CN109310760A - 抗c5抗体给药方案 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗C5抗体或其结合片段用于治疗移植排斥并且特别是抗体介导的同种异体移植物排斥的用途。

Description

抗C5抗体给药方案
技术领域
本发明涉及用于治疗或预防特别是预致敏患者中的与移植排斥相关的病症比如抗体介导的排斥(AMR)的抗C5抗体或其抗原结合片段，以及基于足够体重的调整剂量和给药方案。
背景技术
由于预先存在的针对供体细胞表面人白细胞抗原(HLA)的抗体，每年都有患者被禁止接受可能挽救生命的器官移植。人们认为这样的患者被其供体器官“致敏”或“预致敏”，所述致敏可能是先前移植、妊娠和/或输血的结果。无论可能指示供体匹配的其他因素如何，某些供体特异性抗体(DSA)的存在是对移植的限制。在美国和欧洲，大约20％-40％的肾移植候选者具有来自潜在的供体同种异体移植物的针对人白细胞抗原(HLA)的供体特异性抗体(DSA)(Süsal和Morath，2011；Matas等人,2015)。尽管使用了现代筛查方法、免疫抑制治疗方案、优先器官分配和配对捐赠计划，预致敏的肾移植受者(KTR)也鲜有接受肾同种异体移植物，即便他们没有针对后者的DSA。对于具有针对同种异体移植物的抗HLA DSA的患者，移植排斥在预致敏KTR中的风险仍然很高，并且在这个群体中是移植的重要障碍。
对于许多预致敏患者，一种解决方案是借助于脱敏疗法耗竭抗体后进行HLA不相容的肾移植。移植中心特异性脱敏方案包括通过血浆去除术(PP)或免疫吸附(IA)去除抗体，通过使用静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和/或偶尔标签外使用其他免疫调节疗法进行抗体调节，比如用利妥昔单抗使B细胞耗竭或用蛋白酶体抑制剂硼替佐米使浆细胞耗竭。已经显示这些治疗策略充分降低了DSA浓度，以促进不相容的肾移植。然而，主要针对高致敏候选者的第一次肾移植或再移植的等待时间仍然是长期的或甚至是无限期的，所述高致敏候选者的相容性供体同种异体移植物未能加以鉴定。对于那些停留在移植等候名单上的患者，肾脏替代疗法(RRT)即维持性血液透析的继续使用与发病率和总死亡率增加相关，包括心血管疾病加速进展、更高的恶性肿瘤风险以及与移植患者相比的生活质量降低(Montgomery等人,2011)。与停留在维持性透析相比，脱敏后肾移植具有死亡率益处，使得对于脱敏的KTR，患者生存率在1年时为90.6％，3年时为85.7％，5年时为80.6％，并且8年时为80.6％，相比之下，列入等候名单的仅维持性透析的患者有分别为91.1％、67.2％、51.5％和30.5％的不可接受率(Montgomery等人,同上文)。尽管通过预致敏候选者的HLA不相容性肾移植实现了显著的生存益处，但由抗HLA抗体引起的移植后抗体介导的排斥(AMR)仍然是重大负担，当与HLA相容的匹配对照相比时，其移植物失功的风险高5.79倍(95％CI：3.62-9.24；p<0.001)(Orandi等人,(2015)American Journal of Transplantation[美国移植杂志],15:489-498)。
AMR与长期同种异体移植物功能不良和移植物存活期较短有关。在接受HLA不相容性同种异体移植物的预致敏候选者中，通过与同种异体移植物内皮结合的DSA的补体固定和活化导致急性和慢性炎症、血管损伤和移植物功能障碍是急性和亚临床AMR的关键机制，随后导致肾脏同种异体移植物失功。在肾移植的背景下，补体活化是同种抗体介导的排斥和器官失功的公认的效应机制。
对于AMR的预防或治疗，没有标准认可的治疗方案。多种实验性治疗方法因需要演变而成，并且因中心而异。这些方法可包括给予皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)、血浆去除术、免疫吸附、抗淋巴细胞疗法和改变的维持性免疫抑制或任何这些方式的某种组合。
补体系统是先天免疫系统的主成分，并且代表重要的宿主防御。补体系统及其成分增强了抗体和吞噬细胞从生物体中清除病原体的能力，由此通过联结适应性免疫和先天性免疫以及处置免疫复合物和炎性损伤的产物来抵御感染。虽然补体对宿主防御很重要，但补体活性的失调也可能引起或至少促成各种疾病。在进行移植前的大量DSA或移植后新生DSA(dnDSA)与同种异体移植物内皮细胞上的抗原结合已被证明在急性、亚临床和慢性AMR中起重要作用(Orandi等人,同上文)。在预致敏患者中，急性AMR的病理机制被认为是由同种异体移植物血管内皮上的DSA介导的补体活化引起的，而在慢性AMR中，补体介导的损伤程度仍然不清楚。在AMR的发病机制中，补体活化的三个关键关联包括：(i)通过经典途径活化形成膜攻击复合物(MAC)，导致直接的细胞裂解和随后的血管损伤、炎症和移植物功能障碍；(ii)通过释放化学引诱物(C3a和C5a)以及募集和活化炎性细胞(例如中性粒细胞和巨噬细胞)引起急性移植物损伤；(iii)通过C3a和C5a介导的粘附分子、细胞因子和趋化因子的表达，直接活化内皮细胞(Colvin和Smith 2005)。
在肾移植中，已经研究通过给予抗C5抗体依库珠单抗阻断C5，作为预防或治疗难治性AMR的策略(Johnson CK,Leca N.(2015)Curr Opin Organ Transplant.[器官移植当代视点]20(6):643-51)。2011年，Stegall及其同事报道了关于短期依库珠单抗治疗(12周)在预防急性临床AMR中的首次对照研究(Stegall等人,(2011)AmericanJournal of Transplantation[美国移植杂志]11:2405-2413)。在此试验中，除标准免疫抑制和用rATG的诱导疗法外，还招收了26个预致敏的T细胞和B细胞交叉配型阳性的活体供体KTR，并且给予依库珠单抗疗法。与历史对照(44％；n＝22/48；P<0.01)相比，前12个月的结果包括急性AMR率的显著降低(7％；n＝2)。2015年，康奈尔大学及其同事报告了针对原始试验的扩展的结果，包括长期结果(>2年)、4个另外的KTR(n＝30)的治疗以及给予12个月的依库珠单抗疗法(n＝8/30，DSA>200)(Cornell等人,(2015)American Journal ofTransplantation[美国移植杂志]15:1293-1302)。尽管用依库珠单抗治疗，然而移植物失功前最常见的组织学异常(n＝5/30)是移植肾小球病(TG)。虽然同种异体移植物失功的患者均未出现临床AMR，但在先前的活检中证实了他们全部都具有抗HLA II类DSA，伴随管周毛细血管炎和晚期TG，其中3人接受了12个月的依库珠单抗疗法。值得注意的是，来自该试验的最重要的观察结果是，在持续高DSA浓度的情况下，比如在接受长期依库珠单抗治疗的KTR患者中，依库珠单抗未能阻止亚临床炎症和慢性微循环损伤的发展。然而，同样显而易见的是，如果移植后抗体水平低，则结果是有利的(Johnson等人,(2015)Curr Opin OrganTransplant.[器官移植当代视点]20(6):643-51)。由于该试验的非决定性结果，未进一步开发依库珠单抗用于治疗AMR。
此外，依库珠单抗禁用于具有未解决的严重脑膜炎奈瑟菌感染的患者或未接种过脑膜炎奈瑟菌疫苗的患者。长期给予依库珠单抗可能是有问题的，特别是对于对这种感染特别敏感的患者，例如儿科患者或不能接种疫苗的患者，并且因此，在这些患者组中长期给予依库珠单抗会增加脑膜炎奈瑟球菌感染的风险。移植患者通常在其一生中接受免疫抑制治疗，并且因此对机会性感染是易感的并且具有患上机会性感染的风险。治疗移植患者中的这些感染也比非移植患者困难且更复杂。因此，仍然需要安全有效的预防或治疗AMR的疗法，其将提高接受交叉配型阳性移植物的患者的整体移植存活率。特别地，这样的疗法对于目前认为不适合移植的高致敏患者是有效的。
特别是在预致敏的肾移植受者中，提供这种用于预防或治疗AMR的疗法将使移植成为可能并且改善远期结果(即，它将延长移植物的功能和存活)。目前可获得的治疗的远期效果不良，并且在AMR的有效治疗以及提高接受交叉配型阳性器官移植的患者的整体移植存活率的治疗和组合物领域存在着巨大的未满足需求。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于预防例如预致敏患者中的移植排斥的药剂。在一个方面，本发明提供了用于预防或治疗与移植排斥相关的病症的药剂，所述病症比如抗体介导的排斥(AMR)，特别是急性AMR、亚临床AMR、慢性AMR和/或移植肾小球病(TG)。
