JP2016510773A - ピラゾロ化合物及びその使用 - Google Patents

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Abstract

ＫＤＭ５等の、１つ以上のヒストン脱メチル化酵素の阻害剤として有用な化合物が提供される。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、及び様々な障害の治療において本組成物を使用する方法を提供する。本発明の化合物及びその薬学的に許容される組成物は、例えば十文字ドメイン含有タンパク質等の２−オキソグルタル酸依存性酵素、タンパク質のＨ３Ｋ４（ヒストン３Ｋ４）脱メチル化酵素ファミリーのメンバー、及び／またはヒストン脱メチル化酵素のＪＡＲＩＤサブファミリーのメンバーを含む、ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤として有効であることが発見されている。

Description

本発明は、ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤として有用な化合物に関する。
ヒトゲノムの３０億個のヌクレオチドを細胞の核の中にパッケージするには、途轍もない圧縮が必要となる。この離れ業を成し遂げるために、我々の染色体中のＤＮＡは、ヒストンと呼ばれるタンパク質のスプールの周りに巻かれて、クロマチン、すなわち遺伝子調節のための画定的な鋳型として知られる、高密度な、反復するタンパク質／ＤＮＡポリマーを形成する。単なるパッケージングモジュールとしての働きをするに留まらず、クロマチン鋳型は、エピジェネティック調節と称される、新たに理解され、根本的に重要である一式の遺伝子制御機構の基礎を形成する。ヒストン及びＤＮＡに広い範囲の特異的な化学的修飾を付与することによって、エピジェネティック制御因子は、我々のゲノムの構造、機能、及び接触性を調整して、それにより遺伝子発現に甚大な影響を及ぼす。数百のエピジェネティックエフェクタが最近になって特定され、その多くが、クロマチン結合またはクロマチン修飾酵素である。意義深いことに、増加する数のこれらの酵素は、神経変性障害、代謝疾患、炎症、及び癌等の様々な障害と関連付けられている。したがって、遺伝子調節酵素のこの明らかになりつつあるクラスを対象とする治療剤は、ヒトの疾患の治療に対する新しい取り組み方を保証する。
加えて、制癌剤に対する抵抗性の比較的急速な獲得は、成功裡な癌治療に対する重要な障害のままである。そのような薬物抵抗性についての分子的基盤を解明するための多くの試みは、薬物排出、標的の薬物結合欠損変異体の獲得、代替的な生存経路の係合、及びエピジェネティック改変を含む、様々な機構を明らかにしている。稀であり、確率論的な、抵抗性を付与する遺伝的改変が、薬物治療の間に選択された腫瘍細胞集団内で発見されている。Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １４１（１）：６９−８０（２０１０）を参照されたい。ヒストン脱メチル化酵素のＫＤＭ５／ＪＡＲＩＤ１ファミリーが、癌抵抗性において役割を担うことが発見された。ヒトにおける脱メチル化酵素のＫＤＭ５／ＪＡＲＩＤ１ファミリーは、４つのメンバー、ＫＤＭ５Ａ、ＫＤＭ５Ｂ、ＫＤＭ５Ｃ、及びＫＤＭ５Ｄを含有する。ＫＤＭ５ファミリーメンバーは、５つの保存ドメイン、ＪｍｊＮ、ＡＲＩＤ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤ、及びＣ５ＨＣ２ジンクフィンガーを含有する。ＫＤＭ５Ａ、ＫＤＭ５Ｂ、ＫＤＭ５Ｃ、及びＫＤＭ５Ｄのアミノ酸配列は、既知であり、一般公開されており、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ（例えば、ＫＤＭ５Ａ（例えばＰ２９３７５−１及びＰ２９３７５−２）、ＫＤＭ５Ｂ（例えばＱ９ＵＧＬ１−１及びＱ９ＵＧＬ１−２）、ＫＤＭ５Ｃ（例えばＰ４１２２９−１、Ｐ４１２２９−２、Ｐ４１２２９−３、及びＰ４１２２９−４）、ならびにＫＤＭ５Ｄ（例えばＱ９ＢＹ６６−１、Ｑ９ＢＹ６６−２、及びＱ９ＢＹ６６−３）を参照されたい）を参照されたい。現在、過剰増殖疾患の治療、薬物抵抗性の予防のための、ならびに／または他の癌治療薬（例えば標的療法、化学療法、及び放射線療法）の有効性を改善するための、ＫＤＭ５脱メチル化酵素を阻害する化合物の必要性が存在する。
Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １４１（１）：６９−８０（２０１０）
本発明の化合物及びその薬学的に許容される組成物は、例えば十文字ドメイン含有タンパク質等の２−オキソグルタル酸依存性酵素、タンパク質のＨ３Ｋ４（ヒストン３Ｋ４）脱メチル化酵素ファミリーのメンバー、及び／またはヒストン脱メチル化酵素のＪＡＲＩＤサブファミリーのメンバーを含む、ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤として有効であることが発見されている。そのような化合物は、式Ｉ、
Figure 2016510773
 のものまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１及び環Ａは、本明細書に定義及び記載される通りである。
提供される化合物及びその薬学的に許容される組成物は、２−オキソグルタル酸依存性酵素、十文字ドメイン含有タンパク質、タンパク質のＨ３Ｋ４（ヒストン３Ｋ４）脱メチル化酵素ファミリーのメンバー、及び／または酵素のＪＡＲＩＤサブファミリーのメンバー等のヒストン脱メチル化酵素によって媒介される事象によって誘起される異常な細胞応答と関連付けられる、様々な疾患、障害、または病態を治療するために有用である。そのような疾患、障害、または病態としては本明細書に記載されるものが挙げられる。
提供される化合物はまた、生物学的及び病理学的現象における、例えば２−オキソグルタル酸依存性酵素、十文字ドメイン含有タンパク質、タンパク質のＨ３Ｋ４（ヒストン３Ｋ４）脱メチル化酵素ファミリーのメンバー、及び／または酵素のＪＡＲＩＤサブファミリーのメンバー等のヒストン脱メチル化酵素の研究と、そのようなヒストン脱メチル化酵素によって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究と、これら及び他のヒストン脱メチル化酵素の新たな阻害剤の比較評価とについて有用である。
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助剤、担体、またはビヒクルを含む組成物を含む。
別の態様は、ＫＤＭ５活性と関連付けられる疾患、障害、または病態を治療するための化合物及び組成物を含む。そのような疾患、障害、または病態としては本明細書に記載されるものが挙げられる。
別の態様は、式（Ｉ）の化合物及びその塩を含む。
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む、薬学的組成物を含む。
別の態様は、治療を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＫＤＭ５活性と関連付けられる疾患を治療する方法を含む。
別の態様は、治療における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を含む。別の態様は、治療における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物の使用を含む。
別の態様は、ＫＤＭ５活性と関連付けられる疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を含む。別の態様は、ＫＤＭ５活性と関連付けられる疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物の使用を含む。
別の態様は、ＫＤＭ５活性と関連付けられる疾患の治療のための薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を含む。別の態様は、ＫＤＭ５活性と関連付けられる疾患の治療のための薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物の使用を含む。
別の態様は、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）有効量の癌療法剤を患者に投与することを含む、癌療法剤を含む癌治療薬の有効性を増加させる方法を含む。
別の態様は、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）有効量の癌療法剤を個体に投与することを含む、癌療法剤に対する抵抗性を発達させる増加した見込みを有する、癌を有する個体を治療する方法を含む。
別の態様は、ＫＤＭ５等のヒストン脱メチル化酵素の研究、そのようなヒストン脱メチル化酵素によって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、及びこれらの脱メチル化酵素の修飾物質の比較評価のための化合物を含む。
別の態様は、式Ｉの化合物またはその塩を調製するためのプロセスを含む。
別の態様は、式Ｉの化合物またはその塩を調製するために有用である、本明細書に開示される新規の合成中間体を含む。
本発明の化合物の概説
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ、
Figure 2016510773
 の化合物であって、式中、
Ｒ１が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１−６脂肪族、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’が、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成し、
環Ａが、
Figure 2016510773
 であり、
Ｒ２及びＲ３が独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ２’が、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
Ｒ４が、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ５が、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ６が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、以下、
Figure 2016510773
 のうちのいずれの１つでもない、式Ｉの化合物を提供する。
化合物及び定義
具体的な官能基及び化学用語の定義が、下においてより詳細に記載される。本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．，の内表紙に従って識別され、具体的な官能基はその中に記載されるように一般的に定義される。加えて、有機化学の一般原則、ならびに具体的な官能部分及び反応性は、それぞれの全体的な内容が参照により本明細書に組み込まれる、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載される。
別途明記されない限り、本明細書に表される構造はまた、例えば、各不斉中心についてのＲ及びＳ構成、Ｚ及びＥ二重結合異性体、ならびにＺ及びＥ配座異性体等の、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（または配座））型を含むことを意図する。故に、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内にある。別途明記されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性型は、本発明の範囲内にある。加えて、別途明記されない限り、本明細書に表される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下においてのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えを含む、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイのプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。
特定のエナンチオマーが好ましい場合、一部の実施形態において、反対のエナンチオマーを実質的に含まずに提供されてもよく、また、「光学的に富化された」と呼ばれ得る。本明細書で使用する場合、「光学的に富化された」とは、化合物が非常に高い割合の１つのエナンチオマーで構成されることを意味する。ある特定の実施形態において、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーで構成される。他の実施形態において、化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の好ましいエナンチオマーで構成される。好ましいエナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、及びキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に既知の任意の方法によってラセミ混合物から単離されるか、あるいは不斉合成によって調製し得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素のうちの１つ以上を意味する（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのように）、ＮＨ（ピロリジニルのように）もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルのように）等の複素環の置換可能な窒素を含む）。
本明細書で使用する場合、「直接結合」または「共有結合」は、単、二重、または三重結合を指す。ある特定の実施形態において、「直接結合」または「共有結合」は、単結合を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、及びヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子を指す。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、直鎖（すなわち、分岐していない）、分岐、または環式（縮合、架橋、及びスピロ縮合多環式を含む）であってもよく、完全に飽和していてもよく、または１つ以上の不飽和単位であってもよいが、芳香族ではない、炭化水素部分を意味する。別途明示されない限り、脂肪族基は、１〜６個の炭素原子を含有する。一部の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の炭素原子を含有し、更なる他の実施形態において、脂肪族基は、１〜３個の炭素原子を含有する。好適な脂肪族基としては、限定されるものではないが、直鎖状または分岐状、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル等のその混成体が挙げられる。
用語「不飽和」は、本明細書で使用する場合、部分が１つ以上の不飽和の単位を有することを意味する。
単独で、またはより大きい部分の一部として使用される、用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、本明細書に記載されるように、３〜１０員を有する飽和または部分不飽和環状脂肪族単環式または二環式環系を意味し、脂肪族環系は上に定義されるように、ならびに本明細書に記載のように任意に置換される。脂環式基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、及びシクロオクタジエニルが挙げられる。一部の実施形態において、シクロアルキルは、３〜６個の炭素を有する。用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」はまた、デカヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、デカリン、またはビシクロ［２．２．２］オクタン等の、１つ以上の芳香族または非芳香族環に縮合され、ラジカルまたは結合点が脂肪族環上にある脂肪族環を含む。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキレン」は、二価シクロアルキル基を指す。ある特定の実施形態において、シクロアルキレン基は、１，１−シクロアルキレン基（すなわち、スピロ縮合環）である。例示的な１，１−シクロアルキレン基としては、
Figure 2016510773
 が挙げられる。他の実施形態において、シクロアルキレン基は、１，２−シクロアルキレン基、または１，３−シクロアルキレン基である。例示的な１，２−シクロアルキレン基としては、
Figure 2016510773
 が挙げられる。
用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、単一の水素原子の除去による、１〜６個の間の炭素原子を含有する脂肪族部分に由来する一価の飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。一部の実施形態において、アルキルは、１〜５個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキルは、１〜４個の炭素原子を含有する。更なる他の実施形態において、アルキルは、１〜３個の炭素原子を含有する。更なる別の実施形態において、アルキルは、１〜２個の炭素を含有する。アルキルラジカルの例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。
用語「アルケニル」は、本明細書で使用する場合、単一の水素原子の除去による、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖脂肪族部分に由来する一価の基を意味する。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含有する。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２〜５個の炭素原子を含有する。一部の実施形態において、アルケニルは、２〜４個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルケニルは、２〜３個の炭素原子を含有する。アルケニル基として、例えば、エテニル（「ビニル」）、プロペニル（「アリル」）、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル等が挙げられる。
用語「アルキニル」は、本明細書で使用する場合、単一の水素原子の除去による、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖脂肪族部分に由来する一価の基を指す。ある特定の実施形態において、アルキニルは、２〜６個の炭素原子を含有する。ある特定の実施形態において、アルキニルは、２〜５個の炭素原子を含有する。一部の実施形態において、アルキニルは、２〜４個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキニルは、２〜３個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基としては、限定されるものではないが、例えば、エチニル、２−プロピニル（「プロパルギル」）、１−プロピニル等が挙げられる。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」のようなより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」は、全部で５〜１０個の環員を有する単環式及び二環式環系を指し、該系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、該系中の各環は３〜７個の環員を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。本発明のある特定の実施形態において、「アリール」は、限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等を含み、１つ以上の置換基を持ち得る、芳香族環系を指す。本明細書で使用する場合、芳香族環が１つ以上の非芳香族環に縮合される、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル等の基もまた、用語「アリール」の範囲内に含まれる。
単独で、または例えば「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」等のより大きい部分の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有し、環状配列中に共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し、かつ炭素原子に加えて１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ」はまた、本明細書で使用する場合、ヘテロ芳香族環が１つ以上のアリール、シクロ脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合され、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香族環上にある基も含む。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語のいずれもが任意に置換された環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、アルキル及びヘテロアリール部分は独立して、任意に置換される。
本明細書で使用する場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環式環」は交換可能に使用され、飽和または部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて１つ以上の、好ましくは１〜４個の上に定義されたようなヘテロ原子を有する、安定した４〜７員単環式または７〜１０員二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に関して使用されるとき、用語「窒素」は、置換される窒素を含む。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのように）、ＮＨ（ピロリジニルのように）、または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルのように）であり得る。
複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、これは安定な構造をもたらし、環原子のいずれも任意に置換することができる。そのような飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、及び「複素環式ラジカル」は、本明細書で交換可能に使用され、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、またはテトラヒドロキノリニル等の、ヘテロシクリル環が１つ以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に縮合され、ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある基もまた含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、アルキル及びヘテロシクリル部分は独立して、任意に置換される。
本明細書で使用する場合、用語「部分不飽和」は、環原子間に少なくとも１つの二重または三重結合を含むが、芳香族ではない環部分を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和の部位を有する環を包括することを意図するが、本明細書に定義されるようなアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図しない。
用語「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎであり、式中、ｎは正の整数であり、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換脂肪族基について下に記載されたものが挙げられる。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「任意に置換された」部分を含有し得る。一般的には、用語「置換された」は、用語「任意に」によって前置きされようとされまいと、指定部分の１つ以上の水素が好適な置換基で置き換えられることを意味する。別途指示されない限り、「任意に置換された」基は、基の各置換可能部分において好適な置換基を有し得、所与の構造中の２つ以上の位置が特定された基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置において同一であっても異なっていてもよい。本発明の下に想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成を結果としてもたらすものである。用語「安定な」は、本明細書で使用する場合、化合物の生成、検出、ならびにある特定の実施形態においては、本明細書に開示される目的のうちの１つ以上のためのそれらの回収、精製、及び使用を可能にする条件に供したときに、実質的に改変されない化合物を指す。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上における好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−４Ｒ°、−（ＣＨ２）０−４ＯＲ°、−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ°）２、−（ＣＨ２）０−４ＳＲ°、Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ、Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、Ｒ°で置換され得る−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）２、−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｓ）Ｒ°、−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３、−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°、−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲ°、−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°、−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ°、−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２、−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°、−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２、−ＳｉＲ°３、−（Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２、または−（Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２であり、各Ｒ°は、下に定義されるように置換され得、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは上の定義に拘わらず、Ｒ°の２つの独立した出現が、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和、またはアリール単環式または二環式環を形成し、これは下に定義されるように置換され得る。
Ｒ°（またはＲ°の２つの独立した出現をそれらの介在原子と一緒に取ることによって形成された環）上における好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲ●）２、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ● ２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ● ３、−ＯＳｉＲ● ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」によって前置きされる場合は１つ以上のハロゲンによってのみ置換され、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から独立して選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上における好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上における好適な二価の置換基としては、以下の、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２−３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２−３Ｓ−が挙げられ、Ｒ＊のそれぞれの独立した出現は、水素、下に定義されるように置換され得るＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナル置換可能である炭素に結合される好適な二価の置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊ ２）２−３Ｏ−が挙げられ、Ｒ＊のそれぞれの独立した出現は、水素、下に定義されるように置換され得るＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上における好適な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● ２、または−ＮＯ２が挙げられ、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」によって前置きされる場合は１つ以上のハロゲンによってのみ置換され、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上における好適な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ† ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、各Ｒ†は、独立して、水素、下に定義されるように置換され得るＣ１−６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは上の定義に拘わらず、Ｒ†の２つの独立した出現が、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜１２員飽和、部分不飽和、またはアリール単環式または二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上における好適な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● ２、または−ＮＯ２であり、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」によって前置きされる場合は１つ以上のハロゲンによってのみ置換され、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
本明細書で使用する場合、用語「阻害剤」は、測定可能な親和性で、標的２−オキソグルタル酸依存性酵素に結合し、かつ／またはそれを阻害する化合物として定義される。ある特定の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満の、約１μＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、約１００ｎＭ未満の、もしくは約１０ｎＭ未満のＩＣ５０及び／または結合定数を有する。
用語「測定可能な親和性」及び「測定可能に阻害する」とは、本明細書で使用する場合、提供された化合物またはその組成物、及び少なくとも１つの２−オキソグルタル酸依存性酵素を含む試料と、該化合物またはその組成物の不在下で、少なくとも１つの２−オキソグルタル酸依存性酵素を含む等価試料との間での、少なくとも１つの２−オキソグルタル酸依存性酵素の活性における測定可能な変化を意味する。
「薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が挙げられる。「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸では生物学的に形成されず、さもなくば望ましくないそれらの塩類を指し、有機酸は、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸級の有機酸から選択され得る。
「薬学的に許容される塩基付加塩」としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等の無機塩基由来のものが挙げられる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機無毒性塩基由来の塩としては、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が挙げられる。特に、有機無毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互転換できる、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）としては、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化等の、プロトンの移行を介した相互変換が挙げられる。原子価互変異性体は、結合性電子の一部の再編成による相互変換を含む。
用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子及び本発明の化合物の会合または複合体を指す。溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
語句「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害を治療し、（ｉｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害の１つ以上の症状を軽減、改善、もしくは排除し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、病態、または障害の１つ以上の症状の発症を予防または遅延させる、本発明の化合物の量を指す。癌の場合、治療有効量の薬物は、癌細胞の数を低減し、腫瘍の大きさを低減し、癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止する）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止する）、腫瘍成長をある程度阻害し、かつ／または癌と関連付けられる１つ以上の症状をある程度緩和し得る。癌治療について、有効性は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価、及び／または奏効率（ＲＲ）の判定によって測定することができる。免疫疾患の場合、治療上の有効量は、アレルギー性障害、自己免疫及び／もしくは炎症性疾患の症状、または急性炎症性反応（例えば喘息）の症状を減少または緩和するために十分な量である。一部の実施形態において、治療有効量は、薬物耐性または薬物耐性持続性の癌細胞の活性または数を著しく減少させるために十分な、本明細書に記載される化学成分の量である。
「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（及び「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」等の変形）は、個体または治療されている細胞の自然経過を改変するための試みにおける臨床的介入を指し、予防のため、または臨床病理の過程のどちらでも実行することができる。治療の望ましい効果としては、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接または間接的な病理学的結果の縮減、疾患の安定化された（すなわち、悪化していない）状態、転移の予防、疾患進行の速度の減少、病態の改善または寛解、治療を受けていない場合に予期される生存に比べて延長された生存、及び緩解または改善された予後のうちの１つ以上が挙げられる。ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、疾患もしくは障害の発達を遅延させるため、または疾患もしくは障害の進行を遅らせるために使用される。治療を必要とする個体としては、既に病態もしくは障害を有するもの、ならびに病態もしくは障害を有する傾向にあるもの（例えば、遺伝子変異、または遺伝子もしくはタンパク質の異常発現を通じて）、または病態もしくは障害が予防されるべきものが挙げられる。
例示的な化合物の説明
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ、
Figure 2016510773
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ１及び環Ａは、本明細書に定義及び記載される通りである。
上に概して定義された通り、Ｒ１は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ及びＲ’は上に定義され本明細書に記載される通りである。一部の実施形態において、Ｒ１は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、またはＣ１−６アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１はメチルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ１は、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＲ、−ＳＲ、または−Ｎ（Ｒ’）２である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は−ＳＲである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は−ＣＮまたは−ＮＯ２である。一部の実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。ある特定の実施形態において、Ｒ１はフルオロである。一部の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｓ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２である。他の実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態において、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である。
上に概して定義された通り、環Ａは、
Figure 2016510773
 であり、Ｘ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は、上に定義され本明細書に記載される通りである。したがって、ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、以下の式、
Figure 2016510773
 のうちの１つのものであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＸは、上に定義され本明細書に記載される通りである。
上に概して定義された通り、Ｒ２は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ及びＲ’は上に定義され本明細書に記載される通りである。一部の実施形態において、Ｒ２は水素である。一部の実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、またはＣ１−６アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２はエチルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ２は、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキル基で置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−６アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２はアリルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−６アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は２−プロピニルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されたベンジルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は非置換ベンジルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ２は、置換ベンジルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、エステル基で置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−６アルキルまたは−ＣＨ２ＣＯ２アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲ、−ＳＲ、または−Ｎ（Ｒ’）２である。ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＮまたは−ＮＯ２である。一部の実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。一部の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｓ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２である。他の実施形態において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である。
上に概して定義された通り、Ｒ２’は、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ及びＲ’は上に定義され本明細書に記載される通りである。一部の実施形態において、Ｒ２’は水素である。一部の実施形態において、Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。ある特定の実施形態において、Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、またはＣ１−６アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２’はエチルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ２’は、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである。一部の実施形態において、Ｒ２’は、−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキル基で置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ２’はシクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２’は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１−６アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２’はアリルである。一部の実施形態において、Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１−６アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２’は２−プロピニルである。一部の実施形態において、Ｒ２’は、任意に置換されたベンジルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２’は非置換ベンジルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ２’は、置換ベンジルである。一部の実施形態において、Ｒ２’は、エステル基で置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２’は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−６アルキルまたは−ＣＨ２ＣＯ２アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ２’は、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ２’は、−ＯＲ、−ＳＲ、または−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態において、Ｒ２’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒである。ある特定の実施形態において、Ｒ２’は−Ｃ（Ｓ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２である。他の実施形態において、Ｒ２’は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態において、Ｒ２’は、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態において、Ｒ２’は、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である。
上に概して定義された通り、Ｒ３は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ及びＲ’は上に定義され本明細書に記載される通りである。一部の実施形態において、Ｒ３は水素である。一部の実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、またはＣ１−６アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３はメチルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ３は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＦ３である。一部の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキル基で置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＨＣ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２基で置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨＣ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル環で置換されたＣ１−６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されたベンジルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は非置換ベンジルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ３は、置換ベンジルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｒ°）２Ｐｈである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｒ°）２Ｐｈであり、Ｒ°は水素またはメチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルベンジルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｒ°）２（ヘテロアリール）である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｒ°）２（ヘテロアリール）であり、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジノニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ２（ヘテロアリール）であり、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｒ°）２（カルボシクリル）である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｒ°）２（カルボシクリル）であり、カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２（カルボシクリル）であり、カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｒ°）２（ヘテロシクリル）である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｒ°）２（ヘテロシクリル）であり、ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２（ヘテロシクリル）であり、ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１−６アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３はアリルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１−６アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３はプロパルギルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール基である。ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は置換フェニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３はトルイルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＲ、−ＳＲ、または−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は任意に置換された−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＯ２Ｅｔまたは−ＣＯ２Ｂｎである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＯＮＨＣ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯＮＨＣＨ３または−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｓ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２である。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である。
一部の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって５員縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって縮合シクロペンテン環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって６員縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって縮合シクロヘキセン環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって縮合ベンゼン環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜７員部分不飽和縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜７員芳香族縮合環を形成する。
一部の実施形態において、Ｒ２’及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ２’及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって５員縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ２’及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって６員縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ２’及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって縮合ピリジン環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ２’及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜７員部分不飽和縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ２’及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜７員芳香族縮合環を形成する。
上に概して定義された通り、Ｘは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、Ｒ４は上に定義され本明細書に記載される通りである。ある特定の実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−である。一部の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）−である。ある特定の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−である。ある特定の実施形態において、Ｘは−Ｎ（ＣＨ３）−である。
上に概して定義された通り、Ｒ４は、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいはＲ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ４は水素である。一部の実施形態において、Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−３アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４はメチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、置換Ｃ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４はベンジルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態において、Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ４はフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
一部の実施形態において、Ｒ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換された５〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって５員縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって縮合ピロリジン環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって６員縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって縮合ピペリジン環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜７員部分不飽和縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜７員芳香族縮合環を形成する。
上に概して定義された通り、Ｒ５は、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいはＲ５及びＲ２は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ５は水素である。一部の実施形態において、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５はメチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５は、置換Ｃ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５は、−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキル基で置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒである。
上に概して定義された通り、Ｒ６は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ及びＲ’は上に定義され本明細書に記載される通りである。一部の実施形態において、Ｒ６は水素である。一部の実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、またはＣ１−６アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６はエチルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ６は、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである。一部の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキル基で置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ６はシクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１−６アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６はアリルである。一部の実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１−６アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は２−プロピニルである。一部の実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されたベンジルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は非置換ベンジルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ６は、置換ベンジルである。一部の実施形態において、Ｒ６は、エステル基で置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−６アルキルまたは−ＣＨ２ＣＯ２アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＲ、−ＳＲ、または−Ｎ（Ｒ’）２である。ある特定の実施形態において、Ｒ６は−ＣＮまたは−ＮＯ２である。一部の実施形態において、Ｒ６はハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。一部の実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｓ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２である。他の実施形態において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態において、Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である。
