはその誘導体、Tmp−SLFもしくはその誘導体、またはこれらの任意の組合せから選択される架橋因子のための結合性ドメインである、項目53に記載の方法。
(項目55)
少なくとも2つの第1の融合タンパク質の会合を第2の架橋因子が促進し、前記架橋因子は、前記第1の融合タンパク質の前記第3の多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、項目45から54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
タンパク質複合体が、少なくとも2つの第1の融合タンパク質を含むホモ複合体である、項目45から55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記第1の融合タンパク質が、FKBP、DHFRまたはGyrBのうちの少なくとも1つの多量体化ドメインを有する、項目45から56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記ポリペプチド複合体の前記結合性ドメインが、標的過剰増殖性疾患細胞表面に位置する標的に特異的に結合する、項目45から57のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
前記タンパク質複合体が、1種または複数の第1の融合タンパク質および1種または複数の第2の融合タンパク質を含むヘテロ複合体である、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記タンパク質ヘテロ複合体の前記結合性ドメインが、標的過剰増殖性疾患細胞表面に位置する標的に特異的に結合する、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記疎水性ドメインが、膜貫通ドメインである、項目45から60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記膜貫通ドメインが、CD4膜貫通ドメイン、CD8膜貫通ドメイン、またはCD28膜貫通ドメインである、項目45から61のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記アクチュエータードメインが、リンパ球受容体シグナル伝達ドメインを含む、項目45から62のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
前記アクチュエータードメインが、複数の免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ(ITAM)を含む、項目45から63のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
前記アクチュエータードメインが、CD3ε、CD3δ、CD3ζ、pTα、TCRα、TCRβ、FcRα、FcRβ、FcRγ、NKG2D、CD22、CD79A、もしくはCD79B、またはこれらの任意の組合せを含む、項目45から64のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記第1の核酸分子が、異なるアクチュエータードメイン、共刺激ドメイン、接着因子、またはこれらの任意の組合せをさらに含む、前記第1の融合タンパク質をコードする、項目45から65のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
前記共刺激ドメインが、CD27、CD28、CD30、CD40、LAT、Zap70、ICOS、DAP10、4−1BB、CARD11、HVEM、LAG3、SLAMF1、Lck、Fyn、Slp76、TRIM、OX40、またはこれらの任意の組合せから選択される、項目66に記載の方法。
(項目68)
前記アクチュエータードメインが、細胞質シグナル伝達タンパク質と会合する細胞質部分を含む、項目45から67のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
前記細胞質シグナル伝達タンパク質が、リンパ球受容体もしくはそのシグナル伝達ドメイン、1種または複数の免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ(ITAM)を含むタンパク質、共刺激ドメイン、接着因子、またはこれらの任意の組合せである、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記リンパ球受容体またはそのシグナル伝達ドメインが、CD3ε、CD3δ、CD3ζ、pTα、TCRα、TCRβ、FcRα、FcRβ、FcRγ、NKG2D、CD22、CD79A、もしくはCD79B、またはこれらの任意の組合せである、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記共刺激ドメインが、CD27、CD28、CD30、CD40、LAT、Zap70、ICOS、DAP10、4−1BB、CARD11、HVEM、LAG3、SLAMF1、Lck、Fyn、Slp76、TRIM、OX40、またはこれらの任意の組合せから選択される、項目69に記載の方法。
(項目72)
前記細胞質シグナル伝達タンパク質が、CD3ζと4−1BBとの組合せ、またはCD3ζとOX40との組合せである、項目69に記載の方法。
(項目73)
前記非天然細胞が、共刺激因子、免疫調節因子、共刺激因子に対するアゴニスト、免疫調節因子に対するアゴニスト、またはこれらの任意の組合せをさらに過剰発現させる、項目45から72のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
前記第2の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、単鎖抗体の可変領域、受容体のエクトドメイン、またはリガンドである、項目45から73のいずれか一項に記載の方法。(項目75)
前記単鎖抗体の可変領域が、ドメイン抗体、sFv、scFv、F(ab’)2、またはFabである、項目74に記載の方法。
(項目76)
前記第2の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記多量体化ドメインのアミノ末端側にある、項目45から75のいずれか一項に記載の方法。
(項目77)
前記第2の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記多量体化ドメインのカルボキシ末端側にある、項目45から76のいずれか一項に記載の方法。
(項目78)
前記第2の融合タンパク質が、前記結合性ドメインと前記第2の多量体化ドメインとの間に配置されたリンカーをさらに含む、項目45から77のいずれか一項に記載の方法。(項目79)
前記細胞が、結合性ドメインおよび第2の多量体化ドメインを含む第3の融合タンパク質をコードする第3の核酸分子を含み、前記第3の融合タンパク質が、発現すると細胞外に局在化する、項目45から78のいずれか一項に記載の方法。
(項目80)
結合性ドメインを含む前記融合タンパク質が、1つ、2つ、3つ、または4つの結合性ドメインを有する、項目45から76のいずれか一項に記載の方法。
(項目81)
1つ、2つ、3つ、または4つの前記結合性ドメインが、1つの標的または最大で4つの異なる標的に特異的である、項目45から80のいずれか一項に記載の方法。
(項目82)
