JP2016513709A - キラルキヌレニン化合物の合成方法 - Google Patents

キラルキヌレニン化合物の合成方法 Download PDF

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Abstract

キラルキヌレニン化合物を含む化合物を合成する方法が提供される。方法は大規模製造に適し、キラルキヌレニン化合物を高化学的純度及び高キラル純度で生成する。

Description

本出願は、２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８５，８０７号の優先権を主張するものであり、その開示は全て、参照することにより本明細書に組込まれる。
本発明は、キラルキヌレニン化合物及び関連化合物を含む化合物を合成する方法に関する。
キヌレン酸は、抗けいれん作用及び神経保護作用を有し、代謝に関連する脳の構成成分である（Ｓｔｏｎｅ、Ｔ．Ｗ．；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９３、４５、３０９〜３７９）。キヌレン酸の様々な誘導体及びそのキヌレニン前駆体の生物学的活性が研究されてきた（Ｃａｍａｃｈｏ，Ｅ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、２６３〜２７４；Ｖａｒａｓｉ，Ｍ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３１、１１〜２１；Ｓａｌｉｔｕｒｏ，Ｆ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、３３４〜３３６）。キヌレニン化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏでキヌレン酸に変換される。
Ｓａｌｉｔｕｒｏらによって記載されたエナンチオ選択的合成は、グラム量のＬ−４−クロロキヌレニンの合成に用いられた（Ｓａｌｉｔｕｒｏ，Ｆ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、３３４〜３３６）。この合成法は、塩化トリメチルスズ、水素化ナトリウム、及びｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの試薬を使用していることやある種の構成要素が欠けているため、より大きな商業生産規模へ拡大するためには実用的ではなかった。
４−クロロキヌレニンのラセミ合成は、Ｖａｒａｓａｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３１、１１〜２１に報告されている。しかし、溶解度が低いため、ジアステレオマー塩の結晶化によるエナンチオマーの分離を目指した実験は成功せず、ＨＰＬＣも実質的には成功しなかった。
毒性のある試薬若しくは極めて反応性に富む試薬、又は大規模な精製技術の使用を必要としない、市販の試薬を用いたキラルキヌレニン、及び関連化合物を含む合成化合物の簡便な合成法に対する必要性が存在する。大規模製造に適し、キラルキヌレニン、及び関連化合物を高い化学的純度及び高いキラル純度で生成することができる合成法に対する必要性が存在する。
本明細書に引用する出版物、特許、及び特許出願は全て、あらゆる目的のためにその全体を参照することによって本明細書に組込まれる。
キラルキヌレニン化合物及び関連化合物を含む化合物を合成する方法が提供される。特定の実施形態においては、Ｌ−４−クロロキヌレニンを合成する方法が提供される。ある種の実施形態においては、合成法は、有利には市販の試薬を使用し、毒性のある試薬若しくは極めて反応性に富む試薬、又は大規模な精製技術の使用を回避する。ある種の実施形態においては、大規模製造に適し、高化学的純度及び高キラル純度でキラルキヌレニン化合物及び関連化合物を含む化合物を生成する合成法が提供される。
一実施形態においては、本開示は、式Ｉ
Figure 2016513709
（式中、各Ｒは独立して水素、ハロゲン、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
ｎ＝０〜４である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を調製する方法であって、
ａ）式ＩＩＩのアシル化アニリン化合物を得るために、三ハロゲン化アルミニウム及び三ハロゲン化ホウ素の存在下でクロロアセトニトリルを用いて式ＩＩのアニリン化合物をアシル化すること
Figure 2016513709
；
ｂ）式ＩＶのジエチルエステル化合物を得るために、アセトアミドジエチルマロナートを用いて式ＩＩＩのアシル化アニリン化合物をアルキル化すること
Figure 2016513709
；
ｃ）式Ｖのアシル化キヌレニン化合物を得るために、式ＩＶのジエチルエステル化合物からカルボキシル基を除去すること
Figure 2016513709
；及び
ｄ）式Ｉの化合物を得るために、酵素を用いて式Ｖのアシル化キヌレニン化合物を分解すること
Figure 2016513709