一部の実施形態において、Ｒ６及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって５員縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって縮合シクロペンテン環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって６員縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって縮合シクロヘキセン環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって縮合ベンゼン環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜７員部分不飽和縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜７員芳香族縮合環を形成する。
上に概して定義された通り、各Ｒは、独立して、水素であるか、あるいはＣ１−６脂肪族、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基である。ある特定の実施形態において、Ｒは水素である。ある特定の実施形態において、Ｒは、任意に置換されたＣ１−６アルキル、アルケニル、またはアルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒは、任意に置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒは、置換Ｃ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒは、非置換Ｃ１−６アルキルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、アリル、またはベンジルである。
一部の実施形態において、Ｒは、３〜７員飽和または部分不飽和炭素環式環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、３〜４員飽和炭素環式環である。他の実施形態において、Ｒは、５〜７員飽和または部分不飽和炭素環式環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、またはシクロヘプテニルである。
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和または部分不飽和複素環式環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、４〜７員飽和複素環式環である。他の実施形態において、Ｒは、５〜７員部分不飽和複素環式環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、またはモルホリニルである。
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、８〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、または７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、デカヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、またはデカリンである。ある特定の他の実施形態において、Ｒは、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはデカヒドロキノリニルである。一部の実施形態において、Ｒは、アリールまたはヘテロアリール環に縮合される、ヘテロシクリル環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、またはテトラヒドロキノリニルである。
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒはフェニルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。更なる他の実施形態において、Ｒは、１〜３個の窒素を有する６員ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルである。
一部の実施形態において、Ｒは二環式芳香族環である。ある特定の実施形態において、Ｒはナフチルである。他の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、またはピリドピリミジルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒは、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリダジニル、ピロロチアゾリル、イミダゾチアゾリル、チアゾロピリジル、チアゾロピリミジル、チアゾロピピラジニル、チアゾロピリダジニル、オキサゾロピリジル、オキサゾロピリミジル、オキサゾロピラジニル、またはオキサゾロピリダジニルである。
上に概して定義された通り、各Ｒ’は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、介在窒素と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ’は、上に定義及び記載された通りのＲである。ある特定の実施形態において、Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−ＣＯ２Ｒである。一部の実施形態において、同一の窒素上の２つのＲ’は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成する。ある特定の実施形態において、同一の窒素上の２つのＲ’は、それらの介在原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペリジン、またはホモピペラジン環を形成する。
一態様によれば、提供される化合物は、式ＩＩ、
Figure 2016510773
 のものまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に定義及び記載される通りである。ある特定の実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下の式、
Figure 2016510773
 のうちの１つを有する。
別の態様によれば、提供される化合物は、式ＩＩＩ、
Figure 2016510773
 のものまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に定義及び記載される通りである。ある特定の実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下の式、
Figure 2016510773
 のうちの１つを有する。
別の態様によれば、提供される化合物は、式ＩＶ、
Figure 2016510773
 のものまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、本明細書に定義及び記載される通りである。ある特定の実施形態において、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。ある特定の実施形態において、Ｒ５はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５は、置換Ｃ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５は、−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。
別の態様によれば、提供される化合物は、式Ｖ、
Figure 2016510773
 のものまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２’、及びＲ３は、本明細書に定義及び記載される通りである。
式Ｉの例示的な化合物が、下の表１に示される。
Figure 2016510773
Figure 2016510773
Figure 2016510773
Figure 2016510773
Figure 2016510773
ある特定の実施形態において、本発明は、上の表１に表された任意の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、下の表１−ａに示される化合物を提供する。
Figure 2016510773
ある特定の実施形態において、本発明は、上の表１−ａに表された任意の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）、
Figure 2016510773
 の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、３〜６員カルボシクリル、６員アリール、３〜６員へテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、前記アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、オキソ、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、及びＣ１−３アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、Ｒ２及びＲ３の各Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが１つ以上の基Ｒｘで独立して任意に置換され、Ｒ２及びＲ３がそれぞれＨではないか、あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって４、５、６、７、または８員カルボシクリルまたはアリールを形成し、このカルボシクリルまたはアリールが１つ以上の基Ｒｘで任意に置換され、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルであり、各Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、オキソ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｍＲｍ、−ＯＲｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｍ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｍから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、あるいはＲ４及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから独立して選択され、各Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換され、
各Ｒｆが、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、３〜６員カルボシクリル、６員アリール、３〜６員ヘテロシクリル、及び５〜６員ヘテロアリールから独立して選択されるか、あるいは２つのＲｆ基が、それらが結合する窒素と一緒になって３〜６員複素環を形成し、
各Ｒｇが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから独立して選択され、各Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換されるか、あるいは２つのＲｇ基が、それらが結合する窒素と一緒になって３〜６員複素環または５〜６員ヘテロアリールを形成し、
各Ｒｍが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、Ｃ１−６アルカノイル、フェニル、及びベンジルから独立して選択され、いずれのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、Ｃ１−６アルカノイル、フェニル、またはベンジルも、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｙＲｚ、及び−ＯＲｗから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、あるいは２つのＲｍ基が、それらが結合する窒素と一緒になって３〜６員複素環を形成し、
各Ｒｖが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルであり、各Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アリール、カルボシクリル、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、あるいは２つのＲｖが、それらが結合する窒素と一緒になって、オキソ、ハロ、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｗが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから独立して選択され、
各Ｒｘが、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、及び
−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２から独立して選択され、いずれのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｒｙ及びＲｚが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから独立して選択されるか、あるいはＲｙ及びＲｚが、それらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｘａが、アリール、ヘテロアリール、複素環、及び炭素環から独立して選択され、いずれのアリール、ヘテロアリール、複素環、及び炭素環も、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、炭素環、アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、いずれのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルも、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、化合物である、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、３〜６員カルボシクリル、６員アリール、３〜６員へテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、該アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、及びＣ１−３アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチル、またはエチルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ１はＨである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２はＨである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、Ｒ２の各Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１つ以上の基Ｒｘで独立して任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、４、５、６、７、または８員カルボシクリルまたはアリールを形成し、このカルボシクリルまたはアリールは、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｖ）２、及び−ＣＯ２Ｒａであり、いずれのＣ１−６アルキル、カルボシクリル、及びアリールも、Ｃ１−３アルキル、カルボシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、及び−Ｏ−Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、イソプロピル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジフルオロエチル、シクロブチル、２−プロピン−１−イル、ブロモ、クロロ、２−フリル、ビニル、フェニル、２−クロロフェニルチオ、２−フルオロエチル、２−プロペニル、１−メチルビニルシクロプロピル、４−ピリジル、２−ブテン−１−イル、ヨード、１−メチル−２−プロピン−１−イル、１−メチルプロプ−１−イル、１−（シクロプロピル）エチル、メトキシカルボニル、２−ブチニル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、４−（メチルカルボニルアミノ）ブチル、３−（メチルカルボニルアミノ）プロピル、４−アミノブチル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチルシクロブチル、プロピル、２−メトキシエチル、及び２−メチルプロピルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ３はＨである。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、Ｒ３の各Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１つ以上の基Ｒｘで独立して任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒ３の各Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１つ以上の基Ｒｘで独立して任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、メチル、クロロ、ブロモ、カルボキシ、ホルミル、アミノカルボニル、フラン−３−イル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−［１−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−１，１−ジメチルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（（６−（３−オキソブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−ヨードフェニル、メチルアミノカルボニル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、Ｎ−（ベンゾイルメチル）アミノカルボニル、５−フェニルオキサゾール−２−イル、１−シクロヘキシルピラゾール−４−イル、１−イソプロピルピラゾール−４−イル、ビフェニル−３−イル、３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）フェニル、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル、３−（メチルカルボニルアミノ）−５−フェニルフェニル、フェニルアミノ、ピペリジン−１−イル、メトキシメチル、エトキシメチル、エトキシカルボニル、３−メトキシプロピル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、３−フリル、エチルアミノカルボニル、ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、メチルアミノメチル、ベンゾフラン−３−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−シクロプロピルフラン−２−イル、２−メチルフラン−３−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、フラン−２−イル、５−フェニルフラン−２−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、５−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フェニルフラン−２−イル、２−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロフェニル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−クロロピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、プロプ−１−エン−２−イル、ビニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル、３−シアノフェニル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチルフラン−２−イル、５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、ピリジン−３−イル、１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−クロロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）フェニル、１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル、１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（シクロプロパンカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，４−ジメチルフェニル、３−クロロ−４−エトキシフェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル、１−（２−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンゾイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンズヒドリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ベンゾフラン−２−イル、（Ｅ）−スチリル、５−エチルフラン−２−イル、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−フェノキシフェニル、フェニルエチニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−メチルフェニル、１−（チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル、１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（メトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−シアノ−４−メチルフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−シクロプロピルフラン−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、３−フルオロ−４−（アミノカルボニル）フェニル、３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、５−フルオロ−３−（アミノカルボニル）フェニル、３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル、１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、シクロプロピルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、３−ブロモフェニル、３−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）フェニル、４−フェニルフェニル、４−（４−フルオロアニリノ）フェニル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル、１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−プロピオニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−アクリロイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−（アセチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル、１−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（２−モルホリノエチル）フェニル、３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル、１−（１−（チアゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メトキシカルボニル−４−クロロフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ビフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−（アミノカルボニル）フェニル、４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル、２−フルオロ−５−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）フェニル、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル、６−フェノキシピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル、３−アミノ−５−シアノフェニル、１−（テトラヒドロフラン−３−イル、３−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）フェニル、３−（アミノカルボニルメチル）フェニル、６−フェニルピリジン−３−イル、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−アセチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、１−アセチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１−プロピオニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１−プロピオニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１−アクリロイル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１−アクリロイル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、１−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−フルオロ−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニル、４−モルホリノフェニル、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル、３−クロロ−５−メチルフェニル、３−（メチルスルホニル）フェニル、４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル、４−（モルホリノメチル）フェニル、３−モルホリノフェニル、１−（２−（ビニルカルボニルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−シクロプロピル−４−メチルフェニル、３−エトキシフェニル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−フェネトキシフェニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−（２−（ビニルスルホニルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−（フェニルアミノ）フェニル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−（ベンジルオキシ）フェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−（エチルスルホニル）フェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、１−（チアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ｐ−トリル、４−シクロプロピルフェニル、４−（エチルスルホニル）フェニル、１−（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−シアノ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、６−シクロプロピルピリジン−３−イル、４−シアノ−３−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロフェニル、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル、４−（イソプロピルアミノカルボニル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、３−クロロ−５−シアノフェニル、３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル、３−（メチルスルホニルアミノメチル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−（シクロプロピルアミノカルボニル）フェニル、１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル、３−（ベンジルオキシ）フェニル、３−（モルホリノメチル）フェニル、３−（フェノキシメチル）フェニル、１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−シクロプロピルビニル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−（フェニルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−（アミノカルボニル）フェニル、４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、３−フルオロ−４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、１−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−プロペニル、３−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル、１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−イソプロピルフラン−２−イル、１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、５−ブロモフラン−２−イル、３−（フェニルアミノ）フェニル、２−メチルチアゾール−５−イル、３−（フェニルエチニル）フェニル、３−フェネチルフェニル、１−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−アクリロイルアセチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、４−（ピペラジン−１−イル）フェニル、１−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルフェニル、４−（モルホリノスルホニル）フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル、３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル、１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、５−メトキシカルボニルピロール−３−イル、３−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、５−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−５−（メトキシカルボニル）ピロール−３−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−シクロペンチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−シクロペンチル−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−イソプロピル−５−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピロール−３−イル、１−イソプロピル−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピロール−３−イル、１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−（３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル、３−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル、３−（（Ｅ）−スチリル）フェニル、３−（３−シアノフェニル）フェニル、３−（３−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）フェニル、３−（４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）フェニル、または３−（４−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）フェニル）フェニルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−［１−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−１，１−ジメチルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（（６−（３−オキソブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−ヨードフェニル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、５−フェニルオキサゾール−２−イル、１−シクロヘキシルピラゾール−４−イル、１−イソプロピルピラゾール−４−イル、ビフェニル−３−イル、３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）フェニル、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル、３−（メチルカルボニルアミノ）−５−フェニルフェニル、３−フリル、ベンゾフラン−３−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−シクロプロピルフラン−２−イル、２−メチルフラン−３−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、フラン−２−イル、５−フェニルフラン−２−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、５−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フェニルフラン−２−イル、２−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロフェニル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−クロロピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル、３−シアノフェニル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチルフラン−２−イル、５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル、３−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、ピリジン−３−イル、１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−クロロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）フェニル、１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル、１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（シクロプロパンカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，４−ジメチルフェニル、３−クロロ−４−エトキシフェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル、１−（２−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンゾイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンズヒドリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ベンゾフラン−２−イル、５−エチルフラン−２−イル、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−フェノキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−メチルフェニル、１−（チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル、１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（メトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−シアノ−４−メチルフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−シクロプロピルフラン−２−イル、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、３−フルオロ−４−（アミノカルボニル）フェニル、３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、５−フルオロ−３−（アミノカルボニル）フェニル、３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル、１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル、３−ブロモフェニル、３−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）フェニル、４−フェニルフェニル、４−（４−フルオロアニリノ）フェニル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル、１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−プロピオニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−アクリロイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−（アセチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル、１−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（２−モルホリノエチル）フェニル、３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル、１−（１−（チアゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メトキシカルボニル−４−クロロフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ビフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−（アミノカルボニル）フェニル、４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル、２−フルオロ−５−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）フェニル、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル、６−フェノキシピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル、３−アミノ−５−シアノフェニル、１−（テトラヒドロフラン−３−イル、３−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）フェニル、３−（アミノカルボニルメチル）フェニル、６−フェニルピリジン−３−イル、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−アセチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、１−アセチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１−プロピオニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１−プロピオニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１−アクリロイル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１−アクリロイル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−フルオロ−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニル、４−モルホリノフェニル、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル、３−クロロ−５−メチルフェニル、３−（メチルスルホニル）フェニル、４−（メチルスルホニルアミノ）−フェニル、４−（モルホリノメチル）フェニル、３−モルホリノフェニル、１−（２−（ビニルカルボニルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−シクロプロピル−４−メチルフェニル、３−エトキシフェニル、
３−（ヒドロキシメチル）フェニル、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−フェネトキシフェニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−（２−（ビニルスルホニルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−（フェニルアミノ）フェニル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−（ベンジルオキシ）フェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−（エチルスルホニル）フェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、１−（チアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ｐ−トリル、４−シクロプロピルフェニル、４−（エチルスルホニル）−フェニル、１−（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−シアノ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、６−シクロプロピルピリジン−３−イル、４−シアノ−３−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロフェニル、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル、４−（イソプロピルアミノ−カルボニル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、３−クロロ−５−シアノフェニル、３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル、３−（メチルスルホニルアミノメチル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−（シクロプロピルアミノカルボニル）フェニル、１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル、３−（ベンジルオキシ）フェニル、３−（モルホリノメチル）フェニル、３−（フェノキシメチル）フェニル、１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−シクロプロピルビニル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−（フェニルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−（アミノカルボニル）フェニル、４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、３−フルオロ−４−（Ｎ−メチルアミノ−カルボニル）フェニル、１−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−プロペニル、３−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル、１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−イソプロピルフラン−２−イル、１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、５−ブロモフラン−２−イル、３−（フェニルアミノ）フェニル、２−メチルチアゾール−５−イル、３−（フェニルエチニル）フェニル、３−フェネチルフェニル、１−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−アクリロイルアセチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、４−（ピペラジン−１−イル）フェニル、１−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルフェニル、４−（モルホリノスルホニル）フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル、３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル、１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、５−メトキシカルボニルピロール−３−イル、３−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、５−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−５−（メトキシカルボニル）ピロール−３−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−シクロペンチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−シクロペンチル−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−イソプロピル−５−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピロール−３−イル、１−イソプロピル−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−ピロール−３−イル、１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−（３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル、３−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル、３−（（Ｅ）−スチリル）フェニル、３−（３−シアノフェニル）フェニル、３−（３−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）フェニル、３−（４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）フェニル、または３−（４−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）フェニル）フェニルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールは、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換されるが、但しＲ３は、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジル、ニトロフェニル、またはプロピルイソキサゾールではない。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｒｘで任意に置換されたピラゾール−４−イルである。
ある特定の実施形態において、Ｒｘは、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で置換されたＣ１−６アルキルである。
ある特定の実施形態において、Ｒｘは、Ｒｘａで任意に置換されたＣ１−６アルキルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｒｘで置換されたピラゾール−４−イルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、または−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２で置換されたフェニルであり、いずれのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、またはオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒｘは、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、いずれのＣ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルも、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒｘは、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２から選択され、いずれのＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、または−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２で置換されたヘテロアリールであり、いずれのＣ１−６アルキルも、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で置換され、いずれのＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、または−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２で置換された５員ヘテロアリールであり、いずれのＣ１−６アルキルも、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で置換され、いずれのＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、または−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２で置換されたフェニルであり、いずれのＣ１−６アルキルも、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で置換され、いずれのＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換されたシクロヘキシル環を形成する。
ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換されたフェニル環を形成する。
ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシエチル、２−（ジメチルミノ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｉｎｏ））エチル、フェニル、ベンジル、または２−メトキシエチルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
ある特定の実施形態において、本発明は、実施例１〜４３２のいずれか１つに記載されるような、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、実施例１〜４５７のいずれか１つに記載されるような、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
ある特定の実施形態において、本化合物は、以下の、
Figure 2016510773
 のうちのいずれの１つでもない。
ある特定の実施形態において、本化合物は、式（ＩＩ）、
Figure 2016510773
 の化合物であって、式中、
Ｒ２がエトキシカルボニルであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１が３−（メチルアミノ）プロピルであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３が２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３が４−クロロフェニルである場合は、Ｒ１がメトキシであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３が４−クロロフェニルである場合は、Ｒ１がヒドロキシであり、
Ｒ２がエチル、エトキシカルボニルメチル、２−ヒドロキシプロピル、２−（アシルオキシ）プロピル、２−（アシルオキシ）エチル、２−（２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノイルオキシ）プロピル、２−クロロプロピル、１−（エトキシカルボニル）エチル、エトキシカルボニルメチル、１−（カルボキシ）エチル、１−（１−（メトキシカルボニルエチル）エトキシカルボニル）エチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシエチル、または４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジルであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がフェニル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、クロロメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、ベンジル、または１−（２−フルオロフェニル）シクロプロピルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＨ、４−ベンジルオキシフェニル、３，４−ジヒドロ−６，７−ジメチル−３−オキソ−２−キノキサリニル、またはインドール−３−イル、３−ピラゾリル、エトキシカルボニル、シアノ、３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２−キノキサリニル、またはカルボキシであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がトリフルオロメチルである場合は、Ｒ１が３−アミノピペリジノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＨ、メチル、フェニル、Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（３−メトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノＮ−（２−メトキシフェニル）アミノ、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ、またはＮ−（４−プロピルフェニル）アミノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がイソプロピルである場合は、Ｒ１がフェニルアミノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、またはクロロメチルである場合は、Ｒ１がＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２がクロロであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がエチルである場合は、Ｒ１がメチル、Ｎ−（４−モルホリノフェニル）アミノ、Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ、またはＮ−（４−プロピルフェニル）アミノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がシクロプロピルである場合は、Ｒ１がＮ−（３−メトキシ−５−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ、フェニルアミノ、Ｎ−（４−ブロモフェニル）アミノ、またはＮ−（４−モルホリノフェニル）アミノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がイソプロピルである場合は、Ｒ１がＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２がフルオロであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がメトキシメチルである場合は、Ｒ１がＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がメトキシカルボニルメチルである場合は、Ｒ１がＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がプロピルである場合は、Ｒ１がＨ、メチル、またはＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２がベンジルであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＨ、メチル、またはＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２がベンジルであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１がＨまたはメチルであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がフェニル、２−ピリジル、またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチルである場合は、Ｒ１がＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２が２−ヒドロキシエチル、２−クロロエチル、２−（アシルオキシ）エチルであり、かつＲ３がエトキシカルボニルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２が２−ヒドロキシエチルであり、かつＲ３がヒドロキシである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２が２−（アシルオキシ）エチルであり、かつＲ３がベンジルオキシメチルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１が２−ピロリルであり、