前記結合性ドメインが、がんと関連する抗原である標的に特異的である、項目45から81のいずれか一項に記載の方法。
(項目83)
前記がんが、充実性悪性疾患または血液悪性疾患である、項目82に記載の方法。
(項目84)
前記血液悪性疾患と関連する抗原標的が、CD19、CD20、CD22、CD33、またはCD37である、項目83に記載の方法。
(項目85)
前記結合性ドメインが、α−葉酸受容体、αvβ6インテグリン、BCMA、B7−H3、B7−H6、CAIX、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD37、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD70、CD123、CD138、CD171、CEA、DLL4、EGP−2、EGP−40、CSPG4、EGFR、ErbB2(HER2)を含むEGFRファミリー、EGFRvIII、EPCAM、EphA2、EpCAM、FAP、FBP、胎児型アセチルコリン受容体、Fzd7、GD2、GD3、グリピカン3(GPC3)、h5T4、IL−11Rα、IL13R−α2、KDR、κ軽鎖、λ軽鎖、LeY、L1CAM、MAGE−A1、メソテリン、MHC提示ペプチド、MUC1、MUC16、NCAM、NKG2Dリガンド、Notch1、Notch2/3、NY−ESO−1、PRAME、PSCA、PSMA、サバイビン、TAG−72、TEM、TERT、VEGFR2、およびROR1から選択される標的に特異的に結合する、項目45から84のいずれか一項に記載の方法。
(項目86)
前記第1の架橋因子が、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ABAもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンAもしくはその誘導体、FKCsAもしくはその誘導体、またはTmp−SLFもしくはその誘導体である、項目45から85のいずれか一項に記載の方法。
(項目87)
前記第2の架橋因子が、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ABAもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンAもしくはその誘導体、FKCsAもしくはその誘導体、またはTmp−SLFもしくはその誘導体である、項目55に記載の方法。
(項目88)
前記第1の融合タンパク質が、FRB T2098Lの第1の多量体化ドメイン、膜貫通ドメイン、4−1BBの共刺激ドメイン、およびCD3ζのアクチュエータードメインを含み;前記第2の融合タンパク質が、CD19に特異的なscFvの結合性ドメイン、およびFKBP12の第2の多量体化ドメインを含み;前記非天然細胞の表面でポリペプチド複合体の形成を促進する前記第1の架橋因子が、ラパログのAP21967である、項目45から87のいずれか一項に記載の方法。
(項目89)
前記第1の融合タンパク質が、配列番号15に示されるアミノ酸配列を有し、前記第2の融合タンパク質が、配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する、項目88に記載の方法。
(項目90)
T細胞の活性化の阻害剤をアンタゴナイズまたは遮断する薬剤を投与するステップをさらに含む、項目45から89のいずれか一項に記載の方法。
(項目91)
前記薬剤が、T細胞リガンドをアンタゴナイズまたは遮断する、項目90に記載の方法。
(項目92)
前記薬剤が、T細胞受容体をアンタゴナイズまたは遮断する、項目90に記載の方法。(項目93)
T細胞の活性化の阻害剤をアンタゴナイズまたは遮断する前記薬剤が、抗PD1抗体もしくはその抗原結合性断片、抗PD−L1抗体もしくはその抗原結合性断片、または抗CTLA4抗体もしくはその抗原結合性断片、あるいはPD−1を標的とする、操作されたホーミングエンドヌクレアーゼである、項目90から92のいずれか一項に記載の方法。(項目94)
サイトカインアゴニストを投与するステップをさらに含む、項目45から93のいずれか一項に記載の方法。
(項目95)
以下:
(a)第1の多量体化ドメイン、疎水性ドメイン、およびアクチュエータードメインを含む第1の融合タンパク質と;
(b)細胞外結合性ドメインおよび第2の多量体化ドメインを含む第2の融合タンパク質と;
(c)架橋因子と
を含む、融合ポリペプチドヘテロ複合体であって、ここで、
前記第1の融合タンパク質と、前記第2の融合タンパク質と、前記架橋因子とが会合してポリペプチドヘテロ複合体を形成し、前記架橋因子が、前記第1の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第2の融合タンパク質の前記多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、
融合ポリペプチドヘテロ複合体。
(項目96)
前記結合性ドメインが、単鎖抗体の可変領域、受容体のエクトドメイン、またはリガンドである、項目95に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
(項目97)
前記単鎖抗体の可変領域が、ドメイン抗体、sFv、scFv、F(ab’)2、またはFabである、項目96に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
(項目98)
前記結合性ドメインが、前記多量体化ドメインのアミノ末端側にある、項目95から97のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
(項目99)
前記結合性ドメインが、前記多量体化ドメインのカルボキシ末端側にある、項目95から97のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
(項目100)
前記第1の多量体化ドメインが、第1のFKBPポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第2の多量体化ドメインが、第1のFRBポリペプチドまたはその変異体を含む、項目95から99のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
(項目101)
前記第1の多量体化ドメインが、第1のFRBポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第2の多量体化ドメインが、第1のFKBPポリペプチドまたはその変異体を含む、項目95から99のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
(項目102)
前記疎水性ドメインが、膜貫通ドメインである、項目95から101のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
(項目103)
前記アクチュエータードメインが、リンパ球受容体鎖を含む、項目95から102のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
(項目104)
前記架橋因子が、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ABAもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンAもしくはその誘導体、FKCsAもしくはその誘導体、またはTmp−SLFもしくはその誘導体である、項目95から103のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
