JP2016196513A - 補体関連障害を処置するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本開示は、とりわけ、ヒト補体のインヒビターを含む組成物、および補体関連障害を処置または予防するための方法におけるこの組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、このインヒビターは患者に長期に投与される。いくつかの実施形態では、このインヒビターは、全身の補体阻害を維持し、かつ急進展を妨げる量および頻度で患者に投与される。いくつかの実施形態では、この組成物は、ヒト補体成分C5タンパク質またはそのタンパク質のフラグメント、例えば、C5aもしくはC5bに結合する抗体、またはその抗原結合フラグメントを含む。
【選択図】なし
Description
本出願は、2008年11月10日出願の、米国仮特許出願第61/198,803号;2008年11月18日出願の、米国仮特許出願第61/199,563号;2008年11月18日出願の、米国仮特許出願第61/199,562号;2008年11月18日出願の、米国仮特許出願第61/199,569号;2008年11月19日出願の、米国仮特許出願第61/199,764号;2008年12月1日出願の、米国仮特許出願第61/200,640号;2008年12月1日出願の、米国仮特許出願第61/200,634号;2008年12月1日出願の、米国仮特許出願第61/200,635号;2009年5月28日出願の、米国仮特許出願第61/181,788号;2009年7月23日出願の、米国仮特許出願第61/228,047号;の利益を主張し、これらの各々の開示はその全体が本明細書中で参考として援用される。
本発明の開示は、ヒト補体のインヒビター(例えば、抗C5抗体などの補体成分C5のインヒビター)を含む組成物、およびこの組成物を用いて補体関連障害を処置または予防するための方法に関する。いくつかの実施形態では、この組成物は、ヒト補体成分C5タンパク質に結合する、抗体、またはその抗原結合フラグメントを含む。いくつかの実施形態では、この組成物は、ヒトC5フラグメントC5aもしくはC5bに結合する、抗体、またはその抗原結合フラグメントを含む。いくつかの実施形態では、C5インヒビターは、低分子または核酸、例えば、siRNAまたはアンチセンスRNA(哺乳動物でC5 mRNAに結合しかつ不活性化を促進する)である。
*本開示によれば、(B)の維持投薬スケジュールは、処置投与計画の期間、例えば、少なくとも1カ月(例えば、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、24、36、または48カ月以上);少なくとも1年(例えば、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15年以上);またはその患者の余生にわたって維持され得る。
*本開示によれば、(B)の維持投薬スケジュールは、処置投与計画の期間、例えば、少なくとも1カ月(例えば、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、24、36、または48カ月以上);少なくとも1年(例えば、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15年以上);またはその患者の余生にわたって維持され得る。
(1)
補体関連障害を処置するための方法であって、補体インヒビターを、補体関連障害の処置を必要とする患者に対して、該患者における全身的な補体活性を実質的に阻害するのに有効な量および頻度で長期に投与する工程を包含し、ここで該患者は、補体関連障害を有するか、補体関連障害を有する疑いがあるか、または補体関連障害を発症するリスクがあり、ただし該補体関連障害は、発作性夜間血色素尿症ではない、方法。
(2)
同種の器官または組織を移植するための方法であって、器官または組織を、器官または組織の移植を必要とする患者に対して移植する工程を包含し、ここで該移植の前およびその後に、補体インヒビターが、該患者における全身性の補体活性を実質的に阻害するのに有効な量および頻度で該患者に投与される、方法。
(3)
前記器官または組織が、肝臓、腎臓、心臓、肺、皮膚、眼、骨髄、および脈管の組織からなる群より選択される、2に記載の方法。
(4)
前記患者が、補体関連障害を有するか、補体関連障害を有する疑いがあるか、または補体関連障害を発症するリスクがある、2または3に記載の方法。
(5)
前記補体インヒビターが、血清溶血性活性を20%以下まで低下し、かつ該血清溶血性活性を20%以下に維持するのに有効な量および頻度で患者に長期に投与される、1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(6)
前記補体インヒビターが、血清LDHレベルを500IU/L以下に維持するのに有効な量および頻度で患者に対して長期に投与される、1〜5のいずれか1項に記載の方法。
(7)
前記補体インヒビターが、ポリペプチド、ポリペプチドアナログ、核酸、核酸アナログ、および低分子からなる群より選択される、1〜6のいずれか1項に記載の方法。
(8)
前記補体インヒビターが、可溶性のCR1、LEX−CR1、MCP、DAF、CD59、H因子、コブラ毒因子、FUT−175、コンプレスタチン、およびK76 COOHからなる群より選択される、1〜7のいずれか1項に記載の方法。
(9)
前記補体インヒビターがヒト補体成分タンパク質の発現を阻害する、1〜7のいずれか1項に記載の方法。
(10)
前記補体インヒビターが、ヒト補体成分C5、C4、C3、またはC2の切断を阻害する、1〜7のいずれか1項に記載の方法。
(11)
前記補体インヒビターが補体成分C5のフラグメントC5aおよびC5bへの切断を阻害する、10に記載の方法。
(12)
前記補体インヒビターがヒト補体成分タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、10または11に記載の方法。
(13)
前記抗体またはその抗原結合フラグメントがヒト補体成分C5タンパク質に結合する、12に記載の方法。
(14)
前記抗体が前記補体成分C5タンパク質のα鎖に結合する、13に記載の方法。
(15)
前記抗体が、前記ヒト補体成分C5のα鎖に結合し、該抗体が、(i)ヒト体液における補体活性化を阻害し、(ii)精製されたヒト補体成分C5の、ヒト補体成分C3bまたはヒト補体成分C4bのいずれかへの結合を阻害し、(iii)該ヒト補体活性化産物がないC5aに結合しない、13または14に記載の方法。
(16)
前記抗体が、配列番号1〜26のいずれか1つに示されるアミノ酸配列を有する前記ヒト補体成分C5タンパク質に結合する、13に記載の方法。
(17)
前記抗体が、配列番号5のアミノ酸位置8からアミノ酸位置12までに相当するアミノ酸配列を含む、単離されたオリゴペプチドに結合する、13に記載の方法。
(18)
前記ポリペプチドが、補体成分C5フラグメントC5bに結合する抗体を含む、12または13に記載の方法。
(19)
前記抗体がモノクローナル抗体である、12〜18のいずれか1項に記載の方法。
(20)
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、ヒト化抗体、組み換え抗体、ダイアボディ、キメラ化抗体またはキメラ抗体、脱免疫化ヒト抗体、完全ヒト抗体、単鎖抗体、Fvフラグメント、Fdフラグメント、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、およびF(ab’)2フラグメントからなる群より選択される、12〜19のいずれか1項に記載の方法。