を含む方法を提供する。一部の実施形態においては、酵素がアスペルギルス・メリウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｍｅｌｌｅｕｓ）由来のアシラーゼＩである。他の実施形態においては、少なくとも１０ｇの式Ｉの化合物が生成される。他の実施形態においては、少なくとも１００ｇの式Ｉの化合物が生成される。他の実施形態においては、少なくとも５００ｇの式Ｉの化合物が生成される。他の実施形態においては、アシル化するステップａ）が、クロロアセトニトリルを０〜１０℃の第１の温度にてアニリン化合物ＩＩ、三ハロゲン化ホウ素、及び三ハロゲン化アルミニウムのトルエン溶液に添加することに続き、５５〜６０℃の第２の温度に加熱することを含む。他の実施形態においては、アルキル化するステップｂ）がアルカリ金属塩の存在下で実施される。他の実施形態においては、アルカリ金属塩がヨウ化ナトリウムである。
別の実施形態においては、本開示は、式Ｉａ
Figure 2016513709
の化合物を調製する方法であって、
ａ）１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（ＩＩＩａ）を得るために、三ハロゲン化アルミニウム及び三ハロゲン化ホウ素の存在下でクロロアセトニトリルを用いて３−クロロアニリン（ＩＩａ）をアシル化すること
Figure 2016513709
；
ｂ）２−アセチルアミノ−２−［２−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−マロン酸ジエチルエステル（ＩＶａ）を得るために、アセトアミドジエチルマロナートを用いて１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（ＩＩＩａ）をアルキル化すること
Figure 2016513709
；
ｃ）２−アセチルアミノ−４−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（Ｖａ）を得るために、２−アセチルアミノ−２−［２−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−マロン酸ジエチルエステル（ＩＶａ）からカルボキシル基を除去すること
Figure 2016513709
；及び
ｄ）酵素を用いて２−アセチルアミノ−４−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（Ｖａ）を式Ｉａの化合物に分解すること
Figure 2016513709
を含む方法を提供する。一部の実施形態においては、酵素がアスペルギルス・メリウス由来のアシラーゼＩである。他の実施形態においては、少なくとも１０ｇの式Ｉａの化合物が生成される。他の実施形態においては、少なくとも１００ｇの式Ｉａの化合物が生成される。他の実施形態においては、少なくとも５００ｇの式Ｉａの化合物が生成される。他の実施形態においては、アシル化するステップが、クロロアセトニトリルを０〜１０℃の第１の温度にて３−クロロアニリン、三ハロゲン化ホウ素、及び三ハロゲン化アルミニウムのトルエン溶液に添加することに続き、５５〜６０℃の第２の温度に加熱することを含む。他の実施形態においては、アルキル化するステップがアルカリ金属塩の存在下で実施される。他の実施形態においては、アルカリ金属塩がヨウ化ナトリウムである。
キラルキヌレニン化合物及び関連化合物を含む化合物を調製する方法が提供される。
定義
「アルキル」という用語は、直鎖基、分岐鎖基、環状基、及びそれらの組合せを含む飽和脂肪族基を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルなどの基が挙げられるが、これに限らない。シクロアルキル基は、シクロヘプチルなどの基を含むがこれに限らない一つの環、又はアダマンチル若しくはノルボルニルなどの基を含むがこれに限らない多数の縮合環からなることができる。
「置換アルキル」は、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード）、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボアルコキシ及びカルボキサミドなどの基を含むがこれに限らない一つ又は複数の置換基、又は発明の目的にとって必要な場合には保護基で適切にブロック可能な官能基で置換されたアルキル基を含む。置換アルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、並びに他のパーフルオロ基及びパーハロ基；−ＣＨ２−ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３などが挙げられるがこれに限らない。
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」又は「ハロ」という用語は、本明細書において使用された場合、ＶＩＩａ族元素（１９９０国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）周期表、ＩＵＰＡＣ無機化学命名法１９９０年勧告における１７族元素）を含み、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード置換基を含む。