Ｒ２が３，４−ジヒドロ−６，７−ジメチル−３−オキソ−２−キノキサリニルであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１がＮ−（４−エトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２が２−（アシルオキシ）エチルであり、かつＲ３がメトキシメチルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がシアノであり、かつＲ３がフェニルまたは４−クロロフェニルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２が３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２−キノキサリニルであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２及びＲ３が一緒になって縮合ベンゾ環を形成する場合、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２が３−メトキシベンジルであり、かつＲ３がプロピルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＨ、エチル、エトキシカルボニルメチル、または３−クロロベンジルであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３が３−クロロベンジル、５−（プロピル）イソオキサゾール−３−イル、または４−ニトロフェニルである場合は、Ｒ１がピロリジノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がテトラヒドロピラン−２−イルである場合は、Ｒ１がモルホリノであり、
Ｒ２がベンゾイルアミノであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１がピロリジノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３が４−ニトロフェニルである場合は、Ｒ１がＮ−（４−メトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２が２−（２，４−ジクロロベンゾイルオキシ）エチル、２−（３−メチルベンゾイルオキシ）エチル、２−（アセトキシ）エチル、または２−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチルであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２及びＲ３が一緒になって縮合シクロペンチル環を形成する場合、Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２及びＲ３が一緒になって縮合シクロヘキシル環を形成する場合、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がエトキシカルボニルメチルである場合は、Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がメチルまたはアミノである場合は、Ｒ１がフェニルであり、
Ｒ２がクロロであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３がフェニルであり、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が２−ヒドロキシエチルであり、かつＲ３がメチルであるか、あるいは
Ｒ１がメチルチオであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３がフェニルである、化合物ではない。
ある特定の実施形態において、本化合物は、以下の、
Figure 2016510773
 のうちのいずれの１つでもない。
使用、製剤、及び投与
薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、提供される化合物またはその薬学的に許容される誘導体、及び薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料において、または患者において、ヒストン脱メチル化酵素またはその変異体を測定可能に阻害するために有効であるような量である。一部の実施形態において、ヒストン脱メチル化酵素は、２−オキソグルタル酸依存性酵素である。一部の実施形態において、ヒストン脱メチル化酵素は、十文字ドメイン含有タンパク質である。一部の実施形態において、ヒストン脱メチル化酵素は、Ｈ３Ｋ４（ヒストン３Ｋ４）脱メチル化酵素ファミリーのメンバーである。ある特定の実施形態において、ヒストン脱メチル化酵素は、酵素のＪＡＲＩＤサブファミリーである。一部の実施形態において、ヒストン脱メチル化酵素は、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、またはそれらの変異体から選択される。
ある特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料において、または患者において、２−オキソグルタル酸依存性酵素またはその変異体を測定可能に阻害するために有効であるような量である。ある特定の実施形態において、２−オキソグルタル酸依存性酵素は、十文字ドメイン含有タンパク質である。ある特定の実施形態において、十文字ドメイン含有タンパク質は、ＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーである。ある特定の実施形態において、ＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーは、ＧＡＳＣ１である。
ある特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料において、または患者において、タンパク質のＨ３Ｋ４（ヒストン３Ｋ４）脱メチル化酵素ファミリーのメンバーまたはその変異体を測定可能に阻害するために有効であるような量である。ある特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料において、または患者において、タンパク質のＪＡＲＩＤサブファミリーのメンバーまたはその変異体を測定可能に阻害するために有効であるような量である。一部の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料において、または患者において、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、またはそれらの変異体を測定可能に阻害するために有効であるような量である。
ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者への投与のために製剤化される。一部の実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために製剤化される。
用語「患者」は、本明細書で使用する場合、ヒト等の哺乳類等の動物を意味する。
用語「薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクル」は、共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、無毒性担体、補助剤、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルとしては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸塩マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられる。
「薬学的に許容される誘導体」は、本発明の化合物、または阻害的な活性代謝物もしくはその残留物を直接的または間接的のいずれかで投与時に受容者へ提供可能である、本発明の化合物の、任意の無毒性塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「阻害的な活性代謝物またはその残留物」は、代謝物質またはその残留物もまた、ヒストン脱メチル化酵素またはその変異体の阻害剤であることを意味する。
本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経口腔的に、経膣的に、または埋め込み型リザーバーを介して投与され得る。用語「非経口」は、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、及び頭蓋内注射または注入法を含む。
経口投与のための液体剤形としては、限定されるものではないが、薬学的に許容される乳濁液、微乳濁液、溶剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物等の、例えば水または他の溶媒、可溶化剤、乳化剤等の当分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活性希釈剤の他にも、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味、香味、及び芳香剤等の補助剤を含み得る。
注射用製剤、例えば無菌注射用水性または油性懸濁剤は、好適な分散または湿潤剤、及び懸濁化剤を用いる既知の技術に従って製剤化し得る。無菌注射用製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液、または乳濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張塩化ナトリウム溶液が、採用され得る許容されるビヒクル及び溶媒のうちにある。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来採用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌不揮発性油を採用することができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射剤の調製において使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通じた濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を持続させるために、多くの場合、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水難溶性の結晶質または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、ひいては、結晶の大きさ及び結晶形態に依存し得る。代替として、非経口投与された化合物形態の遅延された吸収は、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁することによって達成される。注射用貯蔵形態は、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比、及び採用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。貯蔵注射用製剤はまた、生体組織に適合性のリポソームまたは微乳濁液中に化合物を封入することによっても調製される。
経直腸及び経膣投与の組成物は好ましくは坐薬であり、これは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体となるため、直腸または膣腔中で融解し活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬用ワックス等の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得る。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つのクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸等の充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の保水剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土等の吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、及びそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた緩衝剤も含み得る。
同様の形式の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖等の賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール及びそれに類するものを用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として採用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、医薬製剤分野で周知の、腸溶コーティング及び他のコーティング等のコーティング及びシェルで調製することができる。これらは任意に乳白剤を含んでもよく、活性成分（複数可）を腸管の特定のある部分のみで、またはそこで優先的に、任意に遅延様式で放出する組成物のものであり得る。使用可能な埋封組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様の形式の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖等の賦形剤、ならびに高分子量ポレチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）及びそれに類するものを用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として採用され得る。
活性化合物はまた、上述のような１つ以上の賦形剤を伴うマイクロカプセル形態であることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、医薬製剤分野で周知の、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び他のコーティング等のコーティング及びシェルで調製することができる。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混和され得る。そのような剤形はまた、慣習の通りに、不活性希釈剤以外の追加的な物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロース等の錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化助剤も含み得る。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた緩衝剤も含み得る。これらは任意に乳白剤を含んでもよく、活性成分（複数可）を腸管の特定のある部分のみで、またはそこで優先的に、任意に遅延様式で放出する組成物のものであり得る。使用可能な埋封組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶剤、噴霧剤、吸入剤、または貼付剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要に応じて任意の必要な保存剤または緩衝剤と混和される。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤もまた、本発明の範囲内であるものとして企図される。加えて、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供する付加的な利点を有する、経皮貼付剤の使用を企図する。そのような剤形は、適正な媒体中に化合物を溶解または懸濁させることによって作製することができる。吸収促進剤もまた、皮膚を通した化合物の流動を増加させるために使用することができる。速度は、速度制御膜の提供、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中への化合物の分散のいずれによっても制御することができる。
本発明によって提供される薬学的に許容される組成物はまた、点鼻液または吸入によって投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤分野において周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、生物学的利用能を増進するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または他の従来型の可溶化剤もしくは分散剤を採用して生理食塩水中の溶剤として調製され得る。
本発明によって提供される薬学的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化されてもよい。そのような製剤は、食物を伴って、またはそれ無しで投与され得る。一部の実施形態において、本発明の薬学的に許容される組成物は食物無しで投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に許容される組成物は食物と共に投与される。
担体材料と組み合わせて単一剤形の組成物を生成し得る提供される化合物の量は、治療される患者及び特定の投与様式に応じて相違することになる。提供される組成物は、１日で体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇの用量の阻害剤を、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように製剤化され得る。
任意の特定の患者に対する具体的な投与量及び治療計画は、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排出速度、薬物の組み合わせ、治療する医師の判断、治療される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存することになる。組成物中の式Ｉの提供される化合物またはその塩の量もまた、組成物中の特定の化合物に依存することになる。
一実施形態において、服用量当たりの非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、１日で患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜１００ｍｇ、代替として約０．１〜２０ｍｇの範囲内であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は１日で１ｋｇ当たり０．３〜１５ｍｇである。別の実施形態において、錠剤及びカプセル剤等の経口単位剤形は、約５〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
例示的な錠剤経口投与剤形は、約２ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその塩を含み、約９５〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを更に含む。錠剤を製剤化するプロセスは、粉末化成分を混合し、ＰＶＰの溶液と更に混合することを含む。結果として得られた組成物は、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来型の装置を用いて錠剤の形態に圧縮することができる。煙霧剤製剤の例は、約２〜５００ｍｇの式Ｉの化合物またはその塩を、例えばリン酸緩衝液等の好適な緩衝溶液中に溶解させ、所望される場合、等張化剤、例えば塩化ナトリウム等の塩を添加することによって調製できる。溶液は、不純物及び混入物を除去するために、例えば０．２ミクロンフィルターを用いて濾過してもよい。
化合物及び薬学的に許容される組成物の使用
本明細書に記載される化合物及び組成物は、エピジェネティック調節に関与する１つ以上の酵素の活性の阻害にとって概して有用である。
後成学は、根本的なＤＮＡ配列における変化以外の機構によって引き起こされる、遺伝子発現における遺伝性の変化の学問である。エピジェネティック調節において役割を果たす分子機構は、ＤＮＡメチル化及びクロマチン／ヒストン修飾を含む。特に、ヒストンメチル化は、多くのエピジェネティック現象において極めて重要である。
核ＤＮＡ及びヒストンタンパク質の組織化された集合体であるクロマチンは、細胞周期を通じた転写、複製、ＤＮＡ損傷修復、及び進行の調節を含む、多数の生命維持に必要な核プロセスの基礎である。クロマチン修飾酵素等の、クロマチンの動的平衡の維持において重要な役割を果たす多くの因子が特定されている（Ｍａｒｇｕｅｒｏｎ，ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．１５：１６３−１７６）。
ヒストンはクロマチンの主要なタンパク質成分である。ヒストンはＤＮＡが周囲に巻きつくスプールとして振る舞い、遺伝子調節の役割を果たす。総計６つのヒストンのクラス（Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、及びＨ５）が存在し、これらは２つのスーパークラス、コアヒストン（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４）ならびにリンカーヒストン（Ｈ１及びＨ５）に組織される。クロマチンの基本単位は、ヌクレオソームであり、これはコアヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４のそれぞれの２つのコピーからなるヒストン八量体の周りに巻かれるＤＮＡの約１４７個の塩基対からなる（Ｌｕｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ ３８９：２５１−２６０）。
ヒストン、特にヒストンＨ３及びＨ４のアミノ末端、ならびにヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ及びＨ１のアミノ及びカルボキシ末端の残基は、アセチル化、メチル化、リン酸化、リボシル化、ＳＵＭＯ化、ユビキチン化、シトルリン化、脱イミン化、及びビオチン化を含む様々な翻訳後修飾の影響を受けやすい。ヒストンＨ２Ａ及びＨ３のコアもまた修飾され得る。ヒストンの修飾は、遺伝子調節、ＤＮＡ修復、及び染色体濃縮等の多様な生物学的プロセスに不可欠である。
ヒストン修飾の一形式、脱メチル化は、ヒストンリジン脱メチル化酵素（ＨＫＤＭ）またはヒストンアルギニン脱メチル化酵素によって触媒される。２−オキソグルタル酸依存性酸素添加酵素のファミリーを含有する十文字ドメインは、エピジェネティック調節に関与するヒストン脱メチル化酵素の主なクラスを代表する。現在までに説明されたほぼ全ての十文字ドメイン含有タンパク質は、ヒストンリジン脱メチル化酵素であるが、ＪＭＪＤ６はヒストンアルギニン脱メチル化酵素であることが発見されている。十文字ドメイン含有タンパク質の重要なクラスは、ＪＭＪＣ型リジン脱メチル化酵素のＪＭＪＤ２（十文字ドメイン含有２）サブファミリーである。
ＧＡＳＣ１（ＪＭＪＤ２Ｃとしても知られる）は、ＪＭＪＤ２サブファミリーの２−オキソグルタル酸依存性ヒストンリジン脱メチル化酵素である。ＧＡＳＣ１は、ヒストンＨ３上のトリメチル化リジン９及びリジン３６（すなわち、Ｈ３Ｋ９ｍｅ３及びＨ３Ｋ３６ｍｅ３）を脱メチル化する（Ｗｈｅｔｓｔｉｎｅ，ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃｅｌｌ １２５：４６７−４８１）。ヒストンＨ３のリジン９上のトリメチル化は、ヘテロクロマチン形成及び転写抑制に関連付けられる（Ｃｌｏｏｓ，ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｎａｔｕｒｅ ４４２：３０７−３１１）。ＧＡＳＣ１はまた、Ｈ３Ｋ４ｍｅ３及びＨ４Ｋ２０ｍｅ３に結合することでも知られる（Ｈｕａｎｇ，ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１２：７４８−７５１）。
一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物及び組成物によって阻害され、本明細書に記載される方法がそれに対して有用である酵素は、２−オキソグルタル酸依存性酵素、またはそのアイソフォームもしくは変異体を含む。一部の実施形態において、２−オキソグルタル酸依存性酵素は、十文字ドメイン含有タンパク質である。ある特定の実施形態において、十文字ドメイン含有タンパク質は、ＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーである。ある特定の実施形態において、ＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーは、ＧＡＳＣ１である。
２−オキソグルタル酸依存性酵素（例えば十文字ドメイン含有タンパク質、例えばＪＭＪＤ２、例えばＧＡＳＣ１）、またはそのアイソフォームもしくは変異体の阻害剤としての提供される化合物の活性は、インビトロ、インビボ、または細胞系においてアッセイされ得る。
インビトロアッセイは、ＧＡＳＣ１またはその変異体の阻害を判定するアッセイを含む。一部の実施形態において、阻害剤結合は、新しい阻害剤を既知の放射性リガンドに結合されたＧＡＳＣ１と共にインキュベートする競合実験を実行することにより判定され得る。ＧＡＳＣ１またはその変異体の阻害剤としての提供される化合物をアッセイするための詳細な条件は、下の実施例において示される。
一部の実施形態において、ＧＡＳＣ１活性の検出は、直接結合（非触媒性）または酵素（触媒性）アッセイのいずれでもあり得るインビトロヒストンリジン脱メチル化酵素（ＨＫＤＭ）アッセイで達成される。そのようなアッセイにおいて使用される基質の形式としては、標的リジン残基を含むヒストン配列のＮ末端からのいくつかの残基に対応する短縮合成ペプチド、単一組み換えヒストンポリペプチド、組み換えヒストンタンパク質で再構成されたヒストン八量体、ならびに（再構成された八量体及び特異的な組み換えＤＮＡ断片を用いて）再構成されたヌクレオソームが挙げられる。再構成されたヌクレオソームは、モノヌクレオソームまたはオリゴヌクレオソームであり得る。ＧＡＳＣ１機能のために必要な補因子である２−オキソグルタル酸はまた、競合結合アッセイにおいても採用することができる。質量分析法及びウェスタンブロット解析もまた、ＧＡＳＣ１活性を検出するために使用することができ、例えば、Ｗｈｅｔｓｔｉｎｅ，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １２５：４６７−４８１（２００６）を参照されたい。ＨＫＤＭスクリーニングアッセイの例については、ＷＯ２００７／１０４３１４及びＷＯ２００８／０８９８８３を参照されたい。本明細書に記載されるアッセイは、ＧＡＳＣ１に加えて、他のＨＫＤＭタンパク質について使用可能であることが理解されるであろう。ある特定の実施形態において、提供される化合物は、２−オキソグルタル酸と競合する。
ＧＡＳＣ１は、増殖性疾患に関連付けられる。ＧＡＳＣ１遺伝子はまず食道扁平上皮細胞癌細胞系において特定され、扁平上皮細胞癌において増幅される遺伝子１（ＧＡＳＣ１）としてのその指定をもたらした（Ｙａｎｇ，ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０：４７３５−４７３９）。ＧＡＳＣ１発現の下向き調節は、細胞増殖を阻害し、ヒストンメチル化調節は腫瘍形成に関連付けられる（Ｗｈｅｔｓｔｉｎｅ，ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃｅｌｌ １２５：４６７−４８１）。ＧＡＳＣ１は、アンドロゲン受容体及び別のヒストン脱メチル化酵素であるＬＳＤ１とインビトロ及びインビボにおいて相互作用し、前立腺細胞におけるアンドロゲン受容体依存性遺伝子発現を増加させ、ＧＡＳＣ１を前立腺癌に関連付ける（Ｗｉｓｓｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．９：３４７−３５３）。更に、ＧＡＳＣ１遺伝子は、基底細胞様乳腺腫瘍において、及び肺肉腫様癌において増幅され、ＭＡＬＴリンパ腫に転位置される（Ｈａｎ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ ４７：４９０−４９９、Ｈｅｌｉａｓ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．１８０：５１−５５、Ｉｔａｌｉａｎｏ，ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．１６７：１２２−１３０、Ｖｉｎａｔｚｅｒ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １４：６４２６−６４３１）。ＧＡＳＣ１は、癌及び他の増殖性疾患において重要な役割を果たす。
本明細書で使用する場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、及び「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書に記載されるように、疾患もしくは障害、またはその１つ以上の症状の発症を反転、緩和、遅延するか、あるいはそれらの進行を阻害することを指す。一部の実施形態において、治療は、１つ以上の症状が発達した後に執行され得る。他の実施形態において、治療は、症状の不在下において執行され得る。例えば、治療は、症状の発症に先立って感受性の強い個体に執行され得る（例えば、症状の既往歴の観点から、及び／または遺伝子のもしくは他の感受性因子の観点から）。治療はまた、例えば症状の再発を予防または遅延するために、症状が解決された後も継続され得る。
ある特定の実施形態において、提供される化合物は、１つ以上の２−オキソグルタル酸依存性酵素を阻害する。ある特定の実施形態において、提供される化合物は、１つ以上の十文字ドメイン含有酵素を阻害する。ある特定の実施形態において、提供される化合物は、１つ以上のＪＭＪＤ２タンパク質を阻害する。ある特定の実施形態において、提供される化合物は、ＧＡＳＣ１を阻害する。提供される化合物は、２−オキソグルタル酸依存性酵素（例えばＧＡＳＣ１）の阻害剤であり、故に２−オキソグルタル酸依存性酵素（例えばＧＡＳＣ１）の活性と関連付けられる１つ以上の障害を治療するために有用である。ある特定の実施形態において、本発明は、提供される化合物またはその薬学的に許容される組成物を、治療を必要とする患者に投与するステップを含む、ＧＡＳＣ１媒介障害を治療するための方法を提供する。
本明細書で使用する場合、用語「ＧＡＳＣ１媒介」障害または病態は、ＧＡＳＣ１またはその変異体が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な病態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＧＡＳＣ１またはその変異体が役割を果たすことが知られている１つ以上の疾患を治療すること、またはその重症度を和らげることに関する。
本発明の方法に従って治療可能である疾患及び病態としては、限定されるものではないが、癌及び他の増殖性障害が挙げられる。一実施形態において、ヒト患者は、本発明の化合物、及び薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルで治療され、該化合物は、２−オキソグルタル酸依存性酵素（例えば十文字ドメイン含有タンパク質、例えばＪＭＪＤ２、例えばＧＡＳＣ１）の活性を測定可能に阻害するような量で存在する。
十文字ドメイン含有タンパク質の別の重要なクラスは、組織発達、癌、及び幹細胞生物学に関与するＨ３Ｋ４（ヒストン３Ｋ４）脱メチル化酵素である（Ｒｏｅｓｃｈ，ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｃｅｌｌ １４１：２８３−５９４）。そのようなＨ３Ｋ４脱メチル化酵素としては、ヒストン脱メチル化酵素のＪＡＲＩＤサブファミリー（例えば、ＪＡＲＩＤ１Ａ及びＪＡＲＩＤ１Ｂ）が挙げられる。
ＪＡＲＩＤ１Ａ（ＫＤＭ５Ａとしても知られる）は、造血系において高度に発現される。ＪＡＲＩＤ１Ｂ（ＫＤＭ５Ｂ、ＰＬＵ−１、及びＲＢＰ２−Ｈ１としても知られる）は、十文字／ＡＲＩＤ１（ＪＡＲＩＤ１）ヒストン３Ｋ４脱メチル化酵素のファミリーのメンバーである。正常細胞において、ＪＡＲＩＤ１Ｂは僅かに発現される。しかしながら、ＪＡＲＩＤ１Ｂは、精巣及び骨髄等の再生組織において高度に発現される。癌において、ＪＡＲＩＤ１Ｂは、発癌遺伝子の転写制御因子、例えば乳癌におけるＢＲＣＡ１として機能する（Ｙａｍａｎｅ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ ２５：８０１−８１２）。実際、ＪＡＲＩＤ１Ｂは、乳癌において過剰に発現される。ＪＡＲＩＤ１Ｂが低速循環黒色腫細胞において高度に発現されることもまた報告された。したがって、ＪＡＲＩＤ１Ｂの阻害は、全ての黒色腫細胞（急速に増殖し、緩徐に循環する）を根絶するための重要な標的である（Ｒｏｅｓｃｈ，ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｃｅｌｌ １４１：２８３−５９４）。
一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物及び組成物によって阻害され、本明細書に記載される方法がそれに対して有用である酵素は、２−オキソグルタル酸依存性酵素、またはそのアイソフォームもしくは変異体を含む。一部の実施形態において、２−オキソグルタル酸依存性酵素は、十文字ドメイン含有タンパク質である。ある特定の実施形態において、十文字ドメイン含有タンパク質は、ＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーである。ある特定の実施形態において、ＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーは、ＧＡＳＣ１である。一部の実施形態において、酵素は、ＪＭＲＩＤサブファミリーのメンバーである。ある特定の実施形態において、酵素は、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＰＬＵ−１、またはＪＭＪＤ２Ｂである。
ヒストン脱メチル化酵素（例えば十文字ドメイン含有タンパク質、例えばＪＭＪＤ２、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＰＬＵ−１、もしくはＧＡＳＣ１）、またはそのアイソフォームもしくは変異体の阻害剤としての提供される化合物の活性は、インビトロ、インビボ、または細胞系においてアッセイされ得る。
インビトロアッセイは、酵素またはその変異体の阻害を判定するアッセイを含む。一部の実施形態において、阻害剤結合は、新しい阻害剤を既知の放射性リガンドに結合された酵素と共にインキュベートする競合実験を実行することにより判定され得る。酵素またはその変異体の阻害剤としての提供される化合物をアッセイするための詳細な条件は、下の実施例において示される。
一部の実施形態において、ヒストン脱メチル化酵素（例えば十文字ドメイン含有タンパク質、例えばＪＭＪＤ２、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＰＬＵ−１、またはＧＡＳＣ１）活性の検出は、直接結合（非触媒性）または酵素（触媒性）アッセイのいずれでもあり得るインビトロヒストンリジン脱メチル化酵素（ＨＫＤＭ）アッセイで達成される。そのようなアッセイにおいて使用される基質の形式としては、標的リジン残基を含むヒストン配列のＮ末端からのいくつかの残基に対応する短縮合成ペプチド、単一組み換えヒストンポリペプチド、組み換えヒストンタンパク質で再構成されたヒストン八量体、ならびに（再構成された八量体及び特異的な組み換えＤＮＡ断片を用いて）再構成されたヌクレオソームが挙げられる。再構成されたヌクレオソームは、モノヌクレオソームまたはオリゴヌクレオソームであり得る。ＧＡＳＣ１機能のために必要な補因子である２−オキソグルタル酸はまた、競合結合アッセイにおいても採用することができる。質量分析法及びウェスタンブロット解析もまた、ＧＡＳＣ１活性を検出するために使用することができ、例えば、Ｗｈｅｔｓｔｉｎｅ，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １２５：４６７−４８１（２００６）を参照されたい。ＨＫＤＭスクリーニングアッセイの例については、ＷＯ２００７／１０４３１４及びＷＯ２００８／０８９８８３を参照されたい。本明細書に記載されるアッセイは、ＧＡＳＣ１に加えて、他のＨＫＤＭタンパク質について使用可能であることが理解されるであろう。ある特定の実施形態において、提供される化合物は、２−オキソグルタル酸と競合する。
ある特定の実施形態において、提供される化合物は、１つ以上の２−オキソグルタル酸依存性酵素を阻害する。ある特定の実施形態において、提供される化合物は、１つ以上の十文字ドメイン含有酵素を阻害する。ある特定の実施形態において、提供される化合物は、１つ以上のＪＭＪＤ２タンパク質を阻害する。ある特定の実施形態において、提供される化合物は、ＧＡＳＣ１を阻害する。一部の実施形態において、提供される化合物は、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＰＬＵ−１、及び／またはＪＭＪＤ２Ｂのうちの１つ以上を阻害する。提供される化合物は、そのようなヒストン脱メチル化酵素の阻害剤であり、故にＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＰＬＵ−１、及び／またはＪＭＪＤ２Ｂのうちの１つ以上の活性と関連付けられる１つ以上の障害を治療するために有用である。ある特定の実施形態において、本発明は、提供される化合物またはその薬学的に許容される組成物を、治療を必要とする患者に投与するステップを含む、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＰＬＵ−１、及び／またはＪＭＪＤ２Ｂ媒介障害を治療するための方法を提供する。
本明細書で使用する場合、用語「ＪＡＲＩＤ１Ａ媒介」障害または病態は、ＪＡＲＩＤ１Ａまたはその変異体が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な病態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＪＡＲＩＤ１Ａまたはその変異体が役割を果たすことが知られている１つ以上の疾患を治療すること、またはその重症度を和らげることに関する。
本明細書で使用する場合、用語「ＪＡＲＩＤ１Ｂ媒介」障害または病態は、ＪＡＲＩＤ１Ｂまたはその変異体が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な病態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＪＡＲＩＤ１Ｂまたはその変異体が役割を果たすことが知られている１つ以上の疾患を治療すること、またはその重症度を和らげることに関する。
本明細書で使用する場合、用語「ＰＬＵ−１媒介」障害または病態は、ＰＬＵ−１またはその変異体が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な病態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＰＬＵ−１またはその変異体が役割を果たすことが知られている１つ以上の疾患を治療すること、またはその重症度を和らげることに関する。
本明細書で使用する場合、用語「ＪＭＪＤ２Ｂ媒介」障害または病態は、ＪＭＪＤ２Ｂまたはその変異体が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な病態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＪＭＪＤ２Ｂまたはその変異体が役割を果たすことが知られている１つ以上の疾患を治療すること、またはその重症度を和らげることに関する。
別の態様は、ＫＤＭ５の阻害のための、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を含む。式（Ｉ）の化合物はまた、Ｈ３Ｋ４（例えば、ＫＤＭ５基質Ｈ３Ｋ４ｍｅ３）等の、ヒストンＨ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４のモノ、ジ、またはトリメチル化からのメチルマークの除去を含む、ヒストンリジン残基上のメチルマークの除去を阻害し、それによりこれらのヒストンタンパク質のＤＮＡ及び／または他のタンパク質との相互作用を改変し、ある特定の続いて起こる遺伝子またはタンパク質発現を改変するために使用され得る。式（Ｉ）の化合物はまた、ＫＤＭ５を阻害し、薬物耐性細胞を低減させ、それにより薬物抵抗性の癌等の薬物抵抗性疾患を治療または予防するために使用され得る。ある特定の実施形態において、例えば化学療法の標的が変異してそのような化学療法に対する抵抗性を付与する前に、式（Ｉ）の化合物を用いて抵抗性の形成を予防することで疾患を治療することができる。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結合または阻害活性は、式（Ｉ）の化合物を既知の放射性リガンドに結合されたＫＤＭ５酵素と共にインキュベートする競合実験を実行することにより判定され得る。ＫＤＭ５またはその変異体の阻害剤としての式（Ｉ）の化合物をアッセイするための詳細な条件は、下の実施例において示される。
ある特定の実施形態において、ＫＤＭ５活性の検出は、直接結合（非触媒性）または酵素（触媒性）アッセイのいずれでもあり得るインビトロアッセイで達成される。そのようなアッセイにおいて使用される基質の形式としては、標的リジン残基を含むヒストン配列のＮ末端からのいくつかの残基に対応する短縮合成ペプチド、単一組み換えヒストンポリペプチド、組み換えヒストンタンパク質で再構成されたヒストン八量体、ならびに（再構成された八量体及び特異的な組み換えＤＮＡ断片を用いて）再構成されたヌクレオソームが挙げられる。再構成されたヌクレオソームは、モノヌクレオソームまたはオリゴヌクレオソームであり得る。
別の態様は、患者におけるＫＤＭ５活性の阻害に対して応答性である疾患を治療または予防する方法を含む。方法は、治療を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む。
別の態様は、治療における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を含む。別の態様は、治療における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物の使用を含む。
別の態様は、ＫＤＭ５活性と関連付けられる疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を含む。別の態様は、ＫＤＭ５活性と関連付けられる疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物の使用を含む。
別の態様は、ＫＤＭ５活性と関連付けられる疾患の治療のための薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を含む。別の態様は、ＫＤＭ５活性と関連付けられる疾患の治療のための薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物の使用を含む。
ある特定の実施形態において、疾患または病態は、過剰増殖疾患、癌、卒中、糖尿病、肝腫大、循環器疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植と関連付けられる病態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、伝染性疾患、細胞死と関連付けられる病態、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病理学的免疫病態、ＣＮＳ障害、または骨髄増殖性障害である。
ある特定の実施形態において、治療は、１つ以上の症状が発達した後に執行され得る。他の実施形態において、治療は、症状の不在下において執行され得る。例えば、治療は、症状の発症に先立って感受性の強い個体に執行され得る（例えば、症状の既往歴の観点から、及び／または遺伝子のもしくは他の感受性因子の観点から）。治療はまた、例えば症状の再発を予防または遅延するために、症状が解決された後も継続され得る。
別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を、そのような治療を必要とする例えばヒト等の哺乳動物に投与することによって、癌、薬物抵抗性の癌、または別の増殖性障害を治療、改善、または予防するための方法を含む。ある特定の実施形態において、治療される疾患は癌または薬物抵抗性の癌である。
本発明は更に、有効量の本発明による化合物を、哺乳動物、特にそのような治療を必要とするヒトに投与することによって、癌または別の増殖性障害を治療、改善、または予防するための方法に関する。本発明の一部の態様において、本発明の方法によって治療される疾患は癌であり得る。本明細書に記載される化合物及び方法を用いて治療され得る癌の例としては、限定されるものではないが、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞性白血病、侵攻性ＮＫ細胞性白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、アンドロゲン依存性癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様横紋筋肉腫様腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎生期癌、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形性膠芽腫、神経膠腫、大脳膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、血管芽細胞腫、頭頸部癌、血管周囲細胞腫、血液学的悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞性白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌腫、神経線維腫症、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼球癌、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚芽腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌腫、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー症、小腸癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽喉癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、及びウィルムス腫瘍が挙げられる。
一部の実施形態において、本発明は、良性増殖性障害の治療のための方法を提供する。本発明による化合物で治療される良性増殖性障害の例としては、限定されるものではないが、良性軟部組織腫瘍、骨腫瘍、脳脊髄腫瘍、眼瞼及び眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍症、鼻ポリープ、下垂体部腫瘍、プロラクチン産生腫瘍、偽性脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、結節性甲状腺腫、膵臓嚢胞腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣疾患、皮膚線維腫、皮脂嚢胞、化膿性肉芽腫、ならびに若年性ポリポーシス症候群が挙げられる。
別の実施形態は、上述の疾患において、タンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化、及び／またはアポトーシスをインビボで調整するために有用な治療上の方法を含み、この方法はそのような治療を必要とする患者に、薬理学的に活性であり、かつ治療上有効である量の、式（Ｉ）の化合物のうちの１つ以上を投与することを含む。
別の実施形態は、細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させることによって、内因性または異種プロモーター活性を調節するための方法を含む。
別の実施形態は、本明細書に記述されるような疾患、障害、疾病、及び／または病態の、治療、及び／または予防、及び／または改善のために採用される薬学的組成物の生成のための、式Ｉの化合物またはその塩の使用を含む。
別の実施形態は、ヒストン脱メチル化酵素の阻害に対して応答性または敏感である疾患及び／または障害、特に例えば癌等の上述された疾患の、治療及び／または予防のために採用される薬学的組成物の生成のための、式Ｉの化合物またはその塩の使用を含む。
本発明は更に、上述の病態、疾病、障害、または疾患のうちの１つに罹患する、例えばヒト等の対象の治療のための方法を提供する。方法は、治療有効量の、本発明による化合物のうちの１つ以上を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含み、これらの化合物は、１つ以上の２−オキソグルタル酸依存性酵素（例えば、十文字ドメイン含有タンパク質、例えばＪＭＪＤ２、例えばＧＡＳＣ１）を阻害して、ならびに一般的にはタンパク質メチル化を調整して、様々な細胞効果、具体的には遺伝子発現の誘導もしくは抑制、細胞増殖の停止、細胞分化の誘導、及び／またはアポトーシスの誘導を誘発することによって機能する。
本発明は更に、上述の疾患において、タンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化、及び／またはアポトーシスをインビボで調整するために有用な治療上の方法を提供し、この方法はそのような治療を必要とする対象に、薬理学的に活性であり、かつ治療上有効である量の、本発明による化合物のうちの１つ以上を投与することを含む。
本発明は更に、細胞を本発明による化合物と接触させることによって、内因性または異種プロモーター活性を調節するための方法を提供する。
本発明は更に、本明細書に記述されるような疾患、障害、疾病、及び／または病態の、治療、及び／または予防、及び／または改善のために採用される薬学的組成物の生成のための、提供される化合物の使用に関する。
本発明は更に、ヒストン脱メチル化酵素の阻害に対して応答性または敏感である疾患及び／または障害、特に例えば癌等の上述された疾患の、治療及び／または予防のために採用される薬学的組成物の生成のための、提供される化合物の使用に関する。
提供される化合物または組成物は、癌または他の増殖性障害を治療するために、またはその重症度を和らげるために有効である、任意の量及び任意の投与経路を用いて投与され得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び一般的な状態、感染症の重症度、特定の薬剤、その投与様式等に応じて、対象によって異なることになる。本発明の化合物は、好ましくは、投与の簡便性及び投与量の均一性のために、単位剤形で製剤化される。表現「単位剤形」は、本明細書で使用する場合、治療される患者にとって適切な薬剤の物理的に分離した単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の日々の総使用量は、堅実な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者または生物に対する具体的な有効投与レベルは、治療されている障害及び障害の重症度、採用される特定の化合物の活性、採用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、及び食事、採用される特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排出速度、治療の持続期間、採用される特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医学分野において周知である同類の因子を含む、様々な因子に依存することになる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療されている感染症の重症度に応じて、経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、経膣的に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏、または滴剤によって）、経口腔的に、口腔噴霧剤または点鼻薬等として、ヒト及び他の動物に投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療上の効果を獲得するために、１日で対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの、ある特定の実施形態においては約１ｍｇ〜約２５ｍｇの投与レベルで経口的に、または非経口的に１日に１回以上投与され得る。
一実施形態によると、本発明は、１つ以上のヒストン脱メチル化酵素（例えば十文字ドメイン含有タンパク質、例えばＪＭＪＤ２、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＰＬＵ−１、例えばＧＡＳＣ１）活性を生体試料中で阻害する方法に関し、この方法は、提供される化合物、または該化合物を含む組成物と該生体試料を接触させるステップを含む。
別の実施形態によると、本発明は、ヒストン脱メチル化酵素（例えば十文字ドメイン含有タンパク質、例えばＪＭＪＤ２、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＰＬＵ−１、例えばＧＡＳＣ１）またはその変異体の活性を生体試料中で阻害する方法に関し、この方法は、提供される化合物、または該化合物を含む組成物と該生体試料を接触させるステップを含む。
用語「生体試料」は、本明細書で使用する場合、限定されるものではないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から獲得される生検材料またはその抽出物、及び、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
生体試料における、ヒストン脱メチル化酵素（例えば十文字ドメイン含有タンパク質、例えばＪＭＪＤ２、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＰＬＵ−１、例えばＧＡＳＣ１）またはその変異体の活性の阻害は、当業者に既知の様々な目的のために有用である。そのような目的の例としては、限定されるものではないが、輸血、臓器移植、生体試料の保存、及び生物学的アッセイが挙げられる。
別の実施形態によると、本発明は、ヒストン脱メチル化酵素（例えば十文字ドメイン含有タンパク質、例えばＪＭＪＤ２、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＰＬＵ−１、例えばＧＡＳＣ１）またはその変異体の活性を患者中で阻害する方法に関し、この方法は、提供される化合物、または該化合物を含む組成物を該患者に投与するステップを含む。ある特定の実施形態において、本発明は、治療と必要とする患者において、ヒストン脱メチル化酵素（例えば十文字ドメイン含有タンパク質、例えばＪＭＪＤ２、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＰＬＵ−１、例えばＧＡＳＣ１）またはその変異体によって媒介される障害を治療するための方法を提供し、この方法は、本発明による化合物、またはその薬学的に許容される組成物を該患者に投与するステップを含む。そのような障害は本明細書に詳細に記載される。
治療されるべき特定の病態または疾患に応じて、その病態を治療するために通常投与される追加的な治療剤もまた、本発明の組成物中に存在してもよく、または投与計画の一部として別個に投与されてもよい。本明細書で使用する場合、特定の疾患または病態を治療するために通常投与される追加的な治療剤は、「治療されている疾患または病態にとって適切である」として既知である。
一部の実施形態において、追加的な治療剤はエピジェネティック薬物である。本明細書で使用する場合、用語「エピジェネティック薬物」は、エピジェネティック制御因子を標的とする治療剤を指す。エピジェネティック制御因子の例としては、既に記載されたヒストン脱メチル化酵素（例えば十文字ドメイン含有タンパク質、例えばＪＭＪＤ２、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＰＬＵ−１、例えばＧＡＳＣ１）、ならびに他のヒストン脱メチル化酵素、ヒストンリジンメチル転移酵素、ヒストンアルギニンメチル転移酵素、ヒストン脱アセチル化酵素、ヒストンアセチル化酵素、ヒストンメチル化酵素、及びＤＮＡメチル転移酵素が挙げられる。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としては、限定されるものではないが、ボリノスタットが挙げられる。
化合物及び他の薬剤の同時投与
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、単独で、または治療のための他の薬剤と組み合わせて採用され得る。例えば、医薬複合製剤または投与計画の第２の薬剤は、互いに不利益に影響を及ぼさないように、式（Ｉ）の化合物に対して相補的な活性を有し得る。化合物は、単一の薬学的組成物で共に投与されてもよく、または別個に投与されてもよい。一実施形態において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、増殖性疾患及び癌を治療するために、細胞傷害性薬剤と同時投与することができる。
用語「同時投与する」は、式（Ｉ）の化合物またはその塩と、細胞傷害性薬剤及び放射線治療を含む、１つまたは複数の更なる活性医薬成分との、同時投与、または別個の連続的投与の任意の様式を指す。投与が同時ではない場合、化合物は互いに近接した時間で投与される。更に、化合物が同一の剤形で投与されるかは問題ではなく、例えば１つの化合物が局所的に投与されてもよく、別の化合物が経口的に投与されてもよい。
それらの追加的な薬剤は、複数回投与計画の一部として、発明的化合物含有組成物と別個に投与されてもよい。代替として、それらの薬剤は、単一の組成物中で本発明の化合物と共に混合される、単一の剤形の一部であってもよい。複数回投与計画の一部として投与される場合、２つの活性薬剤は、同時に、連続的に、または互いに通常５時間以内の期間内に提示され得る。
本明細書で使用する場合、用語「複合」、「組み合わされた」、及び関連する用語は、本発明による治療剤の同時または連続的投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と同時に、または連続的に、別個の単位剤形で、または単一の単位剤形で一緒に投与され得る。したがって、本発明は、式Ｉの化合物、追加的な治療剤、及び薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
担体物質と組み合わされて単一剤形を生成し得る、（上に記載されるような追加的な治療剤を含むそれらの組成物中の）発明的化合物、及び追加的な治療剤の両方の量は、治療される宿主及び投与の特定の様式に応じて異なることになる。ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、１日で体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇの間の用量の発明を投与できるように製剤化される。
典型的に、治療されている疾患または病態に対する活性を有する任意の薬剤が、同時投与され得る。そのような薬剤の例は、Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ及びＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編者）によるＣａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓにおいて見出すことができる。当業者であれば、関与する薬物及び疾患の、具体的な特性に基づき、薬剤のどの組み合わせが有用であるか識別することが可能であろう。
一実施形態において、治療方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの細胞傷害性薬剤の同時投与を含む。用語「細胞傷害性薬剤」は、本明細書で使用する場合、細胞機能を阻害または防止し、かつ／または細胞死または細胞破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害性薬剤としては、限定されるものではないが、放射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位元素）、化学療法剤、成長阻害薬剤、核酸分解酵素等の酵素及びその断片、ならびに細菌、真菌、植物、または動物由来の低分子毒素または酵素的に活性な毒素等の、その断片及び／または変異体を含む毒素が挙げられる。
例示的な細胞傷害性薬剤は、微小管阻害剤、プラチナ配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進性薬剤、ＬＤＨ−Ａ阻害剤、脂肪酸生合成阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ならびに癌代謝阻害剤から選択することができる。