本发明涉及新的给药方案，特别是基于体重的调整剂量和给药方案，其适用于抗C5抗体，比如特斯多鲁单抗(tesidolumab)、依库珠单抗或其抗原结合片段，其在治疗或预防AMR特别是急性AMR、亚临床AMR、慢性AMR和/或TG中是安全有效的。
本文中描述了本公开的各种(列举的)实施例。将认识到的是，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合，以提供本公开的其他实施例。
实施例1：一种抗C5抗体或其抗原结合片段(例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段)，其用于预防例如预致敏患者中的移植排斥，所述患者特别是以MFI包括在3000和5000之间和/或BFXM小于250为特征的患者或以MFI大于5000和/或BFXM大于250为特征的患者。
实施例2：一种抗C5抗体或其抗原结合片段(例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段)，其用于预防或治疗特别是预致敏患者中的AMR，例如急性AMR，例如慢性AMR，或其相关病症，例如移植肾小球病(TG)，所述患者特别是以MFI包括在3000和5000之间和/或BFXM小于250为特征的患者或以MFI大于5000和/或BFXM大于250为特征的患者。
实施例3：一种在有需要的患者例如预致敏患者中预防移植物排斥和/或延长移植物存活的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的抗C5抗体或其抗原结合片段(例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段)，特别地其中该患者的特征在于i)MFI包括在3000和5000之间和/或BFXM小于250或ii)MFI大于5000和/或BFXM大于250。
实施例4：一种在有需要的患者中延长同种异体移植物存活、预防移植排斥或者预防或治疗AMR(例如急性AMR，例如亚临床AMR，例如慢性AMR)或其相关病症(例如TG)的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的抗C5抗体或其抗原结合片段(例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段)，特别地其中该患者是补体依赖性细胞毒性交叉配型(CDC-xM)阴性的。
实施例5：一种抗C5抗体或其抗原结合片段(例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段)，其用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，比如以抗HLA抗体中值荧光强度(MFI)(正如在移植当天测定的)等于或大于5000或包括在2000和10000之间(例如在4000和10000之间，例如在2000和8000之间，例如在3000和8000之间，例如在3000和6000之间，例如在3000和5000之间)为特征的患者的AMR。任选地，该患者是CDC-xM阴性的。
实施例6：一种抗C5抗体或其抗原结合片段(例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段)，其用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，比如以B细胞流式细胞术交叉配型通道移位(BFXM)等于或大于250或包括在150和500之间为特征的患者的AMR。任选地，患者是CDC-xM阴性的。
实施例7：一种抗C5抗体或其抗原结合片段(例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段)，其用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，比如以MFI包括在2000和10000之间并且BFXM包括在150和500之间为特征的患者或以MFI在4000和10000之间并且BFXM包括在150和500之间为特征的患者的AMR。
实施例8：一种抗C5抗体或其抗原结合片段(例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段)，其用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，比如以MFI等于或大于5000并且BFXM包括在150和500之间为特征的患者的AMR。任选地，该患者是CDC-xM阴性的。
实施例9：一种抗C5抗体或其抗原结合片段(例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段)，其用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，比如以MFI等于或大于5000和/或BFXM等于或大于250为特征的患者的AMR。任选地，该患者是CDC-xM阴性的。
实施例10：一种抗C5抗体或其抗原结合片段(例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段)，其用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，比如以MFI包括在2000和6000之间(例如在2500和5500之间，例如等于或大于3000且小于5000)为特征的患者的AMR。任选地，该患者是CDC-xM阴性的。
实施例11：一种抗C5抗体或其抗原结合片段(例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段)，其用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，比如以BFXM等于或小于250(例如包括在150和250之间)为特征的患者的AMR。任选地，该患者是CDC-xM阴性的。
实施例12：一种抗C5抗体或其抗原结合片段(例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段)，其用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，比如以MFI包括在3000和5000之间并且BFXM小于250为特征的患者的AMR。任选地，该患者是CDC-xM阴性的。
实施例13：一种抗C5抗体或其抗原结合片段(例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段)，其用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，比如以MFI等于或大于3000且小于5000并且BFXM等于或大于150且小于250为特征的患者的AMR。任选地，该患者是CDC-xM阴性的。
实施例14：一种抗C5抗体或其抗原结合片段的给药方案，其用于延长同种异体移植物的存活或用于预防和/或治疗与移植排斥相关的病症，比如AMR，其中该抗体或其所述抗原结合片段(例如，将要)以至少20mg/kg的剂量每周一次给予至少一个月的时间，例如至少3个月，例如至少6个月，例如至少一年，例如终生。在另一个实施例中，在治疗的第一周或前两周，抗体或其抗原结合片段(例如，将要)以至少20mg/kg的剂量每周一次给予。.
实施例15：一种抗C5抗体或其抗原结合片段(例如特斯多鲁单抗、依库珠单抗或其抗原结合片段)，其用于治疗或预防与移植排斥相关的病症，比如AMR，其中所述抗体或其抗原结合片段(例如，将要)以至少20mg/kg的剂量重复给予，并且其中两次给予之间的间隔小于一个月，例如2周。
实施例16：一种抗C5抗体或其抗原结合片段(例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段)，其用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，比如AMR，其中所述抗体或其抗原结合片段(例如，将要)以至少20mg/kg的剂量每周一次给予至少2周至6个月的时间，并且然后以至少20mg/kg的剂量每两周一次给予至少3个月。
