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Description
すべての特許および刊行物ならびに本明細書において述べられる受託または参照番号によって参照される配列は、それぞれ独立した特許および刊行物ならびに配列が具体的かつ個々に参照により組み込まれると示された場合と同様に参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)であって、前記細胞外抗原結合ドメインが、Fc受容体様5(FcRL5)に特異的に結合する、キメラ抗原受容体(CAR)。
(項目2)
前記細胞外抗原結合ドメインが単鎖可変断片(scFv)である、項目1に記載のCAR。
(項目3)
前記細胞外抗原結合ドメインがマウスscFvである、項目2に記載のCAR。
(項目4)
前記細胞外抗原結合ドメインがヒトscFvである、項目2に記載のCAR。
(項目5)
前記細胞外抗原結合ドメインが、任意選択で架橋されたFabである、項目1に記載のCAR。
(項目6)
前記細胞外抗原結合ドメインがF(ab’) 2 である、項目1に記載のCAR。
(項目7)
前記scFv、FabおよびF(ab’) 2 のうちの1つまたは複数が、異種配列と共に、前記細胞外抗原結合ドメインを形成するように、融合タンパク質内に含まれている、項目2から6のいずれか一項に記載のCAR。
(項目8)
前記CARの前記細胞外抗原結合ドメインが、約1×10 −9 Mから約3×10 −6 Mまでの結合アフィニティー(K d )でFcRL5に結合する、項目1から7のいずれか一項に記載のCAR。
(項目9)
前記CARの前記細胞外抗原結合ドメインが、約1×10 −9 Mから約3×10 −6 Mまでの結合アフィニティー(K d )で、FcRL5のドメイン7、ドメイン8またはドメイン9に結合する、項目1から8のいずれか一項に記載のCAR。
(項目10)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号3、配列番号7、配列番号11、配列番号15、配列番号19、配列番号23、配列番号27、配列番号31、配列番号35、配列番号39、配列番号43、配列番号47、配列番号51、配列番号55、配列番号59、配列番号63、配列番号67、配列番号71、配列番号75、配列番号79、配列番号83、配列番号87、配列番号91、配列番号95、配列番号99、配列番号103、配列番号107、配列番号111、配列番号115、配列番号119、配列番号123、配列番号127、配列番号131、配列番号135、配列番号139、配列番号143、配列番号147、配列番号151、配列番号155、配列番号159、配列番号163、配列番号167、配列番号171、配列番号175、配列番号179、配列番号183、配列番号187、配列番号191、配列番号195、配列番号199、配列番号203、配列番号207、配列番号211、配列番号215、配列番号219、配列番号223、配列番号227、配列番号231、配列番号235、配列番号239、配列番号243、配列番号247、配列番号251、配列番号255、配列番号259、配列番号263、配列番号267、配列番号271、配列番号275、配列番号279、配列番号283、配列番号287、配列番号291、配列番号295、配列番号299、配列番号303、配列番号917および配列番号921からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%相同なアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記細胞外抗原結合ドメインが、FcRL5に結合する、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目11)
前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号4、配列番号8、配列番号12、配列番号16、配列番号20、配列番号24、配列番号28、配列番号32、配列番号36、配列番号40、配列番号44、配列番号48、配列番号52、配列番号56、配列番号60、配列番号64、配列番号68、配列番号72、配列番号76、配列番号80、配列番号84、配列番号88、配列番号92、配列番号96、配列番号100、配列番号104、配列番号108、配列番号112、配列番号116、 配列番号120、配列番号124、配列番号128、配列番号132、配列番号136、配列番号140、配列番号144、配列番号148、配列番号152、配列番号156、配列番号160、配列番号164、配列番号168、配列番号172、配列番号176、配列番号180、配列番号184、 配列番号188、配列番号192、配列番号196、配列番号200、配列番号204、配列番号208、配列番号212、配列番号216、配列番号220、配列番号224、配列番号228、配列番号232、配列番号236、配列番号240、配列番号244、配列番号248、配列番号252、 配列番号256、配列番号260、配列番号264、配列番号268、配列番号272、配列番号276、配列番号280、配列番号284、配列番号288、配列番号292、配列番号296、配列番号300、配列番号304、配列番号915および配列番号919からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%相同なアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、前記細胞外抗原結合ドメインがFcRL5に結合する、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目12)
前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号3、配列番号7、配列番号11、配列番号15、配列番号19、配列番号23、配列番号27、配列番号31、配列番号35、配列番号39、配列番号43、配列番号47、配列番号51、配列番号55、配列番号59、配列番号63、配列番号67、配列番号71、配列番号75、配列番号79、配列番号83、配列番号87、配列番号91、配列番号95、配列番号99、配列番号103、配列番号107、配列番号111、配列番号115、配列番号119、配列番号123、配列番号127、配列番号131、配列番号135、配列番号139、配列番号143、配列番号147、配列番号151、配列番号155、配列番号159、配列番号163、配列番号167、配列番号171、配列番号175、配列番号179、配列番号183、配列番号187、配列番号191、配列番号195、配列番号199、配列番号203、配列番号207、配列番号211、配列番号215、配列番号219、配列番号223、配列番号227、配列番号231、配列番号235、配列番号239、配列番号243、配列番号247、配列番号251、配列番号255、配列番号259、配列番号263、配列番号267、配列番号271、配列番号275、配列番号279、配列番号283、配列番号287、配列番号291、配列番号295、配列番号299、配列番号303、配列番号917および配列番号921からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%相同なアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および(b)配列番号4、配列番号8、配列番号12、配列番号16、配列番号20、配列番号24、配列番号28、配列番号32、配列番号36、配列番号40、配列番号44、配列番号48、配列番号52、配列番号56、配列番号60、配列番号64、配列番号68、配列番号72、配列番号76、配列番号80、配列番号84、配列番号88、配列番号92、配列番号96、配列番号100、配列番号104、配列番号108、配列番号112、配列番号116、 配列番号120、配列番号124、配列番号128、配列番号132、配列番号136、配列番号140、配列番号144、配列番号148、配列番号152、配列番号156、配列番号160、配列番号164、配列番号168、配列番号172、配列番号176、配列番号180、配列番号184、 配列番号188、配列番号192、配列番号196、配列番号200、配列番号204、配列番号208、配列番号212、配列番号216、配列番号220、配列番号224、配列番号228、配列番号232、配列番号236、配列番号240、配列番号244、配列番号248、配列番号252、 配列番号256、配列番号260、配列番号264、配列番号268、配列番号272、配列番号276、配列番号280、配列番号284、配列番号288、配列番号292、配列番号296、配列番号300、配列番号304、配列番号915および配列番号919からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%相同なアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、前記細胞外抗原結合ドメインがFcRL5に結合する、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目13)
前記細胞外抗原結合ドメインが
配列番号3、配列番号7、配列番号11、配列番号15、配列番号19、配列番号23、配列番号27、配列番号31、配列番号35、配列番号39、配列番号43、配列番号47、配列番号51、配列番号55、配列番号59、配列番号63、配列番号67、配列番号71、配列番号75、配列番号79、配列番号83、配列番号87、配列番号91、配列番号95、配列番号99、配列番号103、配列番号107、配列番号111、配列番号115、配列番号119、配列番号123、配列番号127、配列番号131、配列番号135、配列番号139、配列番号143、配列番号147、配列番号151、配列番号155、配列番号159、配列番号163、配列番号167、配列番号171、配列番号175、配列番号179、配列番号183、配列番号187、配列番号191、配列番号195、配列番号199、配列番号203、配列番号207、配列番号211、配列番号215、配列番号219、配列番号223、配列番号227、配列番号231、配列番号235、配列番号239、配列番号243、配列番号247、配列番号251、配列番号255、配列番号259、配列番号263、配列番号267、配列番号271、配列番号275、配列番号279、配列番号283、配列番号287、配列番号291、配列番号295、配列番号299、配列番号303、配列番号917、配列番号921およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目14)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号4、配列番号8、配列番号12、配列番号16、配列番号20、配列番号24、配列番号28、配列番号32、配列番号36、配列番号40、配列番号44、配列番号48、配列番号52、配列番号56、配列番号60、配列番号64、配列番号68、配列番号72、配列番号76、配列番号80、配列番号84、配列番号88、配列番号92、配列番号96、配列番号100、配列番号104、配列番号108、配列番号112、配列番号116、配列番号120、配列番号124、配列番号128、配列番号132、配列番号136、配列番号140、配列番号144、配列番号148、配列番号152、配列番号156、配列番号160、配列番号164、配列番号168、配列番号172、配列番号176、配列番号180、配列番号184、配列番号188、配列番号192、配列番号196、配列番号200、配列番号204、配列番号208、配列番号212、配列番号216、配列番号220、配列番号224、配列番号228、配列番号232、配列番号236、配列番号240、配列番号244、配列番号248、配列番号252、配列番号256、配列番号260、配列番号264、配列番号268、配列番号272、配列番号276、配列番号280、配列番号284、配列番号288、配列番号292、配列番号296、配列番号300、配列番号304、配列番号915、配列番号919およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目15)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号915に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目16)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号に記載917の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目17)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号919に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目18)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号921に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目19)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号144に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目20)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号143に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目21)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号216に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目22)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号215に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目23)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号220に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目24)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号219に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目25)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号236に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目26)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号235に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目27)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号268に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目28)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号267に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目29)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号116に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目30)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号115に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目31)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号172に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目32)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号171に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目33)
前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号3、配列番号7、配列番号11、配列番号15、配列番号19、配列番号23、配列番号27、配列番号31、配列番号35、配列番号39、配列番号43、配列番号47、配列番号51、配列番号55、配列番号59、配列番号63、配列番号67、配列番号71、配列番号75、配列番号79、配列番号83、配列番号87、配列番号91、配列番号95、配列番号99、配列番号103、配列番号107、配列番号111、配列番号115、配列番号119、配列番号123、配列番号127、配列番号131、配列番号135、配列番号139、配列番号143、配列番号147、配列番号151、配列番号155、配列番号159、配列番号163、配列番号167、配列番号171、配列番号175、配列番号179、配列番号183、配列番号187、配列番号191、配列番号195、配列番号199、配列番号203、配列番号207、配列番号211、配列番号215、配列番号219、配列番号223、配列番号227、配列番号231、配列番号235、配列番号239、配列番号243、配列番号247、配列番号251、配列番号255、配列番号259、配列番号263、配列番号267、配列番号271、配列番号275、配列番号279、配列番号283、配列番号287、配列番号291、配列番号295、配列番号299、配列番号303、配列番号917、配列番号921およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ならびに
