KR20210106521A - 기관 이식체의 만성 항체 매개된 거부의 치료에서 클라자키주맙 - Google Patents

기관 이식체의 만성 항체 매개된 거부의 치료에서 클라자키주맙 Download PDF

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스탠리 씨 조던
애슐리 에이 보
노리코 암머만
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세다르스-신나이 메디칼 센터
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Abstract

본원에서는 클라자키주맙을 사용한 이식된 기관의 항체 매개된 거부 (ABMR), 특히 만성 활성 ABMR (cABMR)을 치료하기 위한 방법이 기재된다. 생검-입증된 cABMR, 이식체 사구체병증을 갖고 공여자 특이적 항체 양성인 사람 콩팥 이식체 수용자는 클라자키주맙 치료 후 신장 기능의 안정화 및 보다 낮은 DSA 수준을 보여주었다. 클라자키주맙 치료 이후 6, 12 또는 심지어 18개월에서 환자의 추정된 사구체 여과율이 안정화되었고, cABMR의 염증성 마커는 감소되거나 안정화되고, 염증성 혈액 마커는 감소되었다.

Description

기관 이식체의 만성 항체 매개된 거부의 치료에서 클라자키주맙
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 2018년 12월 20일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/783,136호, 및 2019년 6월 1일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/855,993호의 우선권 주장을 포함하고, 이들 전문은 본원에 참조로 인용된다.
본 발명은 클라자키주맙, 인터류킨 6에 대한 항체 및 기관 이식체의 항체 매개된 거부를 치료하는데 있어서 이의 용도에 관한 것이다.
본원에서 모든 간행물은 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 참조로 인용될 구체적으로 및 개별적으로 지적된 것 처럼 동일한 정도로 참조로 인용된다. 하기의 기재는 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에 제공된 임의의 정보가 선행 기술이거나 현재 청구된 발명과 관련되거나 구체적으로 및 명백히 언급된 임의의 공보가 선행기술임을 인정하는 것은 아니다.
신장 동종이식편의 기능적 통합성의 연장이 이식체 의약의 주요 목표이다. 항체 매개된 거부 (ABMR)는 독특하고 중요하며 흔히 중증 형태의 동종이식편 거부이다. 이식 후 공여자-특이적 항체 (DSA)의 발달은 만성의 활성 항체 매개된 거부 (cABMR) 및 이식체 사구체병증 (TG)을 유도하여, 미국에서 발생하는 다수의 이식편 상실을 유도한다. 이것은 환자에 대한 삶의 질 및 수명을 단축시키고 비용을 증가시킨다.
ABMR의 병리생리학은 항체, B 세포 및 형질 세포에 대한 주요 역할을 지적한다. 결과로서, 정맥내 면역글로불린 치료요법(IVIg), 리툭시맙, 및/또는 혈장 교환(혈장분리교환술 [PLEX])은 급성 ABMR의 치료를 위해 활용되었다. 이들 치료요법의 일부 성공에도 불구하고, 이식 후 ABMR, 만성 활성 ABMR (cABMR), 및 이식체 사구체병증 (TG)은 현재 치료요법에 흔히 응답하지 않는다는 상당한 문제로 남아있다. 콩팥 동종이식편 기능 악화 연구에서 얻은 데이터는 현 면역억제 시대에서의 대부분의 이식편 손실에 있어서 양성 보체-4d 단백질 (C4d) 앰색으로 cABMR의 증거가 있음을 보여주었다. C4d는 보체 경로의 분해 생성물이고 이는 내피에 공유적으로 결합하고 내피 손상 및 이에 따른 항체 활성의 마커로서 동정된다. 5,000개 동종이식편이 미국에서 매년 주로 cABMR 및 TG로 인해 손실되는 것으로 추정된다. cABMR에 대한 현재 승인된 치료법은 없다.
ABMR은 흔히 부적절한 면역억제를 받았거나 항-거부 의약 처치에 순응하지 않은 환자들 및 사람 백혈구 항원 (HLA)-비상용성 이식체를 받은 자들에서 나타난다. 또한, TG는 동종이식편 기능을 급속하게 탕진시켜 이식 실패 및 환자에게 수반되는 정서적 부담 및 보건 시스템에 대한 재정적 부담으로 투석으로의 복귀를 유도하는 공지된 지속적 DSA 양성 결과이다. 현재, FDA-승인된 치료요법은 없고 환자는 흔히 효능의 분석을 어렵게 하는 조합 치료요법으로 치료한다.
이들은 현재 만성 동종이식편 실패의 주요 원인이므로 cABMR 및 TG를 예방하고 치료하기 위한 새로운 치료요법에 대한 임상적 필요성이 많이 충족되지 않고 있다. 최상의 현재 노력에도 불구하고, 심지어 탈감작화된 환자에서도 대략 25-40% 퍼센트의 ABMR이 여전히 예상된다. 경험적으로, 이들 에피소드의 80%는 이식 후 첫 1-3개월 동안 발생하며 장기 환자 및 이식편 생존률에 상당한 영향을 미칠 수 있다. 드 노보 DSA (dnDSA)-유도된 ABMR의 현재 추정치는 콩팥 이식 환자의 대략 30%가 ABMR, cABMR 및 TG를 발병할 위험에 처해 있음을 지적한다. 이식 집단에서 항체-유도된 손상 범위는 상당하고 성장하고 있다. 최근 데이터는 cABMR 및 TG 환자의 장기 결과는 매우 불량함을 지적하였다. 레드필드 등(Redfield et al.)은 cABMR을 갖는 123명의 환자들에서 이식편 생존률을 평가하였다. cABMR이 진단되면, 76명의 환자들은 1.9년의 메디안 이식편 생존률로 이들의 동종이식편을 상실한다. 또한, 치료 없이 cABMR을 갖는 환자들에 대한 2년에서의 이식편 생존률은 약 20%였다.
따라서, 본 발명의 목적은 이식을 진행하고 이식체의 ABMR을 앓는 환자에서 ABMR 및/또는 cABMR을 치료하거나, 이의 중증도를 완화시키거나 감소시키는 방법을 제공하는 것이고, 여기서, 상기 환자는 이식 후 고도로 감작화될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 기관 이식을 필요로 하거나, 기관 이식을 진행한 환자에서 ABMR을 예방하거나 발병할 가능성을 감소시키거나, 기관 이식을 필요로 하거나 기관 이식을 진행하고 기관 이식체의 급성 항체 매개된 거부의 증상 또는 징후를 임의로 나타내는 환자에서 만성 ABMR을 예방하거나 이의 발병할 가능성을 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 기관 이식 후 cABMR을 환자에서 공여자 특이적 HLA 항체들 및/또는 항체-생성 세포를 감소시키고/시키거나 미세순환계에 대한 면역학적 손상을 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
하기의 구현예 및 이의 양상은 예시적이고 설명을 의미하고 범위를 제한하지 않는 조성물 및 방법과 연계하여 기재되고 설명된다.
이를 필요로 하는 대상체에서 기관 이식체의 항체 매개된 거부 (ABMR)를 치료하고, 억제하고/하거나 이의 중증도를 감소시키기 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은 유효량의 클라자키주맙; 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편; 또는 각각 VH의 CDR1에 대해 서열번호 1, VH의 CDR2에 대해 서열번호 2 또는 서열 번호 3, VH의 CDR3에 대해 서열번호 4에 포함된 CDR1, CDR2, 또는 CDR3, 또는 이의 조합물을 포함하는 VH 폴리펩타이드를 갖고, 각각 서열번호 5, 6 및 7에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VL 폴리펩타이드를 갖는 폴리펩타이드; 또는 이의 보존적 치환되거나, 부가되거나 결실된 변이체를 대상체에 투여함을 포함한다. 하나의 구현예에서, 대상체는 ABMR에 대해 표준 치료를 받았다. 또 다른 구현예에서, 표준 치료에 대한 대상체의 반응은 비효과적이다.
또한 본원에서는 콩팥 이식체 수용자에서 만성 ABMR을 치료하고, 억제하고/하거나 이의 중증도를 감소시키기 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은 유효량의 클라자키주맙; 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편; 또는 각각 VH의 CDR1에 대해 서열번호 1, VH의 CDR2에 대해 서열번호 2 또는 서열 번호 3, VH의 CDR3에 대해 서열번호 4에 포함된 CDR1, CDR2, 또는 CDR3, 또는 이의 조합물을 포함하는 VH 폴리펩타이드를 갖고, 각각 서열번호 5, 6 및 7에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 또는 이의 조합물을 포함하는 VL 폴리펩타이드를 갖는 폴리펩타이드; 또는 이의 보존적 치환되거나, 부가되거나 결실된 변이체를 대상체에 투여함을 포함한다.
추가로 본원에서는 기관 이식을 진행하고 만성 ABMR 및 이식체 사구체병증 (TG)의 증상으로 진단되거나 이를 나타내는 대상체에서 공여자 특이적 HLA 항체를 감소시키고/시키거나 제거하기 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은 유효량의 클라자키주맙; 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편; 또는 각각 VH의 CDR1에 대해 서열번호 1, VH의 CDR2에 대해 서열번호 2 또는 서열 번호 3, VH의 CDR3에 대해 서열번호 4에 포함된 CDR1, CDR2, 또는 CDR3, 또는 이의 조합물을 포함하는 VH 폴리펩타이드를 갖고, 각각 서열번호 5, 6 및 7에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VL 폴리펩타이드를 갖는 폴리펩타이드; 또는 이의 보존적 치환되거나, 부가되거나 결실된 변이체를 대상체에 투여함을 포함한다.
또한, 본원에서는 고도로 HLA-감작화된 환자에서 기관 이식 후 ABMR을 치료하고, 억제하고/하거나 이의 중증도를 감소시키기 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은 유효량의 클라자키주맙; 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편; 또는 각각 VH의 CDR1에 대해 서열번호 1, VH의 CDR2에 대해 서열번호 2 또는 서열 번호 3, VH의 CDR3에 대해 서열번호 4에 포함된 CDR1, CDR2, 또는 CDR3, 또는 이의 조합물을 포함하는 VH 폴리펩타이드를 갖고, 각각 서열번호 5, 6 및 7에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VL 폴리펩타이드를 갖는 폴리펩타이드; 또는 이의 보존적 치환되거나, 부가되거나 결실된 변이체를 대상체에 투여하여, 고도로 HLA-감작화된 환자에서 기관 이식 후 ABMR을 치료하고, 억제하고/하거나 이의 중증도를 감소시킴을 포함한다.
추가의 구현예는 표준 치료와 순차적으로 또는 동시에 투여되는 클라자키주맙 치료를 제공한다. 예시적인 표준 치료는 정맥내 면역글로불린, 혈장분리교환술 및/또는 리툭시맙을 포함한다.
예시적인 구현예에서, 기관은 심장, 간, 폐, 췌장, 장 또는 신장 중 하나 이상이다. 하나의 구현예에서 기관은 콩팥이다.
예시적인 구현예에서, Banff 분류는 기재된 치료 방법에 대해 대상체를 선택하고, 진단하고/하거나 동정하기 위한 기준을 제공한다. ABMR (급성 ABMR 및 만성 활성 ABMR을 포함하는)의 진단을 위한 Banff 기준은 하기에 상세히 기재되어 있다. 하나의 구현예에서, 대상체는 기재된 방법의 어느 하나에서 Banff 2015 기준에 의해 정의된 ABMR 또는 cABMR을 갖는다. 콩팥 동종이식편의 예시적인 증상은 다음 중 어느 하나 이상이다: (i) 혈청 크레아티닌 및 추정된 사구체 여과율 (eGFR)에 의해 측정된 동종이식편 기능의 악화; (ii) 공여자-특이적 항체의 존재; (iii) 모세혈관염, 염증 및 보체(C4d) 침적의 생검 증거, 또는 (iv) 이의 조합.
일부 구현예에서, 클라자키주맙 치료제는 정맥내 또는 피하로 투여된다. 예시적인 구현예에서, 클라자키주맙 치료의 경우 약 20-25 mg의 용량으로 피하로 투여되고 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 동안 4주 마다 또는 매월 반복하였다. 하나의 구현예는 매월 간격으로 클라자키주맙 각각 15 내지 30mg (또는 약 25mg)의 6회 용량을 투여함에 이어서 추정된 사구체 여과율 (eGFR) 및 혈청 크레아티닌 (Sr)이 건강한 대상체 또는 ABMR 증상이 없는 이식체 수용자로부터의 생검 지수와 비교하여 개선된 경우 매월 간격으로 클라자키주맙 각각 15 내지 30mg (또는 약 25mg)의 또 다른 6회 용량을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구성 및 이점은 예를 들어, 본 발명의 구현예의 다양한 구성을 설명하는 첨부된 도면과 연계하여 하기의 발명의 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다.
예시적인 구현예는 참조 도면에서 도시된다. 본원에 기재된 구현예 및 구성은 제한적이기 보다는 설명하는 것으로 고려되어야만 것으로 의도된다.
도 1은 생검-입증된 cABMR, 이식체 사구체병증 (TG) 및 DSA+ (감작화된)을 갖는 환자를 치료하는데 있어서 클라자키주맙의 안전성 및 효능을 조사하기 위해 실시예 1에 대한 치료 프로토코를 보여주는 도식이다. 상기 연구는 신장 생검에 의해 cABMR + TG로 진단되고 진단시에 > 30cc/min의 eGFR을 갖는 환자가 입회한 개방 표지의 단일 센터 하나의-아암 연구이다. 입회된 환자에는 총 6회 용량으로 4주 (30일) 마다 클라자키주맙 25mg을 피하 투여함에 이어서 6개월 시점에서 생검하고 추가로 6개월 동안 매월 클라자키주맙을 계속 투여하였다. 12개월 치료요법 후, 환자는 격월로 클라자키주맙 25mg을 피하 투여하는 장기 연장 (LTE)에 입회될 수 있다. 환자는 DSA 상대적 강도 스코어(RIS) (어떠한 DSA가 없는 경우 RIS = 0; 약한 DSA 수준, 즉, ≤ 5000 MFI인 경우 RIS = 2; 중등 DSA 수준, 즉 5000-104MFI인 경우 RIS = 5; 강한 DSA 수준, 즉, = >104 MFI인 경우 RIS=10), 신장 기능, CRP 수준, 및 T-조절 (Treg) 세포 반응에 대해 모니터링하였다. 도 1에서, *는 cABMR을 갖는 환자가 연구로 입회 전에 다른 치료요법 (예를 들어, 펄스 스테로이드, PLEX 및 항-CD20(예를 들어, 리툭시맙))으로 치료받을 수 있음을 지칭한다. 이전 치료를 받은 모든 환자들은 이들 치료요법에 대해 부적절한 반응을 보여주었고 따라서 상기 연구로의 입회시 제공된다. 연구에 입회된 환자들은 클라자키주맙에 대한 동의 적어도 1개월 전에 초기 표준 치료요법을 완수해야만 한다. IVIG를 투여받은 환자들은 마지막 투여로부터 적어도 3일에 연구에 입회되도록 하였고; ^ 프로토콜 생검은 제2 라운드의 투여를 받은 자들에서만 365일째에 수행되도록 하고; 1은 환자가 제2 라운드의 투여를 받은 경우 365일째에 수집하였고; 2는 환자가 제2 라운드의 투여를 받은 경우 0, 270, 330 및 365일째에 수집하였다. 기준선은 -15일로서 고려된다.