实施例17：一种抗C5抗体或其抗原结合片段(例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段)，其用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，比如AMR，其中所述抗体或其抗原结合片段(例如，将要)在移植前(例如移植前最多12个小时，例如移植前最多10个小时，例如最多8个小时，例如最多6个小时)或在移植时以至少约40mg/kg的至少一个(例如一个)诱导剂量给予。
实施例18：一种抗C5抗体或其抗原结合片段(例如特斯多鲁单抗、依库珠单抗或其抗原结合片段)，其用于预防患者的AMR或其相关病症(例如TG)，其中给予所述抗体或其抗原结合片段使得在稳态下总抗体的恒定血浆谷水平维持在10-100μg/mL，例如50-100μg/mL，例如55-100μg/mL，例如50-60μg/mL。在一个具体实施例中，该病症是AMR或慢性AMR。在另一个实施例中，该病症是TG。
实施例19：一种抗C5抗体或其抗原结合片段，其用于预防或治疗AMR或其相关病症，其中所述抗体以至少20mg/kg的剂量给予，并且其中在两次连续给药之间的间隔包括在1周和1个月之间，例如在第一个治疗期间为1周，并且在第二个治疗期间在两次连续给药之间的间隔被增加，例如加倍，例如为至少2周或一个月。
实施例20：一种抗C5抗体或其抗原结合片段(例如特斯多鲁单抗、依库珠单抗或其抗原结合片段)，其用于延长同种异体移植物的存活或用于治疗或预防与移植排斥相关的病症，比如AMR，其中所述抗体或其抗原结合片段(例如，将要)以至少20mg/kg的剂量每周一次给予至少2周至6个月的时间，并且然后以至少20mg/kg的剂量每两周一次给予至少3个月、6个月、9个月、1年、终生。
实施例21：一种抗C5抗体或其抗原结合片段(例如特斯多鲁单抗、依库珠单抗或其抗原结合片段)，其用于延长同种异体移植物的存活或用于治疗或预防AMR，其中该患者具有包括在2000和10000之间的MFI和/或包括在150和500之间的BFXM，例如MFI大于5000和/或(例如，和)BFXM大于或等于250，其中所述抗体或其抗原结合片段以至少20mg/kg的剂量每周一次给予至少1周的时间，随后以至少20mg/kg每两周一次给予至少6周的时间。总治疗持续时间可以是至少6个月或一年。
实施例22：一种抗C5抗体或其抗原结合片段(例如特斯多鲁单抗、依库珠单抗或其抗原结合片段)，其用于延长同种异体移植物的存活或用于治疗或预防AMR，其中该患者具有在3000至5000之间的MFI和/或(例如，和)小于250的BFXM，其中所述抗体或其抗原结合片段以至少20mg/kg的剂量每周一次给予至少1周的时间，随后以至少20mg/kg每两周一次给予至少6周的时间。总治疗持续时间可以是至少6个月或一年。
实施例23：一种抗C5抗体或其抗原结合片段(例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段)用于制造药剂的用途，所述药剂(a)用于预防例如预致敏患者中的移植排斥，或(b)用于预防或治疗AMR，例如急性AMR，例如慢性AMR，或其相关病症，例如移植肾小球病(TG)。特别地，该患者以3000至5000的MFI和/或(例如，和)小于250的BFXM为特征。或者，该患者以大于5000的MFI和/或(例如，和)大于或等于250的BFXM为特征。
实施例24：一种在有需要的患者中预防移植排斥或者预防或治疗AMR(例如急性AMR，例如慢性AMR)或其相关病症(例如TG)的方法，其包括向所述患者给予基于体重的调节剂量的抗C5抗体或其抗原结合片段，例如向所述患者给予至少20mg/kg的依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段。特别地，该患者以3000至5000的MFI(在移植当天测定)和/或(例如，和)小于250的BFXM为特征。或者，该患者以大于5000的MFI和/或(例如，和)大于或等于250的BFXM为特征。
具体实施方式
存在几种类型的由受者针对供体器官进行的免疫攻击，其可导致同种异体移植物的排斥。这些包括超急性排斥、急性血管性排斥和慢性排斥。排斥通常是T细胞介导的攻击或体液抗体攻击的结果，但可能包括另外的次要因素，比如补体和细胞因子的作用。
对于AMR的情况，细胞和分子途径仍在研究中，然而新的体液免疫生物学知识指示B细胞和浆细胞活化导致DSA的产生，其与内皮上的HLA或非HLA分子结合。抗体与内皮细胞的结合和随后涉及补体依赖性和非依赖性途径的细胞活化导致自然杀伤(NK)细胞、多形核中性粒细胞和巨噬细胞的募集，从而促成了毛细血管炎和最终的组织损伤(Farkash和Colvin(2012)Nat Rev Nephrol.[自然综述肾脏病学],8:255-7；Sis和Halloran(2010)Curr Opin Organ Transplant.[器官移植当代视点],15:42-8；Hidalgo等人(2010)Am JTransplant.[美国移植杂志],10:1812-22)。
AMR被进一步区分为急性/活动性和慢性活动性AMR。诊断需要证明急性或慢性组织损伤的来自肾活检的组织学证据、当前/最近的抗体与血管内皮相互作用的证据以及循环DSA存在的血清学证据(Haas等人,2014)。临床上，急性或慢性肾功能变化通常在AMR的诊断之前。这些功能变化是获得同种异体移植物活检的基础，从而可产生急性或慢性AMR的诊断。尽管Banff标准(Solez K等人,(1993)Kidney International[国际肾脏杂志],44:411-22)未将同种异体移植物功能纳入AMR的诊断，但移植学会采用了另外的术语来进一步区分急性和慢性事件。
急性临床AMR：AMR的急性临床发作定义为具有移植物功能障碍证据的那些，表现为少尿/无尿，血清肌酐从基线增加>20％，移植后>7天需要血液透析，或在AMR定义的活检时新发蛋白尿(根据Banff 2013分类；Haas等人(2014)Am J Transplant.[美国移植杂志]14(2):272-83)。
亚临床AMR：AMR的亚临床发作(scAMR)包括根据Banff 2013分类的急性AMR的所有组织病理学标志特征，没有移植物功能障碍的临床表现，大体上稳定的血清肌酐。
慢性AMR：慢性AMR由导致细胞损伤和修复的慢性血栓形成事件和炎性改变的重复模式引起。它表现为晚期移植肾小球病(TG)并导致肾功能下降。慢性AMR通过根据Banff2013分类的组织学参数加以量度，并定义为基于在肾移植后随时间进行的肾活组织检查的移植肾小球病(TG)的存在(cg>1)或不存在(cg＝0)。
移植肾小球病(TG，也称为慢性同种异体移植物肾小球病)是移植肾中的肾小球疾病。TG的特征在于肾小球系膜扩张和毛细血管基底膜(BM)重复，其被视为基底膜双轮廓或分裂。移植肾小球病的预后不良。在诊断的5年之内，死亡截尾的移植物存活率低至20％(John R等人,(2010)Transplantation[移植]90:757-764)。移植肾小球病最常与慢性AMR和DSA相关；然而，它也与丙型肝炎、慢性血栓性微血管病和自身免疫疾病有关。
已知依库珠单抗的给予与发生危险的或甚至危及生命的感染的风险增加相关，比如脑膜炎球菌感染、链球菌感染或b型流感嗜血杆菌(Hib)、曲霉菌感染。此外，依库珠单抗在所有AMR患者中均显示没有疗效，重要的是在患有慢性AMR的患者中没有疗效。因此，当前的AMR治疗有局限性，其效果在近一半的患者中减弱且不能维持，并且具有危及生命的感染的高风险。
因此，显然需要一种适合移植患者特别是预致敏患者的安全治疗，其能够延长同种异体移植物的存活，并有效预防或治疗与移植排斥相关的病症，比如抗体介导的排斥反应(AMR)，特别是急性AMR、亚临床AMR，并且尤其是慢性AMR或移植肾小球病(TG)。
在本发明中，发现一种抗C5抗体或其抗原结合片段，比如例如依库珠单抗或特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，其有效治疗或预防AMR或相关病症，特别是治疗或预防尤其预致敏患者、高风险和/或中等风险患者中的急性AMR、慢性AMR和TG。
根据本公开的同种异体移植物可包括移植的器官、器官的一部分、组织或细胞。这些包括但不限于心脏、肾脏、肺、胰腺、肝脏、血管组织、眼睛、角膜、晶状体、皮肤、骨髓、肌肉、结缔组织、胃肠组织、神经组织、骨、干细胞、胰岛、软骨、肝细胞和造血细胞。在一个实施例中，该患者是实体器官移植患者，优选肾移植患者。如本文中使用的，术语“实体器官”是指内脏器官，其具有牢固的组织稠度并且既不是中空的(比如胃肠道器官)也不是液体(比如血液)。这样的器官包括心脏、肾脏、肝脏、肺和胰腺。