(項目105)
前記第2の融合タンパク質が、アンカードメインをさらに含む、項目95から104のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
(項目106)
前記アンカードメインが、膜貫通ドメインである、項目105に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
(項目107)
前記第2の融合タンパク質が、閾値下シグナル伝達ドメインをさらに含む、項目105または106に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
(項目108)
前記アンカードメインが、GPIシグナル配列である、項目105に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
(項目109)
前記GPIシグナル配列を変化させており、前記第2の融合タンパク質が、GPI分子をさらに含む、項目105に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
(項目110)
前記結合性ドメインが、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、または移植片対宿主病と関連する抗原である標的に特異的である、項目95から109のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
(項目111)
前記がんが、CD19、CD20、CD22、CD33、またはCD37の抗原標的を有する血液悪性疾患である、項目110に記載のポリペプチドヘテロ複合体。
(項目112)
項目1から44または95から109のいずれか一項に記載の融合タンパク質のうちの任意の1種または複数をコードする核酸分子。
(項目113)
ゲノム遺伝子座と相同な5’側ポリヌクレオチド配列と3’側ポリヌクレオチド配列との間に配置された、項目112に記載の核酸分子。
(項目114)
項目112または項目113に記載の核酸を含有する発現ベクター。
(項目115)
前記第1の融合タンパク質および前記第2の融合タンパク質を、ポリシストロニックのメッセージまたは2Aペプチドで隔てられた単一のタンパク質としてコードする、項目114に記載の発現ベクター。
(項目116)
前記ポリシストロニックのメッセージが、前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列の間に、内部リボソーム侵入部位(IRES)を含む、項目115に記載の発現ベクター。
(項目117)
非天然細胞であって、以下:
(a)T細胞の受容体に結合する結合性ドメインおよび第1の多量体化ドメインを含む第1の融合タンパク質をコードする第1の核酸分子であって、前記第1の融合タンパク質が前記細胞から分泌される、第1の核酸分子と、
(b)標的細胞表面に位置する標的に結合する結合性ドメインおよび第2の多量体化ドメインを含む第2の融合タンパク質をコードする第2の核酸分子であって、前記第2の融合タンパク質が前記細胞から分泌される、第2の核酸分子と
を含み、ここで
架橋因子がポリペプチド複合体の形成を促進し、前記架橋因子が、前記第1の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第2の融合タンパク質の前記多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、
非天然細胞。
(項目118)
前記第1の多量体化ドメインと前記第2の多量体化ドメインとが、同じであるかまたは異なる、項目117に記載の非天然細胞。
(項目119)
前記第1の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第2の融合タンパク質の前記多量体化ドメインが、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、アブシシン酸(ABA)もしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンAもしくはその誘導体、FKCsAもしくはその誘導体、トリメトプリム(Tmp)(FKBPの合成リガンド(SLF))もしくはその誘導体、またはこれらの任意の組合せから選択される架橋因子と会合する、項目117または項目118に記載の非天然細胞。
(項目120)
前記第1の多量体化ドメインおよび前記第2の多量体化ドメインが、FKBPおよびFRB、FKBPおよびカルシニューリン、FKBPおよびシクロフィリン、FKBPおよび細菌性DHFR、カルシニューリンおよびシクロフィリン、PYL1およびABI1、もしくはGIB1およびGAI、またはこれらの変異体から選択される対である、項目117から119のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目121)
前記第1の多量体化ドメインが、第1のFKBPポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第2の多量体化ドメインが、第1のFRBポリペプチドまたはその変異体を含む、項目117から120のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目122)
前記第1の多量体化ドメインが、第1のFRBポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第2の多量体化ドメインが、第1のFKBPポリペプチドまたはその変異体を含む、項目117から120のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目123)
前記架橋因子が、シロリムス、エベロリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、リダホロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス、またはゾタロリムスである、項目121または項目122に記載の非天然細胞。
(項目124)
共刺激因子、免疫調節因子、共刺激因子に対するアゴニスト、免疫調節因子に対するアゴニスト、またはこれらの任意の組合せをさらに過剰発現させる、項目117から123のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目125)
前記第1の融合タンパク質の前記結合性ドメイン、および前記第2の融合タンパク質の前記結合性ドメインの各々が、単鎖抗体の可変領域、受容体のエクトドメイン、またはリガンドからなる群より独立に選択される、項目117から124のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目126)
前記単鎖抗体の可変領域が、ドメイン抗体、sFv、scFv、F(ab’)2、またはFabである、項目125に記載の非天然細胞。
(項目127)
前記第1の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記第1の多量体化ドメインのアミノ末端側にある、項目117から126のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目128)