도 2는 클라자키주맙의 6개월 투여 전 및 후에 상기 연구에서 8명 환자의 계산된 Banff 스코어를 보여주는 막대 그래프이다.
도 3a는 상이한 시점에서 상기 연구의 모든 8명의 환자의 DSA 수준의 상대적 강도 스코어의 합계 및 평균 둘다의 정량을 보여주는 그래프이다(병력적 기준선 수준, 상기 연구 직전, 클라자키주맙 투여의 3개월 시점에서 및 클라자키주맙 투여의 6개월 시점에서 기준선 수준). 도 3b는 다양한 시점에서 DSA가 강하거나, 중등, 또는 약하거나 부재인 환자의 수를 보여주는 그래프이다(병력적 기준선 수준, 상기 연구 직전, 클라자키주맙 투여의 3개월 시점에서 및 클라자키주맙 투여의 6개월 시점에서 기준선 수준).
도 4a-4o는 이식 후 다양한 시점에서 측정된 혈청 사이토킨의 관계를 보여준다. 도 4a-4e는 급성 거부의 생검을 갖지 않은 환자들 (채워진 점)에 비해, 급성 거부 (AR)(채워지지 않은 원형)를 보여주는 생검을 갖는 환자들에 대한 혈청 사이토킨(각각 sCr, IL-6, IL-10, IL-17A 및 IFN-γ)을 보여준다. 나타낸 바와 같이, IL-6 수준은 정지 동종이식편을 갖는 환자에서 매우 낮다. 도 4f-4j는 세포 매개된 거부 (“CMR”, 채워지지 않는 원형)을 갖는 것과 비교하여 항체 매개된 거부 (“AMR”, 채워진 점)을 갖는 환자들에 대한 혈청 사이토킨(각각 sCr, IL-6, IL-10, IL-17A 및 IFN-γ)을 보여준다. X 축은 생검 전, 생검 시 및 생검 후 시간을 보여준다. IL-6 수준은 ABMR의 치료와 함께 감소하는 것으로 나타난다. 도 4k-4o는 동종이식편 거부를 보여주지 않는 생검을 갖는 환자에서 사이토킨 수준(각각 sCr, IL-6, IL-10, IL-17A 및 IFN-γ)을 보여준다(“CNI”는 칼시뉴린 억제제를 지칭한다). 상기 데이터는 혈청 IL-6 수준의 상승이 항체 손상에 의해 매개되는 동종이식편 기능부전에 대한 조기 마커로서 사용될 수 있음을 지적한다.
도 5a는 세포 거부를 갖는 환자(CMR, n = 12) 기원의 조직의 거부가 없는 이식체의 정상 콩팥 조직 (본래의, n=6) 및 항체 매개된 거부를 갖는 환자 기원의 생검(ABMR, n = 11)의 염색의 대표적 현미경 이미지를 보여준다. 세포 매개된 거부 및 정상 조직과 비교하여 ABMR의 생검에는 수많은 IL-6+ 세포가 있다. 도 5b는 다른 진단과 비교하여 ABMR 생검의 보다 큰 분석으로부터의 데이터를 보여준다. 외형측정 스캐닝 분석은 ABMR을 갖는 생검에서 IL-6 발현에서 상당한 증가를 보여준다.
도 6a 및 6b는 활성/만성 ABMR을 갖는 환자에서 클라자키주맙 (CLZ) 전 및 후에 수득된 혈청에서 염증 사이토킨 및 수용체 수준을 도시한다. 도 6a는 IL-6, IL-10, 인터페론 감마 (IFNγ), 및 IL-17A의 수준을 도시하고, 도 6b는 가용성 인터류킨-6 수용체 (sIL-6R) 및 가용성 gp130 (sgp130)의 수준을 도시한다.
도 7은 클라자키주맙 전 및 후 C-반응성 단백질을 도시한다.
도 8은 활성/만성 ABMR을 갖는 환자에서 클라자키주맙 (claza) 전 및 후에 수득된 혈장에서 IgG 서브부류의 수준을 도시한다. Claza 전 ABMR을 갖는 8명의 환자에서 claza 전 및 후 (claza 후 0, 3 및 6M)에 수득된 혈장에서 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 수준은 ELISA에 의해 측정하였다. 8명의 환자 중, 1명의 환자 (ShikhaleevD)에 claza의 1차 투여 바로 전 IVIG 주입을 받았고 상기 환자로부터의 결과는 Ig 수준 분석으로부터 배제하였다. IgG 1 및 IgG2 수준은 claza 후 6개월에 상당히 감소하였고 IgG3 및 IgG4 수준은 상당히 변화하지 않았다. IgG3 감소는 claza-처리된 환자에서 관찰되지 않았다. Claza 후 총 IgG 수준의 감소와 함께, claza는 B 세포 성장 인자인 IL-6의 차단을 통해 유사하게 IgG 생성을 감소시킨다.
도 9는 claza 생검 SH2D1B+CCL3+KLRF1 전 및 후에 ABMR 생검 유전자 스코어를 도시한다.
도 10은 cABMR 환자에서 클라자키주맙 치료 전 및 후 eGFR을 도시한다.
도 11은 클라자키주맙 (항-IL-6) 전 eGFR 및 후 12M을 도시한다.
도 12는 IL-6이 B-세포 활성화 및 항체-생성 형질 세포로의 분화를 구동시킴을 보여준다.
도 13은 다양한 시점에서 환자의 DSA의 평균 형광성 밀도의 수준을 도시한다(병력적 값, 클라자키주맙 연구 바로 전, 연구 6개월, 연구 12개월 및 연구 18개월의 기준선 값).
도 14는 다양한 시점 (연구의 0-개월, 6-개월, 12-개월 및 18-개월에서)에서 환자의 eGFR의 수준을 도시한다.
본원에 인용된 모든 참조문헌은 이들의 전문이 완전하게 제시된 바와 같이 참조로 인용된다. 달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 문헌(참조: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3 rd ed., Revised, J. Wiley & Sons (New York, NY 2006); March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 7 th ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2013); and Sambrook and Russel, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4 th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2012)은 당업자에게 본원에 사용된 많은 용어에 대한 일반 지침을 제공한다. 항체를 제조하는 방법에 대한 문헌에 대해서는, 문헌(D. Lane, Antibodies: A Laboratory Manual 2 nd ed. (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor NY, 2013); Kohler and Milstein, (1976) Eur. J. Immunol. 6: 511; Queen et al. U. S. Patent No. 5,585,089; and Riechmann et al., Nature 332: 323 (1988); U.S. Pat. No. 4,946,778; Bird, Science 242:423-42 (1988); Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883 (1988); Ward et al., Nature 334:544-54 (1989); Tomlinson I. and Holliger P. (2000) Methods Enzymol, 326, 461-479; Holliger P. (2005) Nat. Biotechnol. Sep;23(9):1126-36)을 참조한다.
당업자는 본원 발명의 수행에 사용될 수 있는 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 재료를 인지한다. 실제로, 본 발명은 어떠한 방식으로든지 기재된 방법 및 재료로 제한되지 않는다. 본 발명의 목적을 위해, 하기의 용어는 하기에 정의된다.
“대상체” 또는 다양한 구현예에서, “이식체 수용자”는 사람 또는 동물을 의미한다. 일반적으로 동물은 척추동물, 예를 들어, 영장류, 설치류, 가정용 동물 또는 게임 동물이다. 영장류는 침팬지, 시노몰로구스 몽키, 스파이더 몽키 및 마카쿠에, 예를 들어, 레서스를 포함한다. 설치류는 마우스, 래트, 우드척, 페렛, 토끼 및 햄스터를 포함한다. 가정용 및 게임 동물은 소, 말, 돼지, 사슴, 바이손, 버팔로, 고양잇과 종, 예를 들어, 가정용 고양이, 및 개과의 종, 예를 들어, 개, 여우, 늑대를 포함한다. 용어 “환자”, “개체” 및 “대상체”는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 하나의 구현예에서, 대상체는 포유류이다. 상기 포유류는 사람, 비-사람 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 말 또는 소를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 사람이다. 추가로, 본원에 기재된 방법을 사용하여 가정용 동물 및/또는 애완 동물을 치료할 수 있다.
“HLA-감작화된 (HS) 환자”는 일반적으로 이의 계산된 패널 반응성 항체 (cPRA) 또는 유사하게 교차-일치 비상용성 공여자 퍼센트가 ≥50%이고, 다양한 구현예에서 또한 LIMINUX 비드 기술 및 감작화 사건의 병력 (이전 이식, 수혈 및/또는 임신)을 사용하여 입증할 수 있는 DSA를 갖는 환자를 언급한다. HLA 특이적 항체의 존재는 HLA 타입 공여자 패널 기원의 세포에 대한 또는 고체 지지체에 부착된 가용화된 HLA 항원에 대해 환자 혈청을 시험함에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, HLA-감작화된 환자는 이의 cPRA가 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50% 이상인 환자를 언급한다. 다양한 양상에서, HLA-감작화된 환자는 이의 cPRA가 50% 이상인 환자를 언급한다. 양성 교차일치 (+CMX)는 잠재적 수용자의 혈청에서 공여자 특이적 동종항체 (DSA)의 존재를 지적한다.
Banff 분류 시스템은 이식체 진단에 사용될 수 있다. 이식체는 무엇 보다 콩팥, 췌장, 간, 심장, 폐 또는 혈관화된 복합 동종이식편일 수 있다. 예를 들어, 신장 동종이식편에 대해, 항체 매개된 거부 (ABMR), T 세포 매개된 반응(TCMR), 및 혼합 거부에 관한 진단은 상이한 양상 또는 구성을 가질 수 있다. 일부 양상에서, 이식체(들)의 ABMR을 갖는 대상체들은 드 노보 DSA와 함께 고도로 감작화되어 있지 않다. 다른 양상에서, 이식체(들)의 ABMR을 갖는 대상체들은 고도로 감작화되어 있다. 다양한 구현예에서, 비-항-HLA DSA는 단독으로 또는 항-HLA DSA와 함께 동종이식편 손상을 생성할 수 있다. 따라서, 일부 양상에서, ABMR은 ABMR 관련 병리, 즉, 마이크로순환계 염증, C4d 침적 및 DSA 연합 유전자 세트의 증가된 발현의 존재 또는 부재하의 혈관염을 기준으로 진단되고; 다른 양상에서, ABMR 관련 병리를 기준으로 하는 ABMR 진단은 DSA의 문헌 보고/입증을 수반한다.
Banff 2015 분류는 6개 카테고리로 나누고, 여기서, 카테고리 1은 정상 생검 또는 비특이적 변화이고, 카테고리 2는 거부 증거 없이 급성/활성 ABMR, 만성 활성 ABMR 및 C4d 앰색을 포함하는 항체 매개된 변화이고, 카테고리 3은 급성 TCMR로 의심되는 것을 포함하는 경계선 변화이고, 카테고리 4는 급성 TCMR 및 만성 활성 TCMR을 포함하는 TCMR이고, 카테고리 5는 간질 섬유증 및 관상 위축이고, 카테고리 6은 급성 또는 만성 거부에 의해 유발될 것으로 고려되지 않는 다른 변화를 포괄한다. 최신 Banff 2015 분류에 따르면, 만성 활성 ABMR (cABMR)은 모든 3개의 구성(A, B 및 C)을 포함한다: A) (a1) 단지 EM에 의해서만 자명한 변화 (cg1a)를 포함하는 만성 혈전성 미세혈관병증에 증거가 없는 경우 TG (cg>0)(cg1a); (a2) 중증의 세관주변 모세관 기저막 다층화; (a3) 다른 원인을 배제한, 경화증 내막 내 백혈구가 동맥 관여와 함께 생검 입증된 TCMR의 이전 병력이 없는 경우 만성 ABMR을 선호하지만 요구되지 않는 새로운 발병의 동맥 내막 섬유증 중 하나 이상을 포함하는 만성 조직 손상의 증거 병력; B) (b1) 세관주변 모세관에서 선형 C4d 염색; (b2) 급성 TCMR, 경계선 침투물 또는 감염의 존재하에 ptc ≥ 2만으로는 충분하지 않고 g가 ≥ 1이어야 하지만 적어도 증등 미세혈관 염증 ([g + ptc] ≥ 2); (b3) 내피 손상을 지적하는 생검 조직에서 유전자 전사체의 증가된 발현 중 적어도 하나를 포함하는 혈관 내피와의 현재/최근 항체 상호작용의 증거; 및 C) DSA (HLA 또는 기타 항원)의 혈청학적 증거. 일반적으로 기준 A 및 B를 충족하는 것을 기초로 ABMR이 의심되는 생검은 용이해진 DSA 시험을 촉발해야 한다. 최신 Banff 2015 분류에 따르면, 급성/활성 ABMR은 모든 3개의 구성 (D, E 및 F)을 갖는다: D) (d1) 미세혈관 염증(재발성 또는 드 노보 사구체신염의 부재하에 g >0, 및/또는 ptc >0); (d2) 내막 또는 벽경유 동맥염 (v >0); (d3) 임의의 다른 원인의 부재하에 급성 혈전증 미세혈관병증; (d4) 임의의 다른 명백한 원인의 부재하에 급성 관형 손상 중 하나 이상을 포함하는 급성 조직 손상의 병력적 증거; E) (e1) 세관주변 모세관에서 선형 C4d 염색; (e2) 급성 TCMR, 경계선 침투물 또는 감염의 존재하에 ptc ≥ 2만으로는 충분하지 않고 g가 ≥ 1이어야 하지만 적어도 증등 미세혈관 염증 ([g + ptc] ≥ 2); (e3) 내피 손상을 지적하는 생검 조직에서 유전자 전사체의 증가된 발현 중 적어도 하나를 포함하는 혈관 내피와의 현재/최근 항체 상호작용의 증거; 및 F) DSA (HLA 또는 기타 항원)의 혈청학적 증거. “cg”: 사구체 이중 윤곽; “ci”: 간질 섬유증; “ct”: 관상 위축; “cv”: 혈관 섬유성 내막 비후; “g”: 사구체염; “i”: 염증; “ptc”: 세관주변 모세관염; “t”: 세뇨관염; “ti”: 전체 염증; “v”: 내막 동맥염. 분명히 Banff 기준은 해마다 업데이트될 수 있지만, 본원에서의 방법은 ABMR이 당대 Banff 표준에 따라 진단되는 경우, 본원에 기재된 바와 같이 환자에 대해 사용될 수 있다.