(b)配列番号4、配列番号8、配列番号12、配列番号16、配列番号20、配列番号24、配列番号28、配列番号32、配列番号36、配列番号40、配列番号44、配列番号48、配列番号52、配列番号56、配列番号60、配列番号64、配列番号68、配列番号72、配列番号76、配列番号80、配列番号84、配列番号88、配列番号92、配列番号96、配列番号100、配列番号104、配列番号108、配列番号112、配列番号116、配列番号120、配列番号124、配列番号128、配列番号132、配列番号136、配列番号140、配列番号144、配列番号148、配列番号152、配列番号156、配列番号160、配列番号164、配列番号168、配列番号172、配列番号176、配列番号180、配列番号184、配列番号188、配列番号192、配列番号196、配列番号200、配列番号204、配列番号208、配列番号212、配列番号216、配列番号220、配列番号224、配列番号228、配列番号232、配列番号236、配列番号240、配列番号244、配列番号248、配列番号252、配列番号256、配列番号260、配列番号264、配列番号268、配列番号272、配列番号276、配列番号280、配列番号284、配列番号288、配列番号292、配列番号296、配列番号300、配列番号304、配列番号915、配列番号919およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目34)
前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号915に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号917に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目35)
前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号919に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号921に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目36)
前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号144に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号143に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目37)
前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号216に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号215に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目38)
前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号220に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号219に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目39)
前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号236に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号235に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目40)
前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号268に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号267に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目41)
前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号116に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号115に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目42)
前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号172に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号171に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目43)
前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号311、317、323、328、334、337、342、347、351、356、362、368、374、376、380、384、389、394、396、400、405、408、412、415、422、427、432、437、442、446、451、453、456、458、459、463、464、467、473、476、482、486、489、492、494、497、502、507、512、517、522、527、529、532、536、539、543、546、550、553、555、561、567、570、574、577、578、579、584、578、587、591、925および931からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3;ならびに
(b)配列番号314、320、325、331、339、345、350、353、359、365、371、377、383、386、392、395、399、402、407、410、414、418、419、424、430、435、439、443、449、452、455、457、462、465、470、479、485、488、491、493、495、499、505、509、514、519、524、528、530、531、535、541、542、545、549、554、558、564、569、573、576、581、592、928および934からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目44)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
(a)配列番号309、315、321、326、332、335、340、346、354、360、366、372、378、387、393、403、411、420、425、436、440、444、471、480、500、510、515、520、525、537、551、559、565、582、589、923および929からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1;
(b) 配列番号310、316、322、327、333、336、341、355、361、367、373、379、388、404、412、421、426、431、441、445、450、466、472、475、481、496、501、506、511、516、521、526、538、552、560、566、583、590、924および930からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2;
(c) 配列番号311、317、323、328、334、337、342、347、351、356、362、368、374、376、380、384、389、394、396、400、405、408、412、415、422、427、432、437、442、446、451、453、456、458、459、463、464、467、473、476、482、486、489、492、494、497、502、507、512、517、522、527、529、532、536、539、543、546、550、553、555、561、567、570、574、577、578、579、584、578、587、591、925および931からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3;
(d) 配列番号312、318、324、329、338、343、348、352、357、363、369、381、390、397、401、406、416、423、428、433、447、460、468、474、477、483、490、498、503、508、518、533、540、544、547、556、562、568、571、580、585、588、926および931からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e) 配列番号313、319、330、344、349、358、364、370、382、385、391、398、409、417、429、434、438、448、454、461、469、478、484、487、504、513、523、534、429、448、548、557、563、572、575、586、927および933からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2;ならびに
(f) 配列番号314、320、325、331、339、345、350、353、359、365、371、377、383、386、392、395、399、402、407、410、414、418、419、424、430、435、439、443、449、452、455、457、462、465、470、479、485、488、491、493、495、499、505、509、514、519、524、528、530、531、535、541、542、545、549、554、558、564、569、573、576、581、592、928および934からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目45)
前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号923に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変、(b)配列番号924に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変、(c)配列番号925に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変、(d)配列番号926に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変、(e)配列番号927に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変、および(f) 配列番号928に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3またはその保存的改変を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目46)
前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号929に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変、(b)配列番号930に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変、(c)配列番号931に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変、(d)配列番号932に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変、(e)配列番号933に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変、および (f) 配列番号934に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3またはその保存的改変を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目47)
前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号411のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(b)配列番号412のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;(c)配列番号463のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変;(d)配列番号318のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(e)配列番号319のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;および(f) 配列番号419のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目48)
前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号515のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(b)配列番号516のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;(c)配列番号517のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変;(d)配列番号318のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(e)配列番号319のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;および(f) 配列番号531のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3またはその保存的改変を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目49)
前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号403のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(b)配列番号404のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;(c)配列番号532のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変;(d)配列番号533のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(e)配列番号534のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;および(f) 配列番号535のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目50)
前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号411のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(b)配列番号412のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;(c)配列番号543のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変;(d)配列番号544のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(e)配列番号448のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;および(f) 配列番号545のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3またはその保存的改変を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目51)
前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号372のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(b)配列番号475のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;(c)配列番号570のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変;(d)配列番号571のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(e)配列番号572のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;および(f) 配列番号573のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3またはその保存的改変を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目52)
前記細胞外抗原結合ドメイン(a)配列番号440のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(b)配列番号441のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;(c)配列番号442のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変;(d)配列番号329のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(e)配列番号330のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;および(f) 配列番号443のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3またはその保存的改変を含むが、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目53)