「化学療法剤」は、癌の治療において有用である化学的化合物を含む。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラディシコール、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、例えばチオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤、例えばブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン等のスルホン酸アルキル、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ等のアジリジン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン、アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）、カンプトテシン（トポテカン及びイリノテカンを含む）、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）、クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）、副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）、酢酸シプロテロン、フィナステリド及びデュタステリドを含む５α−還元酵素、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン、アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチイン、スポンジスタチン、例えばクロラムブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）等のニトロソ尿素、例えばエンジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３−１８６）、ダイネミシンＡを含むダイネミシン、例えばクロドロネート等のビスホスホネート、エスペラミシン、ならびにネオカルジノスタチン発色団、及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）等の抗生物質、アクラノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、例えばメトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の抗代謝物質、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤、フロリン酸等の葉酸補液、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビスアントレン、エダトラキセート、デフォファミン、デメコルチン、ジアジクオン、エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）、酢酸エリプチニウム、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）、例えばマイタンシン及びアンサマイトシン等のマイタンシノイド、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダムノール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）、ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジクオン、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｆｒｅｅ）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，ＩＩＩ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、クロランブシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、６−チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、例えばシスプラチン及びカルボプラチン等の白金類似体、ビンブラスチン、エトポシド（ＶＰ−１６）、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、イバンドロネート、ＣＰＴ−１１、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、例えばレチノイン酸等のレチノイド、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられる。
化学療法剤としてはまた、（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン）を含む、抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）等の、腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等の、副腎におけるエストロゲン生成を調節する酵素アロマターゼを阻害する、アロマターゼ阻害剤、（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン等の抗アンドロゲン薬、ブセレリン、トリプテレリン（ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ）、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全トランス型レチノイン酸、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）、（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤、（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、（ｖｉ）例えばＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ、及びＨ−Ｒａｓ等の、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム、（ｖｉｉｉ）例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）等の遺伝子治療ワクチン、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２、例えばＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ等のワクチン、ならびに（ｉｘ）上のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられる。
化学療法剤はまた、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）等の抗体も含む。本発明の化合物と組み合わされる薬剤として治療的可能性を有する追加的なヒト化単クローン抗体としては、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピニューズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、テカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、及びインターロイキン−１２ ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝的に修正された、組み換え排他的ヒト配列完全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５，Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。
化学療法剤はまた、「ＥＧＦＲ阻害剤」を含み、これはＥＧＦＲに結合、または別様にそれと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を防止または低減する化合物を指し、代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」と呼ばれる。そのような薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体及び低分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、ＭＡｂ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ．を参照されたい）、及びその変異型、例えばキメラ化２２５（Ｃ２２５またはＣｅｔｕｘｉｍａｂ、ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及び再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．を参照されたい）、ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ＩＩ型変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）、米国特許第５，８９１，９９６号に記載されるようなＥＧＦＲに結合するヒト化及びキメラ抗体、ならびにＥＧＦＲに結合するヒト抗体、例えばＡＢＸ−ＥＧＦまたはＰａｎｉｔｕｍｕｍａｂ（ＷＯ９８／５０４３３、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照されたい）、ＥＭＤ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））、ＥＭＤ７２００（マツズマブ）、ＥＧＦＲ結合についてＥＧＦ及びＴＧＦ−αの両方と競合する、ＥＧＦＲを対象とするヒト化ＥＧＦＲ抗体（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）、ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３として既知であり、米国第６，２３５，８８３号に記載される完全ヒト抗体、ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ）、ならびにｍＡｂ８０６またはヒト化ｍＡｂ８０６（Ｊｏｈｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が挙げられる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞傷害性薬剤と複合してもよく、したがって、免疫複合体を生成し得る（例えば、ＥＰ６５９，４３９Ａ２、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、小分子、例えば米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ出願、ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９８／５００３８、ＷＯ９９／０９０１６、及びＷＯ９９／２４０３７に記載される化合物等が挙げられる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−二塩酸塩、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）、（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）、ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）、ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）、ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）、二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６またはＮ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２−メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）が挙げられる。
化学療法剤はまた、前段落に述べたＥＧＦＲ標的化薬物、小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＴａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５等、ＣＰ−７２４，７１４、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤（Ｐｆｉｚｅｒ ａｎｄ ＯＳＩ）、二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲの両方の過剰発現細胞を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）等、ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えばカネルチニブ（ＣＩ−１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、Ｒａｆ−１阻害剤、例えば、Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害する、ＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ−５１３２等、非ＨＥＲ標的化ＴＫ阻害剤、例えばメシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、多標的化チロシンキナーゼ阻害剤、例えばスニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）、ＭＡＰＫ細胞外調節キナーゼＩ阻害剤ＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）、キナゾリン、例えばＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリン、ピリドピリミジン、ピリミドピリミジン、ピロロピリミジン、例えばＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、及びＣＧＰ６２７０６、ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）、ニトロチオフェン部分を含有するチロホスチン、ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）、アンチセンス分子（例えばＨＥＲコード化核酸に結合するもの）、キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）、トリホスチン（ｔｒｙｐｈｏｓｔｉｎ）（米国特許第５，８０４，３９６号）、ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えばＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ３５２１、Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）、Ｓｅｍａｘｉｎｉｂ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））、または以下の特許公開、米国特許第５，８０４，３９６号、ＷＯ１９９９／０９０１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）、ＷＯ１９９８／４３９６０（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）、ＷＯ１９９７／３８９８３（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、ＷＯ１９９９／０６３７８（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、ＷＯ１９９９／０６３９６（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、ＷＯ１９９６／３０３４７（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）、ＷＯ１９９６／３３９７８（Ｚｅｎｅｃａ）、ＷＯ１９９６／３３９７（Ｚｅｎｅｃａ）、及びＷＯ１９９６／３３９８０（Ｚｅｎｅｃａ）のいずれかに記載されるようなものを含む、「チロシンキナーゼ阻害剤」も含む。
化学療法剤はまた、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、生ＢＣＧ、ベバクジマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンα、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンα、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、レナリドマイド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、ならびにそれらの薬学的に許容される塩も含む。
化学療法剤はまた、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチラート、ヒドロコルチゾン−１７−バレラート、ジプロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチラート、クロベタゾール−１７−プロピオナート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、及び酢酸フルプレドニデン、免疫選択的抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）、例えばフェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ−異性体型（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）、抗リウマチ薬、例えばアザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジン、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断薬、例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬、例えばアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）、Ｔ細胞共刺激遮断薬、例えばアバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬、例えばトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））、インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断薬、例えばレブリキズマブ、インターフェロンα（ＩＦＮ）遮断薬、例えばロンタリズマブ、β７インテグリン遮断薬、例えばｒｈｕＭＡｂ β７、ＩｇＥ経路遮断薬、例えば抗Ｍ１プライム、分泌型ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合型へテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断薬、例えば抗リンホトキシンα（ＬＴａ）、放射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位元素）、種々の治験薬、例えばチオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチラート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、またはファルネシル転移酵素阻害剤（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）、ポリフェノール、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセタノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸、及びそれらの誘導体、オートファジー阻害剤、例えばクロロキン、δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））、β−ラパコン、ラパコール、コルヒチン、ベツリン酸、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９−アミノカンプトテシン）、ポドフィロトキシン、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））、ビスホスホネート、例えばクロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））、及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）、ワクチン、例えばＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン、ペリホシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えばセレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えばＰＳ３４１）、ＣＣＩ−７７９、チピファルニブ（Ｒ１１５７７）、オラフェニブ、ＡＢＴ５１０、Ｂｃｌ−２阻害剤、例えばオブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））、ピキサントロン、ファルネシル基転移酵素阻害剤、例えばロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体、ならびに上記のうちの２つ以上の組み合わせ、例えばＣＨＯＰ、つまりシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略語、及びＦＯＬＦＯＸ、つまり５−ＦＵ及びロイコボリンと組み合わされたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））による治療計画の略語が挙げられる。
化学療法剤はまた、鎮痛性、解熱性、及び抗炎症性の効果を伴う非ステロイド性抗炎症性薬物を含む。ＮＳＡＩＤは、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤を含む。ＮＳＡＩＤの具体的な例としては、アスピリン、プロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びナプロキセン等、酢酸誘導体、例えばインドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク等、エノール酸誘導体、例えばピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、及びイソキシカム等、フェナム酸誘導体、例えばメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸等、ならびにＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブ等が挙げられる。ＮＳＡＩＤは、例えば関節リウマチ、骨関節炎、炎症性関節障害、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移部骨痛、頭痛及び片頭痛、術後疼痛、炎症及び組織傷害による軽度から中程度の疼痛、発熱、腸閉塞、ならびに腎疝痛等の病態の症状緩和のために必要とされ得る。
ある特定の実施形態において、化学療法剤としては、限定されるものではないがとりわけ、ドキソルビシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、インターフェロン、プラチナ誘導体、タキサン（例えばパクリタキセル、ドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えばビンブラスチン）、アントラサイクリン、（例えばドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド）、シスプラチン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばラパマイシン）、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アンホテリシン、アルキル化剤（例えばクロラムブシル）、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、及びメシル酸イマチニブが挙げられる。他の実施形態において、本発明の化合物は、ベバシズマブまたはパニツムマブ等の生物学的薬剤と組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物は、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、生ＢＣＧ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、塩酸ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンα、エロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、またはゾレドロン酸のうちの１つ以上から選択される抗増殖剤または化学療法剤と組み合わせて投与される。
本発明の阻害剤がまた組み合わされ得る薬剤の他の例としては、限定されるものではないが、例えば塩酸ドネペジル及びリバスチグミン等のアルツハイマー病のための治療薬、例えばＬ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、及びアマンタジン等のパーキンソン病のための治療薬、例えばβインターフェロン（例えばＡｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標））、酢酸グラチラマー、及びミトキサントロン等の多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤、例えばアルブテロール、及びモンテルカストナトリウム等の喘息のための治療薬、例えばジプレキサ、リスパダール、セロクエル、及びハロペリドール等の統合失調症を治療するための薬剤、例えばコルチコステロイド、ＴＮＦ遮断剤、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジン等の抗炎症剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミクロフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、及びスルファサラジン等の免疫調節剤及び免疫抑制剤、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネル遮断剤、リルゾール、及び抗パーキンソン薬剤等の神経栄養因子、例えばβ−遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸薬、カルシウムチャネル遮断剤、及びスタチン等の循環器疾患を治療するための薬剤、例えばコルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス剤等の肝疾患を治療するための薬剤、例えばコルチコステロイド、抗白血病剤、及び成長因子等の血液障害を治療するための薬剤、ならびに例えばγグロブリン等の免疫不全障害を治療するための薬剤が挙げられる。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物は、単クローン抗体またはｓｉＲＮＡ治療と組み合わせて投与される。
加えて、化学療法剤は、薬学的に許容される塩、本明細書に記載されるような化学療法剤のいずれかの酸または誘導体、ならびにそれらのうちの２つ以上の組み合わせを含む。
追加的な治療剤を含むそれらの組成物において、その追加的な治療剤及び本発明の化合物は、相乗的に作用し得る。故に、そのような組成物中の追加的な治療剤の量は、その治療剤のみを活用する単剤療法において必要とされる量よりも少ないことになる。ある特定の実施形態において、そのような組成物では、１日で体重１ｋｇ当たり０．０１〜１，０００μｇの間の用量の追加的な治療剤を投与することができる。
本発明の組成物中に存在する追加的な治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物において通常投与されるであろう量以下であることになる。ある特定の実施形態において、本開示される組成物中の追加的な治療剤の量は、唯一の治療上活性である薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲であることになる。
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いる、患者における薬物抵抗性の治療または予防を含む。例えば、患者における薬物抵抗性癌の治療または予防方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、単独でまたは細胞傷害性薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む。ある特定の実施形態において、個体は、細胞傷害性薬剤（例えば、標的療法、化学療法、及び／または放射線療法）での治療について選択される。ある特定の実施形態において、個体は、細胞傷害性薬剤による治療の前に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む治療を開始する。ある特定の実施形態において、個体は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び細胞傷害性薬剤を含む治療を同時に受ける。。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、癌感受性の期間を増加させ、かつ／または癌抵抗性の発達を遅延させる。
特に、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）細胞傷害性薬剤（例えば、標的療法、化学療法、及び／または放射線療法）を個体に投与することを含む、個体における癌を治療する方法が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び細胞傷害性薬剤のそれぞれの量は、癌感受性の期間を増加させるため、及び／または癌療法剤に対する癌細胞抵抗性の発達を遅延させるために有効である。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び細胞傷害性薬剤のそれぞれの量は、癌療法剤を含む癌治療の有効性を増加させるために有効である。例えば、ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び細胞傷害性薬剤のそれぞれの量は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を伴わずに（その不在下で）有効量の癌療法剤を投与することを含む治療薬（例えば、療養治療の標準）（例えば、療養治療の標準）と比較して、有効性を増加させるために有効である。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び細胞傷害性薬剤薬剤のそれぞれの量は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を伴わずに（その不在下で）有効量の細胞傷害性薬剤を投与することを含む治療薬（例えば、療養治療の標準）と比較して、応答（例えば、完全奏効）を増加させるために有効である。
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）有効量の細胞傷害性薬剤を個体に投与することを含む、個体における、細胞傷害性薬剤を含む癌治療の有効性を増加させる方法もまた、本明細書に提供される。
癌治療が（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）有効量の細胞傷害性薬剤を個体に投与することを含み、この癌治療が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を伴わずに（その不在下で）有効量の細胞傷害性薬剤を投与することを含む治療薬（例えば、療養治療の標準）と比較して増加した有効性を有する、個体における癌を治療する方法が本明細書に提供される。
加えて、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）有効量の細胞傷害性薬剤を個体に投与することを含む、個体における、癌療法剤に抵抗性をもつ癌の発達を遅延及び／または予防する方法が、本明細書に提供される。
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）有効量の細胞傷害性薬剤を個体に投与することを含む、癌療法剤に対する抵抗性を発達させる増加した見込みを有する、癌を有する個体を治療する方法が、本明細書に提供される。
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）有効量の細胞傷害性薬剤を個体に投与することを含む、癌を有する個体における、癌療法剤に対する感受性を増加させる方法が、本明細書に更に提供される。
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）有効量の細胞傷害性薬剤を個体に投与することを含む、癌を有する個体における、癌療法剤感受性の期間を延長する方法もまた、本明細書に提供される。
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）有効量の細胞傷害性薬剤を個体に投与することを含む、癌を有する個体における、細胞傷害性薬剤に対する応答の持続期間を延長する方法が、本明細書に提供される。
医学療法における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
増殖性障害の予防または治療処置のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
２−オキソグルタル酸依存性酵素またはその変異体の活性を阻害するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
ＧＡＳＣ１媒介障害を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
ＪＡＲＩＤファミリー酵素の活性を阻害するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
ＪＡＲＩＤ媒介障害を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
細胞毒を含む癌治療の有効性を増加させるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
細胞傷害性薬剤に対する抵抗性を発達させる増加した見込みを有する、癌を有する個体を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
癌を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
癌治療の有効性を増加させるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
細胞傷害性薬剤に抵抗性をもつ癌の発達を遅延及び／または予防するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
細胞傷害性薬剤に対する感受性を増加させるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
癌療法剤感受性の期間を延長するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
癌治療に対する応答の持続期間を延長するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
２−オキソグルタル酸依存性酵素またはその変異体の活性を阻害するために有用である薬物を調製するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に提供される。
ＧＡＳＣ１媒介障害を治療するために有用である薬物を調製するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に提供される。
ＪＡＲＩＤファミリー酵素の活性を阻害するために有用である薬物を調製するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に提供される。
ＪＡＲＩＤ媒介障害を治療するために有用である薬物を調製するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に提供される。
細胞毒を含む癌治療の有効性を増加させるために有用である薬物を調製するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に提供される。
細胞傷害性薬剤に対する抵抗性を発達させる増加した見込みを有する、癌を有する個体を治療するために有用である薬物を調製するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に提供される。
癌を治療するために有用である薬物を調製するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に提供される。
癌治療の有効性を増加させるために有用である薬物を調製するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に提供される。
細胞傷害性薬剤に抵抗性をもつ癌の発達を遅延及び／または予防するために有用である薬物を調製するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に提供される。
細胞傷害性薬剤に対する感受性を増加させるために有用である薬物を調製するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に提供される。
癌療法剤感受性の期間を延長するために有用である薬物を調製するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に提供される。
癌治療に対する応答の持続期間を延長するために有用である薬物を調製するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に提供される。
いずれの方法でもある特定の実施形態においては、細胞傷害性薬剤は標的療法である。ある特定の実施形態において、標的療法は、ＥＧＦＲアンタゴニスト、ＲＡＦ阻害剤、及び／またはＰＩ３Ｋ阻害剤のうちの１つ以上である。
いずれの方法でもある特定の実施形態においては、標的療法はＥＧＦＲアンタゴニストである。いずれの方法でもある特定の実施形態においては、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、及び／またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態において、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンである。ある特定の実施形態において、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン，ジ４−メチルベンゼンスルホナート、またはその薬学的に許容される塩（例えば、ラパチニブ）である
いずれの方法でもある特定の実施形態においては、標的療法はＲＡＦ阻害剤である。ある特定の実施形態において、ＲＡＦ阻害剤はＢＲＡＦ阻害剤である。ある特定の実施形態において、ＲＡＦ阻害剤はＣＲＡＦ阻害剤である。ある特定の実施形態において、ＢＲＡＦ阻害剤はベムラフェニブである。ある特定の実施形態において、ＲＡＦ阻害剤は、３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩（例えば、ＡＺ６２８（ＣＡＳ＃８７８７３９−０６−１））である。
いずれの方法でもある特定の実施形態においては、標的療法はＰＩ３Ｋ阻害剤である。
いずれの方法でもある特定の実施形態においては、細胞傷害性薬剤は化学療法である。いずれの方法でもある特定の実施形態においては、化学療法はタキサンである。ある特定の実施形態において、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態において、タキサンはドセタキセルである。
いずれの方法でもある特定の実施形態においては、細胞傷害性薬剤はプラチナ製剤である。ある特定の実施形態において、プラチナ製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態において、プラチナ製剤はシスプラチンである。いずれの方法でもある特定の実施形態においては、細胞傷害性薬剤はタキサン及びプラチナ製剤である。ある特定の実施形態において、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態において、タキサンはドセタキセルである。ある特定の実施形態において、プラチナ製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態において、プラチナ製剤はシスプラチンである。
いずれの方法でもある特定の実施形態においては、細胞傷害性薬剤はビンカアルキロイドである。ある特定の実施形態において、ビンカアルキロイドはビノレルビンである。いずれの方法でもある特定の実施形態においては、化学療法はヌクレオシド類似体である。ある特定の実施形態において、ヌクレオシド類似体はゲムシタビンである。
いずれの方法でもある特定の実施形態においては、細胞傷害性薬剤は放射線療法である。
いずれの方法でもある特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、細胞傷害性薬剤（例えば、標的療法、化学療法、及び／または放射線療法）と同時に投与される。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、細胞傷害性薬剤（例えば、標的療法、化学療法、及び／または放射線療法）の前に、かつ／またはそれと同時に投与される。
いずれの方法でもある特定の実施形態においては、癌は、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、及び／または黒色腫である。ある特定の実施形態において、癌は肺である。ある特定の実施形態において、肺癌はＮＳＣＬＣである。ある特定の実施形態において、癌は乳癌である。ある特定の実施形態において、癌は黒色腫である。
本発明の化合物またはその薬学的組成物はまた、補綴、人工弁、人工血管、ステント、及びカテーテル等の埋め込み型の医療機器をコーティングするための組成物中に組み込まれ得る。例えば、脈管ステントは、再狭窄（手術後に血管壁が再び狭小化すること）を克服するために使用されている。しかしながら、ステントまたは他の埋め込み型の装置を使用する患者は、血餅形成または血小板活性化のリスクを負う。これらの望まれない効果は、ヒストン脱メチル化酵素（例えば十文字ドメイン含有タンパク質、例えばＪＭＪＤ２、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＰＬＵ−１、例えばＧＡＳＣ１）の阻害剤を含む薬学的に許容される組成物で装置を前もってコーティングすることによって予防または軽減され得る。本発明の化合物でコーティングされる埋め込み型の装置は、本発明の別の実施形態である。
例証
下の実施例に表されるように、ある特定の例示的な実施形態において、化合物は以下の一般的な手順に従って調製される。一般的な方法が本発明のある特定の化合物の合成を描写するが、以下の一般的な方法及び当業者に既知の他の方法が、本明細書に記載されるような全ての化合物、ならびにこれらの化合物のそれぞれのサブクラス及び種に対して適用可能であることが理解されるであろう。
スキーム１〜４に例証される一般合成法、及びＬＣＭＳ法Ａ〜ＬＣＭＳ法Ｆとして特定される一般的なＬＣＭＳ単離手順を、下に詳述されるような実施例１〜４３２の化合物を調製するために使用した。
一般合成法
Figure 2016510773
 化合物６及び７の一般的な合成がスキーム１において図示される。５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１）を、ＮａＯＥｔを塩基として用いて、還流するＥｔＯＨ中でマロン酸アルキルと共に濃縮して、中間体３を生成する。これに続くオキシ塩化リンとの反応が二塩化中間体４をもたらし、これを水酸化ナトリウムを用いて選択的に加水分解して、一般的な塩化物中間体５を産生した。続くボロン酸またはボロン酸エステルとのＳｕｚｕｋｉクロスカップリングは、結果として化合物６をもたらし、これは更にハロゲン化物Ｒ３ＸによってＮ−アルキル化されて、化合物７を産生し得る。
Figure 2016510773
 化合物６の代替的な合成（方法Ｂ）が、スキーム２に概説される。５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１）を、酢酸または四塩化チタンの存在下でケトエステル８と共に濃縮して、化合物６を産生した。
Figure 2016510773
 化合物６の代替的な合成（方法Ｃ）が、スキーム３に示される。化合物９を、ＤＭＦ中でＮ−ハロゲンスクシンアミドで処理して、ハロゲン化物１０を生成した。続くボロン酸またはボロン酸エステルとの化合物１０のＳｕｚｕｋｉカップリングもまた、化合物６を提供した。
Figure 2016510773
 Ｐｄ触媒条件下で、塩化物５はまた、アミンと結合して化合物１１を生成し得る。化合物５の塩化物は更に、ＴＭＳＢｒの存在下で、臭化物１２に変換され得る。続く臭化物１２のアルコールとのカップリング反応は、化合物１３を提供した。
一般的なＬＣＭＳ手順
ＬＣＭＳ法Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ １０−８０ ＡＢ、ＥＬＳＤ、２分間）
実験を、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８．３ｕｍ、３０×２．１ｍｍ、及び１．２ｍＬ／分の流量を用いるイオン源としてＥＳＩを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ＭＳＤ質量分析計を伴う（ＰＤＡ検出器を伴う）Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ上で実行した。溶媒Ａは０．０３８％ＴＦＡ含有水であり、溶媒Ｂは０．０２％ＴＦＡ含有アセトニトリルであった。泳動に傾きを与え、１０％Ａ及び９０％Ｂで開始し、０．９分間の間に２０％Ａ及び８０％Ｂに向かい、次いで０．６分間、２０％Ａ及び８０％Ｂで保持した。総泳動時間は２分間であった。
ＬＣＭＳ法Ｂ（Ａｇｉｌｅｎｔ ０−３０ ＡＢ、ＥＬＳＤ、２分間）
実験を、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８．３ｕｍ、３０×２．１ｍｍ、及び１．２ｍＬ／分の流量を用いるイオン源としてＥＳＩを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ＭＳＤ質量分析計を伴う（ＰＤＡ検出器を伴う）Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ上で実行した。溶媒Ａは０．０３８％ＴＦＡ含有水であり、溶媒Ｂは０．０２％ＴＦＡ含有アセトニトリルであった。泳動に傾きを与え、１００％Ａで開始し、０．９分間の間に３０％Ａ及び７０％Ｂに向かい、次いで０．６分間、３０％Ａ及び７０％Ｂで保持した。総泳動時間は２分間であった。
ＬＣＭＳ法Ｃ（Ａｇｉｌｅｎｔ ０−６０ ＡＢ、ＥＬＳＤ、２分間）
実験を、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８．３ｕｍ、３０×２．１ｍｍ、及び１．２ｍＬ／分の流量を用いるイオン源としてＥＳＩを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ＭＳＤ質量分析計を伴う（ＰＤＡ検出器を伴う）Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ上で実行した。溶媒Ａは０．０３８％ＴＦＡ含有水であり、溶媒Ｂは０．０２％ＴＦＡ含有アセトニトリルであった。泳動に傾きを与え、１００％Ａで開始し、０．９分間の間に４０％Ａ及び６０％Ｂに向かい、次いで０．６分間、４０％Ａ及び６０％Ｂで保持した。総泳動時間は２分間であった。
ＬＣＭＳ法Ｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ ３０−９０ ＡＢ、ＥＬＳＤ、２分間）
実験を、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８．３ｕｍ、３０×２．１ｍｍ、及び１．２ｍＬ／分の流量を用いるイオン源としてＥＳＩを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ＭＳＤ質量分析計を伴う（ＰＤＡ検出器を伴う）Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ上で実行した。溶媒Ａは０．０３８％ＴＦＡ含有水であり、溶媒Ｂは０．０２％ＴＦＡ含有アセトニトリルであった。泳動に傾きを与え、３０％Ａ及び７０％Ｂで開始し、０．９分間の間に１０％Ａ及び９０％Ｂに向かい、次いで０．６分間、１０％Ａ及び９０％Ｂで保持した。総泳動時間は２分間であった。
ＬＣＭＳ法Ｅ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ ５−９５ ＡＢ、ＥＬＳＤ、１．５分間）
実験を、Ｍｅｒｋ ＲＰ−１８ｅ ２×２５ｍｍカラム、及び１．５ｍＬ／分の流量を用いるイオン源としてＥＳＩを用いて、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０１０ＥＶ ＭＳＤ質量分析計を伴う（ＰＤＡ検出器を伴う）ＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣ上で実行した。溶媒Ａは０．０３８％ＴＦＡ含有水であり、溶媒Ｂは０．０２％ＴＦＡ含有アセトニトリルであった。泳動に傾きを与え、９５％Ａ及び５％Ｂで開始し、次の０．７分間の間に５％Ａ及び９５％Ｂに向かわせた。この溶媒の比を０．４分間維持し、その後次の０．４分間の間に９５％Ａ及び５％Ｂに戻した。総泳動時間は１．５分間であった。
ＬＣＭＳ法Ｆ（Ａｇｉｌｅｎｔ ５−９５ ＡＢ、ＥＬＳＤ、１０分間）
実験を、２５４ｎｍで監視するＵＶ検出器を伴うＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １２００システム、及びＥＳＩ＋イオン化モードで９０〜１３００ａｍｕを走査する質量分析に連結される、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１４０四重極ＬＣ／ＭＳシステム上で実行した。このシステムは、２５℃及び０．４ｍＬ／分の流量に維持される、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ Ｃ１８（１．８ｕｍ ３０×２．１ｍｍ）カラムを使用する。溶媒Ａは０．０５％ＴＦＡ含有水であり、溶媒Ｂは０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリルであった。泳動に傾きを与え、最初の０．３分間は９５％Ａ及び５％Ｂで開始し、次の６．５分間の間に５％Ａ及び９５％Ｂに向かわせた。この溶媒の比を１．５分間維持し、その後次の０．１分間の間に９５％Ａ及び５％Ｂに戻した。総泳動時間は１０分間であった。
実施例
実施例１（方法Ａ）
ステップ１
Figure 2016510773
 ６−イソプロピル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ナトリウム（９．０ｇ、３９１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に緩徐に添加し、混合物をナトリウムが完全に消費されるまで、２６℃で１．５時間攪拌した。結果として生じたＮａＯＥｔ溶液に、５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）、続いて２−イソプロピルマロン酸ジエチル（３７．５ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過によって収集し、水中に溶解させた。溶液を濃縮ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化して、灰白色の沈殿物を産生し、これを濾過及び減圧下で乾燥させて、所望の生成物を白色固体（３０ｇ、収率７４％）として産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ２
Figure 2016510773
 ５，７−ジクロロ−６−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
６−イソプロピル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（３０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を、５回に分けてＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）に添加し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１７ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、１６時間攪拌した。室温に冷却した後、ＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ及びヘキサン（１：５）から再結晶化して、所望の生成物を白色固体（２５ｇ、収率７１％）として産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．１２ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ａ）。
ステップ３
Figure 2016510773
 ５−クロロ−６−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５，７−ジクロロ−６−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ、２Ｍ）を添加した。混合物を２６℃で１６時間攪拌し、反応を完了させた。１Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発装置で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）から再結晶化して、所望の生成物を白色固体（６．８ｇ、収率７３％）として産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．２３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．１１ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例２
Figure 2016510773
 ５−クロロ−６−エチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
実施例１に示されるものと類似の手順で、５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル及び２−エチルマロン酸ジエチルから３６％の収率で表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．０２ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例３
Figure 2016510773
 ５−（フラン−３−イル）−６−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
５−クロロ−６−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（１０４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２３３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の、ジオキサン：Ｈ２Ｏ（５：１、３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、１１０℃で３０分間、マイクロ波で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨによる溶出で精製して粗生成物を生成し、これを更に分取ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物を白色固体（４０ｍｇ、収率１８％）として産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．２６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝０．９５ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ａ）。
実施例４
Figure 2016510773
 ５−（フラン−３−イル）−６−イソプロピル−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（フラン−３−イル）−６−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（３２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３３０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（０．１２ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で６時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配し、２つの層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物を白色固体（１５ｍｇ、収率４％）として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），６，７１（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．０１ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ａ）。
実施例５
Figure 2016510773
 ６−イソプロピル−７−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
５−クロロ−６−エチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１０ｇ、４２．２６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０．６６ｍｇ、５４．９３ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（８．９６ｇ、８４．５１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（２：１、１５０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨによる溶出で精製して所望の生成物を褐色固体（７．０ｇ、収率６２％）として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．４２（ｓ，１Ｈ），１３．０９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．０２ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例６
Figure 2016510773
 ５−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−イソプロピル−７−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、及び（ブロモメチル）シクロプロパン（５０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３６４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率１７％）を灰白色固体として産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．４３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝０．７３ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｅ）。
実施例７
ステップ１
Figure 2016510773
 ４−ブロモ−１−（プロプ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中のＣｕ（ＯＡｃ）２（６．１８ｇ、３４．０２ｍｍｏｌ）及び２，２’−ビピリジン（５．３１ｇ、６８．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間７０℃で加熱した。次いで、この混合物を、ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ、３４．０２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（プロプ−１−エン−２−イル）ホウ酸カリウム（１０．０７ｇ、６８．０４ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（７．２１ｇ、６８．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に移した。混合物を７０℃で８時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ及び１ＮのＨＣｌの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を産生し、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ＝２００／１）によって精製して、所望の生成物（４．０ｇ、収率６６％）を無色の油として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２