化合物
キラルキヌレニン化合物及び関連化合物を含む様々な化合物が、本明細書に開示される方法を用いて合成されてもよい。一部の実施形態においては、式Ｉ
Figure 2016513709
（式中、各Ｒは独立して水素、ハロゲン、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
ｎ＝０〜４である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体が合成されてもよい。
キラル中心が示される場合、いずれの立体異性体も本発明の範囲内である。（Ｓ）異性体が開示される場合、対応する（Ｒ）異性体は本発明の範囲内である。（Ｌ）異性体が開示される場合、対応する（Ｄ）異性体は本発明の範囲内である。（Ｒ）異性体が開示される場合、対応する（Ｓ）異性体は本発明の範囲内である。（Ｄ）異性体が開示される場合、対応する（Ｌ）異性体は本発明の範囲内である。
特定の実施形態においては、化合物がＬ−４−クロロキヌレニン（Ｉａ）であり、これは、（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸
Figure 2016513709
という化学名でも呼ばれる。
本明細書において化合物が記載される場合、全ての立体異性体も企図され、それにはジアステレオマー及びエナンチオマーに加え、立体異性体のラセミ混合物を含むがこれに限らない混合物が含まれる。
本発明の化合物の中には、多形性を示すものがあってもよい。本発明の範囲は、本発明による化合物の多形形態の全てを含む。
調製方法
例えば式Ｉ
Figure 2016513709
（式中、各Ｒは独立して水素、ハロゲン、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
ｎ＝０〜４である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を調製する方法が提供される。
例えば式Ｉ
Figure 2016513709
（式中、各Ｒは独立して水素、ハロゲン、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
ｎ＝０〜４である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を調製する方法であって、
ａ）式ＩＩＩのアシル化アニリン化合物を得るために、三ハロゲン化アルミニウム及び三ハロゲン化ホウ素の存在下でクロロアセトニトリルを用いて式ＩＩのアニリン化合物をアシル化すること
Figure 2016513709
；
ｂ）式ＩＶのジエチルエステル化合物を得るために、アセトアミドジエチルマロナートを用いて式ＩＩＩのアシル化アニリン化合物をアルキル化すること
Figure 2016513709
；
ｃ）式Ｖのアシル化キヌレニン化合物を得るために、式ＩＶのジエチルエステル化合物からカルボキシル基を除去すること
Figure 2016513709
；及び
ｄ）式Ｉの化合物を得るために、酵素を用いて式Ｖのアシル化キヌレニン化合物を分解すること
Figure 2016513709
を含む方法が更に提供される。
式Ｉの化合物のＲエナンチオマーも企図される。
一例示的実施形態においては、酵素がアスペルギルス・メリウス由来のアシラーゼＩである。ただし、同様の機能的酵素活性を有する他のアシラーゼ酵素は、当業者には公知である。
別の実施形態においては、開示された方法を用いて少なくとも１０ｇの式Ｉの化合物が生成される。別の実施形態においては、開示された方法を用いて少なくとも１００ｇの式Ｉの化合物が生成される。特定の実施形態においては、開示された方法を用いて少なくとも５００ｇの式Ｉの化合物が生成される。これに代えて、又はこれに加えて、全収率が少なくとも５０％以上である。
別の実施形態においては、アシル化するステップが、クロロアセトニトリルを約０〜１０℃の温度にてアニリン（ＩＩ）、三ハロゲン化ホウ素、及び三ハロゲン化アルミニウムのトルエン溶液に添加することに続き、反応混合物を約５５〜６０℃の温度に加熱することによって実施される。
別の実施形態においては、アルキル化するステップがアルカリ金属塩の存在下で実施される。そうした塩の例は、ナトリウム又はカリウムの塩化物塩、臭化物塩、及びヨウ化物塩である。好適な実施形態においては、アルカリ金属塩がヨウ化ナトリウムである。
別の実施形態においては、式Ｉａ
Figure 2016513709
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を調製する方法であって、
ａ）１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（ＩＩＩａ）を得るために、三ハロゲン化アルミニウム及び三ハロゲン化ホウ素の存在下でクロロアセトニトリルを用いて３−クロロアニリン（ＩＩａ）をアシル化すること
Figure 2016513709
；