(21)
前記抗体がエクリズマブである、12または13に記載の方法。
(22)
前記抗体が、前記患者の血液中でC5分子1個ごとに少なくとも0.7個の抗C5抗体分子という濃度を維持するための量および頻度で該患者に投与される、12、13または21のいずれか1項に記載の方法。
(23)
前記抗体が、前記患者の血液1ミリリットルあたり少なくとも50μgという該抗体を維持するための量および頻度で該患者に投与される、12、13または21のいずれか1項に記載の方法。
(24)
前記抗体が、前記患者の血液1ミリリットルあたり少なくとも100μgという該抗体の濃度を維持するために有効な量および頻度で該患者に投与される、23に記載の方法。
(25)
前記患者の体重が40kg以上である、1〜24のいずれか1項に記載の方法。
(26)
前記抗体が、以下:
少なくとも800mgの該抗体を、1週あたり1回で4週間連続;
少なくとも800mgの該抗体を、第5週の間に1回;および
少なくとも800mgの該抗体を、その後隔週に;
というスケジュールのもとで、少なくとも7週間、前記患者に投与される、12、13または21〜25のいずれか1項に記載の方法。
(27)
前記抗体が、以下:
少なくとも900mgの該抗体を、1週あたり1回で4週間連続;
少なくとも1200mgの該抗体を、第5週の間に1回;および
少なくとも1200mgの該抗体を、その後隔週に;
というスケジュールのもとで、少なくとも7週間、前記患者に投与される、26に記載の方法。
(28)
前記患者の体重が40kg未満だが、30kg以上である、1〜24のいずれか1項に記載の方法。
(29)
前記抗体が、以下:
少なくとも500mgの該抗体を、1週あたり1回で2週間連続;
少なくとも700mgの該抗体を、第3週の間に1回;および
少なくとも700mgの該抗体を、その後隔週に;
というスケジュールのもとで、少なくとも5週間、前記患者に長期に投与される、28に記載の方法。
(30)
前記抗体が、以下:
少なくとも600mgの該抗体を、1週あたり1回で2週間連続;
少なくとも900mgの該抗体を、第3週の間に1回;および
少なくとも900mgの該抗体を、その後隔週に;
というスケジュールのもとで、少なくとも5週間、前記患者に長期に投与される、29に記載の方法。
(31)
前記患者の体重が30kg未満だが、20kg以上である、1〜24のいずれか1項に記載の方法。
(32)
前記抗体が、以下:
少なくとも500mgの該抗体を、1週あたり1回で2週間連続;
少なくとも500mgの該抗体を、第3週の間に1回;および
少なくとも500mgの該抗体を、その後隔週に;
というスケジュールのもとで、少なくとも5週間、前記患者に長期に投与される、31に記載の方法。
(33)
前記抗体が、以下:
少なくとも600mgの該抗体を、1週あたり1回で2週間連続;
少なくとも600mgの該抗体を、第3週の間に1回;および
少なくとも600mgの該抗体を、その後隔週に;
というスケジュールのもとで、少なくとも5週間、前記患者に長期に投与される、32に記載の方法。
(34)
前記患者の体重が20kg未満だが、10kg以上である、1〜24のいずれか1項に記載の方法。
(35)
前記抗体が、以下:
少なくとも500mgの該抗体を、1週あたり1回で1週間;
少なくとも200mgの該抗体を、第2週の間に1回;および
少なくとも200mgの該抗体を、その後隔週に;
というスケジュールのもとで、少なくとも4週間、前記患者に長期に投与される、34に記載の方法。
(36)
前記抗体が、以下:
少なくとも600mgの該抗体を、1週あたり1回で1週間;
少なくとも300mgの該抗体を、第2週の間に1回;および
少なくとも300mgの該抗体を、その後隔週に;
というスケジュールのもとで、少なくとも4週間、前記患者に長期に投与される、36に記載の方法。
(37)
前記患者の体重が10kg未満だが、5kg以上である、1〜24のいずれか1項に記載の方法。
(38)
前記抗体が、以下:
少なくとも200mgの該抗体を、1週あたり1回で1週間;
少なくとも200mgの該抗体を、第2週の間に1回;および
少なくとも200mgの該抗体を、その後3週間ごとに1回;
というスケジュールのもとで、少なくとも5週間、前記患者に長期に投与される、37に記載の方法。
(39)
前記抗体が、以下:
少なくとも300mgの該抗体を、1週あたり1回で1週間;
少なくとも300mgの該抗体を、第2週の間に1回;および
少なくとも300mgの該抗体を、その後3週間ごと;
というスケジュールのもとで、少なくとも5週間、前記患者に長期に投与される、38に記載の方法。
(40)
前記補体インヒビターが、前記移植の前24時間内に前記患者に投与される、2〜24のいずれか1項に記載の方法。
(41)
前記補体インヒビターが、移植の前12時間内に前記患者に投与される、2〜24または40のいずれか1項に記載の方法。
(42)
前記補体インヒビターが、前記器官または組織の前記移植後24時間内に前記患者に投与される、2〜24、40または41のいずれか1項に記載の方法。
(43)
前記補体インヒビターが、前記器官または組織の前記移植後12時間内に前記患者に投与される、2〜24、40、41または42のいずれか1項に記載の方法。
(44)
前記補体インヒビターが、補体成分C5に結合する全抗体であり、前記移植の前、該抗体の少なくとも900mgが前記患者に投与される、2〜4、または40〜43に記載の方法。
(45)
前記移植の前、前記抗体の少なくとも1,200mgが前記患者に投与される、44に記載の方法。
(46)
前記補体インヒビターが、補体成分C5に結合する全抗体であり、前記移植の後、該抗体の少なくとも800mgが前記患者に投与される、2〜4、または40〜45のいずれか1項に記載の方法。
(47)
前記移植の後、前記抗体の少なくとも900mgが前記患者に投与される、46に記載の方法。
(48)
前記移植の後、前記抗C5抗体が以下:
少なくとも800mgの該抗C5抗体を、前記器官または組織移植後24時間内;
少なくとも800mgの該抗C5抗体を、1週あたり1回で4週間;
少なくとも800mgの該抗C5抗体を、第5週の間に1回;および
少なくとも800mgの該抗C5抗体を、その後隔週に;
というスケジュールのもとで、少なくとも7週間、前記患者に投与される、46または47に記載の方法。
(49)
前記移植の後、前記抗C5抗体が以下:
少なくとも1200mgの該抗C5抗体を前記器官または組織移植後24時間内;
少なくとも900mgの該抗C5抗体を、1週あたり1回で4週間;
少なくとも1200mgの該抗C5抗体を、第5週の間に1回;および
少なくとも1200mgの該抗C5抗体を、その後隔週に;
というスケジュールのもとで、少なくとも7週間、前記患者に投与される、46、47または48のいずれか1項に記載の方法。
(50)
前記抗体が前記スケジュールのもとで少なくとも21週間前記患者に投与される、26、27、29、30、32、33、35、36、38、39、48、または49のいずれか1項に記載の方法。
(51)
前記抗体が、前記スケジュールのもとで少なくとも1年間前記患者に投与される、26、27、29、30、32、33、35、36、38、39、48、49、または50のいずれか1項に記載の方法。
(52)
前記インヒビターが、前記患者の余生の間、該患者に投与される、26、27、29、30、32、33、35、36、38、39、または48〜51のいずれか1項に記載の方法。