前記第1の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記第1の多量体化ドメインのカルボキシ末端側にある、項目117から126のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目129)
前記第2の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記第2の多量体化ドメインのアミノ末端側にある、項目117から126のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目130)
前記第2の融合タンパク質の前記結合性ドメインが、前記第2の多量体化ドメインのカルボキシ末端側にある、項目117から126のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目131)
前記第1の融合タンパク質をコードする前記第1の核酸分子が、前記結合性ドメインと前記第1の多量体化ドメインとの間に配置されたリンカーをコードする配列をさらに含む、項目117から130のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目132)
前記第2の融合タンパク質をコードする前記第2の核酸分子が、前記結合性ドメインと前記第2の多量体化ドメインとの間に配置されたリンカーをコードする配列をさらに含む、項目117から130のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目133)
前記第2の核酸分子の前記結合性ドメインが、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、または移植片対宿主病と関連する抗原である標的に特異的である、項目117から132のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目134)
前記がんが、充実性悪性疾患または血液悪性疾患である、項目133に記載の非天然細胞。
(項目135)
前記血液悪性疾患と関連する抗原標的が、CD19、CD20、CD22、CD33、またはCD37である、項目134に記載の非天然細胞。
(項目136)
前記第2の核酸分子の前記結合性ドメインが、α−葉酸受容体、αvβ6インテグリン、BCMA、B7−H3、B7−H6、CAIX、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD37、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD70、CD123、CD138、CD171、CEA、DLL4、EGP−2、EGP−40、CSPG4、EGFR、ErbB2(HER2)を含むEGFRファミリー、EGFRvIII、EPCAM、EphA2、EpCAM、FAP、FBP、胎児型アセチルコリン受容体、Fzd7、GD2、GD3、グリピカン3(GPC3)、h5T4、IL−11Rα、IL13R−α2、KDR、κ軽鎖、λ軽鎖、LeY、L1CAM、MAGE−A1、メソテリン、MHC提示ペプチド、MUC1、MUC16、NCAM、NKG2Dリガンド、Notch1、Notch2/3、NY−ESO−1、PRAME、PSCA、PSMA、サバイビン、TAG−72、TEM、TERT、VEGFR2、およびROR1から選択される標的に特異的に結合する、項目117から132のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目137)
前記架橋因子が、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、ABAもしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンAもしくはその誘導体、FKCsAもしくはその誘導体、またはTmp−SLFもしくはその誘導体である、項目117から136のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目138)
前記第1の核酸が、CD3に特異的なscFvの結合性ドメイン、およびFRB T2098Lの第1の多量体化ドメインを含む第1の融合タンパク質をコードし;前記第2の核酸が、CD19に特異的なscFvの結合性ドメイン、およびFKBP12の第2の多量体化ドメインを含む第2の融合タンパク質をコードし;ポリペプチド複合体の形成を促進する前記架橋因子が、ラパログのAP21967である、項目117から137のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目139)
前記第1の核酸が、CD3に特異的なscFvの結合性ドメイン、およびFRB T2098Lの第1の多量体化ドメインを含む第1の融合タンパク質をコードし;前記第2の核酸が、BCMAに特異的なscFvの結合性ドメイン、およびFKBP12の第2の多量体化ドメインを含む第2の融合タンパク質をコードし;ポリペプチド複合体の形成を促進する前記架橋因子が、ラパログのAP21967である、項目117から137のいずれか一項に記載の非天然細胞。
(項目140)
過剰増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、または移植片対宿主病を処置するための方法であって、項目117から139のいずれか一項に記載の非天然細胞を投与するステップと、架橋因子を投与するステップであって、前記架橋因子がポリペプチド複合体の形成を促進し、前記架橋因子が、第1の融合タンパク質の多量体化ドメインおよび第2の融合タンパク質の多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、ステップとを含み;前記第2の融合ポリペプチドの結合性ドメインが、過剰増殖性疾患細胞の細胞表面標的に特異的に結合して免疫調節応答を促進し、これにより前記過剰増殖性疾患を処置する、方法。
(項目141)
過剰増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、または移植片対宿主病を処置するための方法であって、前記方法は、以下:
(a)T細胞の受容体に結合する結合性ドメイン、および第1の多量体化ドメインを含む第1の融合タンパク質;ならびに過剰増殖性疾患細胞、炎症性疾患細胞、自己免疫疾患細胞、または移植片対宿主病細胞の細胞表面標的に結合する結合性ドメイン、および第2の多量体化ドメインを含む第2の融合タンパク質を投与するステップと;
(b)ポリペプチド複合体の形成を促進する架橋因子を投与するステップであって、前記架橋因子は、前記第1の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第2の融合タンパク質の前記多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、ステップとを含み、
これにより前記過剰増殖性疾患、前記炎症性疾患、前記自己免疫疾患、または前記移植片対宿主病を処置する、方法。
(項目142)
融合ポリペプチドヘテロ複合体であって、以下:
(a)T細胞の受容体に結合する結合性ドメインおよび第1の多量体化ドメインを含む第1の融合タンパク質と;
(b)標的細胞の細胞表面標的に結合する結合性ドメインを含む第2の融合タンパク質と;