根据本发明，将要给予的抗C5抗体可以与C5补体蛋白的α链结合；它可以抑制C5补体蛋白的裂解，例如，抑制C5b和C5a的生成。抗C5抗体可以与完整或裂解的C5/C5a上的C5a表位结合；它可以在不阻止C5裂解的情况下中和C5a的活性。在另一个实施例中，将要给予的抗C5抗体与C5aR结合，例如，抑制C5a与C5aR的结合。
特斯多鲁单抗是IgG1/λ同种型的重组高亲和力人单克隆抗体，其与C5结合并中和其在补体级联中的活性。如前所述，C5用作生成C5a以及形成膜攻击复合物(MAC，C5b-9)所必需的中心节点。
特斯多鲁单抗描述于国际专利申请号WO 2010/015608，“Compositions andMethods for Antibodies Targeting Complement Protein C5”[“用于靶向补体蛋白C5的抗体的组合物和方法”]和美国专利号8,241,628。特斯多鲁单抗的CDR序列包括在表1中：HCDR1序列(SEQ ID NO:1)、HCDR2序列(SEQ ID NO:2)、HCDR3序列(SEQ ID NO:3)、LCDR1序列(SEQ ID NO:4)、LCDR2序列(SEQ ID NO:5)和LCDR3序列(SEQ ID NO:6)，其根据Kabat定义编号。VH和VL序列以及全长重链和轻链序列在表1中给出，分别如SEQ ID No:7-10。
在另一个实施例中，将要给予的抗C5抗体是具有如SEQ ID NO.1-6所述的特斯多鲁单抗的CDR序列的任何抗体。
在又另一个实施例中，将要给予的抗C5抗体与特斯多鲁单抗特异性地结合相同的表位。
根据本发明将要给予的抗C5抗体的其他实例包括人源化单克隆抗体依库珠单抗(SolirisTM)和抗体片段培克珠单抗。培克珠单抗(亚力兄制药公司(AlexionPharmaceuticals))，也称为5G1.1，是一种重组单链抗C5单克隆抗体(Shernan,SK等人,“Impact of pexelizumab,an anti-C5complement antibody,on total mortality andadverse cardiovascular outcomes in cardiac surgical patients undergoingcardiopulmonary bypass”[“培克珠单抗(一种抗C5补体抗体)对接受体外循环的心脏手术患者的总死亡率和不良心血管结局的影响”],Ann Thorac Surg.2004Mar；77(3):942-9；discussion 949-50[胸外科年鉴,2004年3月；77(3):942-9；讨论949-50])。
在另一个实施例中，将要给予的抗C5抗体与依库珠单抗特异性地结合相同的表位。依库珠单抗的CDR序列、VH、VL以及重链和轻链序列显示在SEQ ID NO:11至20中。另外，与依库珠单抗结合相同表位的抗C5抗体可包括依库珠单抗的经取代的变体抗体，比如来自亚力兄制药公司(Alexion Pharmaceuticals,Inc.)的在WO 2015/134894中描述的那些。特别地，依库珠单抗变体抗体是具有分别如SEQ ID NO:21和22中所示的重链和轻链序列的BNJ441。
另外的抗C5抗体包括描述于亚力兄制药公司的国际专利申请号WO 95/29697、亚力兄制药公司的WO 2011/37362、亚力兄制药公司的WO 2011/37395或亚力兄制药公司的WO2014/110438中的抗体。
在另一个实施例中，将要给予的抗C5抗体与依库珠单抗结合C5补体蛋白上的不同位点，例如，其为抗C5单克隆抗体N19-8(Würzner R.等人,(1991)Complement Inflamm.[补体炎症]8:328-40)。
在又另一个实施例中，将要给予的抗C5抗体是抗C5适体，例如ARC1905(Archemix，来自Ophthotech的)或与其相关的抗体(例如ARC186和ARC187)，例如，如WO2007/103549中所述。
在又另一个实施例中，将要给予的抗C5抗体是来自Adienne的MubodinaTM/Ergidina。Ergidina是一种针对与RGD基序融合的补体成分C5的重组人微型抗体(scFv工程化的)(ADIENNE Pharma&Biotech Press Release 2009,February 04[ADIENNE制药和生物技术出版社发行,2009年2月4日]；ADIENNE Pharma&Biotech Press Release 2009,January 20[ADIENNE制药和生物技术出版社发行,2009年1月20日]；Noris等人(2012)Nature Revs Nephrology[自然综述肾脏病学],8:622-33)。
在另一个实施例中，将要给予的抗C5抗体是TNX-558。TNX-558(Tanox)是一种抗C5抗体，其与完整或裂解的C5/C5a上的C5a表位结合；它中和C5a的活性而不会阻止C5的裂解(Ricklin和Lambris,(2007)Nature Biotech.[自然生物技术]25:1365-75)。
在又另一个实施例中，将要给予的抗C5抗体是纽珠单抗(诺和诺德公司(NovoNordisk))(NNC 0151-0000-0000)。纽珠单抗是针对C5aR受体的人源化单克隆抗体。它与C5aR结合，从而抑制C5a与C5aR的结合。
在又另一个实施例中，将要给予的抗C5抗体是WO 2015/140304所述的IFX-1(来自InflaRx GmbH的CaCP-29)。
“表位”意指能够与抗体特异性结合的蛋白质决定簇。表位通常由分子的化学活性表面基团组成，比如氨基酸或糖侧链，并且通常具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。构象和非构象表位的区别在于，在变性溶剂的存在下，与前者的结合丧失，而与后者的结合未丧失。
因此，另外的抗体可以基于它们在C5结合测定例如竞争结合测定中与本文中公开的其他抗体交叉竞争(例如，以统计学上显著的方式竞争性抑制其他抗体的结合)的能力加以鉴定。测试抗体抑制本发明抗体与C5蛋白(例如人和/或食蟹猴C5)结合的能力证明，测试抗体可以与该抗体竞争结合C5；根据非限制性理论，这样的抗体可以和与其竞争的抗体结合C5蛋白上相同或相关的(例如，结构上相似或空间上接近)表位。在某个实施例中，与本发明的抗体结合C5上相同表位的抗体是人单克隆抗体。可如本文所述制备和分离这样的人单克隆抗体。
参考C5结合抗体与C5蛋白的结合，可使用已知的竞争结合测定来评估C5结合抗体的竞争。这些包括例如固相直接或间接放射免疫测定(RIA)、固相直接或间接酶免疫测定(EIA)、夹心竞争测定(Stahli等人,(1983)Methods in Enzymology[酶学方法]9:242-253)；固相直接生物素-亲和素EIA(Kirkland等人,(1986)J.Immunol.[免疫学杂志]137:3614-3619)；固相直接标记测定、固相直接标记夹心测定；使用I-125标记物的固相直接标记RIA(Morel等人,(1988)Molec.Immunol.[分子免疫学]25:7-15)；固相直接生物素-亲和素EIA(Cheung等人,(1990)Virology[病毒学]176:546-552)；和直接标记RIA(Moldenhauer等人,(1990)Scand.J.Immunol.[斯堪的纳维亚免疫学杂志]32:77-82)。典型地，这种测定涉及与携带这些之中的任一者的固体表面或细胞结合的纯化抗原、未标记的C5结合测试抗体、和标记的参考抗体的使用。通过确定在测试抗体的存在下与固体表面或细胞结合的标记物的量来测量竞争性抑制。通常，测试抗体以过量存在。通过竞争测定法鉴定的抗体(竞争性抗体)包括与参考抗体结合相同表位的抗体以及与参考抗体所结合的表位充分接近的相邻表位结合而发生空间位阻的抗体。
为了确定选择的C5结合单克隆抗体是否与独特表位结合，可以使用可商购试剂(例如，来自美国伊利诺伊州洛克福特市皮尔斯公司(Pierce,Rockford,IL USA)的试剂)将每一抗体生物素化。可以使用C5多肽包被的ELISA板，使用未标记的单克隆抗体和生物素化单克隆抗体进行竞争研究。可以用链霉亲和素-碱性磷酸酶探针检测生物素化单克隆抗体结合。为了确定纯化的C5结合抗体的同种型，可以进行同种型ELISA。例如，可以将微量滴定板的孔用1μg/ml的抗人IgG在4℃下包被过夜。在用1％BSA封闭后，使板与1μg/ml或更低的C5结合单克隆抗体或纯化同种型对照在环境温度下反应1至2小时。然后可使孔与人IgG-或人IgM-特异性碱性磷酸酶缀合的探针反应。然后使平板显色并进行分析，从而可以确定纯化抗体的同种型。