ｂ）２−アセチルアミノ−２−［２−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−マロン酸ジエチルエステル（ＩＶａ）を得るために、アセトアミドジエチルマロナートを用いて１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（ＩＩＩａ）をアルキル化すること
Figure 2016513709
；
ｃ）２−アセチルアミノ−４−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（Ｖａ）を得るために、２−アセチルアミノ−２−［２−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−マロン酸ジエチルエステル（ＩＶａ）からカルボキシル基を除去すること
Figure 2016513709
；及び
ｄ）式Ｉａの化合物を得るために、酵素を用いて２−アセチルアミノ−４−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（Ｖａ）を分解すること
Figure 2016513709
を含む方法が提供される。
式Ｉａの化合物のＲエナンチオマーも企図される。
一例示的実施形態においては、酵素がアスペルギルス・メリウス由来のアシラーゼＩである。ただし、同様の機能的酵素活性を有する他のアシラーゼ酵素は、当業者には公知である。
別の実施形態においては、開示された方法を用いて少なくとも１０ｇの式Ｉａの化合物が生成される。別の実施形態においては、開示された方法を用いて少なくとも１００ｇの式Ｉａの化合物が生成される。別の実施形態においては、開示された方法を用いて少なくとも５００ｇの式Ｉａの化合物が生成される。これに代えて、又はこれに加えて、全収率が少なくとも５０％以上である。
別の実施形態においては、アシル化するステップが、クロロアセトニトリルを約０〜１０℃の温度にてアニリン（ＩＩａ）、三ハロゲン化ホウ素、及び三ハロゲン化アルミニウムのトルエン溶液に添加することに続き、反応混合物を約５５〜６０℃の温度に加熱することによって実施される。
別の実施形態においては、アルキル化するステップがアルカリ金属塩の存在下で実施される。そうした塩の例は、ナトリウム又はカリウムの塩化物塩、臭化物塩、及びヨウ化物塩である。好適な実施形態においては、アルカリ金属塩がヨウ化ナトリウムである。
ある種の実施形態においては、方法は、式Ｉ又はＩａの化合物を高純度で、又は高鏡像体過剰率で含む組成物の生成を可能とする。一部の実施形態においては、式Ｉ又はＩａの化合物を含む組成物が、化学的純度及び鏡像体過剰率の両方が約９５％〜約１００％の範囲で提供される。一部の実施形態においては、式Ｉ又はＩａの化合物を含む組成物は、約７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の純度で提供される。他の実施形態においては、式Ｉ又はＩａの化合物を含む組成物は、約７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の鏡像体過剰率（ｅｅ）で、所望のエナンチオマーの高いエナンチオマー純度を有する。
本発明は、以下の非制限的例によって更に理解される。
材料及び方法
試薬及び溶媒は、供給元から受け取ったままの状態で使用した。Ｗａｔｅｒ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８、７５×４．６ｍｍにおいてＴＳＰ−ＳｐｅｃｔｒａＳＹＳＴＥＭ ＨＰＬＣを用いてＨＰＬＣ分析を実行した。溶媒、水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入り水−アセトニトリル（９：１）；勾配、１２分で８０：１０：１０〜０：９０：１０、次いで８０：１０：１０；流量、１ｍｌ／分；波長、２３０ｎｍ。Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ Ｔ、２５０×４．６ｍｍ上で、ＴＳＰ−ＳｐｅｃｔｒａＳＹＳＴＥＭ ＨＰＬＣによって鏡像体過剰率を判定した。溶媒、水／エタノール１：１；流量、１ｍｌ／ｍｉｎ；波長、２３０ｎｍ；ｔＲ、Ｌ−異性体は６．１３分、Ｄ−異性体は１５．６０分。ＨＰＬＣ分析は面積％で報告される。
（例１）
１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（ＩＩＩａ）の調製
０℃のジャケット温度にて、１ＭのＢＣｌ３入りジクロロメタン（４５Ｌ、４５モル、１．１当量）を反応器に移し、トルエン（１３Ｌ）を添加した。−５〜３℃にて、３−クロロアニリン（ＩＩａ、４．５Ｌ、４２モル）のトルエン（３９Ｌ）溶液を３８分かけて添加し、３１分後に三塩化アルミニウム（５．８ｋｇ、４３モル、１．０当量）を添加した。３分後、クロロアセトニトリル（３．４Ｌ、５４モル、１．３当量）のトルエン（３．４Ｌ）溶液を−４〜６℃にて１０分間で添加した。最大ジャケット温度の１００℃で６５℃まで加熱するのに４７分かかり、混合物を６５℃にて一晩撹拌した。４３℃にて反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（８１Ｌ）に４１分かけて添加し、４８℃にて３０分間撹拌した。２０℃に冷却後、相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出（２×４０Ｌ）した。混ぜ合わせた有機相を水（２０．５Ｌ）で洗浄した。ジクロロメタン（７５Ｌ）を減圧下の蒸留（ジャケット温度４５℃）によって除去し、ヘプタン（５５Ｌ）を４０℃の溶液に添加した。５℃への冷却、ろ過、及びヘプタン（１５Ｌ）での洗浄を行うと、１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（ＩＩＩａ、２．５ｋｇ、１２モル、２９％収率、９９．２％ａ／ａＨＰＬＣ）が単離した。