이식체 사구체병증(TG)은 형태학적 병변이고, 면역 복합체 침적물의 부재하에 광학 현미경 또는 전자 현미경에 의한 사구체 기저막의 복제/다중층화를 특징으로 한다. 이식체 사구체병증은 병력학적 또는 초미세구조 변경의 형태학적 기재이다. 다중 병리생리학적 기전은 상기 병변의 발생을 유도하고 모두 만성의 반복적 내피 세포 손상과 관련된다.
용어 “치료한다”, “치료”, “치료하는” 또는 “개선”은 치료학적 치료를 언급하고, 여기서, 상기 목적은 질환 또는 장애 이와 연관된 병태의 진행 또는 증증도를 역행시키거나, 완화시키거나, 개선시키거나, 억제하거나 서행시키거나 정지시키는 것이다. 용어 “치료하는”은 병태, 질환 또는 장애의 적어도 하나의 부작용 또는 증상, 예를 들어, 암 악액질로부터 비롯된 체중 손실 또는 근육 손실을 감소시키거나 완화시킴을 포함한다. 치료는 일반적으로 하나 이상의 증상 또는 임상적 마커가 감소된 경우 “효과적”이다. 대안적으로, 치료는 질환의 진행이 감소되거나 중단된 경우 “효과적”이다. 즉, “치료”는 증상 또는 마커의 개선 뿐만 아니라 치료의 부재하에 예상되는 증상의 진행 또는 악화의 중단을 포함한다. 이롭거나 목적하는 임상적 결과는 하나 이상의 증상(들)의 완화, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 서행, 질환 상태의 개선 또는 경감, 및 차도 (부분적이거나 전체적이든), 검출될 수 있는지 또는 검출될 수 없는지를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한 용어 질환의 “치료”는 질환의 증상 또는 부작용으로부터 완화 (완화적 치료를 포함하는)를 제공함을 포함한다.
용어 “투여하는”은 본원에 기재된 바와 같은 제제를 목적하는 부위에 제제의 적어도 부분적 위치화를 유도하는 방법 또는 경로에 의해 대상체에 위치시킴을 언급한다.
용어 “항체”는 온전한 면역글로불린 또는 Fc (결정화될 수 있는 단편) 영역을 갖는 모노클로날 또는 폴리클로날 항원-결합 단편 또는 본원에서 “Fc 단편” 또는 “Fc 도메인”으로서 언급되는, Fc 영역의 FcRn 결합 단편을 언급한다. 항원-결합 단편은 재조합 DNA 기술 또는 온전한 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성될 수 있다. 항원 결합 단편은 특히 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, dAb, 및 상보성 결정 영역 (CDR) 단편, 단일쇄 항체(scFv), 단일 도메인 항체, 키메라 항체, 디아바디(diabodies), 및 폴리펩타이드에 특이적 항원 결합을 부여하기에 충분한 적어도 일부의 면역글로불린을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. Fc 도메인은 2개 또는 3개 부류의 항체에 기여하는 2개의 중쇄의 일부를 포함한다. Fc 도메인은 재조합 DNA 기술 또는 온전한 항체의 효소적 절단(예를 들어, 파파인 절단)에 의해 또는 화학적 절단을 통해 생성될 수 있다. 항체는 키메라, 사람화된 또는 사람 항체일 수 있다. 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체일 수 있다. 일부 양상에서, 본원의 항체는 이펙터 기능, 반감기, 단백질용해 또는 글리코실화 중 적어도 하나를 변경하도록 변형된 영역을 갖는다.
용어 “항체 단편”은 일반적으로 온전한 항체의 항원 결합 부위를 포함함에 따라서 항원에 결합하는 능력을 보유한 온전한 항체의 단지 일부를 포함하는 단백질 단편을 언급한다. 본원의 정의에 의해 포괄되는 항체 단편의 예는 다음을 포함한다: (i) VL, CL, VH 및 CH1 도메인을 갖는 Fab 단편; (ii) CH1 도메인의 C-말단에서 하나 이상의 시스테인 잔기를 갖는 Fab 단편인 Fab’ 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인을 갖는 Fd 단편; (iv) VH 및 CH1 도메인 및 CH1 도메인의 C-말단에서 하나 이상의 시스테인 잔기를 갖는 Fd’ 단편; (v) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인을 갖는 Fv 단편; (vi) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편; (vii) 단리된 CDR 영역; (viii) 힌지 영역에서 디설파이드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab’ 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab’)2 단편; (ix) 단일쇄 항체 분자(예를 들어, 단일쇄 Fv; scFv); (x) 동일한 폴리펩타이드 쇄 내에서 경쇄 가변 도메인 (VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 “디아바디”; (xi) 상보성 경쇄 폴리펩타이드와 함께 한쌍의 항원 결합 영역을 형성하는 한쌍의 탠덤 Fd 분절(VH-CH1-VH-CH1)을 포함하는 “선형 항체”. 항체 또는 항체 단편은 scFv, 카멜바디(camelbodies), 나노바디(nanobodies), IgNAR (상어로부터 유래된 단일쇄 항체) 및 Fab, Fab’ 또는 F(ab’)2 단편일 수 있다.
본원에 기재된 방법의 다양한 양상은 항체 또는 폴리펩타이드의 변이체, 유도체 또는 유사체를 포함한다. 일반적으로, 항체 또는 폴리펩타이드의 변이체는 보존성 치환, 부가 및 결실 중 하나 이상을 포함한다. 폴리펩타이드 또는 항체의 보존성 치환, 부가 또는 결실은 본래의 폴리펩타이드 또는 항체와 비교하여 아미노산 서열에서의 변화를 언급하고, 이는 본래의 항체 또는 폴리펩타이드와 비교하여, 기능적 활성 또는 결합 친화성에서 적어도 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일성, 또는 기능적 활성 또는 결합 친화성에서 적어도 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%, 또는 기능적 활성 또는 결합 친화성에서 105%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290% 또는 300% 이상으로 많은 것을 보유하도록 한다. 예를 들어, 서열번호 1 내지 7 중 어느 하나의 보존적으로 치환되거나, 부가되거나 결실된 변이체는 동일성에서 4, 3, 2 또는 1개 미만의 아미노산 차이를 유도하고/하거나 본래의 서열과 비교하여 IL-6에 대한 기능적 활성 또는 결합 친화성의 적어도 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%(또는 105%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290% 또는 300% 이상으로 많은)를 유도한다.
“선택적으로 결합한다” 또는 “특이적으로 결합한다”는 본원에 기재된 항체 또는 이의 항체 단편이 KD 10-5 M (10000 nM) 이하, 예를 들어, 10-6 M, 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M 이하로 세포-표면 상에 존재하는 분자와 같은 표적에 결합하는 능력을 언급한다. 특이적 결합은 예를 들어, 폴리펩타이드 제제의 친화성 및 결합가 및 폴리펩타이드 제제의 농도에 의해 영향받을 수 있다. 당업자는 본원에 기재된 폴리펩타이드 제제가 적합한 세포 결합 검정에서 폴리펩타이드 제제의 적정과 같은 임의의 적합한 방법을 사용하여 표적에 선택적으로 결합하는 적절한 조건을 결정할 수 있다.
“비효과적인” 치료는 대상체에 치료제가 투여되는 경우 증상에서 5% 미만의 개선을 언급한다. 청구 범위에서 구체적으로 제공된 경우, 비효과적인 치료는 증상에서 1%, 2%, 3%, 4%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10% 미만의 개선을 언급할 수 있다.
“부작용”이란 귀속 여부와 상관 없이 연구 의약품 (IMP) 또는 다른 프로토콜-부과 중재의 사용과 일시적으로 연관된 모든 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후, 증상 또는 질환이다. 따라서, 부작용은 의약품의 용도와 일시적으로 연관된, 임의의 바람직할 수 없고 의도되지 않은 징후 (비정상적 연구 발견을 포함하는), 증상 또는 질환, 상기 의약품과 관련된 것으로 고려되거나 고려되지 않는 지의 여부일 수 있다. 수술 과정은 부작용이 아니고; 이들은 수술을 요구하는 병태에 대한 치료학적 대책이다. 그러나, 수술이 요구되는 병태는 발생하는 경우 또는 실시예에 나타낸 바와 같이 연구 동안에 검출되는 경우 부작용이다. 계획된 수술 대책 및 이들 대책을 유도하는 병태(들)은 병태(들)이 연구 치료 개시 전에 공지된 경우 부작용이 아니다. 후자 경우에, 병태는 의학적 병력으로서 보고되어야만 한다. 부작용(AE)은 (1) AE 보고 기간 전에 존재하지 않는 클라자키주맙 주입과 연관된 징후 또는 증상을 포함하는, 프로토콜 특정 AE 보고 기간 동안에 나타난 대상체에서 이전에 관찰되지 않은 AE; (2) 프로토콜-규정된 중재 (예를 들어, 신장 프로토콜 생검)의 결과로서 일어나는 합병증; (3) 임의의 경우, 수행되는 치료 또는 다른 프로토콜 규정된 중재 없이 의약 세척 제거와 연관된 연구 치료 할당 전에 발생한 AE; (4) 프로토콜-특정된 AE 보고 기간 동안에 중증도 또는 빈도에서 악화되거나 특징이 변화된 것으로 연구자에 의해 판단된 기존의 의학적 병태(연구되는 병태 이외의 다른)를 포함한다.
부작용은 하기의 기준이 충족되는 경우 중증의 부작용 (SAE)으로서 분류되어야만 한다: (1) 사망 유도 (즉, AE가 실제로 사망을 유발하거나 유도함); (2) 생명 위협 (즉, 연구자의 견해에서 AE가 대상체를 사망 직전의 위험에 있도록 하고, 이것은 보다 중증 형태로 발생하여 사망을 유발할 수 있는 AE를 포함하지 않는다); (3) 입원 환자의 입원을 필요로 하거나 연장하는 경우; (4) 지속적이거나 상당한 불능/무능력 초래 (즉, AE가 정상적인 생활 기능을 수행하는 대상체의 능력에 상당한 지장을 초래); (5) IMP에 노출된 산모에게서 태어난 신생아/유아에게 선천적 기형/선천적 결함 발생; 또는 (6) 의학적 판단에 따라 연구자가 중대한 의학적 사건으로 간주됨(예를 들어, 대상체를 위험에 처하게할 수 있거나 위에 나열된 결과 중 하나를 예방하기 위해 의학적/외과적 개입이 필요할 수 있음).
“기존의 병태”는 연구 개시 시점에 존재하는 병태이다. 연구 동안에 악화되는 기존의 병태는 부작용으로 간주된다. 기존의 병태는 병태의 빈도, 강도 또는 특징이 연구 기간 동안에 악화되는 경우 부작용으로서 기록되어야 한다.
하기의 기준 중 어느 하나를 충족하는 “비정상적 시험 발견”은 부작용으로서 간주되어야 한다:
시험 결과는 수반되는 증상과 연관된다;
시험 결과는 추가의 진단 시험 또는 의학적/수술적 중재를 필요로 한다;
시험 결과는 연구 치료 투여에서의 변화 (예를 들어, 용량 변형, 방해 또는 영구적 중단) 또는 동시 약물 치료 (예를 들어, 부가, 방해 또는 중단) 또는 동시 의약 처치 또는 치료요법에서 임의의 다른 변화를 유도한다;
시험 결과는 중증의 부작용의 정의에 포함된 임의의 결과를 유도한다(주지사항: 이것은 중증의 부작용으로서 보고된다);
시험 결과는 연구자에 의한 부작용으로서 간주된다.
참조 범위를 벗어나 있고 기준 중 하나를 충족하지 못하는 연구 결과는 부작용으로서 보고되지 말아야 한다. 상기 병태의 부재하에 비정상적 시험의 반복은 부작용으로서 간주되지 않는다. 오류인 것으로 결정된 임의의 비정상적 시험은 부작용으로서의 보고를 요구하지 않는다.
용어 “통계학적으로 유의적인” 또는 “유의적으로”는 차이가 있는 통계학적 증거를 언급한다. 귀무가설이 실제로 사실인 경우 귀무가설을 거절할 결정 가능성으로서 정의된다. 결정은 흔히 p-값을 사용하여 내려진다.
클라자키주맙 및 사용 방법
급성 ABMR, 만성 활성 ABMR, 또는 TG를 갖는 만성 활성 ABMR으로 진단되거나 징후를 나타내는 환자에서 이식 결과를 치료하거나, 이의 중증도를 감소시키거나 이식을 개선시키기 위한 방법이 제공되고, 여기서, 일부 구현예에서 환자는 고도로 감작화되어 있고 다른 구현예에서 비-감작화되어 있다. 다양한 구현예에서의 방법은 유효량의 클라자키주맙, 또는 클라자키주맙 또는 클라자키주맙의 상보성-결정 영역 (CDR)과 적어도 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 상동성(동일성)을 공유하거나 클라자키주맙 또는 이의 상보성 결정 영역 (CDR)과 비교하여, IL-6으로의 결합 능력의 또는 기능적 활성의 적어도 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%를 보유하는 유효량의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여함을 포함한다.
급성 ABMR, 만성 활성 ABMR, 또는 만성 활성 ABMR 및 TG의 징후로 진단되거나 보여주는 이식체 수용자에서 공여자 특이적 항체를 감소시키기 위한 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 유효량의 클라자키주맙, 또는 클라자키주맙 또는 클라자키주맙의 상보성-결정 영역 (CDR)과 적어도 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 상동성을 공유하거나 클라자키주맙 또는 이의 상보성 결정 영역 (CDR)과 비교하여, IL-6으로의 결합 능력의 또는 기능적 활성의 적어도 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%를 보유하는 유효량의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여함을 포함한다..