为了证明单克隆C5结合抗体与表达C5多肽的活细胞的结合，可以使用流式细胞术。简言之，可以将表达C5的细胞系(在标准生长条件下生长)与含有0.1％BSA和10％胎牛血清的PBS中的各种浓度的C5结合抗体混合，并在37℃下孵育1小时。在洗涤后，在与一级抗体染色相同的条件下使细胞与荧光素标记的抗人IgG抗体反应。利用光和侧向散射特性，可以通过FACScan(美国圣荷西BD生物科学公司(BD Biosciences,San Jose,USA))对单个细胞设门来分析样品。(除了或代替)流式细胞术测定，可采用使用荧光显微镜术的替代测定。可确切地如上文所述将细胞染色，并通过荧光显微镜术进行检查。这种方法允许将单独的细胞可视化，但可能具有减低的灵敏性，取决于抗原的密度。
通过蛋白质印迹，可以进一步测试本发明的C5结合抗体与C5多肽或抗原片段的反应性。简言之，可以从表达C5的细胞制备纯化的C5多肽或融合蛋白、或细胞提取物，并进行十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳。在电泳后，将分离的抗原转移到硝酸纤维素膜上，用10％胎牛血清封闭，并用待测试的单克隆抗体探测。可以使用抗人IgG碱性磷酸酶检测人IgG结合，并用BCIP/NBT底物片(美国密苏里州圣路易斯市西格玛化学公司(SigmaChem.Co.,St.Louis,MO USA))使其显色。
如本文中使用的术语“治疗”(“treating”)或“治疗”(“treatment”)包括给予抗体以预防或延迟疾病(例如，AMR)的症状发作、并发症或生化指征，减轻症状或者阻止或抑制疾病、病症或障碍的进一步发展。治疗可以是预防性的(以预防或延迟疾病的发作，或预防其临床或亚临床症状的表现)或为在疾病表现之后对症状的治疗性抑制或减轻。在本发明的含义内，术语“治疗”还表示阻止、延迟疾病的发作(即疾病临床表现之前的时期)和/或降低其发展或恶化的风险。术语“预防(prevent或prevention)”是指完全抑制疾病的发展。
术语“个体”、“宿主”、“受试者”和“患者”可互换使用，是指作为治疗、观察和/或实验对象的人类患者。根据本发明，该患者是器官移植患者，例如实体器官移植患者，或者可以是等待移植的患者，例如移植候选人，例如实体器官移植候选人。例如，该患者是肾移植或肾移植候选人。
该患者可以是被“致敏的”或“预致敏的”。如上文定义，该患者可具有AMR的高风险或中等风险。在另一个实施例中，该患者可能之前已经有过移植。
需要器官移植的患者数量与可用供体器官数量之间的差距越来越大，这已成为全世界的一个重大问题(Park WD等人(2003)Am.JTransplant[美国移植杂志]3:952-960)。将产生了抗HLA抗体的个体称为被免疫或致敏(Gloor(2005)Contrib.Nephrol.[肾脏病学的贡献]146:11-21)。由于严重AMR的发展，HLA致敏是临床移植中最佳利用来自活体供体的器官的主要障碍(Warren等人(2004)Am.J Transplant.[美国移植杂志]4:561-568)。例如，等待肾移植的所有个体中超过50％是预致敏患者(Glotz D等人(2002)Am.J.Transplant.[美国移植杂志]2:758-760)，所述个体具有升高的广泛反应性同种抗体水平，原因为多次输血、先前失败的同种异体移植物或妊娠(Kupiec-Weglinski,(1996)Ann.Transplant.[移植年鉴]1:34-40)。AMR的作用是目前移植研究中最活跃的领域之一，因为认识到这种类型的排斥可导致同种异体移植物功能的急性或慢性丧失(Mehra等人,(2003)Curr.Opin.Cardiol.[心脏病学当代观点]18:153-158)。循环DSA的量(滴度)是影响AMR临床表现的主要因素，因此确定移植时的致敏水平是移植患者的关键入选标准。
实验室可以采用多种方法来确定患者中DSA的存在。利用允许识别自体和非HLA抗体的测定、更灵敏的交叉配型技术、流式细胞术以及使用固相免疫测定(SPI)(比如单抗体珠(SAB)测定)以更好的精确度和灵敏度鉴定抗体特异性，最近的发展使得能够更准确地预测移植成功(Kerman RH等人,(1996)Transplantation[移植]62:201；Lee PA等人,(2007)见：Clinical Transplants.Los Angeles:The Terasaki Foundation Laboratory pp 219[临床移植.洛杉矶泰萨奇基金实验室,第219页])。对于固相免疫测定，捕获所鉴定的HLA抗体特异性和抗体水平(平均荧光指数；MFI)两者是相关的。可以通过Luminex单抗原珠(SAB)测定来测量供体特异性抗体(DSA)的浓度。珠上的MFI水平代表相对于珠上存在的总抗原的结合的抗体量(饱和度)，其在各珠之间是不同的。通过根据低、中或高的MFI范围列出抗体特异性，可以给出免疫风险评估。流式细胞术是一种可用于鉴定具有弱DSA的处于增加的AMR和移植物排斥风险下的患者的灵敏技术(Couzi等人(2011)Transplantation[移植],91:527)。B细胞流式细胞术交叉配型通道移位(BFXM)通过涉及荧光二级抗体的方法和通过流式细胞仪定量来鉴定与靶淋巴细胞结合的抗体。
使用MFI(通过单抗体珠测定)与BFXM联合的两个系统，允许测量样品中的DSA滴度，甚至低滴度，同时确定DSA的亲合力。相比于单独使用每种方法的将有可能，BFXM和SABMFI测试的联合允许基于其AMR风险在患者之间进行更好且更准确的区分。
高风险候选人(高风险致敏水平)定义为补体依赖性细胞毒性交叉配型(CDC-xM)阴性以及移植当天的抗HLA SAB MFI(最高单一抗原)等于或大于5000并且正平均BFXM通道移位等于或大于250者。中等风险候选人(中等风险致敏水平)将被定义为CDC-xM阴性以及在移植当天的抗HLA抗体SAB MFI(最高单一抗原)等于或大于3000且小于5000并且正平均BFXM通道偏移小于250者。
补体依赖性细胞毒性(CDC)是补体系统的一个功能。CDC是指在补体系统蛋白存在下靶细胞的裂解。阳性补体依赖性细胞毒性交叉配型(CDC-xM)的存在通常被认为是肾移植的禁忌症。
在历史上，移植前DSA的存在是移植的禁忌症，并且因此许多高致敏患者由于与几乎所有供体的阳性血清学交叉配型而未接受移植。随着更灵敏的SPI的引入，高致敏患者的数量增加；然而，DSA的存在不再被视为禁忌症，而是作为移植物排斥和移植物失功的风险因素。因此，通过选择患者对其没有DSA的供体或通过脱敏方案去除DSA可以降低风险。对于许多预致敏患者，一种解决方案是使用脱敏策略耗竭抗体后进行HLA不相容的肾移植。移植中心特异性脱敏方案包括通过血浆去除术或免疫吸附去除抗体，通过使用静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和/或偶尔超说明书使用其他免疫调节疗法进行抗体调节，比如用利妥昔单抗使B细胞耗竭或用蛋白酶体抑制剂硼替佐米使浆细胞耗竭。已经显示这些疗法充分降低了DSA浓度以促进不相容的肾移植(Legendre等人,(2013)Transplant Rev.[移植综述]27(3):90-2)。
术语抗体C5抗体或其抗原结合片段的“有效量”或“治疗有效量”是指将引出受试者的生物学或医学反应的本公开的抗C5抗体或抗原结合片段的量，所述反应例如降低或抑制蛋白质活性，或改善症状，减轻病症，减缓或延迟疾病进展，或预防疾病等。如本文中定义的术语“有效量”或“治疗有效量”是指相对于所治疗病症的临床上可观察到的基线体征和症状足以提供可观察到的改善的量。
术语“约”或“大约”应具有给定值或范围的10％，更优选5％以内的含义。
在根据本发明的方法中，提供了维持剂量的抗C5抗体或其抗原结合片段(例如依库珠单抗(eculizumb)、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段)的给予，其用于治疗或预防AMR或与其相关的病症，例如急性AMR，例如慢性AMR，例如TG。