Figure 2016510773
 ４−ブロモ−１−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＦＡ（２．３８ｍＬ、３２．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中Ｎ２雰囲気下で、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＥＴ２Ｚｎ（１Ｍのトルエン溶液、３２ｍｍｏｌ）に滴加した。２０分後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（８．５ｇ、３２．０８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、更に２０分間攪拌した。次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（プロプ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの溶液を添加し、氷浴を取り除いた。室温で２４時間攪拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＤＣＭによって抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を生成し、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ＝１００／１）によって精製して、所望の生成物（４９０ｍｇ、収率１５％）を黄色の油として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ３
Figure 2016510773
 １−（１−メチルシクロプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール（６５０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、４，４，４’４’５，５，５’５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８２０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＯＯＫ（７９２ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で５時間、１００℃で加熱した。室温に冷却した後、混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃによる溶出で精製して所望の生成物（１６０ｍｇ、収率２０％）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ），１．２７−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８９（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４
Figure 2016510773
 ６−イソプロピル−５−（１−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（２／１、３ｍＬ）中の５−クロロ−６−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１−（１−メチルシクロプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波条件下で３０分間、１１０℃で加熱した。室温に冷却した後、混合物を蒸発させ、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃによる溶出で精製して粗生成物を生成し、これを更にｒｐＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、３５〜６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して所望の生成物（６２ｍｇ、収率３０％）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．０１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．１８ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例８
ステップ１
Figure 2016510773
 ４−ブロモ−５−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＬＤＡ（ＴＨＦ中１８．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ、２Ｍ）を−７８℃で滴加した。−７８℃で３０分間攪拌した後、反応混合物を−１００℃まで冷却し、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１１．３７ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解）を反応混合物に滴加し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で停止させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を生成し、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０〜２％ＥｔＯＡｃによる溶出で精製して、４−ブロモ−５−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールを無色の油（４６０ｍｇ、収率９％）として産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２
Figure 2016510773
 ５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（４６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒＭｇＢｒ（ＴＨＦ中４．６７ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ、１Ｍ）を０℃で添加し、室温で１時間攪拌して反応させた。次いで、２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９８５ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で停止させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を生成し、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０〜３％ＥｔＯＡｃによる溶出で精製して、所望の生成物（３６０ｍｇ、収率６８％）を無色の油として産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３
Figure 2016510773
 ５−（５−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（２：１、３ｍＬ）中の５−クロロ−６−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１４４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（２６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波条件下で３０分間、１１０℃で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨによる溶出で精製して所望の生成物（２２０ｍｇ粗製）を褐色固体として提供した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４
Figure 2016510773
 ５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（２２０ｍｇ粗製）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中に再溶解させた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮して粗生成物（１５０ｍｇ）を精製し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５
Figure 2016510773
 ５−（３−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ粗製、０．５３ｍｍｏｌ）、及び２−ヨードプロパン（７１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ｒｐＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、３３〜６３％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して表題の化合物（２５ｍｇ、収率１８％）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．２４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．７３（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．２３ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例９
Figure 2016510773
 ６−イソプロピル−７−オキソ−５−（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
６−イソプロピル−７−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、及び２−フェニルプロパン−２−オール（２ｍＬ）の混合物に、濃硫酸（４１μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応をマイクロ波照射下で２０分間、１００℃で加熱した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をｒｐＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、５０〜８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して所望の生成物（１４０ｍｇ、収率４９％）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．０６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．１２ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ａ）。
実施例１０
Figure 2016510773
 ６−イソプロピル−７−オキソ−５−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の６−イソプロピル−７−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、３−ヨードピリジン（３０６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で１６時間、１２０℃で加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をｒｐＨＰＬＣ（ＡＳＢ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ、４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、所望の生成物をそのＨＣｌ塩（２５ｍｇ、収率１０％）として、白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．３３（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．０８ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例１１
Figure 2016510773
 ６−イソプロピル−７−オキソ−５−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
実施例１０に示されるものと類似の手順で、４−ヨードピリジンから１０％の収率でこの化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），８．４５−８．４３（ｍ，３Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），２．９４−２．９０（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝０．９５ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例１２
Figure 2016510773
 ６−イソプロピル−７−オキソ−５−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−イソプロピル−７−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中の６０％分散体、９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間攪拌した後、２−フルオロピリジン（１０９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を少量に分けて添加した。添加後、結果として生じた混合物を７０℃で５時間加熱した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で停止させ、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をｒｐＨＰＬＣ（ＡＳＢ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、４０〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して所望の生成物（３５ｍｇ、収率１４％）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．２９（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．２４ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例１３
ステップ１
Figure 2016510773
 ２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、及び２−ブロモ−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．３２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．５９ｇ、３８．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を産生し、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃによる溶出で精製して、所望の生成物（７．０ｇ、収率８１％）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）．
ステップ２
Figure 2016510773
 ２−（４−（３−シアノ−６−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−クロロ−６−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（８９０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（２／１、３０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨによる溶出で精製して粗生成物を提供し、これをＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ（５／１、２０ｍＬ）から再結晶化して、所望の生成物（７６０ｍｇ、収率４４％）を褐色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７７（Ｓ，１Ｈ），２．９９−２．９６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ３
Figure 2016510773
 ２−（４−（３−シアノ−６−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸
ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−（４−（３−シアノ−６−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。混合物を蒸発させて粗生成物を褐色固体として生成し、これを次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ４
Figure 2016510773
 ２−（４−（３−シアノ−６−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（４−（３−シアノ−６−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及び塩酸メタンアミン（３２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をｒｐＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、６〜３６％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して所望の生成物（２８ｍｇ、収率３２％）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．００（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．０８ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例１４
ステップ１
Figure 2016510773
 −１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２５．２ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）の攪拌される溶液に、２−ヨードプロパン（５．２６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０℃で１６時間攪拌した。Ｃｓ２ＣＯ３を濾過により除去した。濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄した（２０ｍＬで６回）。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物（５．２ｇ、収率８５％）を無色の油として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．４８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ２
Figure 2016510773
 ロ−４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。−７８℃で溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中８．４７ｍＬ、１６．９４ｍｍｏｌ、２Ｍ）を滴加し、次いで−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物を−１００℃まで冷却し、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１０．７ｇ、３３．８９ｍｍｏｌ、２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解）を反応混合物に滴加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加して反応を停止させ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗標的物質を生成し、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０〜２％ＥｔＯＡｃによる溶出で精製して、所望の粗生成物を無色の油として産生した。
ステップ３
Figure 2016510773
 ５−フルオロ−１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（４００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１ＭのｉＰｒＭｇＢｒ（４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間攪拌して反応させた。次いで、２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０℃で２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加して反応を停止させた。次いで、有機溶媒を真空中で除去した。残存する水層をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗標的物質を生成し、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０〜３％ＥｔＯＡｃによる溶出で精製して、所望の粗生成物を無色の油として産生した。
ステップ４
Figure 2016510773
 ５−（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
実施例３に示されるものと類似の手順で、６−イソプロピル−７−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル、及び５−フルオロ−１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから１４％の収率で表題の化合物を灰白色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．５５（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．０１ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例１５及び１６
Figure 2016510773
 ５−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル、及び５−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−イソプロピル−７−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（０．２２４ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）、（ヨードメチル）シクロプロパン（０．６７１ｍｍｏｌ、１２６ｍｇ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．６７１ｍｍｏｌ、２１９ｍｇ）の混合物を、室温で７時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を白色固体として産生した。
第１の溶出ピーク：５−［２−（シクロプロピルメチル）ピラゾール−３−イル］−６−イソプロピル−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル、５．６ｍｇ、収率７．８％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．６３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．４７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３７−１．０９（ｍ，８Ｈ），０．５１−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．１８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝４．５２ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
第２の溶出ピーク：５−［１−（シクロプロピルメチル）ピラゾール−３−イル］−６−イソプロピル−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル、１１．６ｍｇ、収率１６．１％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．２１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３６−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），０．６２−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．３８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝４．８３ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例１７
ステップ１
Figure 2016510773
 テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ）の反応混合物に、ＮａＢＨ４（１．９５ｇ、５１．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１０℃で１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の粗生成物を無色の油として生成した。
ステップ２
Figure 2016510773
 メタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（２．０ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（３．４２ｇ、３３．８４ｍｍｏｌ）の反応混合物に、ＭｓＣｌ（２．９１ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１０℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の粗生成物を白色固体として生成した。
ステップ３
Figure 2016510773
 ６−イソプロピル−７−オキソ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
実施例６に示されるものと類似の手順で、１２％の収率で表題の化合物を灰白色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０９（ｓ．，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．０１ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例１８
Figure 2016510773
 ５−（１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の６−イソプロピル−７−オキソ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（６５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（６ｍＬ）中のオキソン（２７１ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、反応混合物を１０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率２９％）を灰白色固体として産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１２（ｓ．，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝０．８５ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例１９
ステップ１
Figure 2016510773
 ６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）メチル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のピリジン−２，６−ジイルジメタノール（１ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（２．５ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１１９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた組成物を−２０℃に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（１．５１ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、所望の生成物（８００ｍｇ、収率４０％）を白色固体として生成した。
ステップ２
Figure 2016510773
 ４−メチルベンゼンスルホン酸（６−ホルミルピリジン−２−イル）メチル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）メチル（８００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（２．３７ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで濃縮して、所望の粗生成物（５００ｍｇ、収率６３％）を白色固体として生成した。
ステップ３
Figure 2016510773
 ４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｅ）−（６−（３−オキソブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル
トルエン（２０ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸（６−ホルミルピリジン−２−イル）メチル（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパン−２−オン（５２５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物をＮ２下で１６時間、１１０℃で攪拌し、反応混合物を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、所望の生成物（４００ｍｇ、収率７１％）を白色固体として生成した。
ステップ４
Figure 2016510773
 （Ｅ）−６−イソプロピル−７−オキソ−５−（１−（（６−（３−オキソブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−イソプロピル−７−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｅ）−（６−（３−オキソブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル（９９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２９２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で２時間攪拌し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（２９ｍｇ、収率２３％）を黄色固体として産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．１２（ｓ，１Ｈ），８．３６（２ｓ，２Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），２．９９−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝０．７８ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｅ）。
実施例２０（方法Ｂ）
Figure 2016510773
 ６−エチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
酢酸（８ｍＬ）中の２−ホルミルブタン酸メチル（３．２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、及び５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）で粉砕して、所望の生成物（１．４ｇ、収率６３％）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．３６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），２．４２−２．４８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝０．８６ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例２１
ステップ１
Figure 2016510773
 ２−ホルミル−３，３−ジメチルブタン酸エチル
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチル）マロン酸ジエチル（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０Ｍ、４．６２ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として得られた混合物を−７８℃で３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応混合物を反応停止させた。冷浴を取り除いた。ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、１０ｍＬ）、及びＤ，Ｌ−酒石酸（５６０ｍｇ）を順次添加し、混合物を激しく攪拌しながら室温まで温めた。次いで、二相混合物をＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を生成し、これを更なる精製無しに次のステップのために使用した。
ステップ２
Figure 2016510773
 ６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
酢酸（３．０ｍＬ）中の２−ホルミル−３，３−ジメチルブタン酸エチル（２．０ｇ粗製、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（７７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を９０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、続いてトルエンによって酢酸残渣の共沸除去を行った（１０ｍＬで２回）。結果として生じた残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄して（１０ｍＬで２回）、所望の生成物（６０ｍｇ、２つのステップを経て収率１２％）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．０６ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ａ）。
実施例２２
Figure 2016510773
 ６−イソプロピル−７−オキソ−５−フェニル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
２−メチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸エチル（３２５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）、及び５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、四塩化チタン（０．１ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２０分間攪拌し、次いで８０℃で１６時間加熱した。反応を室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃによる溶出で精製して、所望の生成物（１０７ｍｇ、収率４２％）を褐色固体として産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．４６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．５２（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．１５ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ａ）。
実施例２３
ステップ１
Figure 2016510773
 ３−オキソ−５−フェニルペンタン酸エチル
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の３−オキソブタン酸エチル（８ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中の６０％懸濁液、３ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、次いで３０分間攪拌した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（２９．６ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。−２５℃に冷却後、（ブロモメチル）ベンゼン（１１ｇ、６４．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を産生し、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０〜３％ＥｔＯＡｃによる溶出で精製して、所望の生成物（９．７ｇ、収率７２％）を黄色の油として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｍδ ７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．９４（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２
Figure 2016510773
 ２−イソプロピル−３−オキソ−５−フェニルペンタン酸エチル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−オキソ−５−フェニルペンタン酸エチル（３ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（２．３２ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．７６ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ）の混合物をオートクレーブ中に配置し、８０℃で１６時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０〜２％ＥｔＯＡｃによる溶出で精製して所望の生成物（４００ｍｇ、収率１１％）を無色の液体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１５−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．７８（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．２７ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ａ）。
ステップ３
Figure 2016510773
 ６−イソプロピル−７−オキソ−５−フェネチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
トルエン（７ｍＬ）中の２−イソプロピル−３−オキソ−５−フェニルペンタン酸エチル（７００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、及び３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（４３３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、四塩化チタン（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介してＮ２雰囲気下で添加し、次いで８０℃で１６時間加熱した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（１５ｍｇ、収率２％）を白色固体として産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｓ１Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．９０（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．１１ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ａ）。
実施例２４
ステップ１
Figure 2016510773
 ル）−３−オキソプロパン酸エチル
無水トルエン（１００ｍＬ）中の炭酸ジエチル（１２．０ｇ、１０１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱物油中の６０％懸濁液、３．２５ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で少量ずつ添加した。０℃で５分間攪拌した後、混合物を室温まで温め、１−（３−ヨードフェニル）エタノン（５．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加した。結果として得られた混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応を０℃に冷却し、ＣＨ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）で反応停止した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、所望の生成物を赤色の油（４．０ｇ、収率６２％）として産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１８．８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝０．９３ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｅ）。
ステップ２
Figure 2016510773
 ２−（３−ヨードベンゾイル）ブタン酸エチル
バイアル中の、アセトン（２０ｍＬ）中の３−（３−ヨードフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（２．０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．４７ｇ、２５．１６ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（９８１ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、７０℃で１日間加熱した。反応を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、所望の生成物を黄色の油（１．６ｇ、収率７３％）として産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１３（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４６．７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．０６ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｅ）。
ステップ３
Figure 2016510773
 ６−エチル−５−（３−ヨードフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
無水トルエン（１０ｍＬ）中の２−（３−ヨードベンゾイル）ブタン酸エチル（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、及び５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２３４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（０．１ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応を室温で３０分間攪拌し、次いで９０℃で１６時間加熱した。反応を室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（ＡＳＢ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題の化合物（３３ｍｇ、収率６％）を白色固体として産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．０９ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ａ）。
実施例２５
Figure 2016510773
 ３−シアノ−６−エチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−シアノ−６−エチル−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．３８４２５ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）の懸濁液に、ＬｉＯＨ（３Ｍ、０．７６ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮及び乾燥して表題の化合物（４７ｍｇ、収率５２．７％）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝０．３７ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例２６
Figure 2016510773
 ３−シアノ−６−エチル−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキサミド
ＮＨ４ＯＨ（水中２８％、１０ｍＬ）中の３−シアノ−６−エチル−４−メチル−７−オキソ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４８時間攪拌した。混合物を回転蒸発装置で乾燥するまで濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（２４．２ｍｇ、収率４９．２％）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２３．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｑ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝２．３１ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）．
実施例２７
Figure 2016510773
 ３−シアノ−６−エチル−Ｎ，４−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−シアノ−６−エチル−４−メチル−７−オキソ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、塩酸メチルアミン（４９ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８９ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１５７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを伴う、５〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題の化合物（６．７ｍｇ、収率１０．６％）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ，３Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝２．９８ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例２８
Figure 2016510773
 ６−エチル−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシアセトアミジン（６０ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（鉱物油中の６０％懸濁液、３４ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）及び４Å分子篩（０．７ｇ）で処理し、５０℃で１時間加熱した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−シアノ−６−エチル−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を５０℃で４時間加熱した。混合物を濾過して分子篩を除去し、次いで乾燥するまで濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（６７ｍｇ、収率６４％）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝３．８７ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例２９
Figure 2016510773
 ６−エチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の３−シアノ−６−エチル−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、及びアセトヒドラジド（１９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の混合物に、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロリド（９０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで混合物を濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を伴う、５〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題の化合物（５．６ｍｇ、収率７．２％）を灰白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝３．２９ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例３０
ステップ１
Figure 2016510773
 ３−シアノ−６−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−シアノ−６−エチル−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−メトキシメタンアミン（９２ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６７ｍｇ、２．０６７２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４０１ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を伴う、５〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題の化合物（１７１ｍｇ、収率７２％）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
Figure 2016510773
 ６−エチル−５−ホルミル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−シアノ−６−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６７８ｍＬ）を滴加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで０℃まで温め、その温度で２時間保持した。反応を２５％酒石酸Ｎａ、Ｋ水溶液で停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（６回）。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによる溶出で精製して、表題の化合物（５４ｍｇ、収率４０．４％）を黄色固体として生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
Figure 2016510773
 ６−エチル−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
６−エチル−５−ホルミル−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（水中２８％、２２８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及び水（０．２５ｍＬ）の懸濁液に、グリオキサール（水中４０％、１８１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、混合物を乾燥するまで濃縮し、結果として得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を伴う、５〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題の化合物（３６ｍｇ、収率５６．７％）を黄色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝０．６２ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例３１
Figure 2016510773
 ３−シアノ−６−エチル−７−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキサミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−シアノ−６−エチル−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２１８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（０．１４６３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、塩酸２−アミノアセトフェノン（１６３ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を伴う、５〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題の化合物（１０８ｍｇ、収率３５．９％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．１２，８．３２Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝４．９８ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例３２
Figure 2016510773
 ６−エチル−７−オキソ−５−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−シアノ−６−エチル−７−オキソ−Ｎ−フェナシル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の溶液に、バージェス試薬（２１１ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波中１２０℃で４５分間加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（２５ｍｇ、収率１５％）を淡黄色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝６．１０ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例３３
Figure 2016510773
 Ｇ０２８５４８４８
６−（２，２−ジフルオロエチル）−７−オキソ−５−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
氷浴中で冷却された２−メチルＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−オキソ−３−フェニル−プロパン酸エチル（０．２０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％懸濁液、０．０５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間攪拌した。結果として得られた溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（０．２４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を室温まで温め、７２時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、実施例２２に記載されるように、所望の生成物（１８ｍｇ、２つのステップで収率５．８％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｑ，Ｊ＝２２．２，３．２Ｈｚ，５Ｈ），６．３４−５．９５（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．７９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝４．２１ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例３４
Figure 2016510773
 ６−シクロブチル−７−オキソ−５−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
２−Ｍｅ ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−オキソ−３−フェニル−プロパン酸エチル（１．００ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、及びシクロブタノン（０．４４ｇ、６．２ ｍｍｏｌ）の溶液に、四塩化チタン（１１．０ｍＬ ＤＣＭ中１Ｍ、１１ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（２．１ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた懸濁液を室温で２０時間攪拌した。濾過によって固体を除去し、濾液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）での精製後に獲得された残渣を、Ｐｄ−Ｃ（０．２０ｇ、活性炭上で１０ｗ／ｗ％）の存在下で、酢酸エチル中２０時間、周囲温度で水素化した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮して２−シクロブチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル（０．０５ｇ、２ステップを通して収率３．９％）を産生した。実施例２２に記載されるように、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルでケトエステルを処理して、所望の生成物（３ｍｇ、収率５．１％）を獲得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．７４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝５．９１ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例３５