(53)
前記インヒビターが、1週間あたり少なくとも1回、前記患者に長期に投与される、1〜25、28、31、34、37、または40〜47のいずれか1項に記載の方法。
(54)
前記インヒビターが、2週間ごとに少なくとも1回、前記患者に長期に投与される、1〜25、28、31、34、37、または40〜47のいずれか1項に記載の方法。
(55)
前記インヒビターが、前記患者の余生の間、該患者に長期に投与される、1〜54のいずれか1項に記載の方法。
(56)
血栓性微小血管症(TMA)を有するか、TMAを有する疑いがあるか、またはTMAを発症するリスクがある患者においてTMAを処置するための方法であって、ヒト補体のインヒビターを、TMAの処置を必要とする患者に対して投与し、それによって該患者におけるTMAを処置する工程を包含する、方法。
(57)
血栓性微小血管症(TMA)を有するか、TMAを有する疑いがあるか、またはTMAを発症するリスクがある患者において、TMAの発症または重篤度を低減するための方法であって、ヒト補体のインヒビターを、TMAの発症または重篤度の低減を必要とする患者に対して投与し、それによって該患者における該TMAの発症または重篤度を低減する工程を包含する、方法。
(58)
前記患者が補体関連障害を有する、56または57に記載の方法。
(59)
前記インヒビターの投与が前記患者の脳において前記TMAの発症または重篤度を低減する、56〜58のいずれか1項に記載の方法。
(60)
前記インヒビターの投与が、腎臓における前記TMAの発症または重篤度を低減する、56〜59のいずれか1項に記載の方法。
(61)
前記患者への前記インヒビターの投与が、該患者における既存のTMAの解決を促進する、56〜60のいずれか1項に記載の方法。
(62)
補体関連障害に関連する1つ以上の症状を緩和するための方法であって、該方法は補体関連障害に関連する1つ以上の症状を緩和するのに有効な量で、ヒト補体のインヒビターを、補体関連障害に関連する1つ以上の症状の緩和を必要とする患者に対して投与する工程を包含し、ここで該症状が該インヒビターの投与後14日内で緩和され、ただし該補体関連障害は、発作性夜間血色素尿症ではない、方法。
(63)
前記1つ以上の症状が、前記インヒビターの投与後10日内に緩和される、62に記載の方法。
(64)
前記1つ以上の症状が、前記インヒビターの投与後5日内に緩和される、62または63に記載の方法。
(65)
前記1つ以上の症状が、前記インヒビターの投与後2日内に緩和される、62〜64のいずれか1項に記載の方法。
(66)
前記1つ以上の症状が、前記インヒビターの投与後1日内に緩和される、62〜65のいずれか1項に記載の方法。
(67)
前記1つ以上の症状が、前記インヒビターの投与後12時間内に緩和される、62〜66のいずれか1項に記載の方法。
(68)
前記1つ以上の症状が、タンパク質尿、LDHレベルの上昇、高血圧、血小板数減少、および尿排出量減少からなる群より選択される、62〜67のいずれか1項に記載の方法。(69)
前記1つ以上の症状の少なくとも1つが正常の40%内まで緩和されている、62〜68のいずれか1項に記載の方法。
(70)
前記1つ以上の症状の少なくとも1つが正常の20%内まで緩和されている、62〜69のいずれか1項に記載の方法。
(71)
前記1つ以上の症状の少なくとも1つが、前記患者において完全に緩和される、62〜70のいずれか1項に記載の方法。
(72)
補体関連障害を処置するための方法であって、補体関連障害に罹患している患者に対して、該補体関連障害を処置するのに有効な量でヒト補体のインヒビターを投与する工程を包含し、ここで該インヒビターは、該障害の1つ以上の症状が緩和された後でさえ該患者に投与され、ただし該補体関連障害は、発作性夜間血色素尿症ではない、方法。
(73)
前記インヒビターが、1つ以上の症状が完全寛解された後でさえ前記患者に投与される、72に記載の方法。
(74)
前記インヒビターが、前記患者が臨床寛解に入った後でさえ、該患者に投与される、72または73に記載の方法。
(75)
前記インヒビターが、前記障害の1つ以上の症状が緩和された後でさえ、少なくとも2カ月間、前記患者に投与される、62〜74のいずれか1項に記載の方法。
(76)
前記インヒビターが、前記障害の1つ以上の症状が緩和された後、少なくとも6カ月間、前記患者に投与される、62〜75のいずれか1項に記載の方法。
(77)
前記インヒビターが、前記障害の1つ以上の症状が緩和された後、少なくとも1年間、前記患者に投与される、62〜76のいずれか1項に記載の方法。
(78)
前記インヒビターが、前記障害の1つ以上の症状が緩和された後、少なくとも2年間、前記患者に投与される、62〜77のいずれか1項に記載の方法。
(79)
前記インヒビターが、前記患者に長期に投与される、62〜78のいずれか1項に記載の方法。
(80)
前記補体関連障害が、膜性増殖性糸球体腎炎、非定型溶血性尿毒症症侯群、抗体媒介性拒絶、HELLP症候群、および劇症型抗リン脂質抗体症候群からなる群より選択される、1または4〜79のいずれか1項に記載の方法。
(81)
aHUSを処置するための方法であって、補体成分C5aのインヒビターを、aHUSの処置を必要とする患者に対して、該患者のaHUSを処置するのに有効な量で投与する工程を包含する、方法。
(82)
前記インヒビターが:(i)C5aに結合する抗体;または(ii)該抗体の抗原結合フラグメントである、81に記載の方法。
(83)
前記抗体が、配列番号12に示されるアミノ酸配列を含むヒトC5aに結合する、81または82に記載の方法。
(84)
前記抗体がモノクローナル抗体である、81〜83のいずれか1項に記載の方法。
(85)
前記抗体が単鎖抗体である、81または84のいずれか1項に記載の方法。
(86)
前記抗体がヒト化抗体である、81または85のいずれか1項に記載の方法。
(87)
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、組み換え抗体、ダイアボディ、キメラ化抗体またはキメラ抗体、脱免疫化ヒト抗体、完全ヒト抗体、単鎖抗体、Fvフラグメント、Fdフラグメント、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、およびF(ab’)2フラグメントからなる群より選択される、81〜86のいずれか1項に記載の方法。
(88)
前記インヒビターが、前記患者における高血圧および血管収縮の一方または両方を緩和する、81〜87のいずれか1項に記載の方法。
(89)
前記高血圧が、前記インヒビターの投与後7日内に緩和される、88に記載の方法。
(90)
前記インヒビターが前記患者に長期に投与される、81〜89のいずれか1項に記載の方法。
(91)
製品であって:
表示を備えた容器;と
ヒト補体成分C5のインヒビターを含む組成物とを備え、該表示は、補体関連障害を有するか、補体関連障害を有する疑いがあるか、または補体関連障害を発症するリスクがあるヒトに対して、該組成物が投与されることを示しており、ただし該補体関連障害が発作性夜間血色素尿症ではない、製品。
(92)
前記インヒビターが、ヒト補体成分C5タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、91に記載の製品。
(93)
1つ以上の追加の活性剤をさらに含む、91または92に記載の製品。
