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Description
本発明のCARの構造は、分子スイッチを構成する第1の多量体化リガンド結合性ドメインと第2の多量体化リガンド結合性ドメインが同じポリペプチド分子上に存在するため、信頼できる機能性を提供する。こうした構造により、本発明のCARシステムは、両方のリガンド結合性ドメインが異なるポリペプチド分子上に存在して、制御が困難である場合に、細胞表面上での該リガンド結合性ドメインの適切な発現および配置に影響を与えかねない諸要因から独立している。
[本発明1001]
キメラ抗原受容体(CAR)であって、
(a)(i) 細胞外抗原結合性ドメインと、
(ii) 少なくとも第1の多量体化リガンド結合性ドメインおよび第2の多量体化リガンド結合性ドメインを含むスイッチドメインであって、該2つの結合性ドメインが所定の多価リガンドに結合して、該2つの結合性ドメインとそれらに結合可能な多価リガンドとを含む多量体を形成することができる、スイッチドメインと、
を含む少なくとも1つのエクトドメイン；
(b) 少なくとも1つの膜貫通ドメイン；ならびに
(c) シグナル伝達ドメイン、および任意で共刺激ドメインを含む少なくとも1つのエンドドメイン
を含み、該スイッチドメインが細胞外抗原結合性ドメインと膜貫通ドメインとの間に位置していることを特徴とする、キメラ抗原受容体。
[本発明1002]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインおよび第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、化学物質誘導二量体化(CID)システムから誘導される、本発明1001のキメラ抗原受容体。
[本発明1003]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインおよび第2の多量体化リガンド結合性ドメインが同じであるか、または異なっている、本発明1001または1002のキメラ抗原受容体。
[本発明1004]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインおよび第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、FK506結合タンパク質(FKBP12)：mTORのFKBP-ラパマイシン結合ドメイン(FRB)、FKBP12：FKBP12、FKBP(F36V)：FKBP(F36V)、FKBP12：FRB(T2098L)、FKBP12：カルシニューリンA(CnA)、FKBP12：シクロフィリン(CyP)、GyrB：GyrB、GAI：GID1A、GAI：GID1B、GAI：GID1C、Snap-tag：Halo-tag、Snap-tag：CLIP-tag、DHFR：DHFR、グルココルチコイド受容体リガンド結合性ドメイン：DHFR、およびPYL1：ABI1からなる多量体化リガンド結合性ドメインの対から選択される、本発明1001〜1003のいずれかの化学的抗原受容体。
[本発明1005]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、FKBP12 (SEQ ID NO: 1)、またはFKBP12 (SEQ ID NO: 1)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1006]
第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、FKBP12 (SEQ ID NO: 1)、またはFKBP12 (SEQ ID NO: 1)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1007]
第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、FRB (SEQ ID NO: 2)、またはFRB (SEQ ID NO: 2)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1005のキメラ抗原受容体。
[本発明1008]
第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、T2098にアミノ酸置換を含むFRBの変異体であり、T2098がロイシンで置き換えられている(SEQ ID NO: 4)、本発明1005のキメラ抗原受容体。
[本発明1009]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、SEQ ID NO: 3に示されるアミノ酸配列を有するFKBP12(F36V)であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、SEQ ID NO: 3に示されるアミノ酸配列を有するFKBP12(F36V)である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1010]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、FKBP12 (SEQ ID NO: 1)、またはFKBP12 (SEQ ID NO: 1)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、カルシニューリンA(CnA)(SEQ ID NO: 5)、またはCnA (SEQ ID NO: 5)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1011]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、FKBP12 (SEQ ID NO: 1)、またはFKBP12 (SEQ ID NO: 1)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、シクロフィリン(CyP)(SEQ ID NO: 6)、またはCyP (SEQ ID NO: 6)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1012]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインおよび第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、GyrB (SEQ ID NO: 7)、そのクメルマイシン結合性断片、またはGyrB (SEQ ID NO: 7)もしくはそのクメルマイシン結合性断片に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体から選択される、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1013]
クメルマイシン結合性断片が、GyrBの24KDaアミノ末端サブドメインである、本発明1012のキメラ抗原受容体。