（例２）
２−アセチルアミノ−２−［２−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−マロン酸ジエチルエステル（ＩＶａ）の調製
アセトアミドジエチルマロナート（５．８７ｋｇ、２７．０モル、１．０１当量）のエタノール（３１．５Ｌ）溶液に、２２℃の２１％ナトリウムエトキシド入りエタノール（１２．１Ｌ、３２．４モル、１．２１当量）を添加した。１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（ＩＩＩａ、５．４４ｋｇ、２６．７モル）、ヨウ化ナトリウム（０．６０ｋｇ、４．０モル、０．１５当量）、エタノール（１７Ｌ）、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１７Ｌ）の混合物を４０℃の反応器に投入し、４５℃にて撹拌を２時間継続した。元の体積の４５％まで反応混合物を蒸発させた後、水（３６Ｌ）を添加し、水相をジクロロメタン（３４．５Ｌ、２０Ｌ）で２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を水（１４Ｌ）で洗浄した。元の体積の２５％を減圧下の蒸留によって除去した後、イソプロパノール（３２Ｌ）を添加し、その５０％を留去した。６０℃で、ヘプタン（１１Ｌ）を添加した。混合物を５℃に冷却し、ろ過し、イソプロパノール／ヘプタン１：１（１５Ｌ）で洗浄すると、２−アセチルアミノ−２−［２−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−マロン酸ジエチルエステル（ＩＶａ、５．８６ｋｇ、１５．２モル、５７％収率、９９．５％ａ／ａＨＰＬＣ）が得られた。
（例３）
２−アセチルアミノ−４−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（Ｖａ）の調製
２−アセチルアミノ−２−［２−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−マロン酸ジエチルエステル（ＩＶａ、５．８０ｋｇ、１５．１モル）の水（３．８Ｌ）溶液、ジオキサン（５５Ｌ）、及び３０％ＮａＯＨ（７．７Ｌ、７６．８モル、５．０９当量）を１１０℃のジャケット温度で４５分間加熱して還流した。６５〜７０℃にて酢酸（１２．０Ｌ）を添加し、１１０℃のジャケット温度を維持したまま懸濁液を１．５時間加熱して環流した。飽和ＮａＣｌ水溶液（３０Ｌ）と酢酸エチル（５４Ｌ）を２０℃にて添加し、相を分離し、水相を酢酸エチル／ジオキサン１：１（４０Ｌ）で抽出した。次いで、混ぜ合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１４．５Ｌ）で洗浄した。有機相を乾燥するまで蒸発させ（生成物は完全に蒸発する前に結晶化した）、エタノール（１５．５Ｌ）で揮散させて２−アセチルアミノ−４−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（Ｖａ、３．６５ｋｇ、１２．８モル、８５％収率、９２．７％ａ／ａＨＰＬＣ）を得た。
（例４）
Ｌ−４−クロロキヌレニン（Ｉａ）の調製
２−アセチルアミノ−４−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（Ｖａ、３．５７ｋｇ、１２．６モル）の水（５２Ｌ）溶液、及び０．１Ｍ塩化コバルト（ＩＩ）溶液（１０８ｍＬ、０．０１モル）を３５℃に加熱した。５ＭのＬｉＯＨ入り水（２．５５Ｌ、１２．８モル、１．０２当量）を添加すると溶液（ｐＨ＝８．５）が得られ、それにアシラーゼＩ（０．７９ｋｇ）入り水（３．０Ｌ）を添加した（ｐＨ＝７．３）。５ＭのＬｉＯＨ入り水（０．２１Ｌ）の添加によってｐＨを８．６に調節し、１９時間撹拌した。２０℃にて酢酸エチル／ＴＨＦ１：１（１５．５Ｌ）を添加し、混合物を３２％ＨＣｌ（２．１Ｌ）水溶液で酸性化した。層を分離し、水相をＺｅｔａｃａｒｂｏｎのインラインフィルタでろ過した。有機相を０．１ＮのＨＣｌで２回抽出（２×１１Ｌ）した。ろ液を酢酸エチル／ＴＨＦで２回抽出（２×１３．５Ｌ）した。水層もＺｅｔａｃａｒｂｏｎのインラインフィルタでろ過した。ブタノール（８．０Ｌ）を添加し、減圧下での共沸蒸留によって体積を７Ｌに減少させた。５ＭのＬｉＯＨ（３．７Ｌ）及び３２％ＨＣｌ水溶液（０．５Ｌ）の添加によってｐＨを６．２に調節した。５℃に冷却し、ろ過し、水で洗浄（２×１．５Ｌ）すると、粗Ｌ−４−クロロキヌレニン（Ｉａ）が得られた。Ｌ−４−クロロキヌレニン（Ｉａ）を水（４．０Ｌ）及び５ＭのＬｉＯＨ（１．４Ｌ）にｐＨ＝１１〜１２で溶解し、残渣をろ過し、０．１ＭのＬｉＯＨで洗浄（２×０．３３Ｌ）し、３２％ＨＣｌ（０．８Ｌ）水溶液を添加してｐＨを６．２に再調節すると、懸濁液が得られた。ろ過し、フィルタケーキを水（２×１．０Ｌ）及びエタノール（１．０Ｌ）で洗浄すると、Ｌ−４−クロロキヌレニン（Ｉａ、６０５ｇ、２．４９モル、１９．８％収率、９８．８％ａ／ａＨＰＬＣ）が得られた。