本開示は、ヒト補体成分C5のインヒビター(例えば、ヒト補体成分C5タンパク質またはその生物学的に活性なフラグメント、例えば、C5aおよびC5bに結合する抗体)を含む組成物、およびこの組成物を用いてヒトにおける補体媒介性の障害を処置または予防するための方法を提供する。決して限定するものではないが、例示的な組成物(例えば、薬学的組成物および処方物)ならびにこの組成物を用いるための方法を下に詳述する。
本明細書に記載される組成物は、ヒト補体のインヒビターを含む。任意のヒト補体成分に結合するか、そうでなければその生成および/または活性化をブロックする任意の化合物は、本開示に従って利用され得る。例えば、補体のインヒビターは、例えば、低分子でも、核酸でも、または核酸アナログ、ペプチド模倣物、または高分子であってもよく、これは核酸でもタンパク質でもない。これらの剤としては限定するものではないが、低分子有機分子、RNAアプタマー、L−RNAアプタマー、Spiegelmer類、アンチセンス化合物、二本鎖RNA、低分子干渉性RNA、ロック(locked)核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターが挙げられる。いくつかの実施形態では、補体インヒビターは、タンパク質であっても、またはタンパク質フラグメントであってもよい。
Corporation、Cambridge,MAから市販されている)、L−RNAアプタマー、spiegelmer類、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、RNA干渉(RNAi)に利用され得る分子、例えば、二本鎖RNA、例としては、低分子干渉性RNA(siRNA)、ロック(locked)核酸(LNA)インヒビター、ペプチド核酸(PNA)インヒビターなどが挙げられる。
98:14428〜14433;Elbashirら、(2001)Nature 411:494〜8;Yangら、(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99:9942〜9947、および米国特許出願公開第20030166282号、同第20030143204号、同第20040038278号、および同第20030224432号を参照のこと。アンチセンス剤は、例えば、約8〜約80核酸塩基(すなわち、約8〜約80ヌクレオチド)、例えば、約8〜約50核酸塩基、または約12〜約30核酸塩基を含み得る。アンチセンス化合物としては、リボザイム、外部ガイド配列(external guide sequence)(EGS)オリゴヌクレオチド(オリゴザイム)、および他の短い触媒性RNAまたは触媒性オリゴヌクレオチド(標的核酸にハイブリダイズしてその発現を調節する)が挙げられる。アンチセンス化合物としては、標的遺伝子における配列に相補的である少なくとも8連続の核酸塩基のストレッチを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、特異的にハイブリダイズ可能であるように、その標的核酸配列に対してかならずしも100%相補性である必要はない。オリゴヌクレオチドは、標的に対するそのオリゴヌクレオチドの結合が標的分子の正常な機能を妨害して有用性を損ない、また特異的な結合が所望される条件下で、すなわち、インビボのアッセイもしくは治療処置の場合には生理学的条件下で、またはインビトロのアッセイの場合には、そのアッセイが行われる条件下で、非標的配列に対してそのオリゴヌクレオチドの非特異的な結合を回避するのに十分な程度の相補性がある場合に、特異的にハイブリダイズ可能である。mRNA(例えば、ヒトC5タンパク質をコードするmRNA)とのアンチセンスオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションは、mRNAの正常な機能のうち1つ以上を妨害し得る。妨害されるmRNAの機能としては、全ての重要な機能、例えば、タンパク質翻訳の部位へのRNAの転位、RNAからのタンパク質の翻訳、1つ以上のmRNA種を生じるRNAのスプライシング、およびRNAが従事し得る触媒性活性が挙げられる。RNAに対する特異的なタンパク質(単数または複数)の結合はまた、RNAに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションによって妨害され得る。例示的なアンチセンス化合物としては、標的核酸、例えば、ヒト補体成分C5タンパク質をコードするmRNAに特異的にハイブリダイズするDNA配列またはRNA配列が挙げられる。相補性領域は、約8〜約80核酸塩基にわたって伸長し得る。化合物は、1つ以上の修飾された核酸塩基を含んでもよい。
Exp Pharmacol.173:305〜326を参照のこと)。
いくつかの実施形態では、この抗C5抗体は、ヒト補体成分C5タンパク質のフラグメント内のエピトープまたはそれと重複するエピトープに結合し得、このフラグメントは、以下のアミノ酸配列のうち任意の1つ(これは配列番号1の例示的な抗原性フラグメントである)を含むか、または以下のアミノ酸配列のうち任意の1つからなる:
本明細書で使用する場合、「交差ブロックする抗体」という用語は、その抗体の非存在下におけるエピトープに対する抗C5抗体の結合の量に対して、補体成分C5タンパク質上のエピトープに対する抗C5抗体の結合の量を少なくする抗体をいう。第一の抗体がエピトープに対する第二の抗体の結合を交差ブロックするか否かを決定するために適切な方法は、当該分野で公知である。例えば、交差ブロックする抗体は、試験抗体の有無において、5G1.1抗C5モノクローナル抗体(ハイブリドーマ細胞株ATCCの記号HB−11625によって産生される;米国特許第6,355,245号を参照のこと)の結合を比較することによって特定され得る。試験抗体の非存在下における5G1.1抗体の結合に比較した試験抗体の存在下における5G1.1抗体の結合の減少によって、この試験抗体が交差ブロックする抗体であることが示される。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号12〜25のいずれか1つに示される、少なくとも4(例えば、少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、または17以上)連続のアミノ酸を含むか、またはそれからなるアミノ酸配列を含む、ヒトC5aタンパク質またはそのフラグメントに結合し得る。本明細書に記載される抗体が結合し得るさらなるC5aタンパク質フラグメント、ならびに適切なC5a特異的な抗原組み合わせ部位を生成するための方法は、例えば、その開示が全体として本明細書に参照によって援用される、米国特許第4,686,100号に示される。
いくつかの実施形態では、この抗体は、配列番号4または配列番号26に示される少なくとも4(例えば、少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20以上)連続のアミノ酸を含むか、またはそれからなるアミノ酸配列を含むヒトC5bタンパク質またはそのフラグメントに結合し得る。
Press,Cold Spring Harbor,N.Y.を参照のこと)が挙げられる。
of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association」第3版(ISBN:091733096X)に記載されている。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、適切な濃度および2〜8℃での保管に適している緩衝化溶液として処方されてもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、0℃未満の温度での保管のために処方され得る(例えば、−20℃または−80℃)。