维持剂量包括在10mg/kg和50mg/kg之间，例如在10mg/kg和40mg/kg之间，例如在10mg/kg和30mg/kg之间，例如为约15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg。
在某些实施例中，维持剂量的给予为1、2、3、4、5、6次或更多次，或1至3、1至4、2至4、2至5、2至6、3至6、4至6、6至8次或更多次。
在一些实施例中，维持剂量的给予为至少每周一次、至少每两周一次、至少每月一次。
将维持剂量给予于患者的时期在本文中称为维持期。在维持期期间，对于维持剂量可以补充至少一个补充剂量，如下文所述。
维持期可以在移植前、移植当天或移植后开始，例如在移植后一周、两周或一个月。
维持剂量给予的持续时间，例如维持期的持续时间为至少6周，例如至少9周，例如至少3个月，例如至少6个月，例如至少9个月，例如至少一年，例如终生。维持期可持续直至移植患者需要新的移植时为止。
在一些实施例中，以这样的方式给予抗C5抗体或其抗原结合片段(例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段)，使得所述抗体或其抗原结合片段的恒定血清谷水平达到至少大约10μg/mL，例如至少大约20μg/mL，例如至少大约30μg/mL，例如至少大约40μg/mL，例如至少大约50μg/mL，例如至少大约55μg/mL。
如上文所定义，抗C5抗体或其抗原结合片段的血清谷水平是指总抗体(或其抗原结合片段)、游离抗体或结合抗体的血清谷水平，例如是指总抗体(即游离的抗体加上与血清C5补体蛋白结合的抗体)的血清谷水平。
在一些实施例中，以这样的方式给予抗C5抗体或其抗原结合片段(例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段)，使得所述抗体或其抗原结合片段的恒定血清谷水平维持在10-100μg/mL，例如20-100μg/mL，例如30-100μg/mL，例如40-100μg/mL，例如50-100μg/mL，例如55-100μg/mL，例如50-60μg/mL，例如约55μg/mL。
在其他实施例中，以这样的方式给予抗C5抗体或其抗原结合片段(例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段)，使其恒定血清谷水平达到至少10μg/mL，例如至少20μg/mL，例如至少30μg/mL，例如至少40μg/mL，例如至少50μg/mL，优选至少55μg/mL，更优选至少100μg/mL，例如至少200μg/mL。
在具体实施例中，如果患者中的抗C5抗体或其抗原结合片段例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段(例如总抗体的)的谷浓度(例如在血清中)低于10μg/mL，例如低于20μg/mL，例如低于30μg/mL，例如低于40μg/mL，例如低于50μg/mL，例如低于55μg/mL，例如低于60μg/mL，例如低于70μg/mL，例如低于80μg/mL，例如低于90μg/mL，或者例如低于100μg/mL，则可以增加剂量。
在具体实施例中，如果患者的抗C5抗体或其抗原结合片段例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段(例如总抗体的)的谷浓度(例如在血清中)高于50μg/mL，例如高于55μg/mL，例如高于100μg/mL，例如高于150μg/mL，例如高于200μg/mL，例如高于300μg/mL，例如高于400μg/mL，或者例如高于500μg/mL，则降低该剂量。
在具体实施例中，如果患者的抗C5抗体或其抗原结合片段例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段(例如总抗体的)的谷浓度(例如在血清中)为10-100μg/mL，例如50-100μg/mL，例如55μg/mL至100μg/mL，则维持该剂量。
根据本发明，以维持剂量向患者至少每周一次、或至少每两周一次或至少每月一次给予抗C5抗体或其抗原结合片段，例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段。
可以在一段时间给予维持剂量，所述时间为至少6周，例如至少9周，例如至少3个月，例如至少6个月，例如至少9个月，例如至少一年，例如终生。
在一个实施例中，在维持期期间以约20mg/kg的剂量向患者给予抗C5抗体或其抗原结合片段，例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段每两周一次(例如以输注方式)。给予维持剂量的时间持续至少6周的时段，例如3个月，例如6个月，例如9个月，例如一年，例如终生。
如本文中使用的，术语“谷水平”和“谷浓度”是指在一段时间内患者样品(例如，血清或血浆样品，例如血清)中游离抗C5抗体或其抗原结合片段的最低水平。在某些实施例中，该时间段是在给予一个剂量的抗C5抗体或其抗原结合片段与另一剂量的所述抗体或其抗原结合片段之间的整个时间段。在一些实施例中，该时间段是在给予一个剂量的所述抗体或其抗原结合片段之后大约24小时、大约48小时、大约72小时、大约7天或大约14天并且在给予另一剂量的所述抗体或其抗原结合片段之前。
根据本发明，提供了一定剂量的抗C5抗体或其抗原结合片段，使得血清抗体的浓度，例如抗体的稳态恒定血清谷水平，例如在稳态下总抗体的恒定血清谷水平包括在10和100μg/mL之间，例如在50和100μg/mL之间，例如55至100μg/mL，例如40至60μg/mL，例如45至55μg/mL。例如，总血清抗体的浓度，例如在稳态下总抗体的恒定血清谷水平为约100μg/mL，例如约60μg/mL，例如约55μg/mL，例如约50μg/mL。
抗C5抗体是依库珠单抗或其抗原结合片段。在另一个实施例中，抗C5抗体是特斯多鲁单抗或其抗原结合片段。
根据本发明，重复给予抗C5抗体或其抗原结合片段，例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段。
如本文中使用的，术语“重复给予”是指以如下的两次给药之间的给药间隔来给予本发明的抗C5抗体(例如依库珠单抗或特斯多鲁单抗)，即不超过一个月，例如不超过三周，例如不超过两周，例如不超过一周，例如持续至少3个月，例如持续至少6个月，例如持续至少9个月，例如持续至少1年，例如持续终生。
根据本发明，在治疗期间(例如维持剂量的)两次连续给药之间的间隔可以变化，例如可以是1周或2周，并且然后可以增加，例如可以加倍，例如然后可以是2周或1个月。
根据本发明，在移植之前或之后，例如在移植时，例如在移植后一周，例如在移植后两周向患者给予第一维持剂量的抗C5抗体或其抗原结合片段，例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段。
在一些实施例中，例如在移植之前或之后，例如在移植时，例如在移植之前例如最多12个小时，例如最多10个小时，例如最多8个小时，例如最多6个小时，向患者给予诱导剂量的抗C5抗体或其抗原结合片段。
根据本发明，诱导剂量被定义为高于维持剂量的剂量。如上文所定义，诱导期是治疗开始的时期，在此期间向患者给予的抗C5抗体或其抗原结合片段剂量高于维持剂量。诱导期是任选的。它可以持续至少一周，例如一周，例如两周，例如一个月。它可以在移植之前、移植当天或移植之后开始，例如在移植当天开始。
抗C5抗体或其抗原结合片段的诱导剂量在30mg/kg和100mg/kg之间，例如40-80mg/kg，例如40mg/kg，例如50mg/kg。在某些实施例中，诱导剂量被给予1、2、3、4、5、6次或更多次，或1至3、1至4、2至4、2至5、2至6、3至6、4至6、或6至8次。在某些实施例中，诱导剂量在5至7天、5至10天、7至12天、7至14天、7至21天或14至21天的时间段内被给予1、2、3、4、5、6次或更多次，或1至3、1至4、2至4、2至5、2至6、3至6、4至6、或6至8次。
在某些实施例中，诱导剂量比维持剂量高1.2、1.25、1.3、1.35、1.4、1.45、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5或6倍，或比维持剂量高1.2至2、2至3、2至4、2至6、3至4、3至6或4至6倍。