Claims (16)

  1. 式Ｉ
    Figure 2016513709
    （式中、各Ｒは独立して水素、ハロゲン、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
    ｎ＝０〜４である）
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を調製する方法であって、
    ａ）式ＩＩＩのアシル化アニリン化合物を得るために、三ハロゲン化アルミニウム及び三ハロゲン化ホウ素の存在下でクロロアセトニトリルを用いて式ＩＩのアニリン化合物をアシル化すること
    Figure 2016513709
    ；
    ｂ）式ＩＶのジエチルエステル化合物を得るために、アセトアミドジエチルマロナートを用いて式ＩＩＩのアシル化アニリン化合物をアルキル化すること
    Figure 2016513709
    ；
    ｃ）式Ｖのアシル化キヌレニン化合物を得るために、式ＩＶのジエチルエステル化合物からカルボキシル基を除去すること
    Figure 2016513709
    ；及び
    ｄ）式Ｉの化合物を得るために、酵素を用いて式Ｖのアシル化キヌレニン化合物を分解すること
    Figure 2016513709
    を含む上記方法。
  2. 酵素がアスペルギルス・メリウス（ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｍｅｌｌｅｕｓ）由来のアシラーゼＩである、請求項１に記載の方法。
  3. 少なくとも１０ｇの式Ｉの化合物が生成される、請求項１に記載の方法。
  4. 少なくとも１００ｇの式Ｉの化合物が生成される、請求項３に記載の方法。
  5. 少なくとも５００ｇの式Ｉの化合物が生成される、請求項４に記載の方法。
  6. アシル化するステップａ）が、クロロアセトニトリルを０〜１０℃の第１の温度にてアニリン化合物ＩＩ、三ハロゲン化ホウ素、及び三ハロゲン化アルミニウムのトルエン溶液に添加することに続き、５５〜６０℃の第２の温度に加熱することを含む、請求項１に記載の方法。
  7. アルキル化するステップｂ）がアルカリ金属塩の存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
  8. アルカリ金属塩がヨウ化ナトリウムである、請求項７に記載の方法。
  9. 式Ｉａ
    Figure 2016513709
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を調製する方法であって、
    ａ）１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（ＩＩＩａ）を得るために、三ハロゲン化アルミニウム及び三ハロゲン化ホウ素の存在下でクロロアセトニトリルを用いて３−クロロアニリン（ＩＩａ）をアシル化すること
    Figure 2016513709
    ；
    ｂ）２−アセチルアミノ−２−［２−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−マロン酸ジエチルエステル（ＩＶａ）を得るために、アセトアミドジエチルマロナートを用いて１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（ＩＩＩａ）をアルキル化すること
    Figure 2016513709
    ；
    ｃ）２−アセチルアミノ−４−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（Ｖａ）を得るために、２−アセチルアミノ−２−［２−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−マロン酸ジエチルエステル（ＩＶａ）からカルボキシル基を除去すること
    Figure 2016513709
    ；及び
    ｄ）酵素を用いて２−アセチルアミノ−４−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（Ｖａ）を式Ｉａの化合物に分解すること
    Figure 2016513709
    を含む上記方法。
  10. 酵素がアスペルギルス・メリウス（ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｍｅｌｌｅｕｓ）由来のアシラーゼＩである、請求項９に記載の方法。
  11. 少なくとも１０ｇの式Ｉａの化合物が生成される、請求項９に記載の方法。
  12. 少なくとも１００ｇの式Ｉａの化合物が生成される、請求項１１に記載の方法。