(c)架橋因子と
を含み、
前記第1の融合タンパク質と前記第2の融合タンパク質と前記架橋因子とが会合してポリペプチドヘテロ複合体を形成し、前記架橋因子が、前記第1の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第2の融合タンパク質の前記多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、
融合ポリペプチドヘテロ複合体。
(項目143)
前記第1の多量体化ドメインと前記第2の多量体化ドメインとが、同じであるかまたは異なる、項目142に記載の融合ポリペプチドヘテロ複合体。
(項目144)
前記第1の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第2の融合タンパク質の前記多量体化ドメインが、ラパマイシンもしくはそのラパログ、クーママイシンもしくはその誘導体、ジベレリンもしくはその誘導体、アブシシン酸(ABA)もしくはその誘導体、メトトレキサートもしくはその誘導体、シクロスポリンAもしくはその誘導体、FKCsAもしくはその誘導体、トリメトプリム(Tmp)(FKBPの合成リガンド(SLF))もしくはその誘導体、またはこれらの任意の組合せから選択される架橋因子と会合する、項目142または項目143に記載の融合ポリペプチドヘテロ複合体。
(項目145)
前記第1の多量体化ドメインおよび前記第2の多量体化ドメインが、FKBPおよびFRB、FKBPおよびカルシニューリン、FKBPおよびシクロフィリン、FKBPおよび細菌性DHFR、カルシニューリンおよびシクロフィリン、PYL1およびABI1、もしくはGIB1およびGAI、またはこれらの変異体から選択される対である、項目142から144のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドヘテロ複合体。
(項目146)
前記第1の多量体化ドメインが、第1のFKBPポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第2の多量体化ドメインが、第1のFRBポリペプチドまたはその変異体を含む、項目142から145のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドヘテロ複合体。
(項目147)
前記第1の多量体化ドメインが、第1のFRBポリペプチドまたはその変異体を含み、前記第2の多量体化ドメインが、第1のFKBPポリペプチドまたはその変異体を含む、項目142から145のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドヘテロ複合体。
(項目148)
前記架橋因子が、シロリムス、エベロリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、リダホロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス、またはゾタロリムスである、項目146または項目147のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドヘテロ複合体。
(項目149)
前記第1の融合タンパク質の前記結合性ドメイン、および前記第2の融合タンパク質の前記結合性ドメインの各々が、単鎖抗体の可変領域、受容体のエクトドメイン、またはリガンドからなる群より独立に選択される、項目142から148のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドヘテロ複合体。
(項目150)
前記単鎖抗体の可変領域が、ドメイン抗体、sFv、scFv、F(ab’)2、またはFabである、項目149に記載の融合ポリペプチドヘテロ複合体。
(項目151)
前記第2の融合ポリペプチドの前記結合性ドメインが、α−葉酸受容体、αvβ6インテグリン、BCMA、B7−H3、B7−H6、CAIX、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD37、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD70、CD123、CD138、CD171、CEA、DLL4、EGP−2、EGP−40、CSPG4、EGFR、ErbB2(HER2)を含むEGFRファミリー、EGFRvIII、EPCAM、EphA2、EpCAM、FAP、FBP、胎児型アセチルコリン受容体、Fzd7、GD2、GD3、グリピカン3(GPC3)、h5T4、IL−11Rα、IL13R−α2、KDR、κ軽鎖、λ軽鎖、LeY、L1CAM、MAGE−A1、メソテリン、MHC提示ペプチド、MUC1、MUC16、NCAM、NKG2Dリガンド、Notch1、Notch2/3、NY−ESO−1、PRAME、PSCA、PSMA、サバイビン、TAG−72、TEM、TERT、VEGFR2、およびROR1から選択される標的に特異的に結合する、項目142から150のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドヘテロ複合体。
(項目152)
前記第1の融合タンパク質が、CD3に特異的なscFvの結合性ドメイン、およびFRB T2098Lの第1の多量体化ドメインを含み;前記第2の融合タンパク質が、CD19に特異的なscFvの結合性ドメイン、およびFKBP12の第2の多量体化ドメインを含み;前記架橋因子が、ラパログのAP21967である、項目141から150のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドヘテロ複合体。
(項目153)
前記第1の融合タンパク質が、CD3に特異的なscFvの結合性ドメイン、およびFRB T2098Lの第1の多量体化ドメインを含み;前記第2の融合タンパク質が、BCMAに特異的なscFvの結合性ドメイン、およびFKBP12の第2の多量体化ドメインを含み;前記架橋因子が、ラパログのAP21967である、項目141から150のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドヘテロ複合体。
(項目154)
項目117から153のいずれか一項に記載の融合タンパク質のうちの任意の1種または複数をコードする核酸分子。
(項目155)
ゲノム遺伝子座と相同な5’側ポリヌクレオチド配列と3’側ポリヌクレオチド配列との間に配置された、項目154に記載の核酸分子。
(項目156)
項目154または項目155に記載の核酸を含有する発現ベクター。
(項目157)
第1の融合タンパク質および第2の融合タンパク質を、ポリシストロニックのメッセージまたは2Aペプチドで隔てられた単一のタンパク質としてコードする、項目156に記載の発現ベクター。
(項目158)
前記ポリシストロニックのメッセージが、前記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列の間に、内部リボソーム侵入部位(IRES)を含む、項目157に記載の発現ベクター。
Inc. NY、NY(1975年)、71〜77頁;Lewin、Genes IV、Oxford University Press、NY and Cell Press、Cambridge、MA(1990年)、8頁を参照されたい)。ある特定の実施形態では、保存的置換は、ロイシンからセリンへの置換を含む。