前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号309のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(b)配列番号310のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;(c)配列番号489のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変;(d)配列番号490のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(e)配列番号313のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;および(f) 配列番号491のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3またはその保存的改変を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目54)
前記細胞外抗原結合ドメインの前記CDRのうちの1つまたは複数が、最大で約5つのアミノ酸置換を有する、項目43から53のいずれか一項に記載のCAR。
(項目55)
前記細胞外抗原結合ドメインの前記CDRのうちの1つまたは複数が、最大で約3つのアミノ酸置換を有する、項目43から53のいずれか一項に記載のCAR。
(項目56)
前記細胞外抗原結合ドメインが、前記細胞外抗原結合ドメインの重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間にリンカーを含む、項目1から55のいずれか一項に記載のCAR。
(項目57)
前記リンカーが、配列番号307および配列番号897からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目56に記載のCAR。
(項目58)
前記細胞外抗原結合ドメインが、前記細胞外抗原結合ドメインの5’末端に共有結合によって接合されたシグナルペプチドを含む、項目1から57のいずれか一項に記載のCAR。
(項目59)
前記FcRL5が、配列番号899に記載のアミノ酸配列を含む、項目1から58のいずれか一項に記載のCAR。
(項目60)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号964に記載のアミノ酸配列を含むエピトープを結合する、項目1から59のいずれか一項に記載のCAR。
(項目61)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号965に記載のアミノ酸配列を含むエピトープに結合する、項目1から59のいずれか一項に記載のCAR。
(項目62)
前記膜貫通ドメインが、CD8ポリペプチド、CD28ポリペプチド、CD3ζポリペプチド、CD4ポリペプチド、4−1BBポリペプチド、OX40ポリペプチド、ICOSポリペプチド、CTLA−4ポリペプチド、PD−1ポリペプチド、LAG−3ポリペプチド、2B4ポリペプチド、BTLAポリペプチド、合成ペプチド(免疫応答と関連するタンパク質に基づかない)、またはそれらの組合せを含む、項目1から61のいずれか一項に記載のCAR。
(項目63)
前記膜貫通ドメインが、CD8ポリペプチドを含む、項目1から62のいずれか一項に記載のCAR。
(項目64)
前記膜貫通ドメインが、CD28ポリペプチドを含む、項目1から62のいずれか一項に記載のCAR。
(項目65)
前記細胞内ドメインが、CD3ζポリペプチドを含む、項目1から62のいずれか一項に記載のCAR。
(項目66)
前記細胞内ドメインが、少なくとも1つのシグナル伝達領域をさらに含む、項目1から65のいずれか一項に記載のCAR。
(項目67)
前記少なくとも1つのシグナル伝達領域が、CD28ポリペプチド、4−1BBポリペプチド、OX40ポリペプチド、ICOSポリペプチド、PD−1ポリペプチド、CTLA−4ポリペプチド、LAG−3ポリペプチド、2B4ポリペプチド、BTLAポリペプチド、合成ペプチド(免疫応答と関連するタンパク質に基づかない)、またはそれらの組合せを含む、項目66に記載のCAR。
(項目68)
前記シグナル伝達領域が共刺激性シグナル伝達領域である、項目66または67に記載のCAR。
(項目69)
前記少なくとも1つの共刺激性シグナル伝達領域が、CD28ポリペプチド、4−1BBポリペプチド、OX40ポリペプチド、ICOSポリペプチド、DAP−10ポリペプチド、またはそれらの組合せを含む、項目68に記載のCAR。
(項目70)
前記少なくとも1つの共刺激性シグナル伝達領域が、CD28ポリペプチドを含む、項目68に記載のCAR。
(項目71)
前記膜貫通ドメインがCD28ポリペプチドを含み、前記細胞内ドメインがCD3ζポリペプチドを含み、前記共刺激性シグナル伝達ドメインがCD28ポリペプチドを含む、項目1から62のいずれか一項に記載のCAR。
(項目72)
前記膜貫通ドメインがCD8ポリペプチドを含み、前記細胞内ドメインがCD3ζポリペプチドを含み、前記共刺激性シグナル伝達ドメインが4−1BBポリペプチドを含む、項目1から62のいずれか一項に記載のCAR。
(項目73)
組換えにより発現される、項目1から72のいずれか一項に記載のCAR。
(項目74)
ベクターから発現される、項目1から73のいずれか一項に記載のCAR。
(項目75)
前記ベクターがγ−レトロウイルスベクターである、項目74に記載のCAR。
(項目76)
上記項目のいずれか一項に記載のCARを含む単離された免疫応答細胞。
(項目77)
前記CARで形質導入されている、項目76に記載の単離された免疫応答細胞。
(項目78)
前記CARが、前記免疫応答細胞の表面上で構成的に発現される、項目76または77に記載の単離された免疫応答細胞。
(項目79)
少なくとも1種の共刺激性リガンドを発現するように、前記少なくとも1種の共刺激性リガンドでさらに形質導入されている、項目76から78のいずれか一項に記載の単離された免疫応答細胞。
(項目80)
前記少なくとも1種の共刺激性リガンドが、4−1BBL、CD80、CD86、CD70、OX40L、CD48、TNFRSF14、およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目79に記載の単離された免疫応答細胞。
(項目81)
少なくとも1種のサイトカインを分泌するように、前記少なくとも1種のサイトカインでさらに形質導入されている、項目76から80のいずれか一項に記載の単離された免疫応答細胞。
(項目82)
前記少なくとも1種のサイトカインが、IL−2、IL−3、IL−6、IL−7、IL−11、IL−12、IL−15、IL−17、IL−21、およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目81に記載の単離された免疫応答細胞。
(項目83)
T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、調節性T細胞、ヒト胚性幹細胞、リンパ球前駆体細胞、T細胞−先駆体細胞、およびリンパ系細胞が分化し得る多能性幹細胞からなる群から選択される、項目76から82のいずれか一項に記載の単離された免疫応答細胞。
(項目84)
T細胞である、項目83に記載の単離された免疫応答細胞。
(項目85)
項目1から75のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする、単離された核酸分子。
(項目86)
配列番号951〜959からなる群から選択される核酸を含む、項目85に記載の単離された核酸分子。
(項目87)
配列番号951に記載の配列を有する核酸を含む、項目85に記載の単離された核酸配列。
(項目88)
前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号952に記載の配列を有する核酸を含む、項目85に記載の単離された核酸配列。
(項目89)
前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号953に記載の配列を有する核酸を含む、項目85に記載の単離された核酸配列。
(項目90)
前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号954に記載の配列を有する核酸を含む、項目85に記載の単離された核酸配列。
(項目91)
前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号955に記載の配列を有する核酸を含む、項目85に記載の単離された核酸配列。
(項目92)
前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号956に記載の配列を有する核酸を含む、項目85に記載の単離された核酸配列。
(項目93)
前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号957に記載の配列を有する核酸を含む、項目85に記載の単離された核酸配列。
(項目94)
前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号958に記載の配列を有する核酸を含む、項目85に記載の単離された核酸配列。
(項目95)
前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号959に記載の配列を有する核酸を含む、項目85に記載の単離された核酸配列。
(項目96)
項目85から95のいずれか一項に記載の単離された核酸分子を含むベクター。
(項目97)
γ−レトロウイルスベクターである、項目96に記載のベクター。
(項目98)
項目85から95のいずれか一項に記載の核酸分子を発現する宿主細胞。
(項目99)
T細胞である、項目98に記載の宿主細胞。
(項目100)
対象において腫瘍負荷を低減させる方法であって、有効量の項目76から84のいずれか一項に記載の免疫応答細胞を前記対象に投与し、それによって、前記対象において腫瘍細胞死を誘導するステップを含む方法。
(項目101)
腫瘍細胞の数を低減させる、項目100に記載の方法。
(項目102)
腫瘍サイズを低減させる、項目100に記載の方法。
(項目103)
前記対象において腫瘍を根絶する、項目100に記載の方法。
(項目104)
前記腫瘍が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫(特にマントル細胞)、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、ヘアリー細胞白血病、バーキットリンパ腫およびワルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、項目100から103のいずれか一項に記載の方法。
(項目105)
前記腫瘍が多発性骨髄腫である、項目100から104のいずれか一項に記載の方法。
(項目106)
前記対象がヒトである、項目100から105のいずれか一項に記載の方法。
(項目107)
前記免疫応答細胞がT細胞である、項目100から106のいずれか一項に記載の方法。
(項目108)
新生物を有する対象の生存を増加または延長させる方法であって、有効量の項目76から84のいずれか一項に記載の免疫応答細胞を前記対象に投与するステップであって、それによって、前記対象の生存を増加または延長させるステップを含む方法。
(項目109)
前記新生物が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫(特にマントル細胞)、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、ヘアリー細胞白血病、バーキットリンパ腫およびワルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、項目108に記載の方法。
(項目110)
前記新生物が多発性骨髄腫である、項目108または109に記載の方法。
(項目111)
前記対象において腫瘍負荷を低減させるまたは根絶する、項目108から110のいずれか一項に記載の方法。
(項目112)
Fc受容体様5(FcRL5)に結合する免疫応答細胞を産生するための方法であって、前記免疫応答細胞中に、細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸配列を導入するステップを含み、前記細胞外抗原結合ドメインが、FcRL5に特異的に結合する、方法。
(項目113)
有効量の項目76から84のいずれか一項に記載の免疫応答細胞および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目114)
新生物を処置するための項目113に記載の医薬組成物。
(項目115)
前記新生物が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫(特にマントル細胞)、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、ヘアリー細胞白血病、バーキットリンパ腫およびワルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、項目114に記載の医薬組成物。
(項目116)
前記新生物が多発性骨髄腫である、項目113、114または115に記載の医薬組成物。
(項目117)
項目76から84のいずれか一項に記載の免疫応答細胞を含む、新生物を処置するためのキット。
(項目118)
新生物を有する対象を処置するために前記免疫応答細胞の使用についての指示書をさらに含む、項目117に記載のキット。
(項目119)
前記新生物が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫(特にマントル細胞)、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、ヘアリー細胞白血病、バーキットリンパ腫およびワルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、項目117または118に記載のキット。
(項目120)
前記新生物が多発性骨髄腫である、項目117、118または119に記載のキット。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)であって、前記細胞外抗原結合ドメインが、Fc受容体様5(FcRL5)に特異的に結合する、キメラ抗原受容体(CAR)。
(項目2)
前記細胞外抗原結合ドメインが単鎖可変断片(scFv)である、項目1に記載のCAR。
(項目3)
前記細胞外抗原結合ドメインがマウスscFvである、項目2に記載のCAR。
(項目4)
前記細胞外抗原結合ドメインがヒトscFvである、項目2に記載のCAR。
(項目5)
前記細胞外抗原結合ドメインが、任意選択で架橋されたFabである、項目1に記載のCAR。
(項目6)
前記細胞外抗原結合ドメインがF(ab’) 2 である、項目1に記載のCAR。
(項目7)
前記scFv、FabおよびF(ab’) 2 のうちの1つまたは複数が、異種配列と共に、前記細胞外抗原結合ドメインを形成するように、融合タンパク質内に含まれている、項目2から6のいずれか一項に記載のCAR。
(項目8)
前記CARの前記細胞外抗原結合ドメインが、約1×10 −9 Mから約3×10 −6 Mまでの結合アフィニティー(K d )でFcRL5に結合する、項目1から7のいずれか一項に記載のCAR。
(項目9)
前記CARの前記細胞外抗原結合ドメインが、約1×10 −9 Mから約3×10 −6 Mまでの結合アフィニティー(K d )で、FcRL5のドメイン7、ドメイン8またはドメイン9に結合する、項目1から8のいずれか一項に記載のCAR。
(項目10)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号3、配列番号7、配列番号11、配列番号15、配列番号19、配列番号23、配列番号27、配列番号31、配列番号35、配列番号39、配列番号43、配列番号47、配列番号51、配列番号55、配列番号59、配列番号63、配列番号67、配列番号71、配列番号75、配列番号79、配列番号83、配列番号87、配列番号91、配列番号95、配列番号99、配列番号103、配列番号107、配列番号111、配列番号115、配列番号119、配列番号123、配列番号127、配列番号131、配列番号135、配列番号139、配列番号143、配列番号147、配列番号151、配列番号155、配列番号159、配列番号163、配列番号167、配列番号171、配列番号175、配列番号179、配列番号183、配列番号187、配列番号191、配列番号195、配列番号199、配列番号203、配列番号207、配列番号211、配列番号215、配列番号219、配列番号223、配列番号227、配列番号231、配列番号235、配列番号239、配列番号243、配列番号247、配列番号251、配列番号255、配列番号259、配列番号263、配列番号267、配列番号271、配列番号275、配列番号279、配列番号283、配列番号287、配列番号291、配列番号295、配列番号299、配列番号303、配列番号917および配列番号921からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%相同なアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記細胞外抗原結合ドメインが、FcRL5に結合する、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目11)
前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号4、配列番号8、配列番号12、配列番号16、配列番号20、配列番号24、配列番号28、配列番号32、配列番号36、配列番号40、配列番号44、配列番号48、配列番号52、配列番号56、配列番号60、配列番号64、配列番号68、配列番号72、配列番号76、配列番号80、配列番号84、配列番号88、配列番号92、配列番号96、配列番号100、配列番号104、配列番号108、配列番号112、配列番号116、 配列番号120、配列番号124、配列番号128、配列番号132、配列番号136、配列番号140、配列番号144、配列番号148、配列番号152、配列番号156、配列番号160、配列番号164、配列番号168、配列番号172、配列番号176、配列番号180、配列番号184、 配列番号188、配列番号192、配列番号196、配列番号200、配列番号204、配列番号208、配列番号212、配列番号216、配列番号220、配列番号224、配列番号228、配列番号232、配列番号236、配列番号240、配列番号244、配列番号248、配列番号252、 配列番号256、配列番号260、配列番号264、配列番号268、配列番号272、配列番号276、配列番号280、配列番号284、配列番号288、配列番号292、配列番号296、配列番号300、配列番号304、配列番号915および配列番号919からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%相同なアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、前記細胞外抗原結合ドメインがFcRL5に結合する、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目12)
