JP2016513709A5 - - Google Patents

Claims (16)

1. 式Ｉ
   

   

   
   （式中、各Ｒは独立して水素、ハロゲン、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
   ｎ＝０〜４である）
   の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を調製する方法であって、
   ａ）式ＩＩＩのアシル化アニリン化合物を得るために、三ハロゲン化アルミニウム及び三ハロゲン化ホウ素の存在下でクロロアセトニトリルを用いて式ＩＩのアニリン化合物をアシル化すること
   

   

   
   ；
   ｂ）式ＩＶのジエチルエステル化合物を得るために、アセトアミドジエチルマロナートを用いて式ＩＩＩのアシル化アニリン化合物をアルキル化すること
   

   

   
   ；
   ｃ）式Ｖのアシル化キヌレニン化合物を得るために、式ＩＶのジエチルエステル化合物からカルボキシル基を除去すること
   

   

   
   ；及び
   ｄ）式Ｉの化合物を得るために、酵素を用いて式Ｖのアシル化キヌレニン化合物を分解すること
   

   

   
   を含む上記方法。
2. 酵素がアスペルギルス・メリウス（ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｍｅｌｌｅｕｓ）由来のアシラーゼＩである、請求項１に記載の方法。
3. 少なくとも１０ｇの式Ｉの化合物が生成される、請求項１に記載の方法。
4. アシル化するステップａ）が、クロロアセトニトリルを０〜１０℃の第１の温度にてアニリン化合物ＩＩ、三ハロゲン化ホウ素、及び三ハロゲン化アルミニウムのトルエン溶液に添加することに続き、５５〜６０℃の第２の温度に加熱することを含む、請求項１に記載の方法。
5. アルキル化するステップｂ）がアルカリ金属塩の存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
6. アルカリ金属塩がヨウ化ナトリウムである、請求項５に記載の方法。
7. 式Ｉａ
   

   

   
   の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を調製する方法であって、
   ａ）１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（ＩＩＩａ）を得るために、三ハロゲン化アルミニウム及び三ハロゲン化ホウ素の存在下でクロロアセトニトリルを用いて３−クロロアニリン（ＩＩａ）をアシル化すること
   

   

   
   ；
   ｂ）２−アセチルアミノ−２−［２−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−マロン酸ジエチルエステル（ＩＶａ）を得るために、アセトアミドジエチルマロナートを用いて１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（ＩＩＩａ）をアルキル化すること
   

   

   
   ；
   ｃ）２−アセチルアミノ−４−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（Ｖａ）を得るために、２−アセチルアミノ−２−［２−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−マロン酸ジエチルエステル（ＩＶａ）からカルボキシル基を除去すること
   

   

   
   ；及び
   ｄ）酵素を用いて２−アセチルアミノ−４−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（Ｖａ）を式Ｉａの化合物に分解すること
   

   

   
   を含む上記方法。
8. 酵素がアスペルギルス・メリウス（ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｍｅｌｌｅｕｓ）由来のアシラーゼＩである、請求項７に記載の方法。
9. 少なくとも１０ｇの式Ｉａの化合物が生成される、請求項７に記載の方法。
10. 少なくとも１００ｇの式Ｉａの化合物が生成される、請求項９に記載の方法。
11. 少なくとも５００ｇの式Ｉａの化合物が生成される、請求項１０に記載の方法。
12. アシル化するステップが、クロロアセトニトリルを０〜１０℃の第１の温度にて３−クロロアニリン、三ハロゲン化ホウ素、及び三ハロゲン化アルミニウムのトルエン溶液に添加することに続き、５５〜６０℃の第２の温度に加熱することを含む、請求項７に記載の方法。
13. アルキル化するステップがアルカリ金属塩の存在下で実施される、請求項７に記載の方法。
14. アルカリ金属塩がヨウ化ナトリウムである、請求項１３に記載の方法。
15. ２−アセチルアミノ−２−［２−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−マロン酸ジエチルエステル（ＩＶａ）．
16. ２−アセチルアミノ−４−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（Ｖａ）．