클라자키주맙은 인터류킨-6을 표적화하는 당화된 사람화된 (토끼 모계 항체로부터) 모노클로날 항체이다. 클라자키주맙의 펩타이드 서열 및 구조적 정보는 IMGT/mAb-db record #414로부터 가용하다. BLAST 펩타이드 서열 분석은 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제8,062,864호에 청구된 펩타이드와 동일하게 일치함을 밝힌다. 클라자키주맙 및 이의 변이체의 추가의 기재는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제7,935,340호에 나타나 있고, 이의 항체 또는 항체 단편은 일부 구현예에서 동종이식편 이식을 필요로 하거나 이식을 진행한 대상체에서 ABMR 또는 cABMR을 치료하기 위해 본원에 기재된 방법에 사용된다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 클라자키주맙 또는 항체 또는 항체 단편은 각각 서열번호 1 (VH의 CDR1에 대해), 서열번호 2 또는 서열번호 3 (VH의 CDR2에 대해), 서열번호 4 (VH의 CDR3에 대해)에 포함된 CDR1, CDR2 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VH의 폴리펩타이드를 갖고 각각 서열번호 5, 6 및 7에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 VL 폴리펩타이드를 갖는다. 항-사람 IL-6 항체는 서열번호 8, 9 또는 10에 포함된 가변 중쇄, 및 서열번호 11 또는 12에 포함된 가변 경쇄를 포함한다.
Asn-Tyr-Tyr-Val-Thr (서열번호 1)
Ile-Ile-Tyr-Gly-Ser-Asp-Glu-Thr-Ala-Tyr-Ala-Thr-Trp-Ala-Ile-Gly (서열번호 2)
Ile-Ile-Tyr-Gly-Ser-Asp-Glu-Thr-Ala-Tyr-Ala-Thr-Ser-Ala-Ile-Gly (서열번호 3)
Asp-Asp-Ser-Ser-Asp-Trp-Asp-Ala-Lys-Phe-Asn-Leu (서열번호 4)
Gln-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Asn-Asn-Glu-Leu-Ser (서열번호 5)
Arg-Ala-Ser-Thr-Leu-Ala-Ser (서열번호 6)
Gln-Gln-Gly-Tyr-Ser-Leu-Arg-Asn-Ile-Asp-Asn-Ala (서열번호 7).
가변 중쇄 서열은 서열번호 8에 제시되어 있다 - METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNY YVTWVRQAPGKGLEWIGIIYGSDETAYATWAIGRFTISKTSTTVDLKMTS LTAADTATYFCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS
SKSTSGGTAALGCLVK.
치환된 가변 중쇄 서열은 서열번호 9에 제시되어 있다 - EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWVGIIYGSDETAYATWAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSDWDAKFNL.
또 다른 치환된 가변 중쇄 서열은 서열번호 10에 제시되어 있다 - EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWVGIIYGSDETAYATSAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSDWDAKFNL.
가변 경쇄 서열은 서열번호 11에 제시되어 있다 - MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASQS INNELSWYQQKPGQRPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDL ECADAATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNN.
치환된 가변 경쇄 서열은 서열번호 12에 제시되어 있다 - IQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSINNELSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSLRNIDNA.
클라자키주맙은 4pM의 친화성으로 사람 IL-6에 결합하는 유전학적으로 가공된 사람화된 면역글로불린 G1 (IgG1) 항체이다. IL-6 단독 (전형적 신호전달을 측정하기 위해) 및 IL-6 및 sIL-6R의 조합물 (트랜스-신호전달을 측정하기 위해)에 응답하는 신호전달 및 세포 기능에 대한 다중 검정을 사용하여, 클라자키주맙이 세포 증식, 분화, 활성화, 면역글로불린의 B-세포 생성, 및 급성기 단백질 (C-반응성 단백질 [CRP] 및 피브리노겐)의 간세포 생성과 같은 세포 기능 뿐만 아니라 신호 전달인자 및 전사 3의 활성화 인자(STAT3)에 의한 측정시 강력하고 IL-6-유도된 신호전달의 완전한 길항제임이 입증되었다. 추가로, 클라자키주맙은 IL-6-유도된 세포 증식의 경쟁적 길항제인 것으로 나타났다. 클라자키주맙은 류마티스성 관절염을 갖는 환자에서 평가되었지만, 임의의 병태에 대해 이는 아직 FDA에 의해 승인되지 않았다. 출원인의 발명 전에, 비상용성 (HLAi) 이식체를 대기하는 HS 환자에서 또는 항체 매개된 거부의 치료를 위해 클라자키주맙에 대한 정보가 없었다.
IL-6은 염증 및 T 세포, B 세포 및 형질 세포의 발달, 성숙화 및 활성화를 조절하는 주요 사이토킨이다. 과도한 IL-6 생성은 비조절된 항체 생성 및 자가면역을 특징으로 하는 다수의 질환과 연관되어 있다. IL-6/IL-6R 상호작용은 동종면역력의 동물 모델에 나타낸 바와 같이 동종항체 생성을 위해 중요하다. 항-IL-6R 모노클로날과 이들 상호작용의 차단은 동종항체의 상당한 감소, 비장 및 골수 형질 세포에 의한 항체 생성, 형질 세포 항-HLA 항체 생성의 직접적인 억제 및 T-여포 (Tfh) 세포의 억제와 함께 Treg 세포의 유도를 유발한다. 따라서, IL-6은 T-세포 면역력을 형성하고 병원성 IgG 생성을 위해 강력한 자극제이다.
다양한 구현예는 대상체에서 공여자-특이적 항체 (예를 들어, 공여자 특이적 HLA 항체)를 감소시키고 만성 ABMR, TG와 조합된 만성 ABMR 또는 기관 이식체의 급성 ABMR을 치료하거나 감소시키기 위한 방법을 제공하고, 여기서, 상기 방법은 유효량의 클라자키주맙; 이의 항원 결합 단편; 또는 각각 VH의 CDR1에 대해 서열번호 1, VH의 CDR2에 대해 서열번호 2 또는 서열 번호 3, VH의 CDR3에 대해 서열번호 4에 포함된 CDR1, CDR2, 또는 CDR3, 또는 이의 조합물을 포함하는 VH 폴리펩타이드를 갖고, 각각 서열번호 5, 6 및 7에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VL 폴리펩타이드를 갖는 폴리펩타이드를 대상체에 투여함을 포함한다. 이들 방법의 일부 구현예는 패널 반응성 항체(cPRA) 또는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 또는 70%의 유사한 교차-일치 비상용성 공여자의 퍼센트를 계산함에 의해 특징 분석된 바와 같이 고도로 감작화된 대상체를 선택함을 추가로 제공한다. 하나의 구현예에서, 상기 방법은 cPRA 또는 적어도 50%의 유사 교차-일치 비상용성 공여자의 퍼센터를 갖는 것으로 특징 분석된 고도의 민감성인 대상체를 선택함을 추가로 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예는 대상체에서 공여자-특이적 항체 (예를 들어, 공여자 특이적 HLA 항체)를 감소시키고 만성 ABMR, TG와 조합된 만성 ABMR, 또는 이식된 동종이식편(들)의 급성 ABMR을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 IL-6에 결합할 수 있고, 클라자키주맙의 하나 이상의 CDR에서 또는 서열번호 1 내지 7에 제시된 하나 이상의 아미노산 서열에서 보존성 치환, 부가 및/또는 결실을 포함하는 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 폴리펩타이드를 투여함을 포함한다. 하나의 양상에서, 보존성 치환, 부가 및/또는 결실은 클라자키주맙의 CDR 또는 서열번호 1 내지 7 중 어느 하나에 제시된 CDR과 동일성에서 4, 3, 2 또는 1개 미만의 아미노산 차이를 유도한다. 또 다른 양상에서, 보존성 치환, 부가 및/또는 결실은 클라자키주맙의 CDR 또는 서열번호 1 내지 7 중 어느 하나에 제시된 CDR과 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일성/상동성을 유도한다. 여전히 또 다른 양상은 클라자키주맙의 IL-6으로의 결합 능력의 또는 클라자키주맙의 기능적 활성의 적어도 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 유도하는 보존성 치환, 부가 및/또는 결실을 제공한다. 하나의 양상은 클라자키주맙의 것과 비교하여 IL-6로의 결합 능력의 또는 클라자키주맙의 기능적 활성의 105%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290% 또는 300% 이상을 부여하는 보존성 치환, 부가 및/또는 결실을 제공한다. 이들 방법의 추가의 구현예는 서열번호 8, 9 또는 10에서 가변 중쇄 및 서열번호 11 또는 12에서 가변 경쇄를 포함하는 유효량의 항-사람 IL-6 항체 또는 항체 단편을 이를 필요로 하거나, 만성 ABMR, TG와 조합된 만성 ABMR 또는 급성 ABMR로 진단되거나 이들의 징후를 나타내는 대상체에 투여함을 제공한다.
다양한 구현예는 사람 대상체에서 콩팥 이식 후 ABMR을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키고 임의로 공여자-특이적 HLA 항체를 감소시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 IVIG 및 유효량의 클라자키주맙; 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편; 또는 각각 VH의 CDR1에 대해 서열번호 1, VH의 CDR2에 대해 서열번호 2 또는 서열 번호 3, VH의 CDR3에 대해 서열번호 4에 포함된 CDR1, CDR2, 또는 CDR3, 또는 이의 조합물을 각각 포함하는 VH 폴리펩타이드를 갖고, 각각 서열번호 5, 6 및 7에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VL 폴리펩타이드를 갖는 폴리펩타이드를 투여함을 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예는 사람 대상체에서 콩팥 이식 후 ABMR을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키고 임의로 공여자 특이적 HLA 항체를 감소시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 IL-6에 결합할 수 있고, 클라자키주맙의 하나 이상의 CDR에서 또는 서열번호 1 내지 7에 제시된 하나 이상의 아미노산 서열에서 보존성 치환, 부가 및/또는 결실을 포함하는 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 폴리펩타이드를 투여함을 포함한다. 하나의 양상에서, 보존성 치환, 부가 및/또는 결실은 클라자키주맙의 CDR 또는 서열번호 1 내지 7 중 어느 하나에 제시된 CDR과 동일성에서 4, 3, 2 또는 1개 미만의 아미노산 차이를 유도한다. 또 다른 양상에서, 보존성 치환, 부가 및/또는 결실은 클라자키주맙의 CDR 또는 서열번호 1 내지 7 중 어느 하나에 제시된 CDR과 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일성/상동성을 유도한다. 여전히 또 다른 양상은 클라자키주맙의 IL-6으로의 결합 능력의 또는 클라자키주맙의 기능적 활성의 적어도 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 유도하는 보존성 치환, 부가 및/또는 결실을 제공한다. 하나의 양상은 클라자키주맙의 IL-6로의 결합 능력의 또는 기능적 활성의 105%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290% 또는 300% 이상을 부여하는 보존성 치환, 부가 및/또는 결실을 제공한다.
하나의 구현예에서, IVIG는 클라자키주맙; 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편; 또는 각각 VH의 CDR1에 대해 서열번호 1, VH의 CDR2에 대해 서열번호 2 또는 서열 번호 3, VH의 CDR3에 대해 서열번호 4에 포함된 CDR1, CDR2, 또는 CDR3, 또는 이의 조합물을 포함하는 VH 폴리펩타이드를 갖고, 각각 서열번호 5, 6 및 7에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VL 폴리펩타이드를 갖는 폴리펩타이드; 또는 이의 보존적 치환되거나, 부가되거나 결실된 변이체 전에 투여된다.
다양한 구현예는 사람 대상체에서 기관 이식 후 ABMR을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키고 임의로 공여자-특이적 HLA 항체를 감소시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 IVIG 및 유효량의 클라자키주맙의 조합물; 유효량의 IVIG 및 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편의 조합물; 또는 각각 VH의 CDR1에 대해 서열번호 1, VH의 CDR2에 대해 서열번호 2 또는 서열 번호 3, VH의 CDR3에 대해 서열번호 4에 포함된 CDR1, CDR2, 또는 CDR3, 또는 이의 조합물을 포함하는 VH 폴리펩타이드를 갖고, 각각 서열번호 5, 6 및 7에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VL 폴리펩타이드를 갖는 폴리펩타이드의 조합물; 또는 이의 보존적으로 치환되거나, 부가되거나 결실된 변이체를 투여함을 포함한다. 하나의 구현예에서, IVIG는 클라자키주맙; 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편; 또는 각각 VH의 CDR1에 대해 서열번호 1, VH의 CDR2에 대해 서열번호 2 또는 서열 번호 3, VH의 CDR3에 대해 서열번호 4에 포함된 CDR1, CDR2, 또는 CDR3, 또는 이의 조합물을 포함하는 VH 폴리펩타이드를 갖고, 각각 서열번호 5, 6 및 7에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VL 폴리펩타이드를 갖는 폴리펩타이드; 또는 이의 보존적 치환되거나, 부가되거나 결실된 변이체 전 또는 이와 동시에 투여된다.
여전히 보다 많은 구현예는 만성 ABMR의 증상을 나타내는 이식체 수용자에서 공여자-특이적 HLA 항체를 감소시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 IVIG, 혈장분리교환술 및 클라자키주맙의 조합; 유효량의 IVIG, 혈장분리교환술 및 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편의 조합물; 또는 각각 VH의 CDR1에 대해 서열번호 1, VH의 CDR2에 대해 서열번호 2 또는 서열 번호 3, VH의 CDR3에 대해 서열번호 4에 포함된 CDR1, CDR2, 또는 CDR3, 또는 이의 조합물을 포함하는 VH 폴리펩타이드를 갖고, 각각 서열번호 5, 6 및 7에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VL 폴리펩타이드를 갖는 폴리펩타이드의 조합물; 또는 이의 보존적으로 치환되거나, 부가되거나 결실된 변이체를 투여함을 포함한다. 하나의 구현예에서, IVIG 및 혈장분리교환술은 클라자키주맙; 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편; 또는 각각 VH의 CDR1에 대해 서열번호 1, VH의 CDR2에 대해 서열번호 2 또는 서열 번호 3, VH의 CDR3에 대해 서열번호 4에 포함된 CDR1, CDR2, 또는 CDR3, 또는 이의 조합물을 포함하는 VH 폴리펩타이드를 갖고, 각각 서열번호 5, 6 및 7에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VL 폴리펩타이드를 갖는 폴리펩타이드; 또는 이의 보존적 치환되거나, 부가되거나 결실된 변이체 전 또는 이와 동시에 투여된다.