在一些实施例中，维持剂量比诱导剂量低25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％、110％、115％、120％、125％、130％、135％、140％、145％、150％、155％、160％、165％、170％、175％、180％、185％、190％、195％或200％。
根据本发明，提供了一种给药方案，其包括(a)向患者给予至少一个诱导剂量的本发明抗C5抗体，例如特斯多鲁单抗或依库珠单抗，例如特斯多鲁单抗；和(b)给予维持剂量的所述抗体。
在一个实施例中，本文中提供了在有需要的患者中延长移植物存活或者预防或治疗AMR或其相关病症(例如急性AMR，例如慢性AMR，例如TG)的方法，该方法包括：
(a)例如在移植之前或移植当天向患者给予至少一个诱导剂量的本发明抗C5抗体，例如特斯多鲁单抗或依库珠单抗；和
(b)例如以这样的方式向患者重复给予维持剂量的所述抗体，例如特斯多鲁单抗或依库珠单抗，使得所述抗体的恒定谷浓度为10-100μg/mL，例如50-100μg/mL，例如55-100μg/mL，例如50-60μg/mL，例如约55μg/mL。
在一个实施例中，给药方案包括向患者(例如移植候选人)如下给予抗C5抗体或其抗原结合片段(例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段)：
(a)在移植前(例如移植前最多12个小时，例如最多10个小时，例如最多8个小时，例如最多6个小时)或在移植时至少约30mg/kg(优选至少约40mg/kg，例如约50mg/kg，例如约60mg/kg，例如约70mg/kg，例如约80mg/kg，例如约90mg/kg，例如约100mg/kg)的至少一个诱导剂量；
(b)随后是至少约20mg/kg(例如约25mg/kg，例如约30mg/kg，例如约40mg/kg)的至少两个周维持剂量(例如三个周维持剂量，例如4个周维持剂量，例如5个周维持剂量，例如6个周维持剂量)的所述抗C5抗体。
在一个优选的实施例中，给药方案包括在移植前最多六个小时直至移植时的时间段内向患者(例如移植候选人)给予约40mg/kg的至少一个诱导剂量的抗C5抗体或其抗原结合片段(例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，例如特斯多鲁单抗)，随后是两个约20mg/kg的周维持剂量的所述抗C5抗体。
在一个实施例中，在所述维持期期间以约20mg/kg的剂量至少每周一次、至少每两周一次、至少每月一次向移植候选人给予抗C5抗体或其抗原结合片段(例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，优选特斯多鲁单抗)，持续的时间为至少6周、至少9周、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少一年、终生。在一个实施例中，在所述维持期期间向患者给予所述抗体或其抗原结合片段，优选特斯多鲁单抗，其为每两周给予约20mg/kg的所述抗体，优选特斯多鲁单抗。维持期持续至少6周，例如3个月，例如6个月，例如9个月，例如一年，例如终生。
在一个实施例中，在移植前最多六个小时直至移植时的时间段内向患者(例如移植候选人)给予40mg/kg的至少一个(例如一个)诱导剂量的抗C5抗体或抗原结合片段(例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段)，随后是两个20mg/kg的周维持剂量，随后每两周一次给予20mg/kg的所述抗体，持续的时间为至少6周，例如3个月，例如6个月，例如9个月，例如一年，例如终生。
术语“给予”包括以单个或多个静脉内或皮下剂量给予本发明抗C5抗体或抗原结合片段，例如特斯多鲁单抗、依库珠单抗或其抗原结合片段。
在一个实施例中，通过静脉内给予本发明抗C5抗体或抗原结合片段。在一个优选的实施例中，在移植前或移植时以至少40mg/kg的诱导剂量向移植候选人静脉内给予抗C5抗体或其抗原结合片段(例如特斯多鲁单抗、依库珠单抗或其抗原结合片段)，随后是两个20mg/kg的周剂量，随后每两周一次输注20mg/kg的所述抗C5抗体(例如特斯多鲁单抗或依库珠单抗)，持续时间为至少6周，例如3个月，例如6个月，例如9个月，例如一年，例如终生。
在另一个实施例中，通过皮下给予本发明抗C5抗体或抗原结合片段。应该将“诱导期”和“维持期”剂量调整为用于皮下给予。
在预致敏患者中，通常在移植后的前2-4周之前和期间使用抗体去除疗法，比如血浆置换(PE)或高剂量IVIG。最常见的PE类型是血浆去除术(PP)，其中白蛋白是最常用的置换液。其通常隔天进行，其中与白蛋白或新鲜冷冻血浆交换1-1.5倍体积。在多个阶段的治疗后，通过稀释和不加选择地去除所有免疫球蛋白，可以有效降低循环免疫球蛋白浓度。免疫吸附(IA)是在美国之外使用的另一种常见类型的抗体减少疗法，其更特异且更有效地减少循环免疫球蛋白，而不需要血浆置换。IA在一个阶段仅有效去除IgG抗体并且能够去除>85％的所有循环IgG(Schwenger和Morath((2010)Nephrol Dial Transplant.[肾脏病与透析肾移植]25(8):2407-13)。虽然针对IgG的这种高特异性可用于致病性IgG抗体，但在内源性和治疗性IgG mAb之间缺乏区分将导致需要替换通过该疗法以及PP所去除的治疗性mAb。因此，在一个实施例中，以10mg/kg(例如至少20mg/kg，例如至少30mg/kg，例如至少40mg/kg，优选10mg/kg，更优选20mg/kg)的剂量给予补充的抗C5抗体或其抗原结合片段，例如特斯多鲁单抗，例如依库珠单抗。例如，完成每个PP或IA阶段后，例如在完成每个PP或IA阶段后120分钟内给予这样的补充剂量。例如，在移植后的前2-4周期间给予至少一个补充剂量。
根据本发明，向患者给予抗C5抗体或其抗原结合片段，例如特斯多鲁单抗、依库珠单抗或其抗原结合片段，所述患者为初治患者，先前没有接受过任何抗C5抗体治疗，特别是依库珠单抗治疗(依库珠单抗初治患者)。依库珠单抗初治患者群体涵盖两个不同的组：(a)新诊断的病例和(b)诊断的无法获得抗C5抗体的患者。
在另一个实施例中，向先前接受过抗C5抗体或其抗原片段治疗、特别是依库珠单抗治疗的患者给予抗C5抗体或其抗原结合片段，例如特斯多鲁单抗、依库珠单抗或其抗原结合片段。
根据本发明，可以药物组合物的形式向受试者给予抗C5抗体或其抗原结合片段。在某些实施例中，抗C5抗体或其抗原结合片段是给予受试者的唯一/单一药剂。
在另一个实施例中，将抗C5抗体或其抗原结合片段(例如特斯多鲁单抗、依库珠单抗或其抗原结合片段)与一种或多种其他疗法联合给予，所述其他疗法例如选自下组，该组由以下组成：环孢菌素、他克莫司、霉酚酸酯(MMF)、霉酚酸(myfortic)、巴利昔单抗、甲氨蝶呤和皮质类固醇，例如加上环孢菌素(或他克莫司)和霉酚酸酯(MMF)(或霉酚酸)和皮质类固醇的三联疗法。
特别地，根据本发明可以给予下列免疫抑制治疗：
●移植诱导疗法，比如：
ο抗胸腺细胞球蛋白(rATG；例如)，比如用无菌注射用水重建后用于IV给予的15mg冻干小瓶；
ο巴利昔单抗(例如)，例如用无菌注射用水重建后用于IV给予的20mg冻干小瓶。
●移植免疫抑制维持疗法，比如：
ο他克莫司，任选地与霉酚酸酯和/或皮质类固醇联合，例如根据局部标签说明，按照局部治疗方案进行局部给予和给药。根据标签可以使用基线免疫抑制；
ο他克莫司(例如)，为0.5mg、1.0mg或5.0mg的胶囊或片剂，或为5mg/mL的注射剂；
ο霉酚酸酯(例如MMF，)250mg或500mg薄膜衣片，或250mg胶囊，或用于IV给予的500mg小瓶，或肠溶包衣的霉酚酸钠(例如ECMPS；)，为180mg或360mg片剂；
ο环孢菌素
ο甲氨蝶呤
在另一个实施例中，在没有任何免疫抑制疗法或药物的情况下，例如在没有移植诱导疗法和/或没有移植免疫抑制维持疗法的情况下，给予抗C5抗体或其抗原结合片段，例如依库珠单抗、特斯多鲁单抗或其抗原结合片段。例如，在不给予他克莫司(或环孢菌素)、霉酚酸酯和皮质类固醇的情况下给予抗体或其抗原结合片段。
以下实例说明了上述发明，但并不意在以任何方式限制本发明的范围。对于相关领域的技术人员而言同样已知的其他测试模型也可以确定要求保护的发明的有益效果。
表1：序列
实例
实例1：
以图示方式确定了特斯多鲁单抗血清总浓度与血清补体活性之间的关系。对这些数据的分析表明，小于55μg/mL的特斯多鲁单抗总浓度导致血清补体活性的不完全抑制。
通过使用建模，特斯多鲁单抗剂量和暴露之间的关系指示每两周一次20mg/kg的剂量足以确保补体活性的抑制。根据该模型，少于0.5％的受试者在低于55μg/ml极限的谷值时具有暴露值。