Sci.(USA)、105巻:2040頁、2008年;およびAlderら、Nature Immunol.、9巻:319頁、2008年)など、他の種に由来する抗体の可変ドメインを含む。これらの抗体は、重鎖可変領域だけを使用して、抗原結合性領域を形成しうる、すなわち、これらの機能的な抗体は、重鎖だけのホモ二量体(「重鎖抗体」と称する)(Jespersら、Nat. Biotechnol.、22巻:1161頁、2004年;Cortez−Retamozoら、Cancer Res.、64巻:2853頁、2004年;Baralら、Nature Med.、12巻:580頁、2006年;およびBarthelemyら、J. Biol. Chem.、283巻:3639頁、2008年)であると考えられる。
Eng.、8巻:601頁、1995年;Nordら、Nat. Biotechnol.、15巻:772頁、1997年;Nordら、Eur. J. Biochem.、268巻:4269頁、2001年;およびBinzら(2005年)、Nat. Biotechnol.、23巻:1257頁、2005年)など、代替的な非抗体足場のループ領域内の、操作された多様なアミノ酸をコードする配列を含む。
disorder);白血病;悪性組織球増殖症(histiocytosis malignant);ホジキン病;非ホジキンリンパ腫;形質細胞腫;細網内皮症;黒色腫;腎細胞癌;軟骨芽細胞腫;軟骨腫;軟骨肉腫;線維腫;線維肉腫;巨細胞腫;組織球腫;脂肪腫;脂肪肉腫;中皮腫;粘液腫;粘液肉腫;骨腫;骨肉腫;脊索腫;頭蓋咽頭腫;未分化胚細胞腫;過誤腫;間葉腫;中腎腫;筋肉腫;エナメル上皮腫;セメント質腫;歯牙腫;奇形腫;胸腺腫;栄養膜腫瘍(trophoblastic tumor)を含む。
antirheumatic drug)、または生物学的応答修飾剤を含む。また、DMARDについての記載中の組成物も、関節リウマチを除く、他の多くの自己免疫疾患の処置に有用である。
DARIC結合性成分およびDARICシグナル伝達成分の構築
DARIC結合性成分およびDARICシグナル伝達成分の各々を、T7プロモーター、hScn分泌シグナルまたはhCD8分泌シグナルのそれぞれと、下流の直鎖化部位とを含有するプラスミドベクターに、別個にクローニングした。次いで、直鎖化されたプラスミドを、in vitro転写反応に続く、3’−ポリアデニル化ステップおよび5’−キャッピングステップのための鋳型として使用して、初代ヒトT細胞に電気穿孔される、in vitro転写された成熟IVT−mRNA(in vitro transcribed mRNA)を創出した。ヒトT細胞は、常磁性ビーズを使用する陰性選択により、PBMCから単離し、抗CD3/抗CD28ビーズと共に、48時間にわたり増殖させてから、電気穿孔にかけた。蛍光タンパク質をコードするIVT−mRNAを使用する、対照の電気穿孔を、並行して実施して、トランスフェクション効率を確認するか、または2Aタンパク質を連結した蛍光タンパク質を、DARIC成分のmRNA分子種に直接組み込んだ。
DARIC成分をコードするT細胞の細胞傷害
2つのDARIC成分を発現させる組換えT細胞を、CD19抗原またはCD20抗原を発現させるように改変された、K562標的細胞(ヒト骨髄性白血病細胞系)と共にインキュベートして、標的細胞の溶解について検討した。略述すると、T細胞を、K562−CD19標的細胞系と、K562−CD20標的細胞系との50:50混合物と共に、3:1または10:1のT細胞対標的細胞比で、共インキュベートした。被験試料には、最終濃度を500nMとするヘテロ二価ラパログであるAP21967を添加した。標的細胞系の各々の相対百分率を、CD19抗原およびCD20抗原についてのフローサイトメトリー染色によりモニタリングして、細胞の溶解を評価した(図3を参照されたい)。
DARIC成分をコードするT細胞の、サイトカイン分泌プロファイル
2つのDARIC成分を発現させる組換えT細胞を、CD19抗原またはCD20抗原を発現させるように改変された、K562標的細胞(ヒト骨髄性白血病細胞系)と共にインキュベートして、サイトカインの発現を調べた。略述すると、IVT−mRNAをトランスフェクトされたT細胞を、1:1のT細胞対標的比を使用して、K562−CD19細胞系またはK562−CD20細胞系と共に、500nMのAP21967の添加を伴うかまたはを伴わずに、共インキュベートした。サイトカイン産生を解析するために、上清を単離した(図4を参照されたい)。
Cytokine Bead Array、ヒトTh1/Th2キット)を使用して、分析物の濃度についてアッセイした。組換えタンパク質の標準物質との比較により、ビーズアレイにより包含される6つのサイトカインの各々の絶対濃度の計算を可能とした。
DARIC成分のレンチウイルスによる送達
初代ヒトT細胞を単離し、活性化させ、次いで、DARIC結合性成分およびDARICシグナル伝達成分(配列番号44および47)をコードするレンチウイルスベクターにより形質導入した。次いで、形質導入されたT細胞を、CD19(K562−CD19)を発現させるK562標的細胞またはCD20(K562−CD20)を発現させるK562標的細胞の約50:50混合物と共に共インキュベートして、抗原特異的細胞傷害作用について評価した。T細胞対K562細胞の全体比は、全ての試料中で5:1とした。対照試料には、架橋因子を添加しなかったのに対し、被験試料には、ラパマイシン(10nM)またはAP21967(100nM)を、分泌された抗原結合性成分およびシグナル伝達成分のための架橋因子として適用した(例えば、図1Bを参照されたい)。DARIC抗原結合性成分は、CD19抗原結合性scFvドメインおよびFKBP12多量体化ドメインを含み、mCherry蛍光タンパク質に連結された。DARICシグナル伝達成分上では、架橋成分に対する異なる特異性を有する、2つの独立の多量体化ドメイン:ラパマイシンに対して応答性であるFRB、ならびにラパマイシンおよびAP21967の両方に対して応答性であるFRB(2021〜2113)T2098L変異体であって、各々が青色蛍光タンパク質(BFP:blue fluorescent protein)に連結された多量体化ドメインについて調べた。
亜治療(sub−therapeutic)レベルまでの架橋因子の滴定
広範にわたる架橋因子(ラパマイシンおよびエベロリムス)濃度について調べて、DARIC系が、臨床的に関連する濃度で機能しうるのかどうかについて決定した。実施例4における通り、初代ヒトT細胞を単離し、活性化させ、次いで、DARIC結合性成分(配列番号1、4、7)およびDARICシグナル伝達成分(配列番号15、19、23)を発現させるレンチウイルスベクターにより形質導入した。次いで、DARICを発現させるT細胞を、K562−CD19標的細胞とK562−CD20標的細胞との50:50混合物と共に共インキュベートして、抗原特異的細胞傷害作用について評価した。T細胞対K562細胞の全体比は、全ての試料中で5:1とした。
係留されたDARIC結合性成分の使用
一連のさらなるDARIC分子であって、抗原結合性成分が、細胞外空間に放出されるのではなくT細胞表面に維持されるDARIC分子について調べた(例えば、図1Iを参照されたい)。複数のタンパク質領域および膜貫通ドメイン(配列番号50、53、56、59)であって、各々が、DARIC結合性成分およびDARICシグナル伝達成分の多量体化を支配するスペーシングパラメータまたは立体パラメータを変化させたタンパク質領域および膜貫通ドメインを使用して、結合性ドメインをT細胞表面にアンカリングした。前出の実施例における通り、レンチウイルスにより形質導入されたT細胞、およびK562−CD19標的細胞とK562−CD20標的細胞との50:50混合物を使用する、抗原特異的細胞傷害応答を使用して、係留されたDARIC結合性成分について評価した。T細胞対K562細胞の全体比は、全ての試料中で5:1とし、被験試料中では、表示濃度の架橋因子を使用した。