하기 실시예에 나타낸 바와 같이, 클라자키주맙으로 치료된 후 cABMR 및 TG로 진단된 환자는 시장 기능의 안정화 및 DSA 상대적 강도 스코어에서의 개선 (예를 들어, 클라자키주맙 치료 전과 비교하여 상당히 감소된 양의 DSA)을 보여주었다. 추가로, 생검 관찰은 감소된 g + ptc, cg 및 C4d 스코어에서의 경향을 보여주었다. 상기 방법의 일부 양상에서, 생검 분자 현미경 분석 전 및 후에 환자에서 안정화 및 급격한 감소를 보여주었다. 일부 양상에서, 기재된 방법은 환자에서 중증의 부작용을 유도하지 않는다. 일부 양상에서, 기재된 방법은 환자에서 IgG3 수준의 감소를 유도하였다. 일부 양상에서, 기재된 방법은 클라자키주맙 또는 이의 항원-결합 단편 투여 약 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 이상 후, 대상체가 증가된 수준의 조절 T 세포를 가짐을 포함한다. 기재된 방법의 추가의 양상은 클라자키주맙 또는 이의 항원-결합 단편으로 치료 후 대상체에서 동종이식편 콩팥의 기능이 안정화되고 클라자키주맙 또는 이의 항원-결합 단편의 초기 투여 후 3 개월, 6 개월, 12 개월 또는 심지어 18 개월 간 상응하는 수준의 추정된 사구체 여과율을 특징으로 함을 포함한다.
환자 집단
동종이식편 거부는 초급성(혈관 문합 후 수분 이내에 발생), 급성(이식 후 수일에서 수주 후 발생), 후기 급성(이식 후 3개월 후 발생) 또는 만성(이식 후 수개월에서 수년 후 발생)일 수 있다.
상기 방법의 다양한 구현예는 흔히 Banff 분류, 생검의 전자 현미경 검사, 항원 기반 비드 검정 또는 이의 조합에 의해 측정되는, ABMR을 갖는 대상체를 진단하고/하거나 선택하는 단계를 추가로 제공한다. 다른 구현예는 유효량의 클라자키주맙을 투여하기 전에 ABMR (예를 들어, 만성 활성 ABMR) 및 이식체 사구체병증의 증상을 나타내는 대상체를 진단하고/하거나 선택함을 추가로 포함한다. 기재된 방법의 임의의 양상은 단일 항원 비드 시험을 통한 항-HLA 항체의 존재로 대상체를 진단하거나 진단된 대상체를 선택함을 제공한다. 기재된 방법의 또 다른 양상은 이의 생검이 전자 현미경하에 동종이식편 거부를 나타내는 것으로 조사된 이식체 수용자를 진단하거나 선택함을 제공한다.
상기 방법의 다양한 구현예는 대상체가 클라자키주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 동종이식편의 만성 활성 ABMR로 진단되거나 이의 징후를 나타냄을 포함한다. 상기 방법의 일부 구현예는 추가로 동종이식편의 만성 활성 ABMR로 진단되거나 이의 징후를 나타내는 대상체를 동정하거나 선택하고 상기 대상체에게 유효량의 클라자키주맙, 이의 항원 결합 단편, 또는 상기된 항체 또는 항체 단편을 투여함을 포함한다. 하나의 구현예는 이식체 수용자에서 만성 항체 매개된 거부를 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 클라자키주맙; 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편; 또는 기재된 폴리펩타이드를 상기 수용자에게 투여함을 포함하고, 여기서, 수용자는 적어도 구성 A, B 및 C로 진단되거나 나타낸다: (A) 하기 중 적어도 하나의 존재에 의해 정의되는 만성 조직 손상의 병력적 증거: (i) 만성 TMA의 부재하에 이식체 사구체병증 (cg >0); (ii) 전자 현미경에 의해 동정된 중증 세관주변 모세관 기저막; 및 (iii) 어떠한 다른 공지된 병인이 없는 새로운 발병 동맥 내막 섬유증; (B) 하기 중 적어도 하나의 존재에 의해 정의되는 혈관 내피와의 항체 상호작용의 병력적 증거: (i) 세관주변 모세관에서 선형 C4d 염색; (ii) 적어도 중등 미세혈관 염증(g + ptc >2); 및 (iii) 내피 손상을 지적하는 조직 유전자 전사체의 증가된 발현; (C) 혈청에서 검출가능한 DSA (HLA 또는 비-HLA). 또 다른 구현예는 이식체 수용자에서 만성 항체 매개된 거부를 치료하거나 이들의 중증도를 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 적어도 구성 A, B 및 C으로 진단거나 이를 나타내는 수용자를 선택한 후, 유효량의 클라자키주맙; 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편; 또는 기재된 폴리펩타이드를 상기 수용자에게 투여함을 포함한다: (A) 하기 중 적어도 하나의 존재에 의해 정의되는 만성 조직 손상의 병력적 증거: (i) 만성 TMA의 부재하에 이식체 사구체병증 (cg >0); (ii) 전자 현미경에 의해 동정된 중증 세관주변 모세관 기저막; 및 (iii) 어떠한 다른 공지된 병인이 없는 새로운 발병 동맥 내막 섬유증; (B) 하기 중 적어도 하나의 존재에 의해 정의되는 혈관 내피와의 항체 상호작용의 병력적 증거: (i) 세관주변 모세관에서 선형 C4d 염색; (ii) 적어도 중등 미세혈관 염증(g + ptc >2); 및 (iii) 내피 손상을 지적하는 조직 유전자 전사체의 증가된 발현; (C) 혈청에서 검출가능한 DSA (HLA 또는 비-HLA).
상기 방법의 다양한 구현예는 대상체가 클라자키주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 동종이식편의 급성 ABMR로 진단되거나 이의 징후를 나타냄을 포함한다. 일부 구현예는 동종이식편의 급성 ABMR로 진단되거나 이의 징후를 나타내는 대상체를 동정하거나 선택하고 상기 대상체에게 유효량의 클라자키주맙, 이의 항원 결합 단편, 또는 상기된 항체 또는 항체 단편을 투여함을 포함한다.
상기 방법의 일부 구현예는 대상체가 클라자키주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 만성 활성 ABMR로 진단되거나 TG를 나타냄을 포함한다. 상기 방법의 일부 구현예는 만성 활성 ABMR로 진단되거나 TG를 나타내는 대상체를 동정하거나 선택하고 상기 대상체에게 유효량의 클라자키주맙, 이의 항원 결합 단편, 또는 상기된 항체 또는 항체 단편을 투여함을 포함한다.
상기 방법의 일부 구현예는 대상체가 동종이식편의 만성 활성 ABMR로 진단되고, 동종이식편 이식체의 생검에서 TG를 나타내고, 고도로 감작화되어 있고/이거나 클라자키주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전 DSA를 함유함을 포함한다. 다양한 양상에서, 고도의 민감성 대상체는 패널 반응성 항체 (cPRA) 또는 ≥50%의 유사하게 교차-일치 비상용성 공여자의 퍼센트를 계산함에 의해 특징 분석된다. 추가의 구현예는 동종이식편의 만성 활성 ABMR로 진단되거나 동종이식편 이식체의 생검에서 TG를 나타내거나, 고도로 민감성이고/이거나 DSA를 포함하는 대상체를 동정하거나 선택하고, 상기 대상체에게 유효량의 클라자키주맙, 이의 항원 결합 단편 또는 상기된 항체 또는 항체 단편을 투여함을 포함한다.
상기 방법의 또 다른 구현예는 상기 임의의 대상체가 펄스 스테로이드, PLEX, 및/또는 항-CD20 치료요법 (예를 들어, 리툭시맙)을 포함하는 다른 치료요법을 받았고 이들 다른 치료요법에 대한 이들의 반응이 클라자키주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전 비효과적임을 제공한다. 상기 방법의 하나의 구현예는 ABMR로 진단되고 스테로이드, PLEX, 및/또는 항-CD20 치료요법과 같은 치료요법을 받았지만 이의 반응이 비효과적인 대상체를 동정하거나 선택하고 상기 대상체에게 유효량의 클라자키주맙, 이의 항원 결합 단편 또는 상기된 항체 또는 항체 단편을 투여함을 포함한다.
상기 방법의 추가의 양상은 대상체가 류마티스 관절염 (RA), 건선 관절염(PsA), 크론 질환, 이식편 대 숙주 질환 (GVHD), 암, 또는 이의 조합을 갖지 않음을 포함한다. 상기 방법의 추가의 양상은 추가로 류마티스 관절염(RA), 건선 관절염 (PsA), 크론 질환, 이식편 대 숙주 질환(GVHD) 또는 암을 앓지 않거나 앓은적이 없고 HLA 민감성이고 공여자 특이적 항체를 감소시키고/시키거나 제거하는 방법을 위해 이를 필요로 하거나 고체 기관 (예를 들어, 콩팥) 이식을 진행한 대상체를 선택함을 포함한다.
다양한 구현예는 이식체 수용자에서 동종이식편의 ABMR을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 시간 경과에 따른 하나 이상의 용량에서 유효량의 클라자키주맙, 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편, 서열번호 8, 9 또는 10의 가변 중쇄 및 서열번호 12 또는 12의 가변 경쇄를 포함하는 폴리펩타이드, 또는 서열번호 1의 CDR1, 서열번호 2 또는 3의 CDR2, 및 서열버호 4의 CDR3을 갖는 가변 중쇄 및 서열번호 5의 CDR1, 서열번호 6의 CDR2 및 서열번호 7의 CDR3을 갖는 가변 경쇄를 포함하는 폴리펩타이드를 투여함을 포함하고, 여기서, (1) 상기 대상체는 ABMR (예를 들어, Banff 2015 기준에 따라)으로 진단되거나, 일부 경우에 만성 활성 ABMR로 진단되거나, (2) 상기 대상체는 동종이식편 이식체의 생검에서 TG를 나타내거나, (3) 상기 대상체는 50% 이상의 계산된 패널 반응성 항체를 가짐을 특징으로 하는 고도로 감작화되어 있거나, (4) 상기 대상체는 단일 항원 LUMINEX 비드 검정에 의해 결정되고 부류 I 또는 부류 II에 대해 9,000, 10,000, 11,000, 12,000 이상의 평균 형광성 강도 (MFI)로서 표현된 바와 같이 고강도의 공여자-특이적 항체를 갖거나 (5) (1)-(4)의 조합이다 . 하나의 양상에서, 대상체는 언급된 구성들 중 하나를 갖는다. 또 다른 양상에서, 대상체는 언급된 구성 중 2개를 갖는다. 또 다른 양상에서, 대상체는 언급된 구성 중 3개를 갖는다. 또 다른 양상에서, 대상체는 언급된 구성 중 4개를 갖는다.
본 발명의 또 다른 구현예는 대상체에서 공여자 특이적 항체 (예를 들어, 공여자 특이적 HLA 항체)를 감소시키고 기관 이식체의 만성 ABMR을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 IL-6에 결합할 수 있고 클라자키주맙의 하나 이상의 CDR에서 또는 서열번호 1 내지 7에 제시된 아미노산 서열의 하나 이상에서 아미노산 서열에 대해 보존성 치환, 부가 및/또는 결실을 포함하는 하나 이상의 아미노산 서열을 함유하고, 여기서, 상기 대상체는 항체 또는 폴리펩타이드의 투여전 ABMR (예를 들어, 임의로 TG와 조합되고/되거나 DSA를 갖는 만성 활성 ABMR)로 진단된다. 하나의 양상에서, 보존성 치환, 부가 및/또는 결실은 클라자키주맙의 CDR 또는 서열번호 1 내지 7의 어느 하나에 제시된 CDR과 동일성에서 4, 3, 2 또는 1개 미만의 아미노산 차이를 유도한다. 또 다른 양상에서, 보존성 치환, 부가 및/또는 결실은 클라자키주맙의 CDR 또는 서열번호 1 내지 7 중 어느 하나에 제시된 CDR과 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일성/상동성을 유도한다. 여전히 또 다른 양상은 클라자키주맙의 IL-6으로의 결합 능력의 또는 클라자키주맙의 기능적 활성의 적어도 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 유도하는 보존성 치환, 부가 및/또는 결실을 제공한다. 하나의 양상은 클라자키주맙의 것과 비교하여 IL-6로의 결합 능력의 또는 클라자키주맙의 기능적 활성의 105%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290% 또는 300% 이상을 부여하는 보존성 치환, 부가 및/또는 결실을 제공한다.
추가 단계
다양한 구현예는 클라자키주맙, 클라자키주맙의 항원 결합 단편 또는 상기된 항체 또는 항체 단편의 투여 전, 투여 동안 및/또는 투여 후 사이토메갈로바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스, 폴리오마바이러스, BK 바이러스, JC 바이러스, 파르보바이러스 B19, 또는 이의 조합물과 관련된 감염의 존재 또는 부재에 대해 하나 이상의 검정을 수행함을 추가로 포함하는 기재된 방법의 하나 이상을 제공한다. 다른 구현예에서, 기재된 방법 중 하나 이상은 대상체가 클라자키주맙, 클라자키주맙의 항원 결합 단편 또는 상기된 항체 또는 항체 단편의 투여 전, 투여 동안 및/또는 투여 후 사이토메갈로바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스, 폴리오마바이러스, BK 바이러스, JC 바이러스, 파르보바이러스 B19, 또는 이의 조합물과 관련된 검출가능한 양의 감염을 갖지 않음을 특징으로 한다.