前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号3、配列番号7、配列番号11、配列番号15、配列番号19、配列番号23、配列番号27、配列番号31、配列番号35、配列番号39、配列番号43、配列番号47、配列番号51、配列番号55、配列番号59、配列番号63、配列番号67、配列番号71、配列番号75、配列番号79、配列番号83、配列番号87、配列番号91、配列番号95、配列番号99、配列番号103、配列番号107、配列番号111、配列番号115、配列番号119、配列番号123、配列番号127、配列番号131、配列番号135、配列番号139、配列番号143、配列番号147、配列番号151、配列番号155、配列番号159、配列番号163、配列番号167、配列番号171、配列番号175、配列番号179、配列番号183、配列番号187、配列番号191、配列番号195、配列番号199、配列番号203、配列番号207、配列番号211、配列番号215、配列番号219、配列番号223、配列番号227、配列番号231、配列番号235、配列番号239、配列番号243、配列番号247、配列番号251、配列番号255、配列番号259、配列番号263、配列番号267、配列番号271、配列番号275、配列番号279、配列番号283、配列番号287、配列番号291、配列番号295、配列番号299、配列番号303、配列番号917および配列番号921からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%相同なアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および(b)配列番号4、配列番号8、配列番号12、配列番号16、配列番号20、配列番号24、配列番号28、配列番号32、配列番号36、配列番号40、配列番号44、配列番号48、配列番号52、配列番号56、配列番号60、配列番号64、配列番号68、配列番号72、配列番号76、配列番号80、配列番号84、配列番号88、配列番号92、配列番号96、配列番号100、配列番号104、配列番号108、配列番号112、配列番号116、 配列番号120、配列番号124、配列番号128、配列番号132、配列番号136、配列番号140、配列番号144、配列番号148、配列番号152、配列番号156、配列番号160、配列番号164、配列番号168、配列番号172、配列番号176、配列番号180、配列番号184、 配列番号188、配列番号192、配列番号196、配列番号200、配列番号204、配列番号208、配列番号212、配列番号216、配列番号220、配列番号224、配列番号228、配列番号232、配列番号236、配列番号240、配列番号244、配列番号248、配列番号252、 配列番号256、配列番号260、配列番号264、配列番号268、配列番号272、配列番号276、配列番号280、配列番号284、配列番号288、配列番号292、配列番号296、配列番号300、配列番号304、配列番号915および配列番号919からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%相同なアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、前記細胞外抗原結合ドメインがFcRL5に結合する、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目13)
前記細胞外抗原結合ドメインが
配列番号3、配列番号7、配列番号11、配列番号15、配列番号19、配列番号23、配列番号27、配列番号31、配列番号35、配列番号39、配列番号43、配列番号47、配列番号51、配列番号55、配列番号59、配列番号63、配列番号67、配列番号71、配列番号75、配列番号79、配列番号83、配列番号87、配列番号91、配列番号95、配列番号99、配列番号103、配列番号107、配列番号111、配列番号115、配列番号119、配列番号123、配列番号127、配列番号131、配列番号135、配列番号139、配列番号143、配列番号147、配列番号151、配列番号155、配列番号159、配列番号163、配列番号167、配列番号171、配列番号175、配列番号179、配列番号183、配列番号187、配列番号191、配列番号195、配列番号199、配列番号203、配列番号207、配列番号211、配列番号215、配列番号219、配列番号223、配列番号227、配列番号231、配列番号235、配列番号239、配列番号243、配列番号247、配列番号251、配列番号255、配列番号259、配列番号263、配列番号267、配列番号271、配列番号275、配列番号279、配列番号283、配列番号287、配列番号291、配列番号295、配列番号299、配列番号303、配列番号917、配列番号921およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目14)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号4、配列番号8、配列番号12、配列番号16、配列番号20、配列番号24、配列番号28、配列番号32、配列番号36、配列番号40、配列番号44、配列番号48、配列番号52、配列番号56、配列番号60、配列番号64、配列番号68、配列番号72、配列番号76、配列番号80、配列番号84、配列番号88、配列番号92、配列番号96、配列番号100、配列番号104、配列番号108、配列番号112、配列番号116、配列番号120、配列番号124、配列番号128、配列番号132、配列番号136、配列番号140、配列番号144、配列番号148、配列番号152、配列番号156、配列番号160、配列番号164、配列番号168、配列番号172、配列番号176、配列番号180、配列番号184、配列番号188、配列番号192、配列番号196、配列番号200、配列番号204、配列番号208、配列番号212、配列番号216、配列番号220、配列番号224、配列番号228、配列番号232、配列番号236、配列番号240、配列番号244、配列番号248、配列番号252、配列番号256、配列番号260、配列番号264、配列番号268、配列番号272、配列番号276、配列番号280、配列番号284、配列番号288、配列番号292、配列番号296、配列番号300、配列番号304、配列番号915、配列番号919およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目15)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号915に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目16)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号に記載917の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目17)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号919に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目18)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号921に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目19)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号144に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目20)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号143に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目21)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号216に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目22)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号215に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目23)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号220に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目24)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号219に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目25)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号236に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目26)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号235に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目27)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号268に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目28)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号267に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目29)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号116に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目30)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号115に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目31)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号172に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目32)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号171に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目33)
前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号3、配列番号7、配列番号11、配列番号15、配列番号19、配列番号23、配列番号27、配列番号31、配列番号35、配列番号39、配列番号43、配列番号47、配列番号51、配列番号55、配列番号59、配列番号63、配列番号67、配列番号71、配列番号75、配列番号79、配列番号83、配列番号87、配列番号91、配列番号95、配列番号99、配列番号103、配列番号107、配列番号111、配列番号115、配列番号119、配列番号123、配列番号127、配列番号131、配列番号135、配列番号139、配列番号143、配列番号147、配列番号151、配列番号155、配列番号159、配列番号163、配列番号167、配列番号171、配列番号175、配列番号179、配列番号183、配列番号187、配列番号191、配列番号195、配列番号199、配列番号203、配列番号207、配列番号211、配列番号215、配列番号219、配列番号223、配列番号227、配列番号231、配列番号235、配列番号239、配列番号243、配列番号247、配列番号251、配列番号255、配列番号259、配列番号263、配列番号267、配列番号271、配列番号275、配列番号279、配列番号283、配列番号287、配列番号291、配列番号295、配列番号299、配列番号303、配列番号917、配列番号921およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ならびに
(b)配列番号4、配列番号8、配列番号12、配列番号16、配列番号20、配列番号24、配列番号28、配列番号32、配列番号36、配列番号40、配列番号44、配列番号48、配列番号52、配列番号56、配列番号60、配列番号64、配列番号68、配列番号72、配列番号76、配列番号80、配列番号84、配列番号88、配列番号92、配列番号96、配列番号100、配列番号104、配列番号108、配列番号112、配列番号116、配列番号120、配列番号124、配列番号128、配列番号132、配列番号136、配列番号140、配列番号144、配列番号148、配列番号152、配列番号156、配列番号160、配列番号164、配列番号168、配列番号172、配列番号176、配列番号180、配列番号184、配列番号188、配列番号192、配列番号196、配列番号200、配列番号204、配列番号208、配列番号212、配列番号216、配列番号220、配列番号224、配列番号228、配列番号232、配列番号236、配列番号240、配列番号244、配列番号248、配列番号252、配列番号256、配列番号260、配列番号264、配列番号268、配列番号272、配列番号276、配列番号280、配列番号284、配列番号288、配列番号292、配列番号296、配列番号300、配列番号304、配列番号915、配列番号919およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目34)
前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号915に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号917に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目35)
前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号919に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号921に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目36)
前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号144に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号143に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目37)
前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号216に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号215に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目38)
前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号220に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号219に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目39)
前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号236に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号235に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目40)
前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号268に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号267に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目41)
前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号116に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号115に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目42)
前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号172に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号171に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目43)
前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号311、317、323、328、334、337、342、347、351、356、362、368、374、376、380、384、389、394、396、400、405、408、412、415、422、427、432、437、442、446、451、453、456、458、459、463、464、467、473、476、482、486、489、492、494、497、502、507、512、517、522、527、529、532、536、539、543、546、550、553、555、561、567、570、574、577、578、579、584、578、587、591、925および931からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3;ならびに