さらなるモデル抗原のDARICによる標的化
DARIC系を、さらなるモデル抗原に拡張して、本明細書で想定される、薬物調節型多部分受容体を発現させる人工細胞の、広範な適用可能性を示した。CD123抗原を発現させるK562標的細胞系を、この抗原を、ピューロマイシン選択カセットを含むレンチウイルスベクター(配列番号74)にサブクローニングすることにより作り出し、レンチウイルス粒子を生成し、K562細胞に感染させ、ピューロマイシンにより選択した。初代ヒトT細胞を単離し、活性化させ、次いで、CD123を標的化するDARIC結合性成分を、DARICシグナル伝達成分と共にコードするレンチウイルスベクターにより形質導入した(配列番号70〜72)。K562−CD19標的細胞とK562−CD123標的細胞との50:50混合物と共に共培養された、レンチウイルスにより形質導入されたT細胞を使用し、従来のCD123を標的化するキメラ抗原受容体(CAR)を陽性対照として使用して、抗原特異的細胞傷害応答を評価した。T細胞対K562細胞の全体比は、全ての試料中で5:1とし、被験試料中では、表示濃度の架橋因子を使用した。陽性対照試料中、およびラパマイシンを含有するCD123 DARIC試料中では、細胞傷害が観察された。結果は、多様な抗原を標的化するDARIC系によれば、架橋因子依存性細胞傷害活性を達成しうることを裏付けた(図9)。
抗架橋因子を使用する、DARICの不活化
多量体化ドメインのうちの1つへの結合について競合する薬理学的薬剤の添加による、DARIC系の不活化について調べた。従来のCD19を標的化するCARを発現させる初代ヒトT細胞、またはCD19を標的化するDARIC成分(配列番号66)を発現させる初代ヒトT細胞を、K562−CD19細胞とK562−CD20細胞との50:50混合物と共に共インキュベートした。CD19を標的化するCAR(配列番号14)を発現させるT細胞については、ラパマイシンの存在下または非存在下のいずれにおいても、細胞傷害が観察された。これに対し、CD19標的化DARIC T細胞は、ナノモル濃度未満のレベルのラパマイシンの存在下で、効率的な抗原特異的細胞傷害を示したが、架橋因子の非存在下では、細胞傷害を示さなかった(図11)。しかし、FK506を添加すると、DARIC T細胞については、抗原特異的細胞傷害の顕著な低減が観察されるのに対し、CAR T細胞については、最小限の低減しか観察されなかったことから、FK506は、DARIC構成部分のカップリングを破壊し、抗原に駆動される細胞傷害応答を不活化したことが示される。
内因性シグナル伝達受容体を活用するDARIC系
2つの分泌性DARIC成分(配列番号75)をもたらすように、DARIC系をデザインした。DARIC結合性成分は、CD19に結合する結合性ドメインを含み、DARICシグナル伝達成分は、CD3に結合する結合性ドメインと、多量体化ドメインとを含む。改変された、共培養物による細胞傷害実験を使用して、この系について調べる。2つの分泌性DARIC成分をコードするレンチウイルス粒子により形質導入されたT細胞に由来する上清を、K562−CD19標的細胞とK562−CD20標的細胞との50:50ミックスであって、形質導入されていないT細胞もまた含有するミックスに移す。細胞傷害を、架橋因子の存在下および非存在下で、測定する。架橋因子を施さずにおくことにより、カップリングを解除された状態に保たれた上清を含む対照試料は、何ら抗原特異的細胞傷害を示さないことが予測される。しかし、上清および架橋因子を添加した試料は、抗原特異的細胞傷害応答を誘発することが予測される。この結果は、細胞傷害応答を、薬物調節型様式で、全身において誘発する、可溶性DARIC系を発現させるように、人工細胞を作製しうることを裏付ける。
Claims (25)
- 非天然T細胞であって、以下:
(a)FKBP−ラパマイシン結合(FRB)多量体化ドメイン、第1の膜貫通ドメイン、CD27、CD28、ICOS、DAP10、4−1BBまたはOX40共刺激ドメイン、ならびにCD3ζアクチュエータードメインを含む第1の融合タンパク質をコードする第1の核酸分子であって、前記第1の融合タンパク質が発現すると、前記FRB多量体化ドメインが細胞外に局在化する、第1の核酸分子と、
(b)単鎖抗体もしくはその抗原結合性断片、FK506結合性タンパク質(FKBP)多量体化ドメイン、および第2の膜貫通ドメインを含む第2の融合タンパク質をコードする第2の核酸分子であって、発現すると前記FKBP多量体化ドメインが細胞外に局在化する、第2の核酸分子と
を含み、ここで
第1の架橋因子が前記非天然T細胞の表面でポリペプチド複合体の形成を促進し、前記架橋因子は、前記第1の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第2の融合タンパク質の前記多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、
非天然T細胞。 - 非天然T細胞であって、以下:
(a)FKBP多量体化ドメイン、第1の膜貫通ドメイン、CD27、CD28、ICOS、DAP10、4−1BBまたはOX40共刺激ドメイン、ならびにCD3ζアクチュエータードメインを含む第1の融合タンパク質をコードする第1の核酸分子であって、前記第1の融合タンパク質が発現すると、前記FKBP多量体化ドメインが細胞外に局在化する、第1の核酸分子と、
(b)単鎖抗体もしくはその抗原結合性断片、FRB多量体化ドメインおよび第2の膜貫通ドメインを含む第2の融合タンパク質をコードする第2の核酸分子であって、発現すると前記FRB多量体化ドメインが細胞外に局在化する、第2の核酸分子と
を含み、ここで
第1の架橋因子が前記非天然T細胞の表面でポリペプチド複合体の形成を促進し、前記架橋因子は、前記第1の融合タンパク質の前記多量体化ドメインおよび前記第2の融合タンパク質の前記多量体化ドメインと会合し、これらの間に配置される、
非天然T細胞。 - 前記FRB多量体化ドメインが、FRB T2098Lポリペプチドを含み、前記FKBP多量体化ドメインが、FKBP12ポリペプチドを含む、請求項1または2に記載の非天然T細胞。
- 前記架橋因子が、AP21967、シロリムス、エベロリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、リダホロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス、またはゾタロリムスである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の非天然T細胞。
- 前記第1または第2の膜貫通ドメインが、CD4、CD8、またはCD28膜貫通ドメインである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の非天然T細胞。
- 前記共刺激ドメインが、4−1BB共刺激ドメインである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の非天然T細胞。