본원에 지개된 방법의 추가의 구현예는 클라자키주맙 또는 상기된 항체 또는 항체 단편의 투여 전 및/또는 후에 면역 모니터링하는 하나 이상의 단계를 포함한다. 다양한 양상에서, 상기 방법은 (i) 하나 이상의 용량에서 유효량의 클라자키주맙, 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편, 또는 상기된 폴리펩타이드를 투여하고; (ii) (a) 대상체의 혈액 샘플을 검정하여 Treg, Tfh, Th17, B-cell, IL-6, CRP, 형질 세포, IgG 수준, 또는 이의 조합물을 정량하는 것과 같은 대상체의 면역 모니터링, (b) 이식체의 생검 평가, (c) 사구체 여과율 측정, 및/또는 (d) 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월, 15 개월, 18 개월, 24 개월 이상과 같은 시기 동안 개별적으로 1회 이상의 시점 동안, 예를 들어, 클라자키주맙, 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편 또는 폴리펩타이드의 1회 이상의 투여 후 각각의 시점에서 대상체에서 DSA의 양의 측정을 수행하고; 임의로 (iii) (a) 면역 모니터링이 이전의 면역 모니터링 또는 동종이식편 이식에서 또는 이식 전에 기준선 측정, 또는 건강한 대상체 또는 탈감작화된 대상체 대비 CRP, Treg, Tfh, Th17, B-세포, IL-6, 형질 세포, 또는 IgG 수준의 상응하는 수준과 비교하여 CRP, Treg, Tfh, Th17, B-세포, IL-6, 형질 세포, 또는 IgG의 감소된 수준을 특징으로 하는 것과 같은 면역 반응성에서의 개선을 지적하는 경우, (b) 이식체의 생검 평가가 세포 매개된 및 항체 매개된 거부의 부재, 동종이식편 기능부전의 부재 또는 감소된 증거 (예를 들어, Banff 2015 기준을 사용하여 C4d 앰색 및 이식체 사구체병증에 의한 결정시), 및/또는 Banff 2015 기준에 따른 개선을 지적하는 경우, (c) 사구체 여과율인 안정화된, 예를 들어, 마지막 측정 또는 이식 전과 비교하여 유사하거나 감소된 수준인 경우, 또는 (d) DSA 양이 안정화된, 예를 들어, 마지막 측정 또는 이식 전과 비교하여 유사하거나 감소된 수준이고 클라자키주맙, 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편 또는 폴리펩타이드의 추가의 투여를 중단하고 이의 빈도를 감소시키고 제한하는 경우; 면역 모니터링이, 상기된 바와 같은 면역 반응성이 개선되지 않거나, 사구체 여과율 또는 DSA의 양이 안정화되지 않아 조정된 용량에서 클라자키주맙, 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편, 또는 폴리펩타이드의 투여를 계속하는 경우; 및 이식체의 생검 평가가 세포 매개된 및/또는 항체 매개된 거부의 존재를 지적하는 경우, 표준 치료제를 투여하여 IVIG, 혈장분리교환술 또는 둘다와 같은 거부를 치료함을 포함한다. 일부 경우에, (ii) 및 (iii)의 단계를 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회 또는 10회 동안 반복하거나 필요한 만큼 계속 반복하거나 개선, 안정화 또는 심지어 치유가 관찰될때까지 반복한다. 일부 구현예는 클라자키주맙 또는 본원에 기재된 항체 또는 항체 단편의 대상체로의 투여를 제공하고 이는 동종이식편 기능이 안정화되고/되거나 개선되는 한 계속하지만 클라자키주맙 또는 항체 또는 항체 단편의 투여 빈도는 저하될 수 있다.
기재된 방법의 일부 양상에서, 클라자키주맙, 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편 또는 폴리펩타이드의 다수의 또는 추가 용량의 투여는 1주, 2주, 3주, 4주, 2개월 및 3개월과 같은 일정 기간 (“휴식기”) 동안 연기되고, “휴식기” 동안에/후에, 면역 반응성을 모니터링하거나 동종이식편의 생검을 평가하고, 결과에 따라, 당업자는 클라자키주맙, 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편 또는 폴리펩타이드의 투여를 중단하거나 재개하여 대상체에서 DSA를 추가로 구제하거나 제거한다.
용량
대상체에 대한 클라자키주맙의 유효량은 안전성 평가를 기준으로 조사되거나 제한될 수 있다. 안전성 평가는 의학적 면접, 부작용 기록, 신체 검사, 혈압 및 실험실 측정을 포함한다. 대상체는 일반적으로 연구 참여 기간 동안 각각의 연구 방문시 부작용 (모든 등급), 중증 부작용 및 연구 약물 차단 또는 중단을 요구하는 부작용에 대해 평가된다.
하나의 구현예는 총 6회 투여 동안 약 30일 마다 피하로 25mg으로 ABMR (예를 들어, cABMR 및 TG와 조합된)로 진단되거나 이의 징후를 나타내는 대상체에게 투여되는 클라자키주맙을 제공한다. 구현예의 추가의 양상은 투여되는 각각 25mg의 클라자키주맙의 약 매월 간역으로 추가의 용량을 특정한다. 다른 구현예는 총 적어도 6회 투여 동안 약 30일 마다 피하로 20 내지 30mg으로 cABMR의 증상을 나타내는 이식체 수용자에 투여되는 클라자키맙을 제공한다.
하나의 구현예에서, ABMR의 증상을 나타내는 이식체 수용자에서 공여자-특이적 HLA 항체를 감소시키거나, 상기 이식체 수용자에서 ABMR을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키기 위한 방법은 이식 전에 혈장 교환 (또는 혈장분리교환술) 및/또는 유효량의 IVIG (예를 들어, 최대 140g에 대해 약 대상체 kg 당 2 g으로)을 투여하고, 이식 동안에 및/또는 이식 후 유효량의 클라자키주맙 (예를 들어, 적어도 6회 투여 동안 4주 마다 피하로 약 20 내지 25mg으로)을 투여함을 포함한다.
또 다른 구현예는 ABMR의 증상을 나타내는 이식체 수용자에서 공여자-특이적 HLA 항체를 감소시키거나, 상기 이식체 수용자에서 ABMR을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키기 위한 방법이 0.01-0.1 mg/kg, 0.1-0.5 mg/kg, 0.5-1 mg/kg, 1-5 mg/kg, 5-50 mg/kg, 또는 50-100 mg/kg의 용량으로 클라자키주맙을 투여함을 포함하고, 이는 거부 증상의 생검을 특징으로 하는 바와 같이 이식체 수용자의 반응이 남아있거나 건강한 대상체 또는 거부 없이 이식체 수용자와 비교하여 높게 유지되는 경우 반복될 수 있음을 제공한다. 구현예의 하나의 양상은 클라주키주맙이 반응을 토대로 임의로 반복되는 0.05-0.5 mg/kg의 용량으로 투여됨을 제공하고, 이식체 수용자는 사람이다.
또 다른 구현예에서, ABMR로 진단되거나 이의 증상을 나타내는 이식체 수용자에서 공여자-특이적 HLA 항체를 감소시키거나 이식체 수용자에서 ABMR을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키기 위한 방법은 유효량의 클라자키주맙(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개월 동안 매월 피하로 약 20-25mg)을 투여함을 포함한다. 추가의 구현예에서, 상기 방법은 클라자키주맙 치료 후, 클라자키주맙 치료 전과 비교하여 적어도 3, 6 또는 12개월 동안 낮게 유지되는 DSA 수준을 갖는 이식체 수용자에서 클라자키주맙 치료를 중단함을 포함한다.
이들 방법의 일부 구현예는 환자로부터의 생검을 분석하고, 탈민감성 치료 전과 비교하여 시간 경과에 따른 사구체 여과율 (GFR)의 안정화된 수준 (예를 들어, 2, 3, 또는 4개 연속 생검에 걸쳐 10%, 20% 또는 30% 미만의 변화) 및 DSA의 낮은 수준 (예를 들어, 10%, 20% 또는 30% 미만)을 확인함을 제공한다. 일부 구현예에서, GFR의 수준이 안정화되지 않거나 DSA 수준이 높은 경우, 상기 방법은 추가로 클라자키주맙 치료 전의 것과 비교하여 DSA의 수준이 저하될 때까지 및 임의로 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월 동안 저하된 상태로 남아 있을 때까지 유효량의 클라자키주맙의 반복 투여를 포함한다.
또 다른 구현예는 ABMR의 증상을 나타내는 이식체 수용자에서 공여자-특이적 HLA 항체를 감소시키거나, 상기 이식체 수용자에서 ABMR을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 클라자키주맙을 상기 대상체에게 투여하기 전, 투여에 이어서 또는 둘다에서 유효량의 IVIG를 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 대상체는 클라자키주맙 치료 전과 비교하여 시간 경과에 따라 안정화된 수준의 사구체 여과율 (GFR)(예를 들어, 2, 3, 또는 4개 연속 생검에 걸쳐 10%, 20% 또는 30% 미만의 변화) 및 DSA의 낮은 수준(예를 들어, 10%, 20% 또는 30% 미만)을 갖는다.
일부 구현예에서, 기재된 방법으로 투여하기에 적합한, 유효량의 클라자키주맙, 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편, 또는 각각 서열번호 1, 2 또는 3 및 4에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VH 폴리펩타이드를 갖고, 각각 서열번호 5, 6, 및 7에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VL 폴리펩타이드를 갖는 폴리펩타이드는 약 10-50 μg/용량, 50-100 μg/용량, 100-150 μg/용량, 150-200 μg/용량, 100-200 μg/용량, 200-300 μg/용량, 300-400 μg/용량, 400-500 μg/용량, 500-600 μg/용량, 600-700 μg/용량, 700-800 μg/용량, 800-900 μg/용량, 900-1000 μg/용량, 1000-1100 μg/용량, 1100-1200 μg/용량, 1200-1300 μg/용량, 1300-1400 μg/용량, 1400-1500 μg/용량, 1500-1600 μg/용량, 1600-1700 μg/용량, 1700-1800 μg/용량, 1800-1900 μg/용량, 1900-2000 μg/용량, 2000-2100 μg/용량, 2100-2200 μg/용량, 2200-2300 μg/용량, 2300-2400 μg/용량, 2400-2500 μg/용량, 2500-2600 μg/용량, 2600-2700 μg/용량, 2700-2800 μg/용량, 2800-2900 μg/용량 또는 2900-3000 μg/용량의 범위로 존재할 수 있고, 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15회 이상 투여되거나 동종이식편 (예를 들어, eGFR을 유지함에 의한 콩팥 이식체)의 기능을 계속 유지하기 위해 및/또는 대상체에서 DSA의 양을 계속 저하시키기 위해 필요한 만큼 투여되고, 매일, 주마다, 격주로, 매월, 2개월 마다, 분기별로 또는 이의 조합의 빈도로 투여된다.
일부 구현예에서, 기재된 방법으로 투여하기에 적합한, 클라자키주맙, 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편, 또는 각각 서열번호 1, 2 또는 3 및 4에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VH 폴리펩타이드를 갖고, 각각 서열번호 5, 6, 및 7에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VL 폴리펩타이드를 갖는 폴리펩타이드의 유효량은 상기 방법에서 대상체의 유닛 체중 당 10-100 μg, 100-200 μg, 200-300 μg, 300-400 μg, 400-500 μg, 500-600 μg, 600-700 μg, 700-800 μg, 800-900 μg, 1-5 mg, 5-10 mg, 10-20 mg, 20-30 mg, 30-40 mg, 40-50 mg, 50-60 mg, 60-70 mg, 70-80 mg, 80-90 mg, 90-100 mg, 100-200 mg, 200-300 mg, 300-400 mg, 400 mg-500 mg, 500 mg-1g, 또는 1g-10g을 포함한다. 대상체의 유닛 체중은 체중의 kg 당 또는 대상체 당일 수 있다. 하나의 구현예에서, 이를 필요로 하는 사람 대상체에서 ABMR을 치료하고, 동종이식편 기능을 개선시키고/유지하기 위한 클라자키주맙의 유효량은 약 매월 투여되는, 2개월 당 1회 투여되는 또는 전문의에 의해 결정된 다른 빈도로 투여되는 용량 당 약 25 mg이다. 하나의 구현예에서, 이를 필요로 하는 사람 대상체에서 ABMR을 치료하고, 동종이식편 기능을 개선시키고/유지하기 위한 클라자키주맙의 유효량은 약 매월 또는 2개월 당 1회의 빈도로 투여되는 용량 당 약 25 mg이 아니다.
추가의 구현예에서, 기재된 방법으로 투여하기에 적합한, 유효량의 클라자키주맙, 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편, 또는 각각 서열번호 1, 2 또는 3 및 4에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VH 폴리펩타이드를 갖고, 각각 서열번호 5, 6, 및 7에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VL 폴리펩타이드를 갖는 폴리펩타이드는 0.01-0.05 mg/kg, 0.05-0.1 mg/kg, 0.1-1 mg/kg, 1-5mg/kg, 5-10mg/kg, 10-50mg/kg, 50-100mg/kg의 범위로 존재할 수 있다. 추가의 구현예에서, 클라자키주맙, 클라자키주맙의 항원 결합 단편 또는 기재된 폴리펩타이드의 유효량은 약 1-2 mg/kg, 2-3 mg/kg, 3-4 mg/kg, 4-5 mg/kg, 5-6 mg/kg, 6-7 mg/kg, 7-8 mg/kg, 8-9 mg/kg, 9-10 mg/kg, 10-11 mg/kg, 11-12 mg/kg, 12-13 mg/kg, 13-15 mg, 15-20 mg/kg 또는 20-25 mg/kg이다. 추가의 구현예에서, 클라자키주맙, 클라자키주맙의 항원 결합 단편 또는 기재된 폴리펩타이드의 유효량은 약 100-125 mg, 125-150 mg, 150-175 mg, 160-170 mg, 175-200 mg, 155-165 mg, 160-165 mg, 165-170 mg, 155-170 mg, 또는 이의 조합 중 어느 하나 이상이고, 이는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18회 용량으로 투여될 수 있고, 여기서, 일부는 이식 전이고 기타 다른 것은 이식 후이다.
다양한 구현예에서, 기재된 방법으로 투여하기에 적합한, 클라자키주맙, 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편, 또는 각각 서열번호 1, 2 또는 3 및 4에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VH 폴리펩타이드를 갖고, 각각 서열번호 5, 6, 및 7에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VL 폴리펩타이드를 갖는 폴리펩타이드는 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 용량으로, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월, 14 개월, 16 개월, 18 개월, 약 24 개월, 약 30 개월, 약 36 개월 동안 또는 이의 조합으로 적어도 주당 1-7회, 개월 당 1-7 회, 또는 연간 1-12 회, 또는 필요한 만큼 2회 이상 투여된다.
비-임상 연구에서, 약동학 (PK)/약력학 (PD) 분석은 생체외 IL-6로 처리된 전혈에서 IL-6-유도된 인산화된 STAT3 (pSTAT3) 활성의 억제에 의한 측정시 IL-6 활성의 완전한 억제를 유도하는 클라자키주맙의 단일 용량을 보여준다. 상기 기능적 PD 검정의 결과는 약물 노출과 상호관련되고, 여기서, pSTAT3 활성의 완전한 억제는 약물 수준이 50 ng/mL (대략 0.3 nM)을 초과하는 경우 관찰되었다. 조직 교차-반응성 연구에서, 클라자키주맙의 조직 결합은 사람 및 시노몰구스 몽키 둘다에서, 일반적으로 천연적으로 세포질에서 다중 조직에서 관찰되었고 세포 및 조직에 의한 공지된 IL-6의 발현과 일치한다. 시노몰구스 몽키에서 6개월까지의 단일- 및 반복-용량 비임상 독성학 연구 결과는 클라자키주맙에 대해 허용되는 안전성 프로파일을 입증하였다. 시노몰구스 몽키에서 수행된 예비 증진된 태아 발달 전 및 후 (ePPND) 연구에서, 분만 시 태반이 체류하는 몽키 수의 증가는 3 mg/kg (n=2) 및 30 mg/kg (n=3)의 클라자키주맙 용량에서 관찰되었고, 이는 50mg의 계획된 사람 용량의 11배 및 110배 용량에 상응한다. 임상적 우려와 관련하여 어떠한 다른 안전성이 발견되지 않았다.