[本発明1014]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、GAI (SEQ ID NO: 8)、またはGAI (SEQ ID NO: 8)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、GID1A (SEQ ID NO: 9)、またはGID1A (SEQ ID NO: 9)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1015]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、GAI (SEQ ID NO: 8)、またはGAI (SEQ ID NO: 8)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、GID1B (SEQ ID NO:10)、またはGID1B (SEQ ID NO:10)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1016]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、GAI (SEQ ID NO: 8)、またはGAI (SEQ ID NO: 8)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、GID1C (SEQ ID NO:11)、またはGID1C (SEQ ID NO:11)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1017]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、Snap-tag(SEQ ID NO:12)、またはSnap-tag(SEQ ID NO:12)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、HaloTag (SEQ ID NO:13)、またはHaloTag (SEQ ID NO:13)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1018]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、Snap-tag(SEQ ID NO:12)、またはSnap-tag(SEQ ID NO:12)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、CLIP-tag(SEQ ID NO:14)、またはCLIP-tag(SEQ ID NO:14)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1019]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、DHFR (SEQ ID NO:15)、またはDHFR (SEQ ID NO:15)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、DHFR (SEQ ID NO:15)、またはDHFR (SEQ ID NO:15)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1020]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、グルココルチコイド受容体リガンド結合性ドメイン(SEQ ID NO:16)、またはグルココルチコイド受容体リガンド結合性ドメイン(SEQ ID NO:16)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、DHFR (SEQ ID NO:15)、またはDHFR (SEQ ID NO:15)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1021]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、PYL1 (SEQ ID NO:17)、またはPYL1 (SEQ ID NO:17)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、ABI1 (SEQ ID NO:18)、またはABI1 (SEQ ID NO:18)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1022]
第1および第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、ペプチドリンカーによって隔てられている、本発明1001〜1021のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1023]
第1および第2の多量体化リガンド結合性ドメインが直接融合している、本発明1001〜1021のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1024]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、第2の多量体化リガンド結合性ドメインのN末端に位置する、本発明1001〜1023のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1025]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、第2の多量体化リガンド結合性ドメインのC末端に位置する、本発明1001〜1024のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1026]
前記少なくとも1つのエクトドメインが、
(iii)スイッチドメインと膜貫通ドメインとの間に位置する、ヒンジ
を含む、本発明1001〜1025のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1027]
前記ヒンジが、CD8αヒンジ、IgG1ヒンジおよびFcγRIIIαヒンジからなる群より選択される、本発明1026のキメラ抗原受容体。
[本発明1028]
前記ヒンジ領域がCD8αヒンジである、本発明1026または1027のキメラ抗原受容体。
[本発明1029]
前記シグナル伝達ドメインが、TCRζ、FcRγ、FcRβ、FcRε、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、CD5、CD22、CD79a、CD79bおよびCD66dに由来する、本発明1001〜1028のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1030]
前記シグナル伝達ドメインがCD3ζシグナル伝達ドメインを含む、本発明1001〜1029のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1031]