Figure 2016510773
 ６−シクロブチル−７−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
この化合物を、実施例３４に示された方法に類似の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），３．６５−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝３．８８ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例３６
Figure 2016510773
 ６−シクロブチル−５−（１−シクロヘキシルピラゾール−４−イル）−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
６−シクロブチル−７−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びブロモシクロヘキサン（４６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（鉱物油中の６０％懸濁液、１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンによる溶出で粗生成物を精製することで、所望の生成物（５ｍｇ、収率１０％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．１５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝５．３０ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例３７
Figure 2016510773
 ７−オキソ−５−フェニル−６−（プロプ−２−イン−１−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
乾性２−Ｍｅ ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及び２−ベンゾイルペンタ−４−イン酸エチル（０．６３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、四塩化チタン（トルエン中３ｍＬの１Ｍの溶液、３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた暗橙色の溶液を８０℃で２時間加熱した。結果として得られた反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）による精製と、それに続く酢酸エチル／ヘプタンでの残渣の粉砕とによって、所望の生成物（０．１１ｇ、収率２１．６％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．７０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．４７（ｍ，５Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝４．０９ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例３８
ステップ１
Figure 2016510773
 １−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、及び２−ヨードプロパン（５．３２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散体、０．８３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。結果として得られた混合物を室温で２時間攪拌した後、水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンによる溶出で精製して、１−イソプロピルピラゾール−４−カルバルデヒド（１．２ｇ、収率４２％）を獲得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ２
Figure 2016510773
 ３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパン酸エチル
−７８℃に冷却された酢酸エチル（１．２８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（７．２４ｍＬ、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍの溶液、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。この混合物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−イソプロピルピラゾール−４−カルバルデヒド（１．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を更に２０分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、混合物を室温まで温めた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、ＭｎＯ２（５．０ｇ）を一度に添加した。混合物を室温で２０時間攪拌した。セライトパッドを通した濾過によってＭｎＯ２を除去し、濾液を濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって残渣を精製することで、所望の生成物（０．７０ｇ、収率４０％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３
Figure 2016510773
 ５−（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）−６−（１−メチルプロプ−２−イニル）−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
アセトン（２０ｍＬ）中の３−（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）−３−オキソ−プロパン酸エチル（０．２０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、３−ブロモブタ−１−イン（０．１３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、固体を濾過によって除去した。結果として得られた濾液を濃縮し、粗生成物を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を２−Ｍｅ ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（０．０５０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、続いて四塩化チタン（２．６ｍＬ、トルエン中１Ｍの溶液）を添加した。混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水及び酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製と、それに続く酢酸エチルでの残渣の粉砕とによって、所望の生成物（３５ｍｇ、２つのステップで収率１２％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝４．００ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例３９
ステップ１
Figure 2016510773
 ２−ベンゾイル−３−シクロプロピルブタン酸エチル
氷浴中で冷却したＴＨＦ（２ｍＬ）中のＣｕＣｌ（２０ｍｇ）の溶液に、臭化シクロプロピルマグネシウム（１５ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍの溶液）を添加し、懸濁液を１０分間攪拌した。５ｍＬのＴＨＦ中の２−ベンゾイルブタ−２−エン酸エチル（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を、水性ＨＣｌで反応停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製することで、所望の生成物（０．４５ｇ、収率７５％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．３８（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄｄ，Ｊ＝３６．８，６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−０．０３（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２
Figure 2016510773
 ６−（１−シクロプロピルエチル）−７−オキソ−５−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
この化合物を、実施例３７に示されたものと類似の手順を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．４７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．３９（ｍ，５Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．３１（ｍ，３Ｈ），０．４３−０．３５（ｍ，１Ｈ），０．２６−０．２４（ｍ，１Ｈ），０．１８−０．１５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝４．９９ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例４０
Figure 2016510773
 ５−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−エチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ジオキサン／水（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中の５−（３−ブロモフェニル）−６−エチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（０．０６０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０３０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ）、及び炭酸ナトリウム（０．１０ｇ、ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応装置中で、１１０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製、及び酢酸エチル／ヘプタンでの残渣の粉砕によって、所望の生成物（０．０１ｇ、収率４％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝５．３５ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例４１
Figure 2016510773
 ６−エチル−５−（３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ジオキサン（５ｍＬ）中の５−（３−ブロモフェニル）−６−エチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（０．０６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ）、及びｔｅｒｔ−ＢｕＸ−Ｐｈｏｓ（２０ｍｇ）、炭酸セシウム（０．２９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で５時間加熱した。痕跡量の所望の生成物しか観察されなかった。故に、次いで、この混合物に（クロロ｛［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］［２−（２−アミノエチルフェニル］−パラジウム（ＩＩ）］｝／［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］混和物（モル濃度ＰｄＰ／Ｐ＝１：１（４０ｍｇ）を添加し、１１０℃で更に１５時間加熱した。反応混合物をＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）による精製、及び酢酸エチル／ヘプタンでの残渣の粉砕によって、所望の生成物（２０ｍｇ、収率１８．５％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．４４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，５Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝５．１６ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例４２
Figure 2016510773
 ６−イソプロピル−７−オキソ−５−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
マイクロ波管内の、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の５−（３−ブロモフェニル）−６−イソプロピル−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（０．１６８ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）、２−ピロリドン（０．５８８ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．０１６８ｍｍｏｌ、９．２ｍｇ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（０．０１６８ｍｍｏｌ、１３．７ｍｇ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．３３６ｍｍｏｌ、１０９ｍｇ）の混合物を、Ｎ２で２分間パージし、次いでマイクロ波中１４０℃で、４０分間密閉及び加熱した。混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を白色固体（２９ｍｇ、収率４７％）として産生した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．４３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝４．２７ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例４３
ステップ１
Figure 2016510773
 ５−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸エチル
ジオキサン／水（５０：１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ニトロ安息香酸エチル（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．６３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（７．６ｇ、７２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による残渣の精製によって、所望の生成物（４．１ｇ、収率８５％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７−８．５３（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４１（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２
Figure 2016510773
 ５−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルバルデヒド
０℃に冷却された２−Ｍｅ ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ニトロ−５−フェニル−安息香酸エチル（１．０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中２．９ｍＬの１Ｍの溶液、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間にわたって室温まで温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。セライトパッドを通した濾過によって固体を除去し、濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＭｎＯ２（２．０ｇ）を一度に添加した。混合物を周囲温度で７２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を濃縮して灰白色固体（０．３０ｇ、収率３４％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３
Figure 2016510773
 ５−（３−アミノ−５−フェニル−フェニル）−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
化合物を、実施例２０に示された手順を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝４．１９ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例４４
Figure 2016510773
 Ｎ−［３−（３−シアノ−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−５−フェニル−フェニル］アセトアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（３−アミノ−５−フェニル−フェニル）−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液、及びＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）に、塩化アセチル（４８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌで洗浄し、続いて水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ｒｐＨＰＬＣによって、結果として得られた残渣を精製することで、所望の生成物（１５ｍｇ、収率１３％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝４．４４ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例４５（方法Ｃ）
Figure 2016510773
 ６−ブロモ−７−オキソ−５−フェニル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−オキソ−５−フェニル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１．００ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＢＳ（０．７５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで水で希釈した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、５０℃で２０時間、真空炉内で乾燥させて所望の生成物（０．７０ｇ、収率５２％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５１（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝３．４８ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例４６
Figure 2016510773
 ６−（２−フリル）−５−メチル−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
エタノール／水（２ｍＬ／０．５ｍＬ）の混合物中の６−ブロモ−５−メチル−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−フラニルボロン酸（０．０５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１４ｇ）、及び炭酸ナトリウム（０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応装置中で、１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）による精製、及び酢酸エチル／ヘプタンでの残渣の粉砕によって、所望の生成物（０．０１ｇ、収率１１．２％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．４８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝３．２１ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例４７（方法Ｄ）
Figure 2016510773
 ６−イソプロピル−７−オキソ−５−（フェニルアミノ）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の５−クロロ−６−イソプロピル−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、アニリン（７１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及びｔＢｕＯＮａ（７５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で２分間パージし、次いでマイクロ波反応装置中で、１４０℃で２０分間加熱した。混合物を濾過して、固体を除去した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を白色固体（８．２ｍｇ、収率１１％）として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．９３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１４．１７Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），３．１８−３．００（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝５．３ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例４８
Figure 2016510773
 ６−イソプロピル−７−オキソ−５−（ピペリジン−１−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−クロロ−６−イソプロピル−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）、ピペリジン（１７３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０６７６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（５２ｍｇ、０．０６７６ｍｍｏｌ）、及びｔＢｕＯＮａ（２００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で２分間パージし、次いでマイクロ波反応装置中で、１４０℃で１５分間加熱した。混合物を濾過して、固体を除去した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。結果として得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を灰白色固体（１０．１ｍｇ、収率５．２％）として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝３．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝５．７６ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例４９
ステップ１
Figure 2016510773
 ５−ブロモ−６−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ＥｔＣＮ（４ｍＬ）中の５−クロロ−６−イソプロピル−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＢｒ（１．２９ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、混合物を１１５℃で１７時間加熱した。反応を氷水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％ギ酸を伴う、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題の化合物（１２９ｍｇ、収率５４．３％）を灰白色固体として生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
Figure 2016510773
 ６−イソプロピル−７−オキソ−５−フェノキシ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−６−イソプロピル−７−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、フェノール（８１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１８７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で２分間パージし、次いでマイクロ波反応装置中で、１５０℃で２０分間加熱した。混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを伴う、５〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題の化合物を白色固体（１４ｍｇ、収率１７％）として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝５．７３ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
示される一般合成法（Ｓｙｎ．Ｍｅｔ．）及び一般ＬＣＭＳ法を用いることで、式Ｉの以下の化合物もまた調製された。
Figure 2016510773
Figure 2016510773
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Figure 2016510773
Figure 2016510773
Figure 2016510773
実施例４３３
２−アセチルペンタン酸エチルの合成
Figure 2016510773
 ２−アセチルペンタン酸エチルを、Ｂｅｄｄｏｗ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．５：２８１２−２８２５（２００７）に従って合成した。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（１１．８ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に、３−オキソブタン酸エチル（１３ｇ、０．１ｍｏｌ）を０℃で滴加し、３０分間攪拌した後、１−ブロモプロパン（１２．３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を１６時間還流させた。反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで２回）、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製して予期された化合物、２−アセチルペンタン酸エチル（８．５ｇ、４９％）を無色の油として生成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３４
実施例４３３に類似の方法によって、適切な出発物質を用いることで表２中の化合物を調製した。
Figure 2016510773
実施例４３５
２−エチル−４−メトキシ−３−オキソブタン酸エチルの合成
Figure 2016510773
 製した。亜鉛（２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、メトキシアセトニトリル（１．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及びトルエン（５０ｍＬ）中の触媒量の塩化第二水銀を加熱して還流させた。２−ブロモブタン酸エチル（５．８５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで１時間還流を継続し、室温まで冷却した。１０％硫黄水溶液（１６．５ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水層をエチルエーテルで更に抽出し、合わせた有機層を水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を黄色の油（１．７ｇ、４５％）として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）１８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３６
実施例４３５に類似の方法によって、適切な出発物質を用いることで表３中の化合物を調製及び単離した。
Figure 2016510773
実施例４３７
２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチルの合成
Figure 2016510773
 ２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチルを、Ｓｏｌｏｗａｙ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９：２６７７−２６７８（１９４７）に従って調製した。エーテル（１００ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、１２ｇ、３００ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（４３．８ｇ、３００ｍｍｏｌ）の混合物に、酪酸エチル（１８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を夜通し還流した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（８ｇ、２４％）を軽油として生成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３８
２−エチル−６−メトキシ−３−オキソヘキサン酸エチルの合成
Figure 2016510773
 ２−エチル−６−メトキシ−３−オキソヘキサン酸エチルを、ＷＯ２００６１２４４９０に従って調製した。
６−メトキシ−３−オキソヘキサン酸エチルの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−オキソブタン酸エチル（１．３ｇ、１０ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。Ｎ２下０℃で０．５時間攪拌した後、ｎ−ＢｕＬｉ（４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物の溶液を−２５℃に冷却した。１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物の溶液を室温で夜通し攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、６−メトキシ−３−オキソヘキサン酸エチル（０．６５ｇ、３４．５％）を生成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２１１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
２−エチル−６−メトキシ−３−オキソヘキサン酸エチルの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６−メトキシ−３−オキソヘキサン酸エチル（６５０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液にｔＢｕＯＫ（４０６ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物の溶液を０℃で３０分間攪拌し、続いて夜通し還流させた。混合物を真空中で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、２−エチル−６−メトキシ−３−オキソヘキサン酸エチル（４００ｍｇ、５３．６％）を生成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３９
６−シクロプロピル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
２−シクロプロピル−３−オキソブタンニトリルの合成
Figure 2016510773
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−シクロプロピルアセトニトリル（１．１７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（８．７ｍｌ、１７．３ｍｍｏｌ）をＮ２下−７８℃で滴加した。６０分間攪拌した後、（ＣＨ３Ｏ）２Ｏ（１．１２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を水性のＨＣｌ（２Ｎ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出し（３０ｍｌで３回）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製して２−シクロプロピル−３−オキソブタンニトリルを黄色の油として生成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）１２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−シクロプロピル−３−オキソブタン酸エチルの合成
Figure 2016510773
 ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の２−シクロプロピル−３−オキソブタンニトリル（６００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（３ｍＬ）を０℃で滴加した。１６時間攪拌した後、ＥｔＯＨを除去し、混合物に濃縮ＨＣｌ（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、４０℃で４時間攪拌した。混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出し（２０ｍｌで３回）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製して２−シクロプロピル−３−オキソブタン酸エチル（３０ｍｇ、１０％）を黄色の油として生成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４０
５−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
 ５−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを、ＷＯ２００５０７０９１６及びＵＳ２００６１３５５２６に記載されるものに実質的に類似の様式で調製した。
２−（１−メトキシプロピリデン）マロノニトリルの合成
Figure 2016510773
 マロノニトリル（１８０ｇ、１．０２ｍｏｌ）及びオルトプロピオン酸トリエチル（６６ｇ、１ｍｏｌ）の混合物を３時間還流させた。反応混合物を真空化で蒸留して、予期された化合物１２−１−ａ（６０ｇ、４０％）を淡黄色の油として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
５−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
 ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−（１−メトキシプロピリデン）マロノニトリル（１０ｇ、０．０６７ｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（６．８ｍｌ、０．１３４ｍｏｌ）の溶液に０℃で３０分間滴下した。９０℃で３時間攪拌した後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、予期された化合物５−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（５ｇ、収率６０％）を黄色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．４０（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４４１
Figure 2016510773
 一般手順
シアノピラゾール（０．８６ｍｍｏｌ）、β−ケトエステル（２９３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、及び酢酸（３ｍＬ）の混合物を、８０℃で１．５時間攪拌する。混合物を室温まで冷却する。溶媒を真空中で除去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を産出する。
実施例４４１における上の一般手順、及び適切な出発物質を用いて、表４中の化合物を調製した。
Figure 2016510773
Figure 2016510773
Figure 2016510773
Figure 2016510773
Figure 2016510773
実施例４４２
４−メチル−９−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
 ９−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム（６３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で夜通し攪拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をメタノールから再結晶化して、１２−３（２５ｍｇ、４７％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４２に類似の方法によって、適切な出発物質を用いることで、６−エチル−４，５−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを調製及び単離した。
Figure 2016510773
実施例４４３
４−（２−ブロモエチル）−６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
水（２０ｍＬ）中の臭化テトラブチルアンモニウム（５５７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（７６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、続いてＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（３５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、混合物を１０分間攪拌し続けた。有機相を分離し、水相をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて白色固体を生成した。固体、続いて１，２−ジブロモエタン（３６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を還流温度で１６時間攪拌し続け、続いて濃縮及びカラムクロマトグラフィーでの精製を行って４−（２−ブロモエチル）−６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、４０％）を生成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４４
４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（２−ブロモエチル）−６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４４６ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及び塩酸ジメチルアミン（１５５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、結果的に添加した。混合物を室温で夜通し攪拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮及びカラムクロマトグラフィーによる精製を行って４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１２ｍｇ、１０％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ）１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４５
９−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
９−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
 ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の９−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリル（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でピリジン（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を夜通し１１０℃に加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物、９−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリル（０．６ｇ、収率５６％）を産出した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ）．
９−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の９−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＮａ（４８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間攪拌し、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止させ、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を分取厚層クロマトグラフィーで精製して、所望の化合物９−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリル（２０ｍｇ、収率２１％）を白色固体として産出した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４５に類似の方法によって、適切な出発物質を用いることで、６−エチル−７−メトキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを調製及び単離した。
Figure 2016510773
 実施例４４６
９−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
 エタン−１，２−ジオール（２ｍＬ）中の９−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．７ｍＬ）の混合物を室温で夜通し攪拌した。反応をＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）で希釈した。ヘキサン（２ｍＬ）の添加によって生成物の沈澱をもたらした。生成物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、所望の化合物、９−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリル（２．０ｍｇ、収率２％）を白色固体として産出した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４７
９−（２−メトキシエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
２−メトキシエタノール（２ｍＬ）中の９−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．７ｍＬ）の混合物を７０℃で夜通し攪拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーで精製して、所望の化合物、９−（２−メトキシエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリル（１０．０ｍｇ、収率９％）を白色固体として産出した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４８
３−シアノ−６−エチル−Ｎ−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキサミドの合成
Figure 2016510773
３−シアノ−６−エチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸の合成
Figure 2016510773
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の３−シアノ−６−エチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ（２３０ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を少量に分けて添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＨの真空中での除去後、水（５ｍＬ）を添加し、混合物を濾過して、３−シアノ−６−エチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（３８０ｍｇ、８９％）を灰白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
３−シアノ−６−エチル−Ｎ−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキサミドの合成
Figure 2016510773
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−シアノ−６−エチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、塩酸メタンアミン（１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１０５．２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（４１．８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で夜通し攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、カラムクロマトグラフィーで精製して、３−シアノ−６−エチル−Ｎ−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキサミド（１６ｍｇ、３１％）を灰白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
上の実施例４４８に類似の方法によって、塩酸エタンアミンを試薬として用いることで、３−シアノ−Ｎ，６−ジエチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキサミドを調製及び単離した。
Figure 2016510773
実施例４４９
４−ベンジル−９−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の９−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、続いて臭化ベンジル（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で夜通し攪拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上の厚層クロマトグラフィーで精製して、４−ベンジル−９−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリル（２５ｍｇ、３５％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５０
９−オキソ−４−フェニル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の９−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリル（６４５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、４Ａ分子篩、Ｅｔ３Ｎ（６０７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、及びピリジン（４７４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を結果的に添加し、溶液をＯ２下で２日間攪拌した。混合物に、ＮＨ３Ｈ２Ｏを添加し、ＰＨ＞８に調整した。濾過後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、９−オキソ−４−フェニル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリル（６０ｍｇ、１０％）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．３６（５Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５１
６−エチル−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の６−エチル−５−（メトキシメチル）−２−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＢＣｌ３（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を−７８℃で２時間攪拌し続け、次いで１６時間室温にした。混合物を水で反応停止させ、水相をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（２０ｍＬで３回）。水の除去後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝２０／１）で洗浄し、濾過した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、６−エチル−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１０ｍｇ、収率２３％）を灰白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．７１（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
上の実施例４５１に類似の方法によって、適切な出発物質を用いることで表５中の化合物を調製及び単離した。
Figure 2016510773
Figure 2016510773
実施例４５２
６−エチル−５−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−エチル−４，７−ジヒドロ−５−（３−ヒドロキシプロピル）−７−オキソピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を室温にさせ、夜通し攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、６−エチル−５−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−カルボニトリル（５ｍｇ、４３．８％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５３
６−エチル−５−ホルミル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（７８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化オキサリル（１２７ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、次いで３０分間攪拌し続けた。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の６−エチル−５−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間攪拌した後、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を滴加し、周囲温度にさせた。混合物を水で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１０ｍｌで３回）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製して、６−エチル−５−ホルミル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ、収率５０％）を黄色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ １０．１２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５４
６−エチル−５−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−エチル−５−ホルミル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、−６０℃で、ＣＨ３ＭｇＢｒ（０．７ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間攪拌し続けた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで５回）。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、６−エチル−５−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（５ｍｇ、１５％）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５５
９−オキソ−４，９−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
 ２−アセトアミド安息香酸の合成
Figure 2016510773
 Ａｃ２Ｏ（１０００ｍＬ）中のアントラニル酸（１００ｇ、０．７３ｍｏｌ）を１００℃で２時間加熱した。Ａｃ２Ｏを真空中で蒸発させ、残渣をヘキサンで洗浄して、生成物、２−アセトアミド安息香酸（１３０ｇ、１００％）を灰白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．
３−アミノ−２−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成
Figure 2016510773
２−アセトアミド安息香酸（６．０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（５．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で１０分間攪拌し、加熱して３０分間還流させた。溶媒の除去後、残渣をエタノールで洗浄して、３−アミノ−２−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを灰白色固体（１ｇ、１２．５％）として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。
９−オキソ−４，９−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2016510773
ビルスマイヤー・ハック反応を、Ｐａｎｄｉｔ，Ｒ．Ｓ．；Ｓｅｓｈａｄｒｉ，Ｓ．Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｉｎｄｉａｎ．Ｊ． Ｃｈｅｍ．１９７３，１１（６），５３２−５３７に従って実行した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（２．７ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−２−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を７０℃で５時間加熱し、砕氷中に注ぎ入れた。結果として得られたクリーム状の溶液を、ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に０℃で塩基性化し、このとき明黄色の結晶質化合物が分離された。それを濾過し、水で洗浄した。固体を炭酸カリウム溶液（１０％、１０ｍＬ）中に取り込み、６０℃で３０分間温め、このとき透明な黄色の溶液を獲得した。溶液をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝５に中和し、濾過して９−オキソ−４，９−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルバルデヒドを灰白色固体（８００ｍｇ、８２．５％）として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ）．
９−オキソ−４，９−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルバルデヒドオキシムの合成
Figure 2016510773
９−オキソ−４，９−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルバルデヒド（８００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に取り込み、３時間還流させた。溶媒を真空中で除去して、粗生成物、９−オキソ−４，９−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルバルデヒドオキシム（７００ｍｇ、８２％）を灰白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．４８（ｓ，１Ｈ），１１．３５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ）．
９−オキソ−４，９−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
乾性ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の９−オキソ−４，９−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルバルデヒドオキシム（６００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（０．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間還流させた。ＣＨ３Ｃｌの除去後、氷冷した水、続いて重炭酸ナトリウムを添加して、ｐＨをおよそ８に調整した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して、９−オキソ−４，９−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、３０％）を灰白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．３３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５６