  13. 少なくとも５００ｇの式Ｉａの化合物が生成される、請求項１２に記載の方法。
  14. アシル化するステップが、クロロアセトニトリルを０〜１０℃の第１の温度にて３−クロロアニリン、三ハロゲン化ホウ素、及び三ハロゲン化アルミニウムのトルエン溶液に添加することに続き、５５〜６０℃の第２の温度に加熱することを含む、請求項９に記載の方法。
  15. アルキル化するステップがアルカリ金属塩の存在下で実施される、請求項９に記載の方法。
  16. アルカリ金属塩がヨウ化ナトリウムである、請求項１５に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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US20180327351A1 (en) * 2015-09-08 2018-11-15 Cephalon, Inc. Prodrugs of chlorokynurenines
US20190201360A1 (en) 2016-08-31 2019-07-04 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of disease with n-acetyl kynurenine
JP6761896B2 (ja) 2017-03-29 2020-09-30 富士フイルム株式会社 構造体および光センサ
CN113549661B (zh) * 2020-04-26 2022-08-30 赤壁生合元科技有限公司 生物催化合成L-4-Cl-犬尿氨酸或L-4-Br-犬尿氨酸的方法及应用
CN113549662B (zh) * 2020-04-26 2022-06-03 赤壁市高质量发展研究院有限公司 一种用MOF载酶技术高效制备抗抑郁药前药L-4-Cl-犬尿氨酸的方法及应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3702255A (en) * 1970-08-21 1972-11-07 Us Agriculture Kynurenine derivatives as sweetening agents
US3766261A (en) 1970-08-21 1973-10-16 Us Agriculture Process of producing kynurenine
US3765261A (en) * 1973-01-02 1973-10-16 Hurst Performance Unitary stick transfer case shifter
US5519055A (en) 1993-08-06 1996-05-21 University Of Maryland At Baltimore Substituted kynurenines and process for their preparation
US5789434A (en) * 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
GB9522615D0 (en) * 1995-11-03 1996-01-03 Pharmacia Spa 4-Phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity
ITMI20041626A1 (it) 2004-08-06 2004-11-06 Roberto Pellicciari Inibitori della chinurenina-ammino-trasferasi
US7622495B2 (en) * 2006-10-03 2009-11-24 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Substituted aryl-indole compounds and their kynurenine/kynuramine-like metabolites as therapeutic agents
JP5232247B2 (ja) * 2008-12-11 2013-07-10 東洋紡株式会社 Ｌ−サクシニルアミノアシラーゼ、およびこれを用いたｌ−アミノ酸の製造方法
EP2970097B1 (en) 2013-03-14 2018-10-31 Vistagen Therapeutics, Inc. Methods for the synthesis of chiral kynurenine compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 31, JPN6018001048, 1996, pages 11-21 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7431163B2 (ja) 2018-02-09 2024-02-14 ヴィスタゲン セラピューティクス、インコーポレイテッド ４－クロロキヌレニンおよび中間体の合成

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