임상 연구는 건강한 대상체에서 및 하기 환자 집단에서 수행되었다: RA, PsA, CD, 이식편 대 숙주 질환(GVHD), 및 암학. 이들 임상 연구는 총 1,223 대상체를 포함하고, 이중 888 대상체는 클라자키주맙에 노출되고, 용량은 최대 48주 동안 정맥내 (IV) 또는 피하 (SC) 주사로 투여되는 1mg 내지 640mg 범위이다. 1-시간 IV 주입으로서 클라자키주맙의 투여 후, 클라자키주맙의 Pk는 이들 용량 수준에서 일관된 제거율에 의해 지적된 바와 같이 건강한 대상체에서 30mg 내지 640mg 및 RA를 갖는 대상체에서 80mg 내지 320mg의 용량 범위 상에서 선형이었다. 모든 용량에서 클라자키주맙의 T-반감기는 건강한 수컷 대상체에서 및 RA를 갖는 대상체에서 매우 유사하였고 사람화된 IgG1 항체에 대해 예상된 것과 일치하였다. 연구된 용량에 걸쳐, 클라자키주맙의 평균 T-반감기는 건강한 수컷 대상체에서 19.5 내지 31.0일이고 RA를 갖는 대상체에서는 26.4 내지 30.9 일 범위이다. 건강한 수컷 대상체에서 SC 투여 후 클라자키주맙의 T-반감기는 IV 투여와 유사하였다. 건강한 수컷 대상체에서 IV 및 SC 투여를 비교하는 1기 연구에서, 클라자키주맙의 평균 T-반감기는 단일 IV 투여 후 30.7일이고 SC 투여 후에는 31.1 내지 33.6일이다. SC 투여 후 클라자키주맙의 생물유용성은 IV 제형의 60%였다. Cmax는 보다 낮았고 Tmax는 IV 투여 대비 SC 투여에서 보다 길었다. RA, PsA 및 건강한 대상체에서 임상 연구로부터의 데이터의 집단 PK 분석은 체중이 클라자키주맙의 PK에 영향을 미쳐 분포의 제거율 및 중앙 용적 둘다가 체중 증가와 함께 증가함을 지적했다. 따라서, 보다 무거운 대상체는 덜 무거운 대상체와 비교하여 보다 낮은 약물 노출을 갖는다.
RA 및 PsA 에서의 2기 연구에서, 5mg의 SC 4주 마다 1회 (Q4W)에서 최대 320 mg의 IV 8주 마다 1회의 용량은 치료 후 12주 만큼 초기에 자명한 임상 반응으로 상당히 효과적이었다. RA에서 하나의 연구는 또한 클라자키주맙의 효능이 RA에서 표준 치료 (아달리주맙 + 메트로트렉세이트(MTX))에 상응할 수 있거나 이보다 더 양호할 수 있다. 클라자키주맙을 사용한 효능은 암학 (두경부암 및 비-소세포 폐암)에서 2개의 2기 연구에서 나타나지 않았다. 2개의 연구는 안전성 우려로 인해 조기에 종결하였다. 크론 질환에서 2기 연구는 클라자키주맙을 투여 받은 3명의 대상체에서 GI 천공 때문에 조기에 종료하였고 상기 징후는 더 이상 연구되지 않는다. 이들 대상체는 다수의 심오한 의학적 문제를 갖고 있고 질환 자체가 점막 천공의 고유 위험을 갖고 있지만, 위장 천공은 또한 RA를 갖는 환자에서 토실리주맙을 사용한 임상 연구 동안에 관찰되었다. 위장 천공은 항-IL-6 mAb의 인지된 위험이다. 단지 3명의 대상체가 입회한 후, GVHD를 갖는 대상체에서의 연구는 또한 사망을 유도하는 유사한 중증의 부작용 (SAE) (즉, 급성 신부전증)을 경험한 2명의 대상체로 인해 조기에 종결되었다. 대상체 둘다는 사망 시에 중증의 GVHD 질환을 가졌다.
전체적으로, 지금까지 클라자키주맙으로 수행된 임상 연구로부터의 안전성 발견은 IL-6 경로를 차단하는 공지된 효과와 일치한다(ACTEMRA 처방 정보 참조). 클라자키주맙 투여와 연관된 동정된 위험은 하기를 포함한다: 감염, 간 기능 시험(LFT) 비정상, 혈액학 파라미터(즉, 백혈구 감소증 및 혈소판 감소증), 이상지질혈증(즉, 고콜레스테롤혈증 및 고중성지방혈증), 및 위장 천공.
약제학적 조성물
다양한 구현예에서, 이식체 수용자에서 ABMR (특히, cABMR 또는 TG와 조합된 cABMR)을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키거나 ABMR로 진단되거나 이의 징후를 나타내는 이식체 수용자에서 공여자-특이적 HLA 항체를 감소시키기 위한 방법은 (1) 클라자키주맙; 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편; 각각 VH의 CDR1에 대해 서열번호 1, VH의 CDR2에 대해 서열번호 2 또는 서열 번호 3, VH의 CDR3에 대해 서열번호 4에 포함된 CDR1, CDR2, 또는 CDR3, 또는 이의 조합물을 포함하는 VH 폴리펩타이드를 갖고, 각각 서열번호 5, 6 및 7에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VL 폴리펩타이드를 갖는 폴리펩타이드; 또는 이의 보존적 치환되거나, 부가되거나 결실된 변이체, 및 (2) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 임의의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. “약학적으로 허용되는 부형제”는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 바람직한 약제학적 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 이는 사람의 약제학적 용도 뿐만 아니라, 수의학 용도로도 허용되는 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 고체, 액체, 반고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우, 가스일 수 있다. 부형제의 예는 아미노산, 전분, 당, 미세결정 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 습윤화제, 유화제, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향제, 방향제, 보존제, 항산화제, 가소제, 겔화제, 증점제, 경화제, 세팅제, 현탁제, 계면활성제, 보습제, 담체, 안정화제, 및 이의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하나의 구현예에서, 기재된 방법은 L-히스티딘, L-히스티딘 모노하이드로클로라이드, 소르비톨, 폴리소르베이트-80 및 주사용수, 및 클라자키주맙, 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편, 각각 VH의 CDR1에 대해 서열번호 1, VH의 CDR2에 대해 서열번호 2 또는 서열 번호 3, VH의 CDR3에 대해 서열번호 4에 포함된 CDR1, CDR2, 또는 CDR3, 또는 이의 조합물을 포함하는 VH 폴리펩타이드를 갖고, 각각 서열번호 5, 6 및 7에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VL 폴리펩타이드를 갖는 폴리펩타이드; 또는 이의 보존적 치환되거나, 부가되거나 결실된 변이체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기된 방법에서 약제학적 조성물은 임의의 투여 경로를 통한 전달을 위해 제형화될 수 있다. 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 대상체에게 정맥내로 또는 피하로 투여된다. “투여 경로”는 당업계에 공지된 임의의 투여 경로를 언급할 수 있고, 에어로졸, 비강, 경구, 경점막, 경피, 비경구 또는 경장을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. “비경구”는 일반적으로 주사와 연관된 투여 경로를 언급하고 이는 안와내, 주입, 동맥내, 캡슐내, 심장내, 피내, 근육내, 복막내, 폐내, 척수내, 흉골내, 척수강내, 자궁내, 정맥내, 지주막하, 피막하, 피하, 경점막 또는 경기관을 포함한다. 비경구 경로를 통해, 조성물은 주입 또는 주사용 용액 또는 현탁액 형태이거나 동결건조된 분말일 수 있다. 비경구 경로를 통해, 조성물은 주입 또는 주사용 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다. 경장 경로를 통해, 약제학적 조성물은 정제, 겔 캡슐, 당의정, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 에멀젼, 미소구 또는 나노구 또는 지질 소포 또는 조절 방출을 가능하게 하는 중합체 소포 형태일 수 있다. 전형적으로, 조성물은 주사에 의해 투여된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 임의의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 “약제학적으로 허용되는 담체”는 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 하나의 조직, 기관, 또는 신체 일부로부터 또 다른 조직, 기관 또는 신체 일부로 관심 대상의 화합물을 운반하거나 수송하는데 관여하는 비히클을 언급한다. 예를 들어, 담체는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질 또는 이의 조합물일 수 있다. 담체의 각각 성분은 이것이 제제의 다른 성분과 상용성이어야만 한다는 점에서 “약제학적으로 허용되는”이어야 한다. 또한, 이것이 접촉할 수 있는 임의의 조직 또는 기관과 접촉시켜 사용하기 위해 적합할 수 있어야만 하고, 이것은 이것이 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 이의 치료학적 이득 보다 상당히 큰 임의의 다른 합병증의 위험을 수반하지 않아야 한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 캡슐화되거나, 타정되거나 에멀젼 중에 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체는 조성물을 증진시키거나 안정화시키거나, 조성물의 제조를 촉진시키거나 조성물의 지연 또는 제어 방출을 제공 (또는 반감기 증가)하기위해 부가될 수 있다. 액체 담체는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 글리세린, 식염수, 알콜 및 물을 포함한다. 고체 담체는 전분, 락토스, 황산칼슘, 이수화물, 테라 알바(terra alba), 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산, 탈크, 펙틴, 아카시아, 한천 또는 겔라틴을 포함한다. 에멀젼 담체는 당업계에 공지된 리포좀, 또는 제어 방출 중합체 나노입자를 포함한다. 리포좀 전달 시스템을 제조하는 방법은 문헌(참조: Gabizon et al., Cancer Research (1982) 42:4734; Cafiso, Biochem Biophys Acta (1981) 649:129; and Szoka, Ann Rev Biophys Eng (1980) 9:467)에서 논의된다. 다른 약물 전달 시스템은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌(참조: Poznansky et al., DRUG DELIVERY SYSTEMS (R. L. Juliano, ed., Oxford, N.Y. 1980), pp. 253-315; M. L. Poznansky, Pharm Revs (1984) 36:277)에 기재되어 있다. 담체는 또한 단독으로 또는 왁스와 함께 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 지연 방출 물질을 포함한다.
약제학적 제제는 밀링, 혼합, 과립화 및 필요한 경우 정제 형태를 위한 압축; 또는 경질 겔라틴 캡슐 형태를 위한 밀링, 혼합 및 충전을 포함하는 통상적인 약학 기술에 따라 제조한다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 또는 수성 또는 비-수성 현탁제 형태이다. 상기 액체 제형은 p.o.로 직접 투여될 수 있거나 연질 겔라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 치료학적 유효량으로 전달될 수 있다. 정확한 치료학적 유효량은 소정의 대상체에서 치료 효능과 관련하여 가장 효과적인 결과를 산출하는 조성물의 양이다. 상기 양은 치료학적 화합물의 특징 (활성, 약동학, 약력학 및 생물유용성을 포함하는), 대상체의 생리학적 조건(연령, 성별, 질환 유형 및 단계, 일반 신체 조건, 소정의 용량에 대한 반응 및 의약처치 유형을 포함하는), 제형 중에 약제학적으로 하용되는 담체 또는 담체들 및 투여 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 인자에 따라 다양하다. 임상 및 약리학적 분야의 당업자는 통상의 실험을 통해, 예를 들어, 화합물의 투여에 대한 대상체의 반응을 모니터링하고 이에 따라 상기 용량을 조정함에 의해 치료학적 유효량을 결정할 수 있다. 추가의 가이드를 위해 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000))을 참조한다.
환자에게 투여 전에, 제형화제는 클라자키주맙, 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편, 또는 각각 서열번호 1, 2 또는 3 및 4에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VH 폴리펩타이드를 갖고, 각각 서열번호 5, 6, 및 7에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VL 폴리펩타이드를 갖는 폴리펩타이드에 부가될 수 있다. 액체 제형이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 이들 제형화제는 오일, 중합체, 비타민, 탄수화물, 아미노산, 염, 완충액, 알부민, 계면활성제, 벌크제 또는 이의 조합물을 포함할 수 있다.
탄수화물 제형화제는 모노사카라이드, 디사카라이드 또는 폴리사카라이드 또는 수용성 글루칸과 같은 당 또는 당 알콜을 포함한다. 사카라이드 또는 글루칸은 프럭토스, 덱스트로스, 락토스, 글루코스, 만노스, 소르보스, 크실로스, 말토스, 슈크로스, 덱스트란, 풀루란, 덱스트린, 알파 및 베타 사이클로덱스트린, 가용성 전분, 하이드록시에틸 전분 및 카복시메틸셀룰로스 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. “당 알콜”은 -OH 그룹을 갖는 C4 내지 C8 탄화수소로서 정의되고 갈락티톨, 이노시톨, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 글리세롤 및 아라비톨을 포함한다. 상기 언급된 이들 당 또는 당 알콜은 개별적으로 사용되거나 조합으로 사용될 수 있다. 당 또는 당 알콜이 수성 제제 중에 가용성인 한 사용되는 양으로 어떠한 고정된 한계가 없다. 하나의 구현예에서, 당 또는 당 알콜 농도는 1.0 w/v % 내지 7.0 w/v %이고, 보다 바람직하게는 2.0 내지 6.0 w/v %이다.
아미노산 제형화제는 카르니틴, 아르기닌 및 베타인의 좌선성 ( L) 형태를 포함하지만; 다른 아미노산이 부가될 수 있다.
일부 구현예에서, 제형화제로서 중합체는 평균 분자량이 2,000 내지 3,000인 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 평균 분자량이 3,000 내지 5,000인 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다.
또한 조성물에 완충액을 사용하여 동결건조 전 또는 재구성 후 용액 내 pH 변화를 최소화하는 것이 바람직하다. 대부분 생리학적 완충액이 사용될 수 있고, 이는 시트레이트, 포스페이트, 숙시네이트 및 글루타메이트 완충액 또는 이의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 농도는 0.01 내지 0.3몰이다. 제형에 부가될 수 있는 계면활성제는 EP 제270,799호 및 제268,110호에 나타낸다.
액체 약제학적 조성물이 제조된 후, 분해를 예방하고 멸균성을 보존하기 위해 동결건조시킬 수 있다. 액체 조성물을 동결건조시키기 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 사용 직전에, 조성물은 추가의 성분을 포함할 수 있는 멸균 희석제 (예를 들어, 링거 용액, 증류수 또는 멸균 식염수)로 재구성될 수 있다. 재구성시, 상기 조성물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 대상체에게 투여된다.