一本鎖CARである、本発明1001〜1030のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1032]
前記エンドドメインが共刺激ドメインを含む、本発明1031のキメラ抗原受容体。
[本発明1033]
共刺激ドメインが、CD27、CD28、4-1BB、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、リンパ球機能関連抗原-1 (LFA-1)、CD2、CD7、CD8、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83と特異的に結合するリガンド、およびそれらの任意の組み合わせから選択される共刺激分子の細胞質ドメインに由来する、本発明1032のキメラ抗原受容体。
[本発明1034]
共刺激ドメインが4-1BBからの共刺激ドメインである、本発明1032のキメラ抗原受容体。
[本発明1035]
多重鎖CARである、本発明1001〜1030のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1036]
前記CARの少なくとも1つのエクトドメインおよび少なくとも1つのエンドドメインが、同じポリペプチド鎖上になく、それぞれが膜貫通ドメインを含む少なくとも2つの異なるポリペプチド鎖上にあり、該少なくとも2つの異なるポリペプチド鎖が相互作用して、二量体または多量体のキメラ抗原受容体を形成する、本発明1035のキメラ抗原受容体。
[本発明1037]
少なくとも1つの膜貫通ドメインと、共刺激ドメインを含む少なくとも1つのエンドドメインとを含む第3のポリペプチド鎖をさらに含む、本発明1035または1036のキメラ抗原受容体。
[本発明1038]
共刺激ドメインが、CD27、CD28、4-1BB、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、リンパ球機能関連抗原-1 (LFA-1)、CD2、CD7、CD8、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83と特異的に結合するリガンド、およびそれらの任意の組み合わせから選択される共刺激分子の細胞質ドメインに由来する、本発明1037のキメラ抗原受容体。
[本発明1039]
共刺激ドメインが4-1BBからの共刺激ドメインである、本発明1037のキメラ抗原受容体。
[本発明1040]
前記少なくとも2つの異なるポリペプチド鎖が、FcεRIα鎖、FcεRIβ鎖および/もしくはFcεRIγ鎖の一部、またはその変異体を含む、本発明1036〜1039のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1041]
前記エクトドメインを含むポリペプチド鎖が、高親和性IgE受容体(FcεRI)のα鎖からの膜貫通ドメインを含む、本発明1040のキメラ抗原受容体。
[本発明1042]
前記シグナル伝達ドメインを含むエンドドメインを含むポリペプチド鎖が、FcεRIのγ鎖またはβ鎖からの膜貫通ドメインを含む、本発明1040または1041のキメラ抗原受容体。
[本発明1043]
前記共刺激ドメインを含むエンドドメインを含むポリペプチド鎖が、FcεRIのγ鎖またはβ鎖からの膜貫通ドメインを含む、本発明1040〜1042のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1044]
前記CARが、多量体化リガンドの非存在下での該CARを発現する免疫細胞の細胞溶解活性と比較して、対応する多量体化リガンドの存在下では、モジュレートされた細胞溶解活性を該免疫細胞に与える、本発明1001〜1043のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1045]
前記CARが、多量体化リガンドの非存在下での該CARを発現する免疫細胞の細胞溶解活性と比較して、対応する多量体化リガンドの存在下では、増加した細胞溶解活性を該免疫細胞に与える、本発明1001〜1044のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1046]
前記CARが、多量体化リガンドの非存在下での該CARを発現する免疫細胞の細胞溶解活性と比較して、対応する多量体化リガンドの存在下では、減少した細胞溶解活性を該免疫細胞に与える、本発明1001〜1044のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1047]
本発明1001〜1046のいずれかのキメラ抗原受容体をコードするヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
[本発明1048]
本発明1035〜1046のいずれかの多重鎖CARを構成する2本以上のポリペプチド鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
[本発明1049]
本発明1047または1048のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
[本発明1050]
(i) 免疫細胞を提供する段階；および
(ii) 該免疫細胞の表面に、本発明1001〜1046のいずれかの少なくとも1つのキメラ抗原受容体を発現させる段階
を含む、免疫細胞を遺伝子操作するための方法。
[本発明1051]
(a) 免疫細胞を提供する段階；
(b) 該細胞に、本発明1037または1038の少なくとも1つのポリヌクレオチド、または本発明1036のベクターを導入する段階；および
(c) 該細胞において前記キメラ抗原受容体を発現させる段階
を含む、本発明1050の方法。
[本発明1052]
(iii)前記免疫細胞の表面に、少なくとも1つの共刺激受容体を発現させる段階
をさらに含む、本発明1050または1051の方法。
[本発明1053]
(d) 前記細胞に、共刺激受容体をコードするヌクレオチド配列を含む少なくとも1つのポリヌクレオチドを導入する段階；および
(e) 該少なくとも1つの共刺激受容体を発現させる段階
をさらに含む、本発明1051または1052の方法。
[本発明1054]
前記共刺激受容体がNKG2DおよびDAP10からなる群より選択される、本発明1052または1053の方法。
[本発明1055]
本発明1050〜1054のいずれかの方法に従って得ることができる、免疫細胞。
[本発明1056]
本発明1001〜1046のいずれかの少なくとも1つのキメラ抗原受容体を含む、免疫細胞。
[本発明1057]
内因性mTORタンパク質のアミノ酸配列内に、
セリンが別のアミノ酸で置き換えられる2035位でのアミノ酸置換を含む、1つまたは複数のアミノ酸置換
を含む、本発明1056の免疫細胞。
[本発明1058]
内因性FKBP12遺伝子が不活性化されている、本発明1056または1057の免疫細胞。
[本発明1059]
T細胞である、本発明1055〜1058のいずれかの免疫細胞。
[本発明1060]