06/122257(その各々の開示は、その全体が参照によって本明細書に援用される)に記載されている。乾燥粉末吸入器処方物およびその処方物の投与のために適切なシステムは、例えば、米国特許出願公開第20070235029号、PCT公開番号WO
00/69887;および米国特許第5,997,848号に記載されている。
本開示による、抗体(例えば、抗C5抗体、抗C5a抗体、および/または抗C5b抗体)、またはその抗原結合フラグメントを作製するために適切な方法は当該分野で公知あり(例えば、米国特許第6,355,245号を参照のこと)、本明細書に記載されている。例えば、モノクローナル抗C5抗体は、補体成分C5発現細胞、C5ポリペプチド、またはC5ポリペプチドの抗原性フラグメント(例えば、C5aまたはC5b)を、免疫原として用いて生成され得、これによって、動物での免疫応答が生じ、抗体産生細胞が続いてモノクローナル抗体が単離され得る。このような抗体の配列は、決定され得、そして抗体またはその改変体は、組み換え技術によって産生され得る。組み換え技術を用いて、キメラ、CDRグラフト、ヒト化および完全ヒト抗体を、モノクローナル抗体の配列に基づいて産生してもよく、同様に、ヒト補体成分C5に結合し得るポリペプチドも産生し得る。
xYT、またはM9最小培地が挙げられる。酵母に関しては、適切な培養培地としては、培地YPD、YEPD,最小培地、または完全最小Dropout培地が挙げられる。
上記の組成物(例えば、本明細書に記載される任意のC5インヒビターまたはその薬学的組成物)は、とりわけ、種々の補体関連障害(例えば、AP関連の障害またはCP関連の障害)を被験体において処置または予防するための方法において有用である。この組成物は、投与の経路に一部は基づく、種々の方法を用いて被験体、例えば、ヒト被験体に投与され得る。この経路は、例えば、静脈内注射または注入(IV)、皮下注射(SC)、腹腔内(IP)、肺内、眼内または筋肉内の注射であってもよい。特定のインヒビター、例えば、低分子は、被験体に経口投与されてもよい。
atherectomy)、および経皮経管冠動脈形成拡張術(PTCA)である(例えば、米国特許出願公開第20070172483号を参照のこと)。さらなる補体関連障害としては限定するものではないが、MG、CAD、皮膚筋炎、グレーブス病、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、全身炎症反応敗血症、敗血性ショック、脊髄損傷、糸球体腎炎、橋本甲状腺炎、I型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫溶血性貧血(AIHA)、ITP、グッドパスチャー症候群、ドゴー病、抗リン脂質抗体症候群(APS)および劇症型APS(CAPS)が挙げられる。
Med J 44(3):145〜152;Sullivanら、(1994)Am J Obstet Gynecol 171:940〜943;およびPaddenら、(1999)Am Fam Physician 60(3):829〜836を参照のこと)。例えば、最初の妊娠の間に子癇前症を発症した妊娠白人女性は、第二の妊娠の間、または後にHELLP症候群を発症する危険性がある人であり得る。
73(4):304〜6;およびWynnら、(1998)Clin Lab Haematol 20(6):373〜5を参照のこと。本明細書において以降では、PCHのこのような徴候は、必要に応じて、例えば、「感染関連のPCH」または「新生物関連のPCH」と呼ばれ得る。したがって、PCHを発症するリスクのあるヒトとは、例えば、EBV感染またはリンパ腫を有するヒトであり得る。
Hematol.83(10):815〜817を参照のこと。いくつかの実施形態では、TTPを発症する危険性は、患者がADAMTS13遺伝子に1つ以上の変異を有するか否かを評価することによって決定され得る。ADAMTS13遺伝子における変異を検出するための適切な方法(例えば、核酸アレイまたはDNA配列決定)は、当該分野で公知であって、例えば、Levyら、(上記);Kokameら、(上記);Lichtら、(上記);およびNorisら、(上記)に記載されている。
106(7):2559を参照のこと。いくつかの実施形態では、補体インヒビターは、LDHの正常な範囲の少なくとも20%(例えば、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、またはさらに5%未満)内に血清乳酸脱水素酵素(LDH)レベルを維持するのに有効な量および頻度で患者に投与され得る。Hillら、(2005)(上記)を参照のこと。いくつかの実施形態では、補体インヒビターは、550IU/L未満(例えば、540、530、520、510、500、490、480、470、450、440、430、420、410、400IU/L未満、または300IU/L未満)の血清LDHレベルを維持するのに有効な量および頻度で患者に投与される。いくつかの実施形態では、C5インヒビター(例えば、抗C5抗体、例えば、エクリズマブ)またはC5aインヒビター(例えば、抗C5a抗体)の投与(例えば、慢性投与)は、患者の症状の1つ以上をその正常なレベルまたは値の40%(例えば、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、またはさらに1%)内まで緩和する。例えば、いくつかの実施形態では、抗C5抗体で処置(例えば、長期に処置)されるaHUS患者における血圧上昇は、患者の年齢、人種、身長、体重、性別および身体的健康のヒトの正常であるレベルの40%内のレベルまで低下され得る。
本開示はまた、製品またはキットを特徴とし、これは、表示のある容器;本明細書に記載される1つ以上の補体インヒビターを含む組成物を備える。例えば、このキットは、哺乳動物細胞におけるC5 mRNAに結合し、かつその不活性化を促進する1つ以上の抗C5a抗体、抗C5抗体、および核酸(例えば、siRNAまたはアンチセンス核酸)を備えてもよい。この表示は、補体関連障害(例えば、AP−またはCP関連の障害)、例えば、DDD,aHUS、TTP、HELLP、RA,AMD,tHUS、MG、CAD、PCH、CAPS、ドゴー病、または本明細書に記載の任意の他の補体経路関連障害を有するか、有する疑いがあるか、または発症するリスクがある被験体(例えば、ヒト)に対してこの組成物が投与されることを示す。このキットは必要に応じて、被験体に対する組成物の投与のための手段を備え得る。例えば、このキットは、1つ以上のシリンジを備えてもよい。
ヒト成人患者は、医療従事者によって遺伝型のaHUSを有することが特定される。4週間の間に1週に1回、患者はエクリズマブを含む組成物を900mgの用量で投与される。次いで、この患者は、5週の間に1回少なくとも1200mgのエクリズマブ、およびその後隔週に少なくとも1200mgのエクリズマブを投与される。患者および医療従事者は、最初の処置の間、aHUSの少なくとも2つの公知の症状の実質的な改善を観察する。エクリズマブは、aHUSが寛解することを医療従事者が確認した後でさえ患者に長期に投与される。