３−エチル−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
Ｎ−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアセトイミド酸（Ｅ）−エチルの合成
Figure 2016510773
ＵＳ４，８９２，５７６に記載される化学的性質に類似する。ＭｅＣＮ（７４ｍＬ）中の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリエトキシエタン（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（３滴）の溶液を、１６時間還流させた。結果として得られた混合物を室温まで冷却し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアセトイミド酸（Ｅ）−エチル（４００ｍｇ、２２％）を産出する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
３−エチル−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアセトイミド酸（Ｅ）−エチル（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びイソシアナトエタン（５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を周囲温度まで温め、１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、３−エチル−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルボニトリル（１０ｍｇ、収率８．８％）を産出した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５７
６−エチル−５−（（メチルアミノ）メチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
５−（ブロモメチル）−６−エチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の６−エチル−５−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１２０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＢｒ４（１５２ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を１６時間攪拌した。残渣を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、５−（ブロモメチル）−６−エチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（３０ｍｇ、５０％）を生成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８１／２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−エチル−５−（（メチルアミノ）メチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの合成
Figure 2016510773
 ５ｍｌのＤＭＦ中の５−（ブロモメチル）−６−エチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び塩酸メタンアミン（１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。残渣を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、６−エチル−５−（（メチルアミノ）メチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（６ｍｇ、２０％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５８
ヒストン３リジン９トリメチルペプチド（Ｈ３Ｋ９ｍｅ３）上のＧＡＳＣ１脱メチル化酵素活性における試験化合物の阻害効果の評価
ＧＡＳＣ１脱メチル化アッセイ
６×Ｈｉｓ標識組み換えＧＡＳＣ１（Ｎ ３５０ａａ）を大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）から均一に近い状態まで精製した。脱メチル化反応緩衝液は、５０ｍＭのＴｒｉｓＣｌ ｐＨ７．５、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、５％のグリセロール、１ｍＭのアスコルビン酸塩（Ｃａｔ＃ Ａ４０３４，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、５μＭのα−ケトグルタル酸塩（＃ Ｋ２０１０，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び２０μＭのＦｅ２（ＮＨ４）２（ＳＯ４）２（Ｃａｔ＃ Ｆ１５４３，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有した。２５μＬの脱メチル化反応系において、４００ｎＭの組み換えＧＡＳＣ１及び２０μＭのＨ３Ｋ９ｍｅ３ペプチド（１−２１ａａ）を化合物と共に１０分間インキュベートし、次いでα−ケトグルタル酸塩及びＦｅ２（ＮＨ４）２（ＳＯ４）２を添加して反応を開始させた。反応の全てを室温で４５分間インキュベートし、次いで２５μｌの１ＮのＨＣｌを添加して、反応を停止させた。終結後、プレートを密封し−８０℃で凍結させ、ドライアイス上でＢｉｏＴｒｏｖｅ Ｉｎｃ．（Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）に分析のために輸送した。
高スループット質量分析法（ＨＴ−ＭＳ）分析
全ての反応を、ＢｉｏＴｒｏｖｅ Ｉｎｃにおいて開発されたＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）ＨＴ−ＭＳプラットフォームで解読し、この方法については以前に詳細に説明されている（Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，２００４；２（４）：３７３−３８１）。簡潔に述べると、ＢｉｏＴｒｏｖｅにおいてプレートは解凍され、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ４０００三連四重極質量分析計に連結されたＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）システムを用いて直ちに分析された。試料は、０．１％ギ酸による３秒間の洗浄サイクルで不揮発性のアッセイ成分を除去するために、プレートからクリーンアップカートリッジ（ＢｉｏＴｒｏｖｅ ｃｏｌｕｍｎ Ａ）に直接運ばれた。ペプチド基質及び脱メチル化生成物は、８０％アセトニトリル、０．１％ギ酸で質量分析計に共溶出された。基質及び生成物シグナルの両方をそれらの＋５荷電種において解読し、基質から生成物への変換を、［Ｈ３Ｋ９ｍｅ２ 読み出し］／［Ｈ３Ｋ９ｍｅ２ 読み出し＋Ｈ３Ｋ９ｍｅ３ 読み出し］によって評価する。
実施例４５９
表６は、ＧＡＳＣ１阻害アッセイにおける、本発明の選択された化合物の活性を示す。化合物番号は、表１の化合物番号に対応する。「Ａ」として指定された活性を有する化合物は１μＭ以下のＩＣ５０を提供し、「Ｂ」として指定された活性を有する化合物は１〜１０μＭのＩＣ５０を提供し、「Ｃ」として指定された活性を有する化合物は１０〜５０μＭのＩＣ５０を提供し、「Ｄ」として指定された活性を有する化合物は５０μＭ以上のＩＣ５０を提供した。
Figure 2016510773
Figure 2016510773
実施例４６０
ヒストン３リジン４トリメチルペプチド（Ｈ３Ｋ４ｍｅ３）上のＪＡＲＩＤ１Ａ及びＰＬＵ−１脱メチル化酵素活性における試験化合物の阻害効果の評価
ＪＡＲＩＤ１Ａ／ＰＬＵ１脱メチル化酵素アッセイ
ＦＬＡＧ標識全長組み換えＪＡＲＩＤ１Ａ及びＰＬＵ１タンパク質を、Ｓｆ９昆虫細胞から均一に近い状態まで精製した。脱メチル化反応緩衝液は、５０ｍＭのＴｒｉｓＣｌ ｐＨ７．５、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．００５％のＢＳＡ、１ｍＭのアスコルビン酸塩（Ｃａｔ＃ Ａ４０３４，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、１．７μＭのα−ケトグルタル酸塩（＃ Ｋ２０１０，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び２０μＭのＦｅ２（ＮＨ４）２（ＳＯ４）２（Ｃａｔ＃ Ｆ１５４３，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有した。２５μＬの脱メチル化反応系において、ビオチン化または非標識であり得る２０ｎＭの組み換えＪＡＲＩＤ１ＡまたはＰＬＵ１タンパク質、及び４μＭのＨ３Ｋ４ｍｅ３ペプチド（１−２１ａａ）を化合物と共に１０分間インキュベートし、次いでα−ケトグルタル酸塩及びＦｅ２（ＮＨ４）２（ＳＯ４）２を添加して反応を開始させた。反応の全てを室温で４５分間インキュベートし、次いで２５μｌの１ＮのＨＣｌを添加して、反応を停止させた。終結後、プレートを密封し、分析のために−８０℃で凍結させた。
高スループット質量分析法（ＨＴ−ＭＳ）分析
全ての反応を、ＢｉｏＣｉｕｓ Ｉｎｃにおいて開発されたＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）ＨＴ−ＭＳプラットフォームで解読し、これについては詳細に説明されている（Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，２００４；２（４）：３７３−３８１）。簡潔に述べると、プレートは解凍され、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ４０００三連四重極質量分析計に連結されたＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）システムを用いて直ちに分析された。試料は、０．１％ギ酸による３秒間の洗浄サイクルで不揮発性のアッセイ成分を除去するために、プレートからクリーンアップカートリッジ（ＢｉｏＣｉｕｓ ｃｏｌｕｍｎ Ａ）に直接運ばれた。ペプチド基質及び脱メチル化生成物は、８０％アセトニトリル、０．１％ギ酸で質量分析計に共溶出された。基質及び生成物シグナルの両方をそれらの＋５荷電種において解読し、基質から生成物への変換を、［Ｈ３Ｋ４ｍｅ２ 読み出し］／［Ｈ３Ｋ４ｍｅ２ 読み出し＋Ｈ３Ｋ４ｍｅ３ 読み出し］によって評価した。
実施例４６１
表７は、ＪＡＲＩＤ１Ａ及びＰＬＵ−１阻害アッセイにおける、本発明の選択された化合物の活性を示す。化合物番号は、表１の化合物番号に対応する。「Ａ」として指定された活性を有する化合物は１μＭ以下のＩＣ５０を提供し、「Ｂ」として指定された活性を有する化合物は１〜１０μＭのＩＣ５０を提供し、「Ｃ」として指定された活性を有する化合物は１０〜５０μＭのＩＣ５０を提供し、「Ｄ」として指定された活性を有する化合物は５０μＭ以上のＩＣ５０を提供した。
Figure 2016510773
本発明の多くの実施形態について説明してきたが、我々の基本的な実施例は、本発明の化合物及び方法を活用する他の実施形態を提供するために改変されてもよいことが明白である。故に、本発明の範囲は、例として表されてきた具体的な実施形態よりもむしろ付属する特許請求の範囲によって定義されることが理解されるであろう。
実施例４６２
ＫＤＭ５Ａ脱メチル化酵素活性における試験化合物の阻害効果の評価
ＫＤＭ５Ａ脱メチル化酵素アッセイ（質量分析アッセイ−Ａ）
全長組み換えＦｌａｇ標識ＫＤＭ５Ａタンパク質を、Ｓｆ９昆虫細胞から精製した。脱メチル化反応緩衝液は、５０ｍＭのＴｒｉｓＣｌ ｐＨ７．４、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．０２５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１ｍＭのアスコルビン酸塩（Ｃａｔ＃ Ａ４０３４，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、２ｍＭのＴＣＥＰ（Ｃａｔ＃ Ｄ９７７９，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、２．０μＭのα−ケトグルタル酸塩（＃ Ｋ２０１０，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び５０μＭのＦｅ２（ＮＨ４）２（ＳＯ４）２（Ｃａｔ＃ Ｆ１５４３，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有した。２５μＬの脱メチル化反応系において、２０ｎＭの組み換えＫＤＭ５Ａを化合物と共に上記の緩衝液中で１０分間インキュベートし、次いで２．０α−ケトグルタル酸塩（＃ Ｋ２０１０，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、４．０μＭのビオチン化Ｈ３Ｋ９ｍｅ１ペプチド（１−２１ａａ）、及びＦｅ２（ＮＨ４）２（ＳＯ４）２を添加して反応を開始させた。（全ての試薬濃度は、最終試薬濃度である。）反応を室温で３０分間インキュベートし、次いで等容積の１％ギ酸の添加によって反応を停止させた。終結後、プレートを密封し、分析のために−８０℃で凍結させた。
ＫＤＭ５Ａ脱メチル化酵素アッセイ（ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ−Ｂ）
全長組み換えＦｌａｇ標識ＫＤＭ５Ａタンパク質を、Ｓｆ９昆虫細胞から精製した。脱メチル化反応緩衝液は、５０ｍＭのＴｒｉｓＣｌ ｐＨ７．４、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．０２５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１ｍＭのアスコルビン酸塩、２ｍＭのＴＣＥＰ、３．０μＭのα−ケトグルタル酸塩、及び５０μＭのＦｅ２（ＮＨ４）２（ＳＯ４）２を含有した。１０μＬの脱メチル化反応系において、２ｎＭの組み換えＫＤＭ５Ａを、３８４穴Ｐｒｏｘｉ Ｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｃｏｒｐ．）中で、化合物と共に上記の緩衝液（Ｖｔ ５ｕＬ）中で１５分間インキュベートし、次いで０．１μＭのビオチン化Ｈ３Ｋ９ｍｅ１ペプチド（１−２１ａａ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｖｔ ５ｕＬ）を添加して反応を開始させた（Ｖｔ １０ｕＬ）。（全てのタンパク質／試薬濃度は、最終濃度である。）反応を室温で２５分間インキュベートし、次いで５ｕＬの検出試薬（０．３ｍＭのＥＤＴＡ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１５０ｎＭのＳＡ−ＳｕｒｅｌｉｇｈｔＡＰＣ、及び１．５ｎＭのＥｕ（Ｗ１０２４）−Ｋ３Ｋ４Ｍｅ１／２抗体（ＴＲ−ＦＲＥＴ試薬、共にＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を伴う上記の緩衝液）の添加によって反応を停止させた。１時間のインキュベーション後、アッセイを、レーザ源及び適切なフィルタを装備されたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ上で解読した。ＩＣ５０を、標準的な用量反応等式を用いて、ならびに最大制御（阻害無し）及び最小制御（酵素無しまたは反応停止された酵素）に対して、計算した。
ＫＤＭ５Ａ脱メチル化酵素アッセイ（ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ−Ｃ）
全長組み換えＦｌａｇ標識ＫＤＭ５Ａタンパク質を、Ｓｆ９昆虫細胞から精製した。脱メチル化反応緩衝液は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．５ｍＭのアスコルビン酸塩、２ｍＭのＤＴＴ、１μＭのα−ケトグルタル酸塩、及び１００μＭのＦｅ２（ＮＨ４）２（ＳＯ４）２を含有した。１０μＬの脱メチル化反応系において、２ｎＭの組み換えＫＤＭ５Ａを、３８４穴Ｐｒｏｘｉ Ｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｃｏｒｐ．）中で、上記の緩衝液（Ｖｔ ５ｕＬ）中の化合物に添加し、次いで０．１μＭのビオチン化Ｈ３Ｋ９ｍｅ１ペプチド（１−２１ａａ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｖｔ ５ｕＬ）を添加して反応を開始させた（Ｖｔ １０ｕＬ）。（全てのタンパク質／試薬濃度は、最終濃度である。）反応を室温で３０分間インキュベートし、次いで５ｕＬの停止緩衝液（３ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＴｒｉｓＣｌ ｐＨ７．５、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．０１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）の添加と、それに続く５ｕＬの検出試薬（ＥＤＴＡを伴わないが、２００ｎＭのＳＡ−ＸＬ６６５（ＣｉｓＢｉｏ）及び２ｎＭのＥｕ（Ｗ１０２４）−抗Ｈ３Ｋ４Ｍｅ１−２抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の添加を伴う上記の緩衝液）の添加とによって反応を停止させた。３０分間のインキュベーション後、アッセイを、適切なフィルタを装備されたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ上で解読した。ＩＣ５０を、標準的な用量反応等式を用いて、ならびに最大制御（阻害無し）及び最小制御（酵素無しまたは反応停止された酵素）に対して、計算した。
実施例４６３
ＫＤＭ５酵素アッセイ手順
全長ＫＤＭ５Ａ酵素を、自社内で発現及び精製した。Ｂｉｏｔｉｎ−Ｈ３Ｋ４ｍｅ３ペプチドを、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓから購入した。ＨＴＲＦ試薬（Ｅｕ標識Ｈ３Ｋ４ｍｅ１−２抗体、及びストレプトアビジン−ＸＬ６６５を含有する）を、Ｃｉｓ−Ｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから購入した。プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ多標識プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上で解読した。
ＨＴＲＦアッセイ混合物は、２ｎＭの全長ＫＤＭ５Ａ酵素、１００ｎＭのＨ３Ｋ４Ｍｅ３ペプチド基質、１ｕＭの２−ＯＧ、１００ｕＭのＦｅ２＋、５００ｕＭのアスコルビン酸塩、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０緩衝液、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ １００、２ｍＭのＤＴＴ、０．２５％のＤＭＳＯを、最終容量１０ｕＬで含有した。酵素反応を、黒のＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ ３８４−Ｐｌｕｓプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｓｔａｒ）において、室温で３０分内の時間、異なる濃度の試験化合物の存在下で実行した。酵素反応の最後に、５ｕＬの１ｍＭのＥＤＴＡを添加して反応を停止させ、次いで検出試薬（５ｕＬ）を添加して、最終濃度０．５ｎＭのＥｕ標識Ｈ３Ｋ４ｍｅ１−２抗体及び５０ｎＭのストレプトアビジン−ＸＬ６６５を生成した。プレートを室温で６０分間インキュベートし、次いでＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで解読した。読み出し情報を％阻害に変換し、試験化合物のＩＣ５０値を、４パラメータ曲線フィッティング（ＸＬＦＩＴ５，ｉＤＢＳのＭｏｄｅｌ ２０５）を用いることによって生成した。
実施例４６４
ＫＤＭ５細胞アッセイ手順：
ＰＣ９細胞を、試験化合物と共に３８４ウェルプレート（２０００個の細胞／ウェル）中に播種し、３７℃で１２０時間インキュベートした。Ｈ３Ｋ４Ｍｅ３マークレベルを、Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒからのＡｌｐｈａＬＩＳＡ試薬を用いて評価した。簡潔に述べると、氷上で３０分間、細胞を５μＬのヒストン細胞溶解緩衝液中に溶解させた。次いで、各ウェルに対して２０分間、１０μＬのヒストン抽出緩衝液を添加することによってヒストンを抽出した。１時間の間を空けて１０μＬのアクセプタービーズ及び１０μＬのドナービーズを順次添加し、混合物を２６℃で３０分間インキュベートした。続いて、アッセイプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で解読した。各化合物は二連で処理した。データを低応答としてＤＭＳＯ処理ウェルに対して正規化し、ＥＣ５０に関しては４パラメータフィットを用いて計算した。
実施例４６３に記載されるアッセイからの、実施例１〜４３２の化合物についてのデータを、以下の表に提供する。
Figure 2016510773
Figure 2016510773
Figure 2016510773
Figure 2016510773
Figure 2016510773
Figure 2016510773
Figure 2016510773
Figure 2016510773
Figure 2016510773
Figure 2016510773
実施例４６３に記載されるアッセイからの、式Ｉ−１〜Ｉ−６５の代表的な化合物についてのデータを、以下の表に提供する。
Figure 2016510773
Figure 2016510773
多くの実施形態について説明してきたが、これらの実施例は、本明細書に記載される化合物及び方法を活用する他の実施形態を提供するために改変されてもよい。故に、本発明の範囲は、例として表されてきた具体的な実施形態よりもむしろ付属する特許請求の範囲によって定義されるべきである。

Claims (107)

  1. 式Ｉ、
    Figure 2016510773
     の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１−６脂肪族、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒ’が、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成し、
    環Ａが、
    Figure 2016510773
     であり、
    Ｒ２及びＲ３が独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ２’が、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
    Ｒ４が、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ５が、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
    Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ６が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成するが、
    但し、前記化合物が、以下の、
    Figure 2016510773
     のうちのいずれの１つでもないことを条件とし、かつ
    前記化合物が式（ＩＩ）、
    Figure 2016510773
     の化合物であって、式中、
    Ｒ２がエトキシカルボニルであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１が３−（メチルアミノ）プロピルであり、
    Ｒ２がＨであり、かつＲ３が２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルである場合は、Ｒ１がＨであり、
    Ｒ２がＨであり、かつＲ３が４−クロロフェニルである場合は、Ｒ１がメトキシであり、
    Ｒ２がＨであり、かつＲ３が４−クロロフェニルである場合は、Ｒ１がヒドロキシであり、
    Ｒ２がエチル、エトキシカルボニルメチル、２−ヒドロキシプロピル、２−（アシルオキシ）プロピル、２−（アシルオキシ）エチル、２−（２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノイルオキシ）プロピル、２−クロロプロピル、１−（エトキシカルボニル）エチル、エトキシカルボニルメチル、１−（カルボキシ）エチル、１−（１−（メトキシカルボニルエチル）エトキシカルボニル）エチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシエチル、または４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジルであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＨであり、
    Ｒ２がＨであり、かつＲ３がフェニル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、クロロメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、ベンジル、または１−（２−フルオロフェニル）シクロプロピルである場合は、Ｒ１がＨであり、
    Ｒ２がＨ、４−ベンジルオキシフェニル、３，４−ジヒドロ−６，７−ジメチル−３−オキソ−２−キノキサリニル、またはインドール−３−イル、３−ピラゾリル、エトキシカルボニル、シアノ、３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２−キノキサリニル、またはカルボキシであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１がＨであり、
    Ｒ２がＨであり、かつＲ３がトリフルオロメチルである場合は、Ｒ１が３−アミノピペリジノであり、
    Ｒ２がＨであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＨ、メチル、フェニル、Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（３−メトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ、Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノＮ−（２−メトキシフェニル）アミノ、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ、またはＮ−（４−プロピルフェニル）アミノであり、
    Ｒ２がＨであり、かつＲ３がイソプロピルである場合は、Ｒ１がフェニルアミノであり、
    Ｒ２がＨであり、かつＲ３がフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、またはクロロメチルである場合は、Ｒ１がＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノであり、
    Ｒ２がクロロであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノであり、
    Ｒ２がＨであり、かつＲ３がエチルである場合は、Ｒ１がメチル、Ｎ−（４−モルホリノフェニル）アミノ、Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ、またはＮ−（４−プロピルフェニル）アミノであり、
    Ｒ２がＨであり、かつＲ３がシクロプロピルである場合は、Ｒ１がＮ−（３−メトキシ−５−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ、フェニルアミノ、Ｎ−（４−ブロモフェニル）アミノ、またはＮ−（４−モルホリノフェニル）アミノであり、
    Ｒ２がＨであり、かつＲ３がイソプロピルである場合は、Ｒ１がＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノであり、
    Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノであり、
    Ｒ２がフルオロであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノであり、
    Ｒ２がＨであり、かつＲ３がメトキシメチルである場合は、Ｒ１がＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノであり、
    Ｒ２がＨであり、かつＲ３がメトキシカルボニルメチルである場合は、Ｒ１がＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノであり、
    Ｒ２がＨであり、かつＲ３がプロピルである場合は、Ｒ１がＨ、メチル、またはＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノであり、
    Ｒ２がベンジルであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＨ、メチル、またはＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノであり、
    Ｒ２がベンジルであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１がＨまたはメチルであり、
    Ｒ２がＨであり、かつＲ３がフェニル、２−ピリジル、またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチルである場合は、Ｒ１がＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノであり、
    Ｒ２が２−ヒドロキシエチル、２−クロロエチル、２−（アシルオキシ）エチルであり、かつＲ３がエトキシカルボニルである場合は、Ｒ１がＨであり、
    Ｒ２が２−ヒドロキシエチルであり、かつＲ３がヒドロキシである場合は、Ｒ１がＨであり、
    Ｒ２が２−（アシルオキシ）エチルであり、かつＲ３がベンジルオキシメチルである場合は、Ｒ１がＨであり、
    Ｒ２がＨであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１が２−ピロリルであり、
    Ｒ２が３，４−ジヒドロ−６，７−ジメチル−３−オキソ−２−キノキサリニルであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１がＮ−（４−エトキシフェニル）アミノであり、
    Ｒ２が２−（アシルオキシ）エチルであり、かつＲ３がメトキシメチルである場合は、Ｒ１がＨであり、
    Ｒ２がシアノであり、かつＲ３がフェニルまたは４−クロロフェニルである場合は、Ｒ１がＨであり、
    Ｒ２が３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２−キノキサリニルであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１がメチルであり、
    Ｒ２及びＲ３が一緒になって縮合ベンゾ環を形成する場合、Ｒ１がＨであり、
    Ｒ２が３−メトキシベンジルであり、かつＲ３がプロピルである場合は、Ｒ１がＨであり、
    Ｒ２がＨ、エチル、エトキシカルボニルメチル、または３−クロロベンジルであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がメチルであり、
    Ｒ２がＨであり、かつＲ３が３−クロロベンジル、５−（プロピル）イソオキサゾール−３−イル、または４−ニトロフェニルである場合は、Ｒ１がピロリジノであり、
    Ｒ２がＨであり、かつＲ３がテトラヒドロピラン−２−イルである場合は、Ｒ１がモルホリノであり、
    Ｒ２がベンゾイルアミノであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１がピロリジノであり、
    Ｒ２がＨであり、かつＲ３が４−ニトロフェニルである場合は、Ｒ１がＮ−（４−メトキシフェニル）アミノであり、
    Ｒ２が２−（２，４−ジクロロベンゾイルオキシ）エチル、２−（３−メチルベンゾイルオキシ）エチル、２−（アセトキシ）エチル、または２−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチルであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＨであり、
    Ｒ２及びＲ３が一緒になって縮合シクロペンチル環を形成する場合、Ｒ１がメチルであり、
    Ｒ２及びＲ３が一緒になって縮合シクロヘキシル環を形成する場合、Ｒ１がＨであり、
    Ｒ２がＨであり、かつＲ３がエトキシカルボニルメチルである場合は、Ｒ１がメチルであり、
    Ｒ２がＨであり、かつＲ３がメチルまたはアミノである場合は、Ｒ１がフェニルであり、
    Ｒ２がクロロであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＨであり、
    Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３がフェニルであり、
    Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が２−ヒドロキシエチルであり、かつＲ３がメチルであるか、あるいは
    Ｒ１がメチルチオであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３がフェニルである、化合物ではないことを条件とし、かつ
    前記化合物が、以下の、
    Figure 2016510773
     のうちのいずれの１つでもないことを条件とする、前記化合物。
  2. 前記化合物が式ＩＩ、
    Figure 2016510773
     のものであるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ４が水素である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１がＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１がメチルである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ２が任意に置換されたＣ１−６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、イソブチル、プロパルギル、またはアリルである、請求項７に記載の化合物。
  9. 前記Ｃ１−６脂肪族基が−ＯＣＨ３で置換される、請求項７に記載の化合物。
  10. Ｒ３が任意に置換されたＣ１−６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ３がメチルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. 前記Ｃ１−６脂肪族基が−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキルで置換される、請求項１０に記載の化合物。
  13. Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物。
  14. 前記Ｃ１−６脂肪族基が−ＮＨＣ１−６アルキルまたは−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２で置換される、請求項１０に記載の化合物。
  15. Ｒ３が−ＣＨ２ＮＨＣＨ３である、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ３が任意に置換されたベンジルである、請求項１０に記載の化合物。
  17. Ｒ３が以下の、
    Figure 2016510773
     のうちの１つである、請求項１０に記載の化合物。
  18. Ｒ３が以下の、
    Figure 2016510773
     のうちの１つである、請求項１０に記載の化合物。
  19. Ｒ３が−ＣＦ３である、請求項１０に記載の化合物。
  20. Ｒ３が−ＣＯ２Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｒ３が−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｂｎ、−ＣＯＮＨＣＨ３、または−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３である、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ３が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
  23. Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、縮合５〜６員部分不飽和または芳香族炭素環式環を形成する、請求項１に記載の化合物。
  24. 前記化合物が以下の式、
    Figure 2016510773
     のうちの１つのものである、請求項２に記載の化合物。
  25. Ｒ２及びＲ３のどちらも水素ではない、請求項１に記載の化合物。
  26. 前記化合物が式、
    Figure 2016510773
     のものであるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  27. 前記化合物が式、
    Figure 2016510773
     のものである、請求項２６に記載の化合物。
  28. 前記化合物が式ＩＶ、
    Figure 2016510773
     のものであり、式中、Ｒ５が任意に置換されたＣ１−６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
  29. Ｒ５がメチルである、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項２８に記載の化合物。
  31. 前記化合物が式Ｖ、
    Figure 2016510773
     のものである、請求項１に記載の化合物。
  32. Figure 2016510773
    Figure 2016510773
    Figure 2016510773
    Figure 2016510773
    Figure 2016510773
     からなる群より選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
  33. 式（ＩＩ）、
    Figure 2016510773
     の化合物であって、式中、
    Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、３〜６員カルボシクリル、６員アリール、３〜６員へテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、前記アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、オキソ、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、及びＣ１−３アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
    Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、Ｒ２及びＲ３の各Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが１つ以上の基Ｒｘで独立して任意に置換され、Ｒ２及びＲ３がそれぞれＨではないか、あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって４、５、６、７、または８員カルボシクリルまたはアリールを形成し、このカルボシクリルまたはアリールが１つ以上の基Ｒｘで任意に置換され、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルであり、各Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、オキソ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｍＲｍ、−ＯＲｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｍ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｍから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、あるいはＲ４及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから独立して選択され、各Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換され、
    各Ｒｆが、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、３〜６員カルボシクリル、６員アリール、３〜６員ヘテロシクリル、及び５〜６員ヘテロアリールから独立して選択されるか、あるいは２つのＲｆ基が、それらが結合する窒素と一緒になって３〜６員複素環を形成し、
    各Ｒｍが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、Ｃ１−６アルカノイル、フェニル、及びベンジルから独立して選択され、いずれのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、Ｃ１−６アルカノイル、フェニル、またはベンジルも、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｙＲｚ、及び−ＯＲｗから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、あるいは２つのＲｍ基が、それらが結合する窒素と一緒になって３〜６員複素環を形成し、
    各Ｒｖが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルであり、各Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アリール、カルボシクリル、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、あるいは２つのＲｖが、それらが結合する窒素と一緒になって、オキソ、ハロ、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒｗが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから独立して選択され、
    各Ｒｘが、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、及び
    −Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２から独立して選択され、いずれのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
    各Ｒｙ及びＲｚが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから独立して選択されるか、あるいはＲｙ及びＲｚが、それらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒｘａが、アリール、ヘテロアリール、複素環、及び炭素環から独立して選択され、いずれのアリール、ヘテロアリール、複素環、及び炭素環も、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、炭素環、アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、いずれのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルも、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
  34. Ｒ１がＨ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、３〜６員カルボシクリル、６員アリール、３〜６員へテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、前記アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、オキソ、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、及びＣ１−３アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｒ１がＨ、メチル、またはエチルである、請求項３３に記載の化合物。
  36. Ｒ１がＨである、請求項３３に記載の化合物。
  37. Ｒ２がＨである、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｒ２が、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、Ｒ２の各Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、１つ以上の基Ｒｘで独立して任意に置換される、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｖ）２、及び−ＣＯ２Ｒａであり、いずれのＣ１−６アルキル、カルボシクリル、及びアリールも、Ｃ１−３アルキル、カルボシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、及び−Ｏ−Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｒ２が、Ｈ、イソプロピル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジフルオロエチル、シクロブチル、２−プロピン−１−イル、ブロモ、クロロ、２−フリル、ビニル、フェニル、２−クロロフェニルチオ、２−フルオロエチル、２−プロペニル、１−メチルビニルシクロプロピル、４−ピリジル、２−ブテン−１−イル、ヨード、１−メチル−２−プロピン−１−イル、１−メチルプロプ−１−イル、１−（シクロプロピル）エチル、メトキシカルボニル、２−ブチニル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、４−（メチルカルボニルアミノ）ブチル、３−（メチルカルボニルアミノ）プロピル、４−アミノブチル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチルシクロブチル、プロピル、２−メトキシエチル、及び２−メチルプロピルである、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  41. Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、４、５、６、７、または８員カルボシクリルまたはアリールを形成し、このカルボシクリルまたはアリールが、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換される、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  42. Ｒ３がＨである、請求項３３〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  43. Ｒ３が、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、Ｒ３の各Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、１つ以上の基Ｒｘで独立して任意に置換される、請求項３３〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  44. Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒ３の各Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、１つ以上の基Ｒｘで独立して任意に置換される、請求項３３〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  45. Ｒ３が、Ｈ、メチル、クロロ、ブロモ、カルボキシ、ホルミル、アミノカルボニル、フラン−３−イル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−［１−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−１，１−ジメチルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（（６−（３−オキソブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−ヨードフェニル、メチルアミノカルボニル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、Ｎ−（ベンゾイルメチル）アミノカルボニル、５−フェニルオキサゾール−２−イル、１−シクロヘキシルピラゾール−４−イル、１−イソプロピルピラゾール−４−イル、ビフェニル−３−イル、３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）フェニル、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル、３−（メチルカルボニルアミノ）−５−フェニルフェニル、フェニルアミノ、ピペリジン−１−イル、メトキシメチル、エトキシメチル、エトキシカルボニル、３−メトキシプロピル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、３−フリル、エチルアミノカルボニル、ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、メチルアミノメチル、ベンゾフラン−３−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−シクロプロピルフラン−２−イル、２−メチルフラン−３−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、フラン−２−イル、５−フェニルフラン−２−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、５−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フェニルフラン−２−イル、２−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロフェニル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−クロロピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、プロプ−１−エン−２−イル、ビニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル、３−シアノフェニル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチルフラン−２−イル、５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、ピリジン−３−イル、１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−クロロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）フェニル、１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル、１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（シクロプロパンカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，４−ジメチルフェニル、３−クロロ−４−エトキシフェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル、１−（２−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンゾイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンズヒドリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ベンゾフラン−２−イル、（Ｅ）−スチリル、５−エチルフラン−２−イル、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−フェノキシフェニル、フェニルエチニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−メチルフェニル、１−（チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル、１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（メトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−シアノ−４−メチルフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−シクロプロピルフラン−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、３−フルオロ−４−（アミノカルボニル）フェニル、３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、５−フルオロ−３−（アミノカルボニル）フェニル、３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル、１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、シクロプロピルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、３−ブロモフェニル、３−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）フェニル、４−フェニルフェニル、４−（４−フルオロアニリノ）フェニル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル、１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−プロピオニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−アクリロイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−（アセチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル、１−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（２−モルホリノエチル）フェニル、３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル、１−（１−（チアゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メトキシカルボニル−４−クロロフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ビフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−（アミノカルボニル）フェニル、４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル、２−フルオロ−５−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）フェニル、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル、６−フェノキシピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル、３−アミノ−５−シアノフェニル、１−（テトラヒドロフラン−３−イル、３−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）フェニル、３−（アミノカルボニルメチル）フェニル、６−フェニルピリジン−３−イル、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−アセチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、１−アセチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１−プロピオニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１−プロピオニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１−アクリロイル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１−アクリロイル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル、