好ましくはドナーから分離された、ウイルス特異的T細胞(VST)である、本発明1055〜1058のいずれかの免疫細胞。
[本発明1061]
炎症性Tリンパ球、細胞傷害性Tリンパ球、制御性Tリンパ球またはヘルパーTリンパ球に由来する、本発明1055〜1060のいずれかの免疫細胞。
[本発明1062]
細胞傷害性Tリンパ球に由来する、本発明1055〜1061のいずれかの免疫細胞。
[本発明1063]
医薬として使用するための、本発明1055〜1062のいずれかの免疫細胞。
[本発明1064]
がんまたはウイルス感染の治療に使用するための、本発明1055〜1063のいずれかの免疫細胞。
[本発明1065]
固形腫瘍の治療に使用するための、本発明1055〜1063のいずれかの免疫細胞。
[本発明1066]
B細胞悪性腫瘍の治療に使用するための、本発明1055〜1063のいずれかの免疫細胞。
[本発明1067]
第1および第2の多量体化リガンド結合性ドメインに結合することができる多価リガンドと組み合わせて使用するためのものである、本発明1063〜1066のいずれかの免疫細胞。
[本発明1068]
(a) 本発明1001〜1046のいずれかの少なくとも1つのキメラ抗原受容体を含む免疫細胞を提供する段階
(b) 該免疫細胞を患者に投与する段階
を含む、治療を必要とする患者を治療するための方法。
[本発明1069]
前記方法が、
(c) 第1および第2の多量体化リガンド結合性ドメインに結合することができる多価リガンドの有効量を患者に投与する段階
をさらに含む、本発明1068の患者を治療するための方法。
[本発明1070]
段階(a)のもとでの前記免疫細胞がドナーから回収される(同種異系モード)、本発明1068または1069の患者を治療するための方法。
[本発明1071]
段階(a)のもとでの前記免疫細胞が前記治療を必要とする患者から回収される(自家モード)、本発明1068または1069の患者を治療するための方法。
[本発明1001]
キメラ抗原受容体(CAR)であって、
(a)(i) 細胞外抗原結合性ドメインと、
(ii) 少なくとも第1の多量体化リガンド結合性ドメインおよび第2の多量体化リガンド結合性ドメインを含むスイッチドメインであって、該2つの結合性ドメインが所定の多価リガンドに結合して、該2つの結合性ドメインとそれらに結合可能な多価リガンドとを含む多量体を形成することができる、スイッチドメインと、
を含む少なくとも1つのエクトドメイン；
(b) 少なくとも1つの膜貫通ドメイン；ならびに
(c) シグナル伝達ドメイン、および任意で共刺激ドメインを含む少なくとも1つのエンドドメイン
を含み、該スイッチドメインが細胞外抗原結合性ドメインと膜貫通ドメインとの間に位置していることを特徴とする、キメラ抗原受容体。
[本発明1002]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインおよび第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、化学物質誘導二量体化(CID)システムから誘導される、本発明1001のキメラ抗原受容体。
[本発明1003]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインおよび第2の多量体化リガンド結合性ドメインが同じであるか、または異なっている、本発明1001または1002のキメラ抗原受容体。
[本発明1004]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインおよび第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、FK506結合タンパク質(FKBP12)：mTORのFKBP-ラパマイシン結合ドメイン(FRB)、FKBP12：FKBP12、FKBP(F36V)：FKBP(F36V)、FKBP12：FRB(T2098L)、FKBP12：カルシニューリンA(CnA)、FKBP12：シクロフィリン(CyP)、GyrB：GyrB、GAI：GID1A、GAI：GID1B、GAI：GID1C、Snap-tag：Halo-tag、Snap-tag：CLIP-tag、DHFR：DHFR、グルココルチコイド受容体リガンド結合性ドメイン：DHFR、およびPYL1：ABI1からなる多量体化リガンド結合性ドメインの対から選択される、本発明1001〜1003のいずれかの化学的抗原受容体。
[本発明1005]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、FKBP12 (SEQ ID NO: 1)、またはFKBP12 (SEQ ID NO: 1)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1006]
第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、FKBP12 (SEQ ID NO: 1)、またはFKBP12 (SEQ ID NO: 1)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1007]
第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、FRB (SEQ ID NO: 2)、またはFRB (SEQ ID NO: 2)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1005のキメラ抗原受容体。
[本発明1008]
第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、T2098にアミノ酸置換を含むFRBの変異体であり、T2098がロイシンで置き換えられている(SEQ ID NO: 4)、本発明1005のキメラ抗原受容体。
[本発明1009]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、SEQ ID NO: 3に示されるアミノ酸配列を有するFKBP12(F36V)であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、SEQ ID NO: 3に示されるアミノ酸配列を有するFKBP12(F36V)である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1010]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、FKBP12 (SEQ ID NO: 1)、またはFKBP12 (SEQ ID NO: 1)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、カルシニューリンA(CnA)(SEQ ID NO: 5)、またはCnA (SEQ ID NO: 5)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1011]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、FKBP12 (SEQ ID NO: 1)、またはFKBP12 (SEQ ID NO: 1)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、シクロフィリン(CyP)(SEQ ID NO: 6)、またはCyP (SEQ ID NO: 6)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1012]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインおよび第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、GyrB (SEQ ID NO: 7)、そのクメルマイシン結合性断片、またはGyrB (SEQ ID NO: 7)もしくはそのクメルマイシン結合性断片に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体から選択される、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1013]
クメルマイシン結合性断片が、GyrBの24KDaアミノ末端サブドメインである、本発明1012のキメラ抗原受容体。
[本発明1014]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、GAI (SEQ ID NO: 8)、またはGAI (SEQ ID NO: 8)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、GID1A (SEQ ID NO: 9)、またはGID1A (SEQ ID NO: 9)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1015]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、GAI (SEQ ID NO: 8)、またはGAI (SEQ ID NO: 8)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、GID1B (SEQ ID NO:10)、またはGID1B (SEQ ID NO:10)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1016]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、GAI (SEQ ID NO: 8)、またはGAI (SEQ ID NO: 8)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、GID1C (SEQ ID NO:11)、またはGID1C (SEQ ID NO:11)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1017]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、Snap-tag(SEQ ID NO:12)、またはSnap-tag(SEQ ID NO:12)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、HaloTag (SEQ ID NO:13)、またはHaloTag (SEQ ID NO:13)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1018]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、Snap-tag(SEQ ID NO:12)、またはSnap-tag(SEQ ID NO:12)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、CLIP-tag(SEQ ID NO:14)、またはCLIP-tag(SEQ ID NO:14)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1019]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、DHFR (SEQ ID NO:15)、またはDHFR (SEQ ID NO:15)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、DHFR (SEQ ID NO:15)、またはDHFR (SEQ ID NO:15)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1020]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、グルココルチコイド受容体リガンド結合性ドメイン(SEQ ID NO:16)、またはグルココルチコイド受容体リガンド結合性ドメイン(SEQ ID NO:16)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、DHFR (SEQ ID NO:15)、またはDHFR (SEQ ID NO:15)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1021]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、PYL1 (SEQ ID NO:17)、またはPYL1 (SEQ ID NO:17)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、ABI1 (SEQ ID NO:18)、またはABI1 (SEQ ID NO:18)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1022]
第1および第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、ペプチドリンカーによって隔てられている、本発明1001〜1021のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1023]
第1および第2の多量体化リガンド結合性ドメインが直接融合している、本発明1001〜1021のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1024]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、第2の多量体化リガンド結合性ドメインのN末端に位置する、本発明1001〜1023のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1025]
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、第2の多量体化リガンド結合性ドメインのC末端に位置する、本発明1001〜1024のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1026]