(b)配列番号314、320、325、331、339、345、350、353、359、365、371、377、383、386、392、395、399、402、407、410、414、418、419、424、430、435、439、443、449、452、455、457、462、465、470、479、485、488、491、493、495、499、505、509、514、519、524、528、530、531、535、541、542、545、549、554、558、564、569、573、576、581、592、928および934からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目44)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
(a)配列番号309、315、321、326、332、335、340、346、354、360、366、372、378、387、393、403、411、420、425、436、440、444、471、480、500、510、515、520、525、537、551、559、565、582、589、923および929からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1;
(b) 配列番号310、316、322、327、333、336、341、355、361、367、373、379、388、404、412、421、426、431、441、445、450、466、472、475、481、496、501、506、511、516、521、526、538、552、560、566、583、590、924および930からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2;
(c) 配列番号311、317、323、328、334、337、342、347、351、356、362、368、374、376、380、384、389、394、396、400、405、408、412、415、422、427、432、437、442、446、451、453、456、458、459、463、464、467、473、476、482、486、489、492、494、497、502、507、512、517、522、527、529、532、536、539、543、546、550、553、555、561、567、570、574、577、578、579、584、578、587、591、925および931からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3;
(d) 配列番号312、318、324、329、338、343、348、352、357、363、369、381、390、397、401、406、416、423、428、433、447、460、468、474、477、483、490、498、503、508、518、533、540、544、547、556、562、568、571、580、585、588、926および931からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e) 配列番号313、319、330、344、349、358、364、370、382、385、391、398、409、417、429、434、438、448、454、461、469、478、484、487、504、513、523、534、429、448、548、557、563、572、575、586、927および933からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2;ならびに
(f) 配列番号314、320、325、331、339、345、350、353、359、365、371、377、383、386、392、395、399、402、407、410、414、418、419、424、430、435、439、443、449、452、455、457、462、465、470、479、485、488、491、493、495、499、505、509、514、519、524、528、530、531、535、541、542、545、549、554、558、564、569、573、576、581、592、928および934からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目45)
前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号923に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変、(b)配列番号924に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変、(c)配列番号925に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変、(d)配列番号926に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変、(e)配列番号927に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変、および(f) 配列番号928に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3またはその保存的改変を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目46)
前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号929に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変、(b)配列番号930に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変、(c)配列番号931に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変、(d)配列番号932に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変、(e)配列番号933に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変、および (f) 配列番号934に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3またはその保存的改変を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目47)
前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号411のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(b)配列番号412のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;(c)配列番号463のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変;(d)配列番号318のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(e)配列番号319のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;および(f) 配列番号419のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目48)
前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号515のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(b)配列番号516のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;(c)配列番号517のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変;(d)配列番号318のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(e)配列番号319のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;および(f) 配列番号531のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3またはその保存的改変を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目49)
前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号403のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(b)配列番号404のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;(c)配列番号532のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変;(d)配列番号533のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(e)配列番号534のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;および(f) 配列番号535のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目50)
前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号411のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(b)配列番号412のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;(c)配列番号543のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変;(d)配列番号544のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(e)配列番号448のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;および(f) 配列番号545のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3またはその保存的改変を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目51)
前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号372のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(b)配列番号475のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;(c)配列番号570のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変;(d)配列番号571のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(e)配列番号572のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;および(f) 配列番号573のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3またはその保存的改変を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目52)
前記細胞外抗原結合ドメイン(a)配列番号440のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(b)配列番号441のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;(c)配列番号442のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変;(d)配列番号329のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(e)配列番号330のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;および(f) 配列番号443のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3またはその保存的改変を含むが、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目53)
前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号309のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(b)配列番号310のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;(c)配列番号489のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変;(d)配列番号490のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(e)配列番号313のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;および(f) 配列番号491のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3またはその保存的改変を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目54)
前記細胞外抗原結合ドメインの前記CDRのうちの1つまたは複数が、最大で約5つのアミノ酸置換を有する、項目43から53のいずれか一項に記載のCAR。
(項目55)
前記細胞外抗原結合ドメインの前記CDRのうちの1つまたは複数が、最大で約3つのアミノ酸置換を有する、項目43から53のいずれか一項に記載のCAR。
(項目56)
前記細胞外抗原結合ドメインが、前記細胞外抗原結合ドメインの重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間にリンカーを含む、項目1から55のいずれか一項に記載のCAR。
(項目57)
前記リンカーが、配列番号307および配列番号897からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目56に記載のCAR。
(項目58)
前記細胞外抗原結合ドメインが、前記細胞外抗原結合ドメインの5’末端に共有結合によって接合されたシグナルペプチドを含む、項目1から57のいずれか一項に記載のCAR。
(項目59)
前記FcRL5が、配列番号899に記載のアミノ酸配列を含む、項目1から58のいずれか一項に記載のCAR。
(項目60)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号964に記載のアミノ酸配列を含むエピトープを結合する、項目1から59のいずれか一項に記載のCAR。
(項目61)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号965に記載のアミノ酸配列を含むエピトープに結合する、項目1から59のいずれか一項に記載のCAR。
(項目62)
前記膜貫通ドメインが、CD8ポリペプチド、CD28ポリペプチド、CD3ζポリペプチド、CD4ポリペプチド、4−1BBポリペプチド、OX40ポリペプチド、ICOSポリペプチド、CTLA−4ポリペプチド、PD−1ポリペプチド、LAG−3ポリペプチド、2B4ポリペプチド、BTLAポリペプチド、合成ペプチド(免疫応答と関連するタンパク質に基づかない)、またはそれらの組合せを含む、項目1から61のいずれか一項に記載のCAR。
(項目63)
前記膜貫通ドメインが、CD8ポリペプチドを含む、項目1から62のいずれか一項に記載のCAR。
(項目64)
前記膜貫通ドメインが、CD28ポリペプチドを含む、項目1から62のいずれか一項に記載のCAR。
(項目65)
前記細胞内ドメインが、CD3ζポリペプチドを含む、項目1から62のいずれか一項に記載のCAR。
(項目66)
前記細胞内ドメインが、少なくとも1つのシグナル伝達領域をさらに含む、項目1から65のいずれか一項に記載のCAR。
(項目67)
前記少なくとも1つのシグナル伝達領域が、CD28ポリペプチド、4−1BBポリペプチド、OX40ポリペプチド、ICOSポリペプチド、PD−1ポリペプチド、CTLA−4ポリペプチド、LAG−3ポリペプチド、2B4ポリペプチド、BTLAポリペプチド、合成ペプチド(免疫応答と関連するタンパク質に基づかない)、またはそれらの組合せを含む、項目66に記載のCAR。
(項目68)
前記シグナル伝達領域が共刺激性シグナル伝達領域である、項目66または67に記載のCAR。
(項目69)
前記少なくとも1つの共刺激性シグナル伝達領域が、CD28ポリペプチド、4−1BBポリペプチド、OX40ポリペプチド、ICOSポリペプチド、DAP−10ポリペプチド、またはそれらの組合せを含む、項目68に記載のCAR。
(項目70)
前記少なくとも1つの共刺激性シグナル伝達領域が、CD28ポリペプチドを含む、項目68に記載のCAR。
(項目71)
前記膜貫通ドメインがCD28ポリペプチドを含み、前記細胞内ドメインがCD3ζポリペプチドを含み、前記共刺激性シグナル伝達ドメインがCD28ポリペプチドを含む、項目1から62のいずれか一項に記載のCAR。
(項目72)
前記膜貫通ドメインがCD8ポリペプチドを含み、前記細胞内ドメインがCD3ζポリペプチドを含み、前記共刺激性シグナル伝達ドメインが4−1BBポリペプチドを含む、項目1から62のいずれか一項に記載のCAR。
(項目73)
組換えにより発現される、項目1から72のいずれか一項に記載のCAR。
(項目74)