基于特斯多鲁单抗的总血清浓度与血清补体活性之间的关系，现已发现，<55μg/mL浓度的总血清特斯多鲁单抗导致了血清补体活性的不完全抑制。因此，特斯多鲁单抗的55-100μg/mL最小血清总浓度足以确保补体活性的抑制。
实例2：
对于肾移植后预防抗体介导的排斥反应(AMR)的2期研究，将招募两个同期组群的处于发展AMR的高或中等风险下的预致敏肾移植受者(KTR)。招收48位KTR是基于其预先存在的供体特异性抗体浓度(DSA)所定义的免疫风险和基于B细胞流式细胞术交叉配型(BFXM)的免疫风险功能评估。除了常规免疫抑制疗法和局部移植前和移植后脱敏外，两个同期组群还将接受与特斯多鲁单抗相同的治疗方案。
在移植时，在同种异体移植物血运重建和松开之前，使用体重调整剂量40mg/kg的特斯多鲁单抗，通过静脉内(IV)输注给予特斯多鲁单抗。该初始剂量之后是两个(2个)20mg/kg的周剂量的特斯多鲁单抗IV，并且随后是此后的使用每2周一次的20mg/kg IV特斯多鲁单抗的维持期。核心治疗期将持续12个月，并且随后是24个月的特斯多鲁单抗无治疗随访期，总研究持续时间长达36个月。将通过移植后12个月的急性和慢性AMR的发生率来测量特斯多鲁单抗在这项2期试验中的功效。
群体
基于如通过商业上可获得的基于Luminex的固相多重珠测定(SAB)测量的在移植时的移植前DSA和如由当地HLA实验室测量的B细胞流式细胞术交叉配型(BFXM)来选择预致敏的肾移植候选人。
高风险候选人被定义为CDC交叉配型阴性并且SAB MFI(在移植当天确定)大于5000且BFXM大于250的那些，而中等风险候选人将被定义为CDC交叉配型阴性并且SAB MFI(在移植当天确定)为3000至5000且BFXM小于250的那些。
给药方案
在血运重建之前给予40mg/kg特斯多鲁单抗的诱导剂量，以确保在将同种异体移植物暴露于受者的预先形成的抗HLA抗体之前的完全C5阻断。然后在移植时这个40mg/kgIV诱导剂量之后是两个(2个)20mg/kg特斯多鲁单抗的周剂量，以便结合同种异体移植物中的任何剩余供体C5以及抑制血清中的受者C5。此后，对招收的所有KTR，计划使用每2周一次的20mg/kg IV特斯多鲁单抗的维持方案，以便结合新合成的受者C5并抑制末端补体活化。此外，在血浆置换疗法和/或IVIG之后可能需要补充给予特斯多鲁单抗，以便借助于这些治疗程序补充从血管腔隙中去除的特斯多鲁单抗。补充给药在前三周为20mg/kg。以后，补充给药为10mg/kg。
治疗持续时间
2期试验包括12个月的核心治疗期和24个月的随访期，总研究持续时间长达36个月。
主要终点和次要终点
在高风险和中等风险的KTR中评估相同的主要终点和次要终点。主要终点包括在移植后第12个月特斯多鲁单抗对安全性、耐受性和AMR的发生率的影响。次要终点包括移植肾小球病(TG)的发生率、以及scAMR的发生率和如下定义的复合功效失败终点：有/无失访的AMR、移植物失功或死亡，以及移植后第12个月有/无失访的TG、移植物失功或死亡。

Claims (23)

1.一种抗C5抗体或其抗原结合片段，用于预防例如预致敏患者中的移植排斥。
2.一种抗C5抗体或其抗原结合片段，用于治疗或预防AMR，例如急性AMR，例如亚临床AMR，例如慢性AMR，或其相关病症。
3.一种抗C5抗体或其抗原结合片段，用于治疗或预防移植肾小球病(TG)。
4.用于根据前述权利要求中任一项所述使用的抗C5抗体或抗原结合片段，其中该患者以等于或大于5000或包括在2000和10000之间的MFI为特征。
5.用于根据前述权利要求中任一项所述使用的抗C5抗体或抗原结合片段，其中该患者以等于或大于250或包括在150和500之间的BFXM为特征。
6.用于根据权利要求1至3中任一项所述使用的抗C5抗体或抗原结合片段，其中该患者以i)包括在2000和10000之间的MFI和包括在150和500之间的BFXM；或ii)等于或大于5000的MFI和/或等于或大于250的BFXM为特征。
7.用于根据权利要求1至3中任一项所述使用的抗C5抗体或抗原结合片段，其中该患者以i)包括在2000和10000之间的MFI和包括在150和500之间的BFXM；或ii)等于或大于5000的MFI和/或等于或大于250的BFXM为特征。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的抗C5抗体或其抗原结合片段，其中该患者以i)包括在2000和10000之间的MFI和包括在150和500之间的BFXM；或ii)大于5000的MFI和/或大于250的BFXM为特征。
9.用于根据权利要求1至3中任一项所述使用的抗C5抗体或抗原结合片段，其中该患者以等于或小于250或包括在150和250之间的BFXM为特征。
10.用于根据权利要求1至3中任一项所述使用的抗C5抗体或抗原结合片段，其中该患者以包括在3000和5000之间的MFI和小于250的BFXM为特征。
11.用于根据前述权利要求中任一项所述使用的抗C5抗体或抗原结合片段，其中该患者是CDC交叉配型阴性的。
12.一种抗C5抗体或其抗原结合片段，用于在预防或治疗移植患者中的AMR或其相关病症的方法中使用，其中该方法包括以下步骤：
a)鉴定具有(如移植前定义的)i)包括在3000和5000之间的MFI和任选地等于或小于250的BFXM，或ii)等于或大于5000的MFI和/或等于或大于250的BFXM的患者；和
b)将该抗体或其抗原结合片段以至少20mg/kg的剂量至少每两周一次连续给予于在步骤a)中鉴定的患者至少3个月(或使得在稳态下总抗体的恒定血浆谷水平维持在10-100μg/mL)。
13.用于根据前述权利要求中任一项所述使用的抗C5抗体或其抗原结合片段，其中所述抗C5抗体或其抗原结合片段以基于体重的调整剂量给予，例如至少20mg/kg。
14.用于根据前述权利要求中任一项所述使用的抗C5抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段每周或每两周给予一次。
15.根据前述权利要求中任一项所述的抗C5抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段给予(例如以至少20mg/kg的剂量)的时间为至少1个月、或至少3个月、或至少6个月、或至少一年、或终生。
16.根据任一前述权利要求所述的抗C5抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体以至少20mg/kg的剂量重复给予，并且其中所述抗体的两次给予之间的间隔小于一个月。
17.根据任一前述权利要求所述的抗C5抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体以至少20mg/kg的剂量每周一次给予至少2周至6个月的时间，并且然后以至少20mg/kg的剂量每两周一次给予至少3个月。
18.一种抗C5抗体或其抗原结合片段，用于预防或治疗AMR或其相关病症，其中所述抗体以至少20mg/kg的剂量给予，并且其中在两次连续给予之间的间隔包括在1周和1个月之间，例如在第一个治疗期间为1周，并且在第二个治疗期间在两次连续给予之间的间隔被增加，例如加倍，例如为至少2周或一个月。
19.根据任一前述权利要求所述的抗C5抗体或其抗原结合片段，其中在移植前，例如移植前最多12个小时，例如最多10个小时，例如最多8个小时，例如最多6小时或在移植当天，以至少约40mg/kg的诱导剂量给予所述抗体。
20.一种抗C5抗体或其抗原结合片段，用于预防或治疗患者中的AMR或其相关病症(例如TG)，其中给予所述抗体使得在稳态下抗体(例如总抗体)的恒定血清谷浓度维持在10-100μg/mL。
21.用于根据前述权利要求中任一项所述使用的抗C5抗体或其抗原结合片段，其中例如在移植后的前2至4周，向该患者给予至少10mg/kg的至少一个补充剂量。
22.用于根据前述权利要求中任一项所述使用的抗C5抗体或其抗原结合片段，其中该患者是实体器官移植患者，例如肾移植患者。
23.根据任一前述权利要求所述的抗C5抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是特斯多鲁单抗或依库珠单抗，或其抗原结合片段，例如特斯多鲁单抗。
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