前記少なくとも1つのエクトドメインが、
(iii)スイッチドメインと膜貫通ドメインとの間に位置する、ヒンジ
を含む、本発明1001〜1025のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1027]
前記ヒンジが、CD8αヒンジ、IgG1ヒンジおよびFcγRIIIαヒンジからなる群より選択される、本発明1026のキメラ抗原受容体。
[本発明1028]
前記ヒンジ領域がCD8αヒンジである、本発明1026または1027のキメラ抗原受容体。
[本発明1029]
前記シグナル伝達ドメインが、TCRζ、FcRγ、FcRβ、FcRε、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、CD5、CD22、CD79a、CD79bおよびCD66dに由来する、本発明1001〜1028のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1030]
前記シグナル伝達ドメインがCD3ζシグナル伝達ドメインを含む、本発明1001〜1029のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1031]
一本鎖CARである、本発明1001〜1030のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1032]
前記エンドドメインが共刺激ドメインを含む、本発明1031のキメラ抗原受容体。
[本発明1033]
共刺激ドメインが、CD27、CD28、4-1BB、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、リンパ球機能関連抗原-1 (LFA-1)、CD2、CD7、CD8、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83と特異的に結合するリガンド、およびそれらの任意の組み合わせから選択される共刺激分子の細胞質ドメインに由来する、本発明1032のキメラ抗原受容体。
[本発明1034]
共刺激ドメインが4-1BBからの共刺激ドメインである、本発明1032のキメラ抗原受容体。
[本発明1035]
多重鎖CARである、本発明1001〜1030のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1036]
前記CARの少なくとも1つのエクトドメインおよび少なくとも1つのエンドドメインが、同じポリペプチド鎖上になく、それぞれが膜貫通ドメインを含む少なくとも2つの異なるポリペプチド鎖上にあり、該少なくとも2つの異なるポリペプチド鎖が相互作用して、二量体または多量体のキメラ抗原受容体を形成する、本発明1035のキメラ抗原受容体。
[本発明1037]
少なくとも1つの膜貫通ドメインと、共刺激ドメインを含む少なくとも1つのエンドドメインとを含む第3のポリペプチド鎖をさらに含む、本発明1035または1036のキメラ抗原受容体。
[本発明1038]
共刺激ドメインが、CD27、CD28、4-1BB、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、リンパ球機能関連抗原-1 (LFA-1)、CD2、CD7、CD8、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83と特異的に結合するリガンド、およびそれらの任意の組み合わせから選択される共刺激分子の細胞質ドメインに由来する、本発明1037のキメラ抗原受容体。
[本発明1039]
共刺激ドメインが4-1BBからの共刺激ドメインである、本発明1037のキメラ抗原受容体。
[本発明1040]
前記少なくとも2つの異なるポリペプチド鎖が、FcεRIα鎖、FcεRIβ鎖および/もしくはFcεRIγ鎖の一部、またはその変異体を含む、本発明1036〜1039のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1041]
前記エクトドメインを含むポリペプチド鎖が、高親和性IgE受容体(FcεRI)のα鎖からの膜貫通ドメインを含む、本発明1040のキメラ抗原受容体。
[本発明1042]
前記シグナル伝達ドメインを含むエンドドメインを含むポリペプチド鎖が、FcεRIのγ鎖またはβ鎖からの膜貫通ドメインを含む、本発明1040または1041のキメラ抗原受容体。
[本発明1043]
前記共刺激ドメインを含むエンドドメインを含むポリペプチド鎖が、FcεRIのγ鎖またはβ鎖からの膜貫通ドメインを含む、本発明1040〜1042のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1044]
前記CARが、多量体化リガンドの非存在下での該CARを発現する免疫細胞の細胞溶解活性と比較して、対応する多量体化リガンドの存在下では、モジュレートされた細胞溶解活性を該免疫細胞に与える、本発明1001〜1043のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1045]
前記CARが、多量体化リガンドの非存在下での該CARを発現する免疫細胞の細胞溶解活性と比較して、対応する多量体化リガンドの存在下では、増加した細胞溶解活性を該免疫細胞に与える、本発明1001〜1044のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1046]
前記CARが、多量体化リガンドの非存在下での該CARを発現する免疫細胞の細胞溶解活性と比較して、対応する多量体化リガンドの存在下では、減少した細胞溶解活性を該免疫細胞に与える、本発明1001〜1044のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1047]
本発明1001〜1046のいずれかのキメラ抗原受容体をコードするヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
[本発明1048]
本発明1035〜1046のいずれかの多重鎖CARを構成する2本以上のポリペプチド鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
[本発明1049]
本発明1047または1048のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
[本発明1050]
(i) 免疫細胞を提供する段階；および
(ii) 該免疫細胞の表面に、本発明1001〜1046のいずれかの少なくとも1つのキメラ抗原受容体を発現させる段階
を含む、免疫細胞を遺伝子操作するための方法。
[本発明1051]
(a) 免疫細胞を提供する段階；
(b) 該細胞に、本発明1037または1038の少なくとも1つのポリヌクレオチド、または本発明1036のベクターを導入する段階；および
(c) 該細胞において前記キメラ抗原受容体を発現させる段階
を含む、本発明1050の方法。
[本発明1052]