ベクターから発現される、項目1から73のいずれか一項に記載のCAR。
(項目75)
前記ベクターがγ−レトロウイルスベクターである、項目74に記載のCAR。
(項目76)
上記項目のいずれか一項に記載のCARを含む単離された免疫応答細胞。
(項目77)
前記CARで形質導入されている、項目76に記載の単離された免疫応答細胞。
(項目78)
前記CARが、前記免疫応答細胞の表面上で構成的に発現される、項目76または77に記載の単離された免疫応答細胞。
(項目79)
少なくとも1種の共刺激性リガンドを発現するように、前記少なくとも1種の共刺激性リガンドでさらに形質導入されている、項目76から78のいずれか一項に記載の単離された免疫応答細胞。
(項目80)
前記少なくとも1種の共刺激性リガンドが、4−1BBL、CD80、CD86、CD70、OX40L、CD48、TNFRSF14、およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目79に記載の単離された免疫応答細胞。
(項目81)
少なくとも1種のサイトカインを分泌するように、前記少なくとも1種のサイトカインでさらに形質導入されている、項目76から80のいずれか一項に記載の単離された免疫応答細胞。
(項目82)
前記少なくとも1種のサイトカインが、IL−2、IL−3、IL−6、IL−7、IL−11、IL−12、IL−15、IL−17、IL−21、およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目81に記載の単離された免疫応答細胞。
(項目83)
T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、調節性T細胞、ヒト胚性幹細胞、リンパ球前駆体細胞、T細胞−先駆体細胞、およびリンパ系細胞が分化し得る多能性幹細胞からなる群から選択される、項目76から82のいずれか一項に記載の単離された免疫応答細胞。
(項目84)
T細胞である、項目83に記載の単離された免疫応答細胞。
(項目85)
項目1から75のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする、単離された核酸分子。
(項目86)
配列番号951〜959からなる群から選択される核酸を含む、項目85に記載の単離された核酸分子。
(項目87)
配列番号951に記載の配列を有する核酸を含む、項目85に記載の単離された核酸配列。
(項目88)
前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号952に記載の配列を有する核酸を含む、項目85に記載の単離された核酸配列。
(項目89)
前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号953に記載の配列を有する核酸を含む、項目85に記載の単離された核酸配列。
(項目90)
前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号954に記載の配列を有する核酸を含む、項目85に記載の単離された核酸配列。
(項目91)
前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号955に記載の配列を有する核酸を含む、項目85に記載の単離された核酸配列。
(項目92)
前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号956に記載の配列を有する核酸を含む、項目85に記載の単離された核酸配列。
(項目93)
前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号957に記載の配列を有する核酸を含む、項目85に記載の単離された核酸配列。
(項目94)
前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号958に記載の配列を有する核酸を含む、項目85に記載の単離された核酸配列。
(項目95)
前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号959に記載の配列を有する核酸を含む、項目85に記載の単離された核酸配列。
(項目96)
項目85から95のいずれか一項に記載の単離された核酸分子を含むベクター。
(項目97)
γ−レトロウイルスベクターである、項目96に記載のベクター。
(項目98)
項目85から95のいずれか一項に記載の核酸分子を発現する宿主細胞。
(項目99)
T細胞である、項目98に記載の宿主細胞。
(項目100)
対象において腫瘍負荷を低減させる方法であって、有効量の項目76から84のいずれか一項に記載の免疫応答細胞を前記対象に投与し、それによって、前記対象において腫瘍細胞死を誘導するステップを含む方法。
(項目101)
腫瘍細胞の数を低減させる、項目100に記載の方法。
(項目102)
腫瘍サイズを低減させる、項目100に記載の方法。
(項目103)
前記対象において腫瘍を根絶する、項目100に記載の方法。
(項目104)
前記腫瘍が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫(特にマントル細胞)、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、ヘアリー細胞白血病、バーキットリンパ腫およびワルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、項目100から103のいずれか一項に記載の方法。
(項目105)
前記腫瘍が多発性骨髄腫である、項目100から104のいずれか一項に記載の方法。
(項目106)
前記対象がヒトである、項目100から105のいずれか一項に記載の方法。
(項目107)
前記免疫応答細胞がT細胞である、項目100から106のいずれか一項に記載の方法。
(項目108)
新生物を有する対象の生存を増加または延長させる方法であって、有効量の項目76から84のいずれか一項に記載の免疫応答細胞を前記対象に投与するステップであって、それによって、前記対象の生存を増加または延長させるステップを含む方法。
(項目109)
前記新生物が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫(特にマントル細胞)、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、ヘアリー細胞白血病、バーキットリンパ腫およびワルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、項目108に記載の方法。
(項目110)
前記新生物が多発性骨髄腫である、項目108または109に記載の方法。
(項目111)
前記対象において腫瘍負荷を低減させるまたは根絶する、項目108から110のいずれか一項に記載の方法。
(項目112)
Fc受容体様5(FcRL5)に結合する免疫応答細胞を産生するための方法であって、前記免疫応答細胞中に、細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸配列を導入するステップを含み、前記細胞外抗原結合ドメインが、FcRL5に特異的に結合する、方法。
(項目113)
有効量の項目76から84のいずれか一項に記載の免疫応答細胞および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目114)
新生物を処置するための項目113に記載の医薬組成物。
(項目115)
前記新生物が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫(特にマントル細胞)、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、ヘアリー細胞白血病、バーキットリンパ腫およびワルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、項目114に記載の医薬組成物。
(項目116)
前記新生物が多発性骨髄腫である、項目113、114または115に記載の医薬組成物。
(項目117)
項目76から84のいずれか一項に記載の免疫応答細胞を含む、新生物を処置するためのキット。
(項目118)
新生物を有する対象を処置するために前記免疫応答細胞の使用についての指示書をさらに含む、項目117に記載のキット。
(項目119)
前記新生物が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫(特にマントル細胞)、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、ヘアリー細胞白血病、バーキットリンパ腫およびワルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、項目117または118に記載のキット。
(項目120)
前記新生物が多発性骨髄腫である、項目117、118または119に記載のキット。
Claims (120)
- 細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)であって、前記細胞外抗原結合ドメインが、Fc受容体様5(FcRL5)に特異的に結合する、キメラ抗原受容体(CAR)。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが単鎖可変断片(scFv)である、請求項1に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインがマウスscFvである、請求項2に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインがヒトscFvである、請求項2に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、任意選択で架橋されたFabである、請求項1に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインがF(ab’)2である、請求項1に記載のCAR。
- 前記scFv、FabおよびF(ab’)2のうちの1つまたは複数が、異種配列と共に、前記細胞外抗原結合ドメインを形成するように、融合タンパク質内に含まれている、請求項2から6のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記CARの前記細胞外抗原結合ドメインが、約1×10−9Mから約3×10−6Mまでの結合アフィニティー(Kd)でFcRL5に結合する、請求項1から7のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記CARの前記細胞外抗原結合ドメインが、約1×10−9Mから約3×10−6Mまでの結合アフィニティー(Kd)で、FcRL5のドメイン7、ドメイン8またはドメイン9に結合する、請求項1から8のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号3、配列番号7、配列番号11、配列番号15、配列番号19、配列番号23、配列番号27、配列番号31、配列番号35、配列番号39、配列番号43、配列番号47、配列番号51、配列番号55、配列番号59、配列番号63、配列番号67、配列番号71、配列番号75、配列番号79、配列番号83、配列番号87、配列番号91、配列番号95、配列番号99、配列番号103、配列番号107、配列番号111、配列番号115、配列番号119、配列番号123、配列番号127、配列番号131、配列番号135、配列番号139、配列番号143、配列番号147、配列番号151、配列番号155、配列番号159、配列番号163、配列番号167、配列番号171、配列番号175、配列番号179、配列番号183、配列番号187、配列番号191、配列番号195、配列番号199、配列番号203、配列番号207、配列番号211、配列番号215、配列番号219、配列番号223、配列番号227、配列番号231、配列番号235、配列番号239、配列番号243、配列番号247、配列番号251、配列番号255、配列番号259、配列番号263、配列番号267、配列番号271、配列番号275、配列番号279、配列番号283、配列番号287、配列番号291、配列番号295、配列番号299、配列番号303、配列番号917および配列番号921からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%相同なアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記細胞外抗原結合ドメインが、FcRL5に結合する、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号4、配列番号8、配列番号12、配列番号16、配列番号20、配列番号24、配列番号28、配列番号32、配列番号36、配列番号40、配列番号44、配列番号48、配列番号52、配列番号56、配列番号60、配列番号64、配列番号68、配列番号72、配列番号76、配列番号80、配列番号84、配列番号88、配列番号92、配列番号96、配列番号100、配列番号104、配列番号108、配列番号112、配列番号116、 配列番号120、配列番号124、配列番号128、配列番号132、配列番号136、配列番号140、配列番号144、配列番号148、配列番号152、配列番号156、配列番号160、配列番号164、配列番号168、配列番号172、配列番号176、配列番号180、配列番号184、 配列番号188、配列番号192、配列番号196、配列番号200、配列番号204、配列番号208、配列番号212、配列番号216、配列番号220、配列番号224、配列番号228、配列番号232、配列番号236、配列番号240、配列番号244、配列番号248、配列番号252、 配列番号256、配列番号260、配列番号264、配列番号268、配列番号272、配列番号276、配列番号280、配列番号284、配列番号288、配列番号292、配列番号296、配列番号300、配列番号304、配列番号915および配列番号919からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%相同なアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、前記細胞外抗原結合ドメインがFcRL5に結合する、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号3、配列番号7、配列番号11、配列番号15、配列番号19、配列番号23、配列番号27、配列番号31、配列番号35、配列番号39、配列番号43、配列番号47、配列番号51、配列番号55、配列番号59、配列番号63、配列番号67、配列番号71、配列番号75、配列番号79、配列番号83、配列番号87、配列番号91、配列番号95、配列番号99、配列番号103、配列番号107、配列番号111、配列番号115、配列番号119、配列番号123、配列番号127、配列番号131、配列番号135、配列番号139、配列番号143、配列番号147、配列番号151、配列番号155、配列番号159、配列番号163、配列番号167、配列番号171、配列番号175、配列番号179、配列番号183、配列番号187、配列番号191、配列番号195、配列番号199、配列番号203、配列番号207、配列番号211、配列番号215、配列番号219、配列番号223、配列番号227、配列番号231、配列番号235、配列番号239、配列番号243、配列番号247、配列番号251、配列番号255、配列番号259、配列番号263、配列番号267、配列番号271、配列番号275、配列番号279、配列番号283、配列番号287、配列番号291、配列番号295、配列番号299、配列番号303、配列番号917および配列番号921からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%相同なアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および(b)配列番号4、配列番号8、配列番号12、配列番号16、配列番号20、配列番号24、配列番号28、配列番号32、配列番号36、配列番号40、配列番号44、配列番号48、配列番号52、配列番号56、配列番号60、配列番号64、配列番号68、配列番号72、配列番号76、配列番号80、配列番号84、配列番号88、配列番号92、配列番号96、配列番号100、配列番号104、配列番号108、配列番号112、配列番号116、 配列番号120、配列番号124、配列番号128、配列番号132、配列番号136、配列番号140、配列番号144、配列番号148、配列番号152、配列番号156、配列番号160、配列番号164、配列番号168、配列番号172、配列番号176、配列番号180、配列番号184、 配列番号188、配列番号192、配列番号196、配列番号200、配列番号204、配列番号208、配列番号212、配列番号216、配列番号220、配列番号224、配列番号228、配列番号232、配列番号236、配列番号240、配列番号244、配列番号248、配列番号252、 配列番号256、配列番号260、配列番号264、配列番号268、配列番号272、配列番号276、配列番号280、配列番号284、配列番号288、配列番号292、配列番号296、配列番号300、配列番号304、配列番号915および配列番号919からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%相同なアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、前記細胞外抗原結合ドメインがFcRL5に結合する、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが
配列番号3、配列番号7、配列番号11、配列番号15、配列番号19、配列番号23、配列番号27、配列番号31、配列番号35、配列番号39、配列番号43、配列番号47、配列番号51、配列番号55、配列番号59、配列番号63、配列番号67、配列番号71、配列番号75、配列番号79、配列番号83、配列番号87、配列番号91、配列番号95、配列番号99、配列番号103、配列番号107、配列番号111、配列番号115、配列番号119、配列番号123、配列番号127、配列番号131、配列番号135、配列番号139、配列番号143、配列番号147、配列番号151、配列番号155、配列番号159、配列番号163、配列番号167、配列番号171、配列番号175、配列番号179、配列番号183、配列番号187、配列番号191、配列番号195、配列番号199、配列番号203、配列番号207、配列番号211、配列番号215、配列番号219、配列番号223、配列番号227、配列番号231、配列番号235、配列番号239、配列番号243、配列番号247、配列番号251、配列番号255、配列番号259、配列番号263、配列番号267、配列番号271、配列番号275、配列番号279、配列番号283、配列番号287、配列番号291、配列番号295、配列番号299、配列番号303、配列番号917、配列番号921およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。 - 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号4、配列番号8、配列番号12、配列番号16、配列番号20、配列番号24、配列番号28、配列番号32、配列番号36、配列番号40、配列番号44、配列番号48、配列番号52、配列番号56、配列番号60、配列番号64、配列番号68、配列番号72、配列番号76、配列番号80、配列番号84、配列番号88、配列番号92、配列番号96、配列番号100、配列番号104、配列番号108、配列番号112、配列番号116、配列番号120、配列番号124、配列番号128、配列番号132、配列番号136、配列番号140、配列番号144、配列番号148、配列番号152、配列番号156、配列番号160、配列番号164、配列番号168、配列番号172、配列番号176、配列番号180、配列番号184、配列番号188、配列番号192、配列番号196、配列番号200、配列番号204、配列番号208、配列番号212、配列番号216、配列番号220、配列番号224、配列番号228、配列番号232、配列番号236、配列番号240、配列番号244、配列番号248、配列番号252、配列番号256、配列番号260、配列番号264、配列番号268、配列番号272、配列番号276、配列番号280、配列番号284、配列番号288、配列番号292、配列番号296、配列番号300、配列番号304、配列番号915、配列番号919およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号915に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号に記載917の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号919に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号921に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号144に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号143に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号216に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号215に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号220に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号219に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号236に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号235に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号268に記載の配列を有するアミノ酸を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号267に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号116に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号115に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号172に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号171に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号3、配列番号7、配列番号11、配列番号15、配列番号19、配列番号23、配列番号27、配列番号31、配列番号35、配列番号39、配列番号43、配列番号47、配列番号51、配列番号55、配列番号59、配列番号63、配列番号67、配列番号71、配列番号75、配列番号79、配列番号83、配列番号87、配列番号91、配列番号95、配列番号99、配列番号103、配列番号107、配列番号111、配列番号115、配列番号119、配列番号123、配列番号127、配列番号131、配列番号135、配列番号139、配列番号143、配列番号147、配列番号151、配列番号155、配列番号159、配列番号163、配列番号167、配列番号171、配列番号175、配列番号179、配列番号183、配列番号187、配列番号191、配列番号195、配列番号199、配列番号203、配列番号207、配列番号211、配列番号215、配列番号219、配列番号223、配列番号227、配列番号231、配列番号235、配列番号239、配列番号243、配列番号247、配列番号251、配列番号255、配列番号259、配列番号263、配列番号267、配列番号271、配列番号275、配列番号279、配列番号283、配列番号287、配列番号291、配列番号295、配列番号299、配列番号303、配列番号917、配列番号921およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ならびに
(b)配列番号4、配列番号8、配列番号12、配列番号16、配列番号20、配列番号24、配列番号28、配列番号32、配列番号36、配列番号40、配列番号44、配列番号48、配列番号52、配列番号56、配列番号60、配列番号64、配列番号68、配列番号72、配列番号76、配列番号80、配列番号84、配列番号88、配列番号92、配列番号96、配列番号100、配列番号104、配列番号108、配列番号112、配列番号116、配列番号120、配列番号124、配列番号128、配列番号132、配列番号136、配列番号140、配列番号144、配列番号148、配列番号152、配列番号156、配列番号160、配列番号164、配列番号168、配列番号172、配列番号176、配列番号180、配列番号184、配列番号188、配列番号192、配列番号196、配列番号200、配列番号204、配列番号208、配列番号212、配列番号216、配列番号220、配列番号224、配列番号228、配列番号232、配列番号236、配列番号240、配列番号244、配列番号248、配列番号252、配列番号256、配列番号260、配列番号264、配列番号268、配列番号272、配列番号276、配列番号280、配列番号284、配列番号288、配列番号292、配列番号296、配列番号300、配列番号304、配列番号915、配列番号919およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。 - 前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号915に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号917に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号919に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号921に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号144に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号143に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号216に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号215に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号220に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号219に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号236に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号235に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号268に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号267に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号116に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号115に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号172に記載の配列を有する重鎖可変領域および(b)配列番号171に記載の配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号311、317、323、328、334、337、342、347、351、356、362、368、374、376、380、384、389、394、396、400、405、408、412、415、422、427、432、437、442、446、451、453、456、458、459、463、464、467、473、476、482、486、489、492、494、497、502、507、512、517、522、527、529、532、536、539、543、546、550、553、555、561、567、570、574、577、578、579、584、578、587、591、925および931からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3;ならびに
(b)配列番号314、320、325、331、339、345、350、353、359、365、371、377、383、386、392、395、399、402、407、410、414、418、419、424、430、435、439、443、449、452、455、457、462、465、470、479、485、488、491、493、495、499、505、509、514、519、524、528、530、531、535、541、542、545、549、554、558、564、569、573、576、581、592、928および934からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。 - 前記細胞外抗原結合ドメインが、
(a)配列番号309、315、321、326、332、335、340、346、354、360、366、372、378、387、393、403、411、420、425、436、440、444、471、480、500、510、515、520、525、537、551、559、565、582、589、923および929からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1;
(b) 配列番号310、316、322、327、333、336、341、355、361、367、373、379、388、404、412、421、426、431、441、445、450、466、472、475、481、496、501、506、511、516、521、526、538、552、560、566、583、590、924および930からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2;
(c) 配列番号311、317、323、328、334、337、342、347、351、356、362、368、374、376、380、384、389、394、396、400、405、408、412、415、422、427、432、437、442、446、451、453、456、458、459、463、464、467、473、476、482、486、489、492、494、497、502、507、512、517、522、527、529、532、536、539、543、546、550、553、555、561、567、570、574、577、578、579、584、578、587、591、925および931からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3;
(d) 配列番号312、318、324、329、338、343、348、352、357、363、369、381、390、397、401、406、416、423、428、433、447、460、468、474、477、483、490、498、503、508、518、533、540、544、547、556、562、568、571、580、585、588、926および931からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e) 配列番号313、319、330、344、349、358、364、370、382、385、391、398、409、417、429、434、438、448、454、461、469、478、484、487、504、513、523、534、429、448、548、557、563、572、575、586、927および933からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2;ならびに
(f) 配列番号314、320、325、331、339、345、350、353、359、365、371、377、383、386、392、395、399、402、407、410、414、418、419、424、430、435、439、443、449、452、455、457、462、465、470、479、485、488、491、493、495、499、505、509、514、519、524、528、530、531、535、541、542、545、549、554、558、564、569、573、576、581、592、928および934からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。 - 前記細胞外抗原結合ドメインが、(a)配列番号923に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変、(b)配列番号924に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変、(c)配列番号925に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変、(d)配列番号926に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変、(e)配列番号927に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変、および(f) 配列番号928に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3またはその保存的改変を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号929に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変、(b)配列番号930に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変、(c)配列番号931に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変、(d)配列番号932に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変、(e)配列番号933に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変、および (f) 配列番号934に記載の配列を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3またはその保存的改変を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号411のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(b)配列番号412のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;(c)配列番号463のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変;(d)配列番号318のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(e)配列番号319のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;および(f) 配列番号419のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号515のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(b)配列番号516のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;(c)配列番号517のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変;(d)配列番号318のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(e)配列番号319のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;および(f) 