約25kgを秤量するヒト患者を、医療従事者によって、aHUSを有すると特定する。2週間の間1週に1回患者に、エクリズマブを含む組成物を少なくとも600mgの用量で投与する。次いで、患者に、第3週の間1回少なくとも600mgのエクリズマブ、そしてその後隔週に少なくとも600mgのエクリズマブを与える。患者および医療従事者は、最初の処置の間、aHUSの少なくとも2つの公知の症状の実質的な改善を観察する。エクリズマブは、aHUSが患者のaHUSの再発を妨げるために寛解状態であることを医療従事者が確認した後でさえ患者に長期に投与される。
約35kgを秤量するヒト患者を、医療従事者によって、CAPSを有すると特定する。2週間の間1週に1回患者に、エクリズマブを含む組成物を少なくとも600mgの用量で投与する。次いで、患者に、第3週の間1回少なくとも900mgのエクリズマブ、そしてその後隔週に少なくとも900mgのエクリズマブを与える。患者および医療従事者は、最初の処置の間、CAPSの少なくとも2つの公知の症状の実質的な改善を観察する。エクリズマブは、患者のCAPSの再発を妨げるために、またはその確率を実質的に低下するために、CAPSが寛解状態であることを医療従事者が確認した後でさえ患者に長期に投与される。
約7kgを秤量するヒト患者を、医療従事者によって、aHUSを有すると特定する。この患者は、aHUSの結果としてその腎臓にTMAを有する。1週間の間この患者に、エクリズマブを含む組成物を少なくとも300mgの用量で投与する。次いで、この患者に、第2週の間1回少なくとも300mgのエクリズマブ、そしてその後3週ごとに少なくとも300mgのエクリズマブを与える。患者および医療従事者は、最初の処置の間、aHUSの少なくとも2つの公知の症状の実質的な改善を観察する。医療従事者はまた、患者の腎臓におけるTMAが解消し、かつ患者が長期にエクリズマブを投与される間、新たにTMAが生じないことを観察する。エクリズマブは、患者のaHUSの再発を妨げるために、またはその確率を実質的に低下するために、aHUSが寛解状態であることを医療従事者が確認した後でさえ患者に長期に投与され、再発から生じ得るその腎臓に対するなんら追加の損傷を生じない。
腎臓移植の必要なヒト患者に、移植操作の前24時間内にエクリズマブを1200mgの用量で静脈内投与する。同種異系の腎臓を患者に移植する。腎臓移植後24時間内に、患者にさらに1200mgのエクリズマブを投与する。エキリズマブの最初の処置後投与の後4週間にわたって週に1回、患者に900mgのエキリズマブを与える。患者には、エクリズマブの最初の処置後投与の後、第5週に1200mgのエクリズマブを与え、次いでその後、隔週に1200mgのエクリズマブを含む投薬スケジュールで維持する。医療従事者は、患者の移植された腎臓の生存において実質的な改善を観察する。
(項目1) 補体関連障害を処置するための方法であって、補体インヒビターを、補体関連障害の処置を必要とする患者に対して、該患者における全身的な補体活性を実質的に阻害するのに有効な量および頻度で長期に投与する工程を包含し、ここで該患者は、補体関連障害を有するか、補体関連障害を有する疑いがあるか、または補体関連障害を発症するリスクがあり、ただし該補体関連障害は、発作性夜間血色素尿症ではない、方法。
(項目2) 同種の器官または組織を移植するための方法であって、器官または組織を、器官または組織の移植を必要とする患者に対して移植する工程を包含し、ここで該移植の前およびその後に、補体インヒビターが、該患者における全身性の補体活性を実質的に阻害するのに有効な量および頻度で該患者に投与される、方法。
(項目3) 前記器官または組織が、肝臓、腎臓、心臓、肺、皮膚、眼、骨髄、および脈管の組織からなる群より選択される、項目2に記載の方法。
(項目4) 前記患者が、補体関連障害を有するか、補体関連障害を有する疑いがあるか、または補体関連障害を発症するリスクがある、項目2または3に記載の方法。
(項目5) 前記補体インヒビターが、血清溶血性活性を20%以下まで低下し、かつ該血清溶血性活性を20%以下に維持するのに有効な量および頻度で患者に長期に投与される、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目6) 前記補体インヒビターが、血清LDHレベルを500IU/L以下に維持するのに有効な量および頻度で患者に対して長期に投与される、項目1〜5のいずれか1項に記載の方法。
(項目7) 前記補体インヒビターが、ポリペプチド、ポリペプチドアナログ、核酸、核酸アナログ、および低分子からなる群より選択される、項目1〜6のいずれか1項に記載の方法。
(項目8) 前記補体インヒビターが、可溶性のCR1、LEX−CR1、MCP、DAF、CD59、H因子、コブラ毒因子、FUT−175、コンプレスタチン、およびK76 COOHからなる群より選択される、項目1〜7のいずれか1項に記載の方法。
(項目9) 前記補体インヒビターがヒト補体成分タンパク質の発現を阻害する、項目1〜7のいずれか1項に記載の方法。
(項目10) 前記補体インヒビターが、ヒト補体成分C5、C4、C3、またはC2の切断を阻害する、項目1〜7のいずれか1項に記載の方法。
(項目11) 前記補体インヒビターが補体成分C5のフラグメントC5aおよびC5bへの切断を阻害する、項目10に記載の方法。
(項目12) 前記補体インヒビターがヒト補体成分タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、項目10または11に記載の方法。
(項目13) 前記抗体またはその抗原結合フラグメントがヒト補体成分C5タンパク質に結合する、項目12に記載の方法。
(項目14) 前記抗体が前記補体成分C5タンパク質のα鎖に結合する、項目13に記載の方法。
(項目15) 前記抗体が、前記ヒト補体成分C5のα鎖に結合し、該抗体が、(i)ヒト体液における補体活性化を阻害し、(ii)精製されたヒト補体成分C5の、ヒト補体成分C3bまたはヒト補体成分C4bのいずれかへの結合を阻害し、(iii)該ヒト補体活性化産物がないC5aに結合しない、項目13または14に記載の方法。
(項目16) 前記抗体が、配列番号1〜26のいずれか1つに示されるアミノ酸配列を有する前記ヒト補体成分C5タンパク質に結合する、項目13に記載の方法。
(項目17) 前記抗体が、配列番号5のアミノ酸位置8からアミノ酸位置12までに相当するアミノ酸配列を含む、単離されたオリゴペプチドに結合する、項目13に記載の方法。
(項目18) 前記ポリペプチドが、補体成分C5フラグメントC5bに結合する抗体を含む、項目12または13に記載の方法。
(項目19) 前記抗体がモノクローナル抗体である、項目12〜18のいずれか1項に記載の方法。
(項目20) 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、ヒト化抗体、組み換え抗体、ダイアボディ、キメラ化抗体またはキメラ抗体、脱免疫化ヒト抗体、完全ヒト抗体、単鎖抗体、Fvフラグメント、Fdフラグメント、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、およびF(ab’)2フラグメントからなる群より選択される、項目12〜19のいずれか1項に記載の方法。
(項目21) 前記抗体がエクリズマブである、項目12または13に記載の方法。
(項目22) 前記抗体が、前記患者の血液中でC5分子1個ごとに少なくとも0.7個の抗C5抗体分子という濃度を維持するための量および頻度で該患者に投与される、項目12、13または21のいずれか1項に記載の方法。
(項目23) 前記抗体が、前記患者の血液1ミリリットルあたり少なくとも50μgという該抗体を維持するための量および頻度で該患者に投与される、項目12、13または21のいずれか1項に記載の方法。