(iii)前記免疫細胞の表面に、少なくとも1つの共刺激受容体を発現させる段階
をさらに含む、本発明1050または1051の方法。
[本発明1053]
(d) 前記細胞に、共刺激受容体をコードするヌクレオチド配列を含む少なくとも1つのポリヌクレオチドを導入する段階；および
(e) 該少なくとも1つの共刺激受容体を発現させる段階
をさらに含む、本発明1051または1052の方法。
[本発明1054]
前記共刺激受容体がNKG2DおよびDAP10からなる群より選択される、本発明1052または1053の方法。
[本発明1055]
本発明1050〜1054のいずれかの方法に従って得ることができる、免疫細胞。
[本発明1056]
本発明1001〜1046のいずれかの少なくとも1つのキメラ抗原受容体を含む、免疫細胞。
[本発明1057]
内因性mTORタンパク質のアミノ酸配列内に、
セリンが別のアミノ酸で置き換えられる2035位でのアミノ酸置換を含む、1つまたは複数のアミノ酸置換
を含む、本発明1056の免疫細胞。
[本発明1058]
内因性FKBP12遺伝子が不活性化されている、本発明1056または1057の免疫細胞。
[本発明1059]
T細胞である、本発明1055〜1058のいずれかの免疫細胞。
[本発明1060]
好ましくはドナーから分離された、ウイルス特異的T細胞(VST)である、本発明1055〜1058のいずれかの免疫細胞。
[本発明1061]
炎症性Tリンパ球、細胞傷害性Tリンパ球、制御性Tリンパ球またはヘルパーTリンパ球に由来する、本発明1055〜1060のいずれかの免疫細胞。
[本発明1062]
細胞傷害性Tリンパ球に由来する、本発明1055〜1061のいずれかの免疫細胞。
[本発明1063]
医薬として使用するための、本発明1055〜1062のいずれかの免疫細胞。
[本発明1064]
がんまたはウイルス感染の治療に使用するための、本発明1055〜1063のいずれかの免疫細胞。
[本発明1065]
固形腫瘍の治療に使用するための、本発明1055〜1063のいずれかの免疫細胞。
[本発明1066]
B細胞悪性腫瘍の治療に使用するための、本発明1055〜1063のいずれかの免疫細胞。
[本発明1067]
第1および第2の多量体化リガンド結合性ドメインに結合することができる多価リガンドと組み合わせて使用するためのものである、本発明1063〜1066のいずれかの免疫細胞。
[本発明1068]
(a) 本発明1001〜1046のいずれかの少なくとも1つのキメラ抗原受容体を含む免疫細胞を提供する段階
(b) 該免疫細胞を患者に投与する段階
を含む、治療を必要とする患者を治療するための方法。
[本発明1069]
前記方法が、
(c) 第1および第2の多量体化リガンド結合性ドメインに結合することができる多価リガンドの有効量を患者に投与する段階
をさらに含む、本発明1068の患者を治療するための方法。
[本発明1070]
段階(a)のもとでの前記免疫細胞がドナーから回収される(同種異系モード)、本発明1068または1069の患者を治療するための方法。
[本発明1071]
段階(a)のもとでの前記免疫細胞が前記治療を必要とする患者から回収される(自家モード)、本発明1068または1069の患者を治療するための方法。
Claims (15)
- キメラ抗原受容体(CAR)であって、
(a)(i) 細胞外抗原結合性ドメインと、
(ii) 少なくとも第1の多量体化リガンド結合性ドメインおよび第2の多量体化リガンド結合性ドメインを含むスイッチドメインであって、該2つの結合性ドメインが所定の多価リガンドに結合して、該2つの結合性ドメインとそれらに結合可能な多価リガンドとを含む多量体を形成することができる、スイッチドメインと、
を含む少なくとも1つのエクトドメイン；
(b) 少なくとも1つの膜貫通ドメイン；ならびに
(c) シグナル伝達ドメイン、および任意で共刺激ドメインを含む少なくとも1つのエンドドメイン
を含み、該スイッチドメインが細胞外抗原結合性ドメインと膜貫通ドメインとの間に位置していることを特徴とする、キメラ抗原受容体。 - 第1の多量体化リガンド結合性ドメインおよび第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、化学物質誘導二量体化(CID)システムから誘導される、請求項1記載のキメラ抗原受容体。
- 第1の多量体化リガンド結合性ドメインおよび第2の多量体化リガンド結合性ドメインが同じであるか、または異なっている、請求項1または2記載のキメラ抗原受容体。
- 第1の多量体化リガンド結合性ドメインおよび第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、FK506結合タンパク質(FKBP12)：mTORのFKBP-ラパマイシン結合ドメイン(FRB)、FKBP12：FKBP12、FKBP(F36V)：FKBP(F36V)、FKBP12：FRB(T2098L)、FKBP12：カルシニューリンA(CnA)、FKBP12：シクロフィリン(CyP)、GyrB：GyrB、GAI：GID1A、GAI：GID1B、GAI：GID1C、Snap-tag：Halo-tag、Snap-tag：CLIP-tag、DHFR：DHFR、グルココルチコイド受容体リガンド結合性ドメイン：DHFR、およびPYL1：ABI1からなる多量体化リガンド結合性ドメインの対から選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、FKBP12 (SEQ ID NO: 1)、もしくはFKBP12 (SEQ ID NO: 1)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、FRB (SEQ ID NO: 2)、もしくはFRB (SEQ ID NO: 2)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、または、
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、FKBP12 (SEQ ID NO: 1)、もしくはFKBP12 (SEQ ID NO: 1)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、カルシニューリンA(CnA)(SEQ ID NO: 5)、もしくはCnA (SEQ ID NO: 5)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、または、
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、FKBP12 (SEQ ID NO: 1)、もしくはFKBP12 (SEQ ID NO: 1)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、シクロフィリン(CyP)(SEQ ID NO: 6)、もしくはCyP (SEQ ID NO: 6)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、または、