    ４−シアノ−３−メチルフェニル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−フルオロ−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニル、４−モルホリノフェニル、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル、３−クロロ−５−メチルフェニル、３−（メチルスルホニル）フェニル、４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル、４−（モルホリノメチル）フェニル、３−モルホリノフェニル、１−（２−（ビニルカルボニルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−シクロプロピル−４−メチルフェニル、３−エトキシフェニル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−フェネトキシフェニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−（２−（ビニルスルホニルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−（フェニルアミノ）フェニル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−（ベンジルオキシ）フェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−（エチルスルホニル）フェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、１−（チアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ｐ−トリル、４−シクロプロピルフェニル、４−（エチルスルホニル）フェニル、１−（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−シアノ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、６−シクロプロピルピリジン−３−イル、４−シアノ−３−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロフェニル、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル、４−（イソプロピルアミノカルボニル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、３−クロロ−５−シアノフェニル、３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル、３−（メチルスルホニルアミノメチル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−（シクロプロピルアミノカルボニル）フェニル、１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル、３−（ベンジルオキシ）フェニル、３−（モルホリノメチル）フェニル、３−（フェノキシメチル）フェニル、１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−シクロプロピルビニル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−（フェニルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−（アミノカルボニル）フェニル、４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、３−フルオロ−４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、１−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−プロペニル、３−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル、１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−イソプロピルフラン−２−イル、１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、５−ブロモフラン−２−イル、３−（フェニルアミノ）フェニル、２−メチルチアゾール−５−イル、３−（フェニルエチニル）フェニル、３−フェネチルフェニル、１−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−アクリロイルアセチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、４−（ピペラジン−１−イル）フェニル、１−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルフェニル、４−（モルホリノスルホニル）フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル、３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル、１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、５−メトキシカルボニルピロール−３−イル、３−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、５−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−５−（メトキシカルボニル）ピロール−３−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−シクロペンチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−シクロペンチル−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−イソプロピル−５−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピロール−３−イル、１−イソプロピル−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピロール−３−イル、１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−（３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル、３−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル、３−（（Ｅ）−スチリル）フェニル、３−（３−シアノフェニル）フェニル、３−（３−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）フェニル、３−（４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）フェニル、または３−（４−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）フェニル）フェニルである、請求項３３〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  46. Ｒ３が、アリールまたはヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールが、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換されるが、但しＲ３が、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジル、ニトロフェニル、またはプロピルイソキサゾールではない、請求項３３〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  47. Ｒ３が、Ｒｘで任意に置換されたピラゾール−４−イルである、請求項３３〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  48. Ｒｘが、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で置換されたＣ１−６アルキルである、請求項３３〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
  49. Ｒｘが、Ｒｘａで任意に置換されたＣ１−６アルキルである、請求項３３〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
  50. Ｒ３が、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−［１−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−１，１−ジメチルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（（６−（３−オキソブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−ヨードフェニル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、５−フェニルオキサゾール−２−イル、１−シクロヘキシルピラゾール−４−イル、１−イソプロピルピラゾール−４−イル、ビフェニル−３−イル、３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）フェニル、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル、３−（メチルカルボニルアミノ）−５−フェニルフェニル、３−フリル、ベンゾフラン−３−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−シクロプロピルフラン−２−イル、２−メチルフラン−３−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、フラン−２−イル、５−フェニルフラン−２−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、５−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フェニルフラン−２−イル、２−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロフェニル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−クロロピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル、３−シアノフェニル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチルフラン−２−イル、５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル、３−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、ピリジン−３−イル、１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−クロロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）フェニル、１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル、１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（シクロプロパンカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，４−ジメチルフェニル、３−クロロ−４−エトキシフェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル、１−（２−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンゾイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンズヒドリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ベンゾフラン−２−イル、５−エチルフラン−２−イル、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−フェノキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−メチルフェニル、１−（チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル、１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（メトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−シアノ−４−メチルフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−シクロプロピルフラン−２−イル、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、３−フルオロ−４−（アミノカルボニル）フェニル、３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、５−フルオロ−３−（アミノカルボニル）フェニル、３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル、１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル、３−ブロモフェニル、３−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）フェニル、４−フェニルフェニル、４−（４−フルオロアニリノ）フェニル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル、１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−プロピオニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−アクリロイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−（アセチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル、１−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（２−モルホリノエチル）フェニル、３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル、１−（１−（チアゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メトキシカルボニル−４−クロロフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ビフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−（アミノカルボニル）フェニル、４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル、２−フルオロ−５−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）フェニル、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル、６−フェノキシピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル、３−アミノ−５−シアノフェニル、１−（テトラヒドロフラン−３−イル、３−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）フェニル、３−（アミノカルボニルメチル）フェニル、６−フェニルピリジン−３−イル、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−アセチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、１−アセチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１−プロピオニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１−プロピオニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１−アクリロイル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１−アクリロイル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−フルオロ−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニル、４−モルホリノフェニル、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル、３−クロロ−５−メチルフェニル、３−（メチルスルホニル）フェニル、４−（メチルスルホニルアミノ）−フェニル、４−（モルホリノメチル）フェニル、３−モルホリノフェニル、１−（２−（ビニルカルボニルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、
    １−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−シクロプロピル−４−メチルフェニル、３−エトキシフェニル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−フェネトキシフェニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−（２−（ビニルスルホニルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−（フェニルアミノ）フェニル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−（ベンジルオキシ）フェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−（エチルスルホニル）フェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、１−（チアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ｐ−トリル、４−シクロプロピルフェニル、４−（エチルスルホニル）−フェニル、１−（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−シアノ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、６−シクロプロピルピリジン−３−イル、４−シアノ−３−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロフェニル、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル、４−（イソプロピルアミノ−カルボニル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、３−クロロ−５−シアノフェニル、３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル、３−（メチルスルホニルアミノメチル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−（シクロプロピルアミノカルボニル）フェニル、１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル、３−（ベンジルオキシ）フェニル、３−（モルホリノメチル）フェニル、３−（フェノキシメチル）フェニル、１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−シクロプロピルビニル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−（フェニルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−（アミノカルボニル）フェニル、４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、３−フルオロ−４−（Ｎ−メチルアミノ−カルボニル）フェニル、１−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−プロペニル、３−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル、１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−イソプロピルフラン−２−イル、１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、５−ブロモフラン−２−イル、３−（フェニルアミノ）フェニル、２−メチルチアゾール−５−イル、３−（フェニルエチニル）フェニル、３−フェネチルフェニル、１−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−アクリロイルアセチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、４−（ピペラジン−１−イル）フェニル、１−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルフェニル、４−（モルホリノスルホニル）フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル、３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル、１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、５−メトキシカルボニルピロール−３−イル、３−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、５−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−５−（メトキシカルボニル）ピロール−３−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−シクロペンチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−シクロペンチル−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−イソプロピル−５−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピロール−３−イル、１−イソプロピル−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−ピロール−３−イル、１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−（３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル、３−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル、３−（（Ｅ）−スチリル）フェニル、３−（３−シアノフェニル）フェニル、３−（３−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）フェニル、３−（４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）フェニル、または３−（４−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）フェニル）フェニルである、請求項３３〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  51. Ｒ３が、Ｒｘで置換されたピラゾール−４−イルである、請求項３３〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  52. Ｒ３が、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、または−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２で置換されたフェニルであり、いずれのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、またはオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項３３〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  53. Ｒｘが、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、いずれのＣ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルも、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項３３〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
  54. Ｒｘが、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２から選択され、いずれのＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項３３〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
  55. Ｒ３が、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、または−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２で置換されたヘテロアリールであり、いずれのＣ１−６アルキルも、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、いずれのＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項３３〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  56. Ｒ３が、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、または−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２で置換された５員ヘテロアリールであり、いずれのＣ１−６アルキルも、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、いずれのＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項３３〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  57. Ｒ３が、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、または−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２で置換されたフェニルであり、いずれのＣ１−６アルキルも、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、いずれのＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項３３〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  58. Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換されたシクロヘキシル環を形成する、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  59. Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換されたフェニル環を形成する、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  60. Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシエチル、２−（ジメチルミノ）エチル、フェニル、ベンジル、または２−メトキシエチルである、請求項３３〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
  61. Ｒ４及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、請求項３３〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
  62. 実施例１〜４３２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
  63. 実施例１〜４５７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
  64. 式Ｉ、
    Figure 2016510773
     の化合物であって、式中、
    Ｒ１が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１−６脂肪族、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒ’が、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成し、
    環Ａが、
    Figure 2016510773
     であり、
    Ｒ２及びＲ３が独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ２’が、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
    Ｒ４が、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ５が、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
    Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ６が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
    請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、
    薬学的に許容される補助剤、担体、もしくはビヒクルと、を含む、組成物。
  65. 追加的な治療剤と組み合わされる、請求項６４に記載の組成物。
  66. 前記追加的な治療剤が化学療法剤である、請求項６５に記載の組成物。
  67. 生体試料中における２−オキソグルタル酸依存性酵素またはその変異体の活性を阻害するための方法であって、前記生体試料を、式Ｉ、
    Figure 2016510773
     の化合物であって、式中、
    Ｒ１が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１−６脂肪族、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒ’が、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成し、
    環Ａが、
    Figure 2016510773
     であり、
    Ｒ２及びＲ３が独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ２’が、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
    Ｒ４が、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ５が、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
    Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ６が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその塩、または
    請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩と接触させるステップを含む、前記方法。
  68. 前記２−オキソグルタル酸依存性酵素が十文字ドメイン含有タンパク質である、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記十文字ドメイン含有タンパク質がＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーである、請求項６８に記載の方法。
  70. ＪＭＪＤ２サブファミリーの前記メンバーがＧＡＳＣ１である、請求項６９に記載の方法。
  71. 患者における２−オキソグルタル酸依存性酵素またはその変異体の活性、活性を阻害するための方法であって、前記患者に、式Ｉ、
    Figure 2016510773
     の化合物であって、式中、
    Ｒ１が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１−６脂肪族、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒ’が、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成し、
    環Ａが、
    Figure 2016510773
     であり、
    Ｒ２及びＲ３が独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ２’が、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
    Ｒ４が、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ５が、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
    Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ６が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
    請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、前記方法。
  72. 前記２−オキソグルタル酸依存性酵素が十文字ドメイン含有タンパク質である、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記十文字ドメイン含有タンパク質がＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーである、請求項７２に記載の方法。
  74. ＪＭＪＤ２サブファミリーの前記メンバーがＧＡＳＣ１である、請求項７３に記載の方法。
  75. 治療を必要とする患者のＧＡＳＣ１媒介障害を治療するための方法であって、前記患者に、式Ｉ、
    Figure 2016510773
     の化合物であって、式中、
    Ｒ１が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１−６脂肪族、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒ’が、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成し、
    環Ａが、
    Figure 2016510773
     であり、
    Ｒ２及びＲ３が独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ２’が、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
    Ｒ４が、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ５が、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
    Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ６が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
    請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、前記方法。
  76. 前記障害が癌である、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記癌が、乳癌、食道癌、前立腺癌、または肺癌である、請求項７６に記載の方法。
  78. 患者におけるＪＡＲＩＤファミリー酵素またはその変異体の活性、活性を阻害するための方法であって、前記患者に、式Ｉ、
    Figure 2016510773
     の化合物であって、式中、
    Ｒ１が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１−６脂肪族、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒ’が、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成し、
    環Ａが、
    Figure 2016510773
     であり、
    Ｒ２及びＲ３が独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ２’が、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
    Ｒ４が、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ５が、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
    Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ６が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
    請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、前記方法。
  79. 治療を必要とする患者のＪＡＲＩＤ媒介障害を治療するための方法であって、前記患者に、式Ｉ、
    Figure 2016510773
     の化合物であって、式中、
    Ｒ１が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１−６脂肪族、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒ’が、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成し、
    環Ａが、
    Figure 2016510773
     であり、
    Ｒ２及びＲ３が独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ２’が、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
    Ｒ４が、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ５が、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
    Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ６が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
    請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、前記方法。
  80. 前記障害が黒色腫または乳癌である、請求項７９に記載の方法。
  81. 個体における、細胞傷害性薬剤を含む癌治療薬の有効性の増加方法であって、前記個体に（ａ）有効量の式Ｉ、
    Figure 2016510773
     の化合物であって、式中、
    Ｒ１が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１−６脂肪族、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒ’が、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成し、
    環Ａが、
    Figure 2016510773
     であり、
    Ｒ２及びＲ３が独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ２’が、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
    Ｒ４が、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ５が、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
    Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ６が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
    請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、
    （ｂ）有効量の前記細胞傷害性薬剤と、を投与することを含む、前記方法。
  82. 細胞傷害性薬剤に対する抵抗性を発達させる増加した見込みを有する、癌を有する個体の治療方法であって、前記個体に（ａ）有効量の式Ｉ、
    Figure 2016510773
     の化合物であって、式中、
    Ｒ１が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１−６脂肪族、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒ’が、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成し、
    環Ａが、
    Figure 2016510773
     であり、
    Ｒ２及びＲ３が独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ２’が、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
    Ｒ４が、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ５が、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
    Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ６が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
    請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、
    （ｂ）有効量の前記細胞傷害性薬剤と、を投与することを含む、前記方法。
  83. 個体における癌の治療方法であって、前記個体に（ａ）式Ｉ、
    Figure 2016510773
     の化合物であって、式中、
    Ｒ１が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１−６脂肪族、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒ’が、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成し、
    環Ａが、
    Figure 2016510773
     であり、
    Ｒ２及びＲ３が独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ２’が、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
    Ｒ４が、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ５が、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
    Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ６が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
    請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、
    （ｂ）細胞傷害性薬剤と、を投与することを含む、前記方法。
  84. 請求項１〜６３のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩、及び前記細胞傷害性薬剤のそれぞれの量が、癌感受性の期間を増加させるため、及び／または前記細胞傷害性薬剤に対する細胞抵抗性の発達を遅延させるために有効である、請求項８３に記載の方法。
  85. 個体における、細胞傷害性薬剤を含む癌治療薬の有効性の増加方法であって、前記個体に有効量の式Ｉ、
    Figure 2016510773
     の化合物であって、式中、
    Ｒ１が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１−６脂肪族、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒ’が、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成し、
    環Ａが、
    Figure 2016510773
     であり、
    Ｒ２及びＲ３が独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ２’が、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
    Ｒ４が、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ５が、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
    Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ６が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
    請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  86. 個体における癌の治療方法であって、癌治療が、前記個体に（ａ）有効量の式Ｉ、
    Figure 2016510773
     の化合物であって、式中、
    Ｒ１が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１−６脂肪族、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒ’が、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成し、
    環Ａが、
    Figure 2016510773
     であり、
    Ｒ２及びＲ３が独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ２’が、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
    Ｒ４が、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ５が、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
    Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ６が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
    請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、
    （ｂ）細胞傷害性薬剤と、を投与することを含み、前記癌治療が、前記化合物または前記その薬学的に許容される塩無しで（不在下で）有効量の前記細胞傷害性薬剤を投与することを含む標準治療と比較して増加した有効性を有する、前記方法。
  87. 個体における、細胞傷害性薬剤に抵抗性をもつ癌の発達の遅延及び／または予防方法であって、前記個体に有効量の式Ｉ、
    Figure 2016510773
     の化合物であって、式中、
    Ｒ１が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１−６脂肪族、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒ’が、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成し、
    環Ａが、
    Figure 2016510773
     であり、
    Ｒ２及びＲ３が独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ２’が、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
    Ｒ４が、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ５が、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
    Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ６が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
    請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  88. 細胞傷害性薬剤に対する抵抗性を発達させる増加した見込みを有する、癌を有する個体の治療方法であって、前記個体に（ａ）有効量の式Ｉ、
    Figure 2016510773
     の化合物であって、式中、
    Ｒ１が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１−６脂肪族、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒ’が、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成し、
    環Ａが、
    Figure 2016510773
     であり、
    Ｒ２及びＲ３が独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ２’が、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
    Ｒ４が、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ５が、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
    Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ６が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
    請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、
    （ｂ）有効量の前記細胞傷害性薬剤と、を投与することを含む、前記方法。
  89. 癌を有する個体における、細胞傷害性薬剤に対する感受性の増加方法であって、前記個体に有効量の式Ｉ、
    Figure 2016510773
     の化合物であって、式中、
    Ｒ１が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１−６脂肪族、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒ’が、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成し、
    環Ａが、
    Figure 2016510773
     であり、
    Ｒ２及びＲ３が独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ２’が、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
    Ｒ４が、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ５が、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
    Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ６が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
    請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  90. 癌を有する個体における、癌療法剤感受性の期間の延長方法であって、前記個体に有効量の式Ｉ、
    Figure 2016510773
     の化合物であって、式中、
    Ｒ１が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１−６脂肪族、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒ’が、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成し、
    環Ａが、
    Figure 2016510773
     であり、
    Ｒ２及びＲ３が独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ２’が、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
    Ｒ４が、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ５が、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
    Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ６が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
    請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  91. 癌を有する個体における、癌治療に対する応答の持続期間の延長方法であって、前記個体に有効量の式Ｉ、
    Figure 2016510773
     の化合物であって、式中、
    Ｒ１が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１−６脂肪族、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒ’が、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成し、
    環Ａが、
    Figure 2016510773
     であり、
    Ｒ２及びＲ３が独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ２’が、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
    Ｒ４が、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ５が、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
    Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ６が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
    請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  92. 前記方法が、（ｂ）前記個体に有効量の前記細胞傷害性薬剤を投与することを更に含む、請求項８４、８５、８７、及び８９のいずれか１項に記載の方法。
  93. 前記細胞傷害性薬剤が化学療法剤である、請求項８１〜９２のいずれか１項に記載の方法。
  94. 前記化学療法剤がタキサンである、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項９４に記載の方法。
  96. 前記化学療法剤がプラチナ製剤である、請求項９３に記載の方法。
  97. 前記細胞傷害性薬剤が、微小管阻害剤、プラチナ配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進性薬剤、ＬＤＨ−Ａ阻害剤、脂肪酸生合成阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ならびに癌代謝阻害剤から選択される、請求項８１〜９２のいずれか１項に記載の方法。
  98. 前記化学療法剤がＥＧＦＲのアンタゴニストである、請求項９３に記載の方法。
  99. 前記ＥＧＦＲのアンタゴニストが、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記化学療法剤がＲＡＦ阻害剤である、請求項９３に記載の方法。
  101. 前記ＲＡＦ阻害剤がＢＲＡＦ及び／またはＣＲＡＦ阻害剤である、請求項１００に記載の方法。
  102. 前記ＲＡＦ阻害剤がベムラフェニブである、請求項１００に記載の方法。
  103. 前記化学療法剤がＰＩ３Ｋ阻害剤である、請求項９３に記載の方法。
  104. 個体における増殖性障害の治療方法であって、前記個体に有効量の式Ｉ、
    Figure 2016510773
     の化合物であって、式中、
    Ｒ１が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１−６脂肪族、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒ’が、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成し、
    環Ａが、
    Figure 2016510773
     であり、
    Ｒ２及びＲ３が独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ２’が、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
    Ｒ４が、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ５が、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
    Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ６が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
    請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  105. 前記増殖性障害が、肺癌、黒色腫、結腸直腸癌、膵臓癌、及び／または乳癌である、請求項１０４に記載の方法。
  106. 医学療法における使用のための、式Ｉ、
    Figure 2016510773
     の化合物であって、式中、
    Ｒ１が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１−６脂肪族、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒ’が、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成し、
    環Ａが、
    Figure 2016510773
     であり、
    Ｒ２及びＲ３が独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ２’が、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
    Ｒ４が、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ５が、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
    Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ６が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、前記化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
    請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
  107. 増殖性障害の予防または療法治療のための、式Ｉ、
    Figure 2016510773
     の化合物であって、式中、
    Ｒ１が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１−６脂肪族、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒ’が、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成し、
    環Ａが、
    Figure 2016510773
     であり、
    Ｒ２及びＲ３が独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ２’が、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
    Ｒ４が、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ５が、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
    Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
    Ｒ６が、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
    Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、前記化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
    請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
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