- 前記単鎖抗体またはその抗原結合性断片が、ドメイン抗体、sFv、scFv、F(ab’) 2 、およびFabからなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の非天然T細胞。
- 前記単鎖抗体またはその抗原結合性断片が、BCMA、B7−H3、CD19、CD20、CD22、CD33、EGFR、EGFRvIIIおよびNKG2Dリガンドからなる群から選択される抗原標的に結合する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の非天然T細胞。
- 前記第1の融合タンパク質が、FRB T2098L多量体化ドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、4−1BB共刺激ドメイン、およびCD3ζアクチュエータードメインを含み、前記第2の融合タンパク質は、BCMA、B7−H3、CD19、CD20、CD22、CD33、EGFRもしくはEGFRvIIIに特異的なscFv、およびCD4膜貫通ドメインを含み;前記非天然T細胞の表面でポリペプチド複合体の形成を促進する前記第1の架橋因子が、ラパマイシンまたはラパログのAP21967である、請求項1に記載の非天然T細胞。
- 前記第1の融合タンパク質が、FKBP12多量体化ドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、4−1BB共刺激ドメイン、およびCD3ζアクチュエータードメインを含み、前記第2の融合タンパク質は、BCMA、B7−H3、CD19、CD20、CD22、CD33、EGFRもしくはEGFRvIIIに特異的なscFv、FRB T2098L多量体化ドメインおよびCD4膜貫通ドメインを含み;前記非天然T細胞の表面でポリペプチド複合体の形成を促進する前記第1の架橋因子が、ラパマイシンまたはラパログのAP21967である、請求項2に記載の非天然T細胞。
- 融合ポリペプチドであって、以下:
(a)FKBP−ラパマイシン結合(FRB)多量体化ドメイン、第1の膜貫通ドメイン、CD27、CD28、ICOS、DAP10、4−1BBまたはOX40共刺激ドメイン、ならびにCD3ζアクチュエータードメインを含む第1の融合タンパク質であって、前記第1の融合タンパク質が発現すると、前記FRB多量体化ドメインが細胞外に局在化する、第1の融合タンパク質と、
(b)自己切断型ポリペプチドと、
(c)単鎖抗体もしくはその抗原結合性断片、FK506結合性タンパク質(FKBP)多量体化ドメイン、および第2の膜貫通ドメインを含む第2の融合タンパク質であって、発現すると前記FKBP多量体化ドメインが細胞外に局在化する、第2の融合タンパク質と
を含む、融合ポリペプチド。 - 融合ポリペプチドであって、以下:
(a)FKBP多量体化ドメイン、第1の膜貫通ドメイン、CD27、CD28、ICOS、DAP10、4−1BBまたはOX40共刺激ドメイン、ならびにCD3ζアクチュエータードメインを含む第1の融合タンパク質であって、発現すると前記FKBP多量体化ドメインが細胞外に局在化する、第1の融合タンパク質と、
(b)自己切断型ポリペプチドと、
(c)単鎖抗体もしくはその抗原結合性断片、FRB多量体化ドメインおよび第2の膜貫通ドメインを含む第2の融合タンパク質であって、発現すると前記FRB多量体化ドメインが細胞外に局在化する、第2の融合タンパク質と
を含む、融合ポリペプチド。 - 前記FRB多量体化ドメインが、FRB T2098Lポリペプチドを含み、前記FKBP多量体化ドメインが、FKBP12ポリペプチドを含む、請求項11または12に記載の融合ポリペプチド。
- 前記第1または第2の膜貫通ドメインが、CD4、CD8、またはCD28膜貫通ドメインである、請求項11〜13のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記共刺激ドメインが、4−1BB共刺激ドメインである、請求項11〜14のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記単鎖抗体またはその抗原結合性断片が、ドメイン抗体、sFv、scFv、F(ab’) 2 、およびFabからなる群から選択される、請求項11〜15のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記単鎖抗体またはその抗原結合性断片が、BCMA、B7−H3、CD19、CD20、CD22、CD33、EGFR、EGFRvIIIおよびNKG2Dリガンドからなる群から選択される抗原標的に結合する、請求項11〜16のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記自己切断型ポリペプチドがウイルス2Aペプチドである、請求項11〜17のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記自己切断型ポリペプチドが、アフトウイルス2Aペプチド、ポチウイルス2Aペプチドおよびカルジオウイルス2Aペプチドからなる群から選択されるウイルス2Aペプチドである、請求項11〜17のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記自己切断型ポリペプチドが、口蹄疫ウイルス(FMDV)2Aペプチド、ウマ鼻炎Aウイルス(ERAV)2Aペプチド、Thosea asignaウイルス(TaV)2Aペプチド、ブタテスコウイルス1(PTV−1)2Aペプチド、タイロウイルス2Aペプチド、および脳心筋炎ウイルス2Aペプチドからなる群より選択されるウイルス2Aペプチドである、請求項11〜17のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記第1の融合タンパク質が、FRB T2098L多量体化ドメインポリペプチド、CD8α膜貫通ドメイン、4−1BB共刺激ドメイン、およびCD3ζアクチュエータードメインを含み、
前記自己切断型ポリペプチドがウイルス2Aペプチドであり、
前記第2の融合タンパク質は、BCMA、B7−H3、CD19、CD20、CD22、CD33、EGFRもしくはEGFRvIIIに特異的なscFv、FKBP12多量体化ドメイン、およびCD4膜貫通ドメインを含む、請求項11に記載の融合ポリペプチド。 - 前記第1の融合タンパク質が、FKBP12多量体化ドメインポリペプチド、CD8α膜貫通ドメイン、4−1BB共刺激ドメイン、およびCD3ζアクチュエータードメインを含み、
前記自己切断型ポリペプチドがウイルス2Aペプチドであり、
前記第2の融合タンパク質が、BCMA、B7−H3、CD19、CD20、CD22、CD33、EGFRもしくはEGFRvIIIに特異的なscFv、FRB T2098L多量体化ドメインポリペプチド、およびCD4膜貫通ドメインを含む、請求項12に記載の融合ポリペプチド。 - 請求項11〜22のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドをコードする核酸分子。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の第1の融合タンパク質および第2の融合タンパク質、または請求項11〜22のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドをコードする核酸分子を含むベクター。
- レンチウイルスベクターである、請求項24に記載のベクター。
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