第1の多量体化リガンド結合性ドメインおよび第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、GyrB (SEQ ID NO: 7)、そのクメルマイシン結合性断片、もしくはGyrB (SEQ ID NO: 7)もしくはそのクメルマイシン結合性断片に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体から選択される、または、
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、GAI (SEQ ID NO: 8)、もしくはGAI (SEQ ID NO: 8)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、GID1A (SEQ ID NO: 9)、もしくはGID1A (SEQ ID NO: 9)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、または、
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、GAI (SEQ ID NO: 8)、もしくはGAI (SEQ ID NO: 8)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、GID1B (SEQ ID NO:10)、もしくはGID1B (SEQ ID NO:10)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、または、
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、GAI (SEQ ID NO: 8)、もしくはGAI (SEQ ID NO: 8)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、GID1C (SEQ ID NO:11)、もしくはGID1C (SEQ ID NO:11)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、または、
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、Snap-tag(SEQ ID NO:12)、もしくはSnap-tag(SEQ ID NO:12)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、HaloTag (SEQ ID NO:13)、もしくはHaloTag (SEQ ID NO:13)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、または、
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、Snap-tag(SEQ ID NO:12)、もしくはSnap-tag(SEQ ID NO:12)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、CLIP-tag(SEQ ID NO:14)、もしくはCLIP-tag(SEQ ID NO:14)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、または、
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、DHFR (SEQ ID NO:15)、もしくはDHFR (SEQ ID NO:15)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、DHFR (SEQ ID NO:15)、もしくはDHFR (SEQ ID NO:15)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、または、
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、グルココルチコイド受容体リガンド結合性ドメイン(SEQ ID NO:16)、もしくはグルココルチコイド受容体リガンド結合性ドメイン(SEQ ID NO:16)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、DHFR (SEQ ID NO:15)、もしくはDHFR (SEQ ID NO:15)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、または、
第1の多量体化リガンド結合性ドメインが、PYL1 (SEQ ID NO:17)、もしくはPYL1 (SEQ ID NO:17)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体であり、かつ第2の多量体化リガンド結合性ドメインが、ABI1 (SEQ ID NO:18)、もしくはABI1 (SEQ ID NO:18)に対して少なくとも80％、例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％もしくは少なくとも99％、の配列同一性を有するその変異体である、請求項1〜3のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。 - 前記少なくとも1つのエクトドメインが、
(iii)スイッチドメインと膜貫通ドメインとの間に位置する、ヒンジ
を含む、請求項1〜5のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。 - 請求項1〜6のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体をコードするヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
- (i) 免疫細胞を提供する段階；および
(ii) 該免疫細胞の表面に、請求項1〜6のいずれか一項記載の少なくとも1つのキメラ抗原受容体を発現させる段階
を含む、免疫細胞を遺伝子操作するための方法。 - (iii)前記免疫細胞の表面に、少なくとも1つの共刺激受容体を発現させる段階
をさらに含む、請求項8記載の方法。 - 前記共刺激受容体がNKG2DおよびDAP10からなる群より選択される、請求項9記載の方法。
- 請求項1〜6のいずれか一項記載の少なくとも1つのキメラ抗原受容体を含む、免疫細胞。
- 内因性mTORタンパク質のアミノ酸配列内に、
セリンが別のアミノ酸で置き換えられる2035位でのアミノ酸置換を含む、1つまたは複数のアミノ酸置換
を含む、請求項11記載の免疫細胞。 - 内因性FKBP12遺伝子が不活性化されている、請求項11または12記載の免疫細胞。
- がんまたはウイルス感染の治療のための医薬の調製における、請求項11〜13のいずれか一項記載の免疫細胞の使用。
- B細胞悪性腫瘍の治療のための医薬の調製における、請求項11〜13のいずれか一項記載の免疫細胞の使用。
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