(項目24) 前記抗体が、前記患者の血液1ミリリットルあたり少なくとも100μgという該抗体の濃度を維持するために有効な量および頻度で該患者に投与される、項目23に記載の方法。
(項目25) 前記患者の体重が40kg以上である、項目1〜24のいずれか1項に記載の方法。
(項目26) 前記抗体が、以下:
少なくとも800mgの該抗体を、1週あたり1回で4週間連続;
少なくとも800mgの該抗体を、第5週の間に1回;および
少なくとも800mgの該抗体を、その後隔週に;
というスケジュールのもとで、少なくとも7週間、前記患者に投与される、項目12、13または21〜25のいずれか1項に記載の方法。
(項目27) 前記抗体が、以下:
少なくとも900mgの該抗体を、1週あたり1回で4週間連続;
少なくとも1200mgの該抗体を、第5週の間に1回;および
少なくとも1200mgの該抗体を、その後隔週に;
というスケジュールのもとで、少なくとも7週間、前記患者に投与される、項目26に記載の方法。
(項目28) 前記患者の体重が40kg未満だが、30kg以上である、項目1〜24のいずれか1項に記載の方法。
(項目29) 前記抗体が、以下:
少なくとも500mgの該抗体を、1週あたり1回で2週間連続;
少なくとも700mgの該抗体を、第3週の間に1回;および
少なくとも700mgの該抗体を、その後隔週に;
というスケジュールのもとで、少なくとも5週間、前記患者に長期に投与される、項目28に記載の方法。
(項目30) 前記抗体が、以下:
少なくとも600mgの該抗体を、1週あたり1回で2週間連続;
少なくとも900mgの該抗体を、第3週の間に1回;および
少なくとも900mgの該抗体を、その後隔週に;
というスケジュールのもとで、少なくとも5週間、前記患者に長期に投与される、項目29に記載の方法。
(項目31) 前記患者の体重が30kg未満だが、20kg以上である、項目1〜24のいずれか1項に記載の方法。
(項目32) 前記抗体が、以下:
少なくとも500mgの該抗体を、1週あたり1回で2週間連続;
少なくとも500mgの該抗体を、第3週の間に1回;および
少なくとも500mgの該抗体を、その後隔週に;
というスケジュールのもとで、少なくとも5週間、前記患者に長期に投与される、項目31に記載の方法。
(項目33) 前記抗体が、以下:
少なくとも600mgの該抗体を、1週あたり1回で2週間連続;
少なくとも600mgの該抗体を、第3週の間に1回;および
少なくとも600mgの該抗体を、その後隔週に;
というスケジュールのもとで、少なくとも5週間、前記患者に長期に投与される、項目32に記載の方法。
(項目34) 前記患者の体重が20kg未満だが、10kg以上である、項目1〜24のいずれか1項に記載の方法。
(項目35) 前記抗体が、以下:
少なくとも500mgの該抗体を、1週あたり1回で1週間;
少なくとも200mgの該抗体を、第2週の間に1回;および
少なくとも200mgの該抗体を、その後隔週に;
というスケジュールのもとで、少なくとも4週間、前記患者に長期に投与される、項目34に記載の方法。
(項目36) 前記抗体が、以下:
少なくとも600mgの該抗体を、1週あたり1回で1週間;
少なくとも300mgの該抗体を、第2週の間に1回;および
少なくとも300mgの該抗体を、その後隔週に;
というスケジュールのもとで、少なくとも4週間、前記患者に長期に投与される、項目36に記載の方法。
(項目37) 前記患者の体重が10kg未満だが、5kg以上である、項目1〜24のいずれか1項に記載の方法。
(項目38) 前記抗体が、以下:
少なくとも200mgの該抗体を、1週あたり1回で1週間;
少なくとも200mgの該抗体を、第2週の間に1回;および
少なくとも200mgの該抗体を、その後3週間ごとに1回;
というスケジュールのもとで、少なくとも5週間、前記患者に長期に投与される、項目37に記載の方法。
(項目39) 前記抗体が、以下:
少なくとも300mgの該抗体を、1週あたり1回で1週間;
少なくとも300mgの該抗体を、第2週の間に1回;および
少なくとも300mgの該抗体を、その後3週間ごと;
というスケジュールのもとで、少なくとも5週間、前記患者に長期に投与される、項目38に記載の方法。
(項目40) 前記補体インヒビターが、前記移植の前24時間内に前記患者に投与される、項目2〜24のいずれか1項に記載の方法。
(項目41) 前記補体インヒビターが、移植の前12時間内に前記患者に投与される、項目2〜24または40のいずれか1項に記載の方法。
(項目42) 前記補体インヒビターが、前記器官または組織の前記移植後24時間内に前記患者に投与される、項目2〜24、40または41のいずれか1項に記載の方法。
(項目43) 前記補体インヒビターが、前記器官または組織の前記移植後12時間内に前記患者に投与される、項目2〜24、40、41または42のいずれか1項に記載の方法。
(項目44) 前記補体インヒビターが、補体成分C5に結合する全抗体であり、前記移植の前、該抗体の少なくとも900mgが前記患者に投与される、項目2〜4、または40〜43に記載の方法。
(項目45) 前記移植の前、前記抗体の少なくとも1,200mgが前記患者に投与される、項目44に記載の方法。
(項目46) 前記補体インヒビターが、補体成分C5に結合する全抗体であり、前記移植の後、該抗体の少なくとも800mgが前記患者に投与される、項目2〜4、または40〜45のいずれか1項に記載の方法。
(項目47) 前記移植の後、前記抗体の少なくとも900mgが前記患者に投与される、項目46に記載の方法。
(項目48) 前記移植の後、前記抗C5抗体が以下:
少なくとも800mgの該抗C5抗体を、前記器官または組織移植後24時間内;
少なくとも800mgの該抗C5抗体を、1週あたり1回で4週間;
少なくとも800mgの該抗C5抗体を、第5週の間に1回;および
少なくとも800mgの該抗C5抗体を、その後隔週に;
というスケジュールのもとで、少なくとも7週間、前記患者に投与される、項目46または47に記載の方法。
(項目49) 前記移植の後、前記抗C5抗体が以下:
少なくとも1200mgの該抗C5抗体を前記器官または組織移植後24時間内;
少なくとも900mgの該抗C5抗体を、1週あたり1回で4週間;
少なくとも1200mgの該抗C5抗体を、第5週の間に1回;および
少なくとも1200mgの該抗C5抗体を、その後隔週に;
というスケジュールのもとで、少なくとも7週間、前記患者に投与される、項目46、47または48のいずれか1項に記載の方法。
(項目50) 前記抗体が前記スケジュールのもとで少なくとも21週間前記患者に投与される、項目26、27、29、30、32、33、35、36、38、39、48、または49のいずれか1項に記載の方法。
(項目51) 前記抗体が、前記スケジュールのもとで少なくとも1年間前記患者に投与される、項目26、27、29、30、32、33、35、36、38、39、48、49、または50のいずれか1項に記載の方法。
(項目52) 前記インヒビターが、前記患者の余生の間、該患者に投与される、項目26、27、29、30、32、33、35、36、38、39、または48〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目53) 前記インヒビターが、1週間あたり少なくとも1回、前記患者に長期に投与される、項目1〜25、28、31、34、37、または40〜47のいずれか1項に記載の方法。
(項目54) 前記インヒビターが、2週間ごとに少なくとも1回、前記患者に長期に投与される、項目1〜25、28、31、34、37、または40〜47のいずれか1項に記載の方法。