配列番号531のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3またはその保存的改変を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号403のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(b)配列番号404のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;(c)配列番号532のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変;(d)配列番号533のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(e)配列番号534のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;および(f) 配列番号535のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号411のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(b)配列番号412のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;(c)配列番号543のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変;(d)配列番号544のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(e)配列番号448のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;および(f) 配列番号545のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3またはその保存的改変を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号372のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(b)配列番号475のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;(c)配列番号570のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変;(d)配列番号571のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(e)配列番号572のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;および(f) 配列番号573のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3またはその保存的改変を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメイン(a)配列番号440のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(b)配列番号441のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;(c)配列番号442のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変;(d)配列番号329のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(e)配列番号330のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;および(f) 配列番号443のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3またはその保存的改変を含むが、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが(a)配列番号309のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(b)配列番号310のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;(c)配列番号489のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3またはその保存的改変;(d)配列番号490のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1またはその保存的改変;(e)配列番号313のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2またはその保存的改変;および(f) 配列番号491のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3またはその保存的改変を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインの前記CDRのうちの1つまたは複数が、最大で約5つのアミノ酸置換を有する、請求項43から53のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインの前記CDRのうちの1つまたは複数が、最大で約3つのアミノ酸置換を有する、請求項43から53のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、前記細胞外抗原結合ドメインの重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間にリンカーを含む、請求項1から55のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記リンカーが、配列番号307および配列番号897からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項56に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、前記細胞外抗原結合ドメインの5’末端に共有結合によって接合されたシグナルペプチドを含む、請求項1から57のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記FcRL5が、配列番号899に記載のアミノ酸配列を含む、請求項1から58のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号964に記載のアミノ酸配列を含むエピトープを結合する、請求項1から59のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号965に記載のアミノ酸配列を含むエピトープに結合する、請求項1から59のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記膜貫通ドメインが、CD8ポリペプチド、CD28ポリペプチド、CD3ζポリペプチド、CD4ポリペプチド、4−1BBポリペプチド、OX40ポリペプチド、ICOSポリペプチド、CTLA−4ポリペプチド、PD−1ポリペプチド、LAG−3ポリペプチド、2B4ポリペプチド、BTLAポリペプチド、合成ペプチド(免疫応答と関連するタンパク質に基づかない)、またはそれらの組合せを含む、請求項1から61のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記膜貫通ドメインが、CD8ポリペプチドを含む、請求項1から62のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記膜貫通ドメインが、CD28ポリペプチドを含む、請求項1から62のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞内ドメインが、CD3ζポリペプチドを含む、請求項1から62のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞内ドメインが、少なくとも1つのシグナル伝達領域をさらに含む、請求項1から65のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記少なくとも1つのシグナル伝達領域が、CD28ポリペプチド、4−1BBポリペプチド、OX40ポリペプチド、ICOSポリペプチド、PD−1ポリペプチド、CTLA−4ポリペプチド、LAG−3ポリペプチド、2B4ポリペプチド、BTLAポリペプチド、合成ペプチド(免疫応答と関連するタンパク質に基づかない)、またはそれらの組合せを含む、請求項66に記載のCAR。
- 前記シグナル伝達領域が共刺激性シグナル伝達領域である、請求項66または67に記載のCAR。
- 前記少なくとも1つの共刺激性シグナル伝達領域が、CD28ポリペプチド、4−1BBポリペプチド、OX40ポリペプチド、ICOSポリペプチド、DAP−10ポリペプチド、またはそれらの組合せを含む、請求項68に記載のCAR。
- 前記少なくとも1つの共刺激性シグナル伝達領域が、CD28ポリペプチドを含む、請求項68に記載のCAR。
- 前記膜貫通ドメインがCD28ポリペプチドを含み、前記細胞内ドメインがCD3ζポリペプチドを含み、前記共刺激性シグナル伝達ドメインがCD28ポリペプチドを含む、請求項1から62のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記膜貫通ドメインがCD8ポリペプチドを含み、前記細胞内ドメインがCD3ζポリペプチドを含み、前記共刺激性シグナル伝達ドメインが4−1BBポリペプチドを含む、請求項1から62のいずれか一項に記載のCAR。
- 組換えにより発現される、請求項1から72のいずれか一項に記載のCAR。
- ベクターから発現される、請求項1から73のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記ベクターがγ−レトロウイルスベクターである、請求項74に記載のCAR。
- 上記請求項のいずれか一項に記載のCARを含む単離された免疫応答細胞。
- 前記CARで形質導入されている、請求項76に記載の単離された免疫応答細胞。
- 前記CARが、前記免疫応答細胞の表面上で構成的に発現される、請求項76または77に記載の単離された免疫応答細胞。
- 少なくとも1種の共刺激性リガンドを発現するように、前記少なくとも1種の共刺激性リガンドでさらに形質導入されている、請求項76から78のいずれか一項に記載の単離された免疫応答細胞。
- 前記少なくとも1種の共刺激性リガンドが、4−1BBL、CD80、CD86、CD70、OX40L、CD48、TNFRSF14、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項79に記載の単離された免疫応答細胞。
- 少なくとも1種のサイトカインを分泌するように、前記少なくとも1種のサイトカインでさらに形質導入されている、請求項76から80のいずれか一項に記載の単離された免疫応答細胞。
- 前記少なくとも1種のサイトカインが、IL−2、IL−3、IL−6、IL−7、IL−11、IL−12、IL−15、IL−17、IL−21、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項81に記載の単離された免疫応答細胞。
- T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、調節性T細胞、ヒト胚性幹細胞、リンパ球前駆体細胞、T細胞−先駆体細胞、およびリンパ系細胞が分化し得る多能性幹細胞からなる群から選択される、請求項76から82のいずれか一項に記載の単離された免疫応答細胞。
- T細胞である、請求項83に記載の単離された免疫応答細胞。
- 請求項1から75のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする、単離された核酸分子。
- 配列番号951〜959からなる群から選択される核酸を含む、請求項85に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号951に記載の配列を有する核酸を含む、請求項85に記載の単離された核酸配列。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号952に記載の配列を有する核酸を含む、請求項85に記載の単離された核酸配列。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号953に記載の配列を有する核酸を含む、請求項85に記載の単離された核酸配列。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号954に記載の配列を有する核酸を含む、請求項85に記載の単離された核酸配列。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号955に記載の配列を有する核酸を含む、請求項85に記載の単離された核酸配列。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号956に記載の配列を有する核酸を含む、請求項85に記載の単離された核酸配列。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号957に記載の配列を有する核酸を含む、請求項85に記載の単離された核酸配列。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号958に記載の配列を有する核酸を含む、請求項85に記載の単離された核酸配列。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが配列番号959に記載の配列を有する核酸を含む、請求項85に記載の単離された核酸配列。
- 請求項85から95のいずれか一項に記載の単離された核酸分子を含むベクター。
- γ−レトロウイルスベクターである、請求項96に記載のベクター。
- 請求項85から95のいずれか一項に記載の核酸分子を発現する宿主細胞。
- T細胞である、請求項98に記載の宿主細胞。
- 対象において腫瘍負荷を低減させる方法において使用するための、請求項76から84のいずれか一項に記載の免疫応答細胞を含む組成物であって、前記方法は、前記組成物を前記対象に投与し、それによって、前記対象において腫瘍細胞死を誘導するステップを含む、組成物。
- 腫瘍細胞の数を低減させる、請求項100に記載の組成物。
- 腫瘍サイズを低減させる、請求項100に記載の組成物。
- 前記対象において腫瘍を根絶する、請求項100に記載の組成物。
- 前記腫瘍が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫(特にマントル細胞)、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、ヘアリー細胞白血病、バーキットリンパ腫およびワルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項100から103のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記腫瘍が多発性骨髄腫である、請求項100から104のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項100から105のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記免疫応答細胞がT細胞である、請求項100から106のいずれか一項に記載の組成物。
- 新生物を有する対象の生存を増加または延長させる方法において使用するための請求項76から84のいずれか一項に記載の免疫応答細胞を含む組成物であって、前記方法は、前記組成物を前記対象に投与するステップであって、それによって、前記対象の生存を増加または延長させるステップを含む、組成物。
- 前記新生物が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫(特にマントル細胞)、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、ヘアリー細胞白血病、バーキットリンパ腫およびワルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項108に記載の組成物。
- 前記新生物が多発性骨髄腫である、請求項108または109に記載の組成物。
- 前記対象において腫瘍負荷を低減させるまたは根絶する、請求項108から110のいずれか一項に記載の組成物。
- Fc受容体様5(FcRL5)に結合する免疫応答細胞を産生するための方法であって、前記免疫応答細胞中に、細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸配列を導入するステップを含み、前記細胞外抗原結合ドメインが、FcRL5に特異的に結合する、方法。
- 有効量の請求項76から84のいずれか一項に記載の免疫応答細胞および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 新生物を処置するための請求項113に記載の医薬組成物。
- 前記新生物が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫(特にマントル細胞)、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、ヘアリー細胞白血病、バーキットリンパ腫およびワルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項114に記載の医薬組成物。
- 前記新生物が多発性骨髄腫である、請求項113、114または115に記載の医薬組成物。
- 請求項76から84のいずれか一項に記載の免疫応答細胞を含む、新生物を処置するためのキット。
- 新生物を有する対象を処置するために前記免疫応答細胞の使用についての指示書をさらに含む、請求項117に記載のキット。
- 前記新生物が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫(特にマントル細胞)、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、ヘアリー細胞白血病、バーキットリンパ腫およびワルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項117または118に記載のキット。
- 前記新生物が多発性骨髄腫である、請求項117、118または119に記載のキット。
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