(項目55) 前記インヒビターが、前記患者の余生の間、該患者に長期に投与される、項目1〜54のいずれか1項に記載の方法。
(項目56) 血栓性微小血管症(TMA)を有するか、TMAを有する疑いがあるか、またはTMAを発症するリスクがある患者においてTMAを処置するための方法であって、ヒト補体のインヒビターを、TMAの処置を必要とする患者に対して投与し、それによって該患者におけるTMAを処置する工程を包含する、方法。
(項目57) 血栓性微小血管症(TMA)を有するか、TMAを有する疑いがあるか、またはTMAを発症するリスクがある患者において、TMAの発症または重篤度を低減するための方法であって、ヒト補体のインヒビターを、TMAの発症または重篤度の低減を必要とする患者に対して投与し、それによって該患者における該TMAの発症または重篤度を低減する工程を包含する、方法。
(項目58) 前記患者が補体関連障害を有する、項目56または57に記載の方法。
(項目59) 前記インヒビターの投与が前記患者の脳において前記TMAの発症または重篤度を低減する、項目56〜58のいずれか1項に記載の方法。
(項目60) 前記インヒビターの投与が、腎臓における前記TMAの発症または重篤度を低減する、項目56〜59のいずれか1項に記載の方法。
(項目61) 前記患者への前記インヒビターの投与が、該患者における既存のTMAの解決を促進する、項目56〜60のいずれか1項に記載の方法。
(項目62) 補体関連障害に関連する1つ以上の症状を緩和するための方法であって、該方法は補体関連障害に関連する1つ以上の症状を緩和するのに有効な量で、ヒト補体のインヒビターを、補体関連障害に関連する1つ以上の症状の緩和を必要とする患者に対して投与する工程を包含し、ここで該症状が該インヒビターの投与後14日内で緩和され、ただし該補体関連障害は、発作性夜間血色素尿症ではない、方法。
(項目63) 前記1つ以上の症状が、前記インヒビターの投与後10日内に緩和される、項目62に記載の方法。
(項目64) 前記1つ以上の症状が、前記インヒビターの投与後5日内に緩和される、項目62または63に記載の方法。
(項目65) 前記1つ以上の症状が、前記インヒビターの投与後2日内に緩和される、項目62〜64のいずれか1項に記載の方法。
(項目66) 前記1つ以上の症状が、前記インヒビターの投与後1日内に緩和される、項目62〜65のいずれか1項に記載の方法。
(項目67) 前記1つ以上の症状が、前記インヒビターの投与後12時間内に緩和される、項目62〜66のいずれか1項に記載の方法。
(項目68) 前記1つ以上の症状が、タンパク質尿、LDHレベルの上昇、高血圧、血小板数減少、および尿排出量減少からなる群より選択される、項目62〜67のいずれか1項に記載の方法。
(項目69) 前記1つ以上の症状の少なくとも1つが正常の40%内まで緩和されている、項目62〜68のいずれか1項に記載の方法。
(項目70) 前記1つ以上の症状の少なくとも1つが正常の20%内まで緩和されている、項目62〜69のいずれか1項に記載の方法。
(項目71) 前記1つ以上の症状の少なくとも1つが、前記患者において完全に緩和される、項目62〜70のいずれか1項に記載の方法。
(項目72) 補体関連障害を処置するための方法であって、補体関連障害に罹患している患者に対して、該補体関連障害を処置するのに有効な量でヒト補体のインヒビターを投与する工程を包含し、ここで該インヒビターは、該障害の1つ以上の症状が緩和された後でさえ該患者に投与され、ただし該補体関連障害は、発作性夜間血色素尿症ではない、方法。
(項目73) 前記インヒビターが、1つ以上の症状が完全寛解された後でさえ前記患者に投与される、項目72に記載の方法。
(項目74) 前記インヒビターが、前記患者が臨床寛解に入った後でさえ、該患者に投与される、項目72または73に記載の方法。
(項目75) 前記インヒビターが、前記障害の1つ以上の症状が緩和された後でさえ、少なくとも2カ月間、前記患者に投与される、項目62〜74のいずれか1項に記載の方法。
(項目76) 前記インヒビターが、前記障害の1つ以上の症状が緩和された後、少なくとも6カ月間、前記患者に投与される、項目62〜75のいずれか1項に記載の方法。
(項目77) 前記インヒビターが、前記障害の1つ以上の症状が緩和された後、少なくとも1年間、前記患者に投与される、項目62〜76のいずれか1項に記載の方法。
(項目78) 前記インヒビターが、前記障害の1つ以上の症状が緩和された後、少なくとも2年間、前記患者に投与される、項目62〜77のいずれか1項に記載の方法。
(項目79) 前記インヒビターが、前記患者に長期に投与される、項目62〜78のいずれか1項に記載の方法。
(項目80) 前記補体関連障害が、膜性増殖性糸球体腎炎、ドゴー病、非定型溶血性尿毒症症侯群、抗体媒介性拒絶、HELLP症候群、および劇症型抗リン脂質抗体症候群からなる群より選択される、項目1または4〜79のいずれか1項に記載の方法。
(項目81) aHUSを処置するための方法であって、補体成分C5aのインヒビターを、aHUSの処置を必要とする患者に対して、該患者のaHUSを処置するのに有効な量で投与する工程を包含する、方法。
(項目82) 前記インヒビターが:(i)C5aに結合する抗体;または(ii)該抗体の抗原結合フラグメントである、項目81に記載の方法。
(項目83) 前記抗体が、配列番号12に示されるアミノ酸配列を含むヒトC5aに結合する、項目81または82に記載の方法。
(項目84) 前記抗体がモノクローナル抗体である、項目81〜83のいずれか1項に記載の方法。
(項目85) 前記抗体が単鎖抗体である、項目81または84のいずれか1項に記載の方法。
(項目86) 前記抗体がヒト化抗体である、項目81または85のいずれか1項に記載の方法。
(項目87) 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、組み換え抗体、ダイアボディ、キメラ化抗体またはキメラ抗体、脱免疫化ヒト抗体、完全ヒト抗体、単鎖抗体、Fvフラグメント、Fdフラグメント、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、およびF(ab’)2フラグメントからなる群より選択される、項目81〜86のいずれか1項に記載の方法。
(項目88) 前記インヒビターが、前記患者における高血圧および血管収縮の一方または両方を緩和する、項目81〜87のいずれか1項に記載の方法。
(項目89) 前記高血圧が、前記インヒビターの投与後7日内に緩和される、項目88に記載の方法。
(項目90) 前記インヒビターが前記患者に長期に投与される、項目81〜89のいずれか1項に記載の方法。
(項目91) 製品であって:
表示を備えた容器;と
ヒト補体成分C5のインヒビターを含む組成物とを備え、該表示は、補体関連障害を有するか、補体関連障害を有する疑いがあるか、または補体関連障害を発症するリスクがあるヒトに対して、該組成物が投与されることを示しており、ただし該補体関連障害が発作性夜間血色素尿症ではない、製品。
(項目92) 前記インヒビターが、ヒト補体成分C5タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、項目91に記載の製品。
(項目93) 1つ以上の追加の活性剤をさらに含む、項目91または92に記載の製品。
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