항감염제
cABMR로 진단되거나 이의 증상을 나타내는 이식체 수용자에서 ABMR을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키거나 DSA를 감소시키기 위한 방법이 추가로 세균, 바이러스 또는 진균류 감염에 대한 예방제 또는 치료제로서 하나 이상의 항감염제를 바람직하게 이식후 투여를 포함함을 제공한다.
기재된 방법에 사용하기 위해 적합한 예시적인 항감염제는 항생제, 예를 들어, 아미노글리코시드(예를 들어, 아미카신, 겐타마이신, 가나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 파로모마이신), 안사마이신 (예를 들어, 겔다나마이신, 허비마이신), 카바세펨(예를 들어, 로라카르베프), 카바페넴 (예를 들어, 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 메로페넴), 세팔로스포린 (예를 들어, 제1 세대: 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴(cefalotin) 또는 세팔로틴(cefalothin), 세팔렉신; 제2 세대: 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프로질, 세푸록심; 제3 세대: 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손; 제4 세대: 세페핌; 제5 세대: 세프토비프롤), 글리코펩타이드(예를 들어, 테이코플라닌, 반코마이신), 마크롤리드(예를 들어, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 트롤레안도마이신, 텔리트로마이신, 스펙티노마이신), 모노박탐 (예를 들어, 아즈트레오남), 페니실린(예를 들어, 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 카베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린,피페라실린, 티카르실린), 항생제 폴리펩타이드 (예를 들어, 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 b), 퀴놀론(예를 들어, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신), 리파마이신(예를 들어, 리팜피신 또는 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 리팍시민), 설폰아미드(예를 들어, 마페니드, 프론토실, 설파세타미드, 설파메티졸, 설파닐아미드, 설파살라진, 설피속사졸, 트리메토프림, 트리메토프림-설파메톡사졸 (코-트리목사졸, “tmp-smx”), 및 테트라사이클린 (예를들어, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린) 및 아르스페나민, 클로람페니콜, 클린다마이신, 린코마이신, 에탐부톨, 포스포마이신, 푸시드산, 푸라졸리돈, 이소니아지드, 린졸리드, 메트로니다졸, 무피로신, 니트로푸란토인, 플라텐시마이신, 피라진아미드, 퀴누프리스틴/달포프리스틴 조합물, 및 티니다졸을 포함한다.
추가의 구현예는 이를 필요로 하는 이식체 수용자 또는 대상체에서 ABMR을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키기 위한 방법이 유효량의 클라자키주맙, 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여와 함께 타크롤리무스, 마이코페놀레이트 모페틸 및/또는 스테로이드를 포함하는 표준 치료 용법을 투여함을 포함한다.
키트
다양한 구현예에서, 본 발명은 ABMR로 진단되거나 이의 징후를 나타내는 이식체 수용자가 사용하기 위한 키트 또는 제품을 제공한다. 상기 키트 또는 제품은 유효량의 클라자키주맙; 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편; 또는 각각 VH의 CDR1에 대해 서열번호 1, VH의 CDR2에 대해 서열번호 2 또는 서열 번호 3, VH의 CDR3에 대해 서열번호 4에 포함된 CDR1, CDR2, 또는 CDR3, 또는 이의 조합물을 포함하는 VH 폴리펩타이드를 갖고, 각각 서열번호 5, 6 및 7에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VL 폴리펩타이드를 갖는 폴리펩타이드; 사용 지침서와 함께 표지 또는 팩키지 삽입물; 컨테이너 또는 팩킹재로서 하나 이상의 용기; 및 임의로 하나 이상의 희석제를 포함하는 물질 또는 성분의 집합체이다.
키트에 구성된 성분들의 정확한 성질은 이의 의도된 목적에 의존한다. 하나의 구현예에서, 키트는 특히 사람 대상체용으로 구성된다. 추가의 구현예에서, 키트는 이에 제한되지 않지만 농장 동물, 가정용 동물 및 연구 동물과 같은 대상체를 치료하는 수의과 적용을 위해 구성된다.
사용 지침서는 키트에 포함될 수 있다. "사용 지침서"는 전형적으로 ABMR로 진단되거나 이의 징후를 나타내는 대상체에서 DSA를 감소시키는 것과 같이 원하는 결과를 달성하기 위해 키트의 구성요소를 사용하는데 사용되는 기술을 기재하는 유형의 표현을 포함한다. 임의로, 키트는 또한 측정 도구, 희석제, 완충액, 약제학적으로 허용되는 담체, 주사기 또는 당업자에 의해 용이하게 인지되는 바와 같이 당업자에 의해 용이하게 인지될 기타 유용한 도구와 같은 다른 유용한 성분을 함유할 수 있다.
키트에 어셈블리된 재료 또는 성분은 조작성과 유용성을 보존하는 임의의 편리하고 적합한 방식으로 보관되어 의사에게 제공될 수 있다. 예를 들어, 성분들은 용해되거나, 탈수되거나 동결건조된 형태로 있을 수 있고; 이들은 실온, 냉장 또는 동결 온도에서 제공될 수 있다. 성분들은 전형적으로 적합한 팩키징재(들)에 포함된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 “팩키징재”는 본 발명의 조성물 등과 같은 키트의 내용물을 수용하기 위해 사용되는 하나 이상의 물리적 구조를 언급한다. 팩키징재는 널리 공지된 방법에 의해 제조되어 바람직하게 멸균, 오염 부재 환경을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 “팩키지”는 개별 키트 성분을 유지할 수 있는, 유리, 플라스틱, 종이, 포일 등과 같은 적합한 고체 매트릭스 또는 재료를 언급한다. 따라서, 예를 들어, 팩키지는 클라자키주맙, 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편, 또는 각각 서열번호 1, 2 또는 3 및 4에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VH 폴리펩타이드를 갖고, 각각 서열번호 5, 6, 및 7에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VL 폴리펩타이드를 갖는 폴리펩타이드를 포함하는 적합한 양의 본 발명의 조성물을 담기 위해 사용되는 병일 수 있다. 팩키징재는 일반적으로 키트의 내용물 및/또는 목적 및/또는 이의 성분들을 지적하는 외용 표지를 갖는다.
실시예
하기의 실시예는 청구된 발명을 보다 양호하게 설명하기 위해 제공되고 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석되지 말아야 한다. 특정 물질이 언급되는 정도로, 이것은 단지 설명을 목적으로 하고 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명의 능력을 발휘하지 않고도 균등 한 수단 또는 반응물을 개발할 수 있다.
실시예 1. 공여자 특이적 HLA 항체 (DSA)를 제거하고 콩팥 이식 후 cABMR을 갖는 환자의 결과를 개선시키기 위한 제제로서 클라자키주맙의 안전성 및 관용성을 평가하기 위한 I/II기 시험.
간략한 연구 개요
이것은 생검으로 입증된 만성 항체 약제 거부(cABMR), 이식체 사구체병증(TG) 및 생검시 공여자 특이적 항체(DSA+)가 존재하는 환자 80명 중 10명을 입회시키는데 초점을 맞춘 단일 센터, I/II기, 개방 표지 단일 아암 탐사 연구이다. 자격이 있는 환자는 매월 x 6회 용량으로 클라자키주맙(항-IL6 모노클로날 항체)을 투여받는다. 프로토콜 생검은 6개월에 수행되며 지수 생검과 비교하여 생검으로부터 cABMR의 병리학적 특성(예를 들어, 추정 사구체 여과율(eGFR), 혈청 크레아티닌(SCr))이 개선되면, 환자는 계속해서 다른 최대 12개월 동안 6회 투여받는다. 12회 용량을 완료하기 위해, 12개월 프로토콜 생검이 있다. 6회 용량만을 투여받은 자들을 위해, 다음 및 마지막 연구 방문은 입회로부터 12개월에 수행한다. 총 연구 지속기간은 12개월이다. (도 1).
시험은 주로 이들의 공여자에 대해 주로 DSA를 나타내는 대상체 (15 내지 75세)에서 cABMR의 진단 후 투여되는 클라자키주맙의 안전성 및 관용성을 조사한다. 입회된 환자들은 Banff 2015 기준을 토대로 이식 후 cABMR + TG로 진단되었다. 환자들은 입회시 MDRD 수학식에 의해 계산된 바와 같이 eGFR > 30 mL/min/1.73m2를 갖는 것이 요구되었다(슈와르츠 수학식을 사용하여 18세 연령 이하의 환자들에 대해 CrCl을 평가한다). 모든 환자들은 Cedars-Sinai 의학 센터에서 신장 이식 프로그램으로부터 채용하였다. cABMR이 진단되면, cABMR 및/또는 이식편 손실과 연관된 공여자-특이적 항-HLA 항체를 평가(DSA)하였다. DSA는 Cedars-Sinai 의학 센터 HLA 연구실에서 현재 사용되는 고체상 시스템을 사용하여 검출하였다. 이들 항-HLA 항체는 천연적으로 유도될 수 있거나 이전의 임신, 수혈 또는 이전의 이식체로부터 비롯될 수 있다. cABMR에 대해 클라자키주맙으로 치료받은 환자들은 명시된 바와 같이 면역학적 연구 뿐만 아니라 DSA에 대한 실험실 및 이들의 모니터링 실험실을 갖는다. 이식 후 표준 면역 억제 프로토콜에 추가로, cABMR을 갖는 환자들은 총 6회 투여 동안 4주 (30일) 마다 투여되는 클라자키주맙 25mg SC를 투여받는다. 어떠한 안전성/관용성/효능 문제점이 초기 투여 후 관찰되지 않는 경우, 환자는 명시된 바와 같이 프로토콜을 계속한다. 프로토콜 생검은 클라자키주맙의 6회 및 12회 투여 후 수행하여 C4d 염색 및 Banff 2015 기준을 사용한 TG를 포함하는, cABMR/ABMR의 증거를 위해 동종이식편을 평가한다. Banff 스코어링은 치료요법 중단 후 지수와 프로토콜 생검 사이에서 비교된다. 지속적인 동종이식편 기능부전의 증거를 갖는 환자들은 원인에 대해 비-프로토콜 생검을 가질 수 있다. 클라자키주맙 치료요법 완료 후, 환자들은 이어서 동종이식편 기능 및 임의의 cABMR 에피소드를 평가한다. 추가로, 여러 면역학적 결정은 Treg 세포 (CD4+/CD25+/Fox P3+/CD127dim), T 헬퍼 17 세포 (Th17), T 여포 헬퍼 세포(Tfh, CD4+,ICOS+,CXCR5+, IL-21+), 순환 형질아세포 (CD19+/CD38+/CD27+/IL-6+), IL-6 및 C-반응성 단백질 (CRP) 수준의 평가, 및 엡슈타인-바르 바이러스 (EBV), 시토메갈로바이러스 (CMV), BK 폴리오마바이러스 BK/JC 폴리오마바이러스, 및 파르보바이러스 B19에 대한 센터 프로토콜에 의한 바이러스 PCR 모니터링을 포함하는, 클라자키주맙 치료요법의 개시 전 및 개시 후 시점에 수행된다. 연구는 주로 타크롤리무스, 미코페놀레이트 모페틸 및/또는 스테로이드를 포함하는 표준 치료 유지 용법을 포함한다. 본 연구를 위해 고려되는 환자들은 고용량의 IVIG + 리툭시맙 및/또는 혈장분리교환술로 치료받을 수 있지만 이들 치료에 대한 반응은 cABMR의 증상 또는 중증도를 감소시킨다는 관점에서 비효과적이었다. 추가로, 초기 중증의 ABMR을 갖는 일부 환자들은 에쿨리주맙으로 치료받을 수 있다.
대상체는 이어서 상기 고위험 이식체 집단에서 cABMR의 치료를 위한 클라자키주맙의 사용이 안전하고 감염성 위험이 없는지를 결정하였다. 추가로, 연구자들은 6개월에 수행된 신장 생검 평가에 대한 클라자키주맙 치료 효과를 결정하였다. 신장 기능, 공여자 특이적 항체 및 Banff 2015 생검 스코어의 평가는 상기 시점에 평가하였다. 개선 또는 안정화가 관찰된 경우, 클라자키주맙은 매월 x 6회 용량 (180일 내지 330일 개시)으로 재개하고 마지막 연구 방문은 생검과 함께 365일이다. 연구자들은 이식받은 환자를 평가하여 또한 생존가능하고 기능하는 콩팥 동종이식편을 지속하는 수를 결정한다. 환자가 6회 용량의 클라자키주맙을 투여받은 후 개선을 보여주지 않는 경우, 어떠한 추가의 치료가 수행되지 않고 환자는 최종 연구 방문을 위해 365일에 복귀한다. 모든 대상체는 치료 의도에 따라 평가된다. 대상체 발생률은 모든 대상체에 대한 안전을 보장하기 위해 초기 3개월 동안 개월 당 1 내지 2명 이하의 대상체로 제한된다. 반복 연구는 클라자키주맙 치료요법의 완료시 수행하여 수준 및 임의의 잠재적 사건과의 상관관계에 대한 효과를 결정하였다.
1차 결과 측정: 루미넥스 HLA 시험을 기준으로 하는 공여자 특이적 항체 제거[시간 프레임: 12개월]; 용량 클라자키주맙 제거 또는 약해진 공여자 특이적 항체 강도. BANFF 생검 등급화 기준을 통한 cABMR의 임상적 특성의 안정화. [시간 프레임: 12 개월] 클라자키주맙이 6개월 및 12개월 프로토콜 생검에서 항체 매개된 거부의 병리학적 특성의 안정화에 도움을 줄 것인가?
2차 결과 측정: 혈청 크레아티닌 [시간 프레임: 12 개월]. 혈청 크레아티닌 (mg/dl)은 연구 전반에 걸쳐 다중 시점에 수거하여 eGFR을 계산한다. 면역학적 마커[시간 프레임: 12 개월]. 연구 전반에 걸쳐 다중 시점에 수거된 면역학적 마커. 치료 관련 부작용의 발생률[시간 프레임: 12 개월]. 부작용 모니터링, 연구 평가, 바이러스 PCR의 모니터링.
포함 기준: 1. 스크리닝 시점에 15-75세. 2. Banff 2015에 의해 정의된 바와 같은 생검에 대해 TG와 함께 생검 입증된 cABMR 및 생검 시 DSA 양성. 3. 대상체/부모/후견인은 서면 동의서를 이해하고 제공할 수 있어야만 한다. 4. 뉴모코커스 성 백신 접종된(Pneumococcal vaccinated). 5. 음성 튜버쿨린 ppd 결과 또는 음성 쿠안티페론 TB 골드.
배제 기준: 1. 다중-기관 이식체 (예를 들어, 콩팥 및 췌장). 2. eGFR < 30 mL/min/1.73m2. 3. 진행된 이식체 사구체병증(CG3). 4. 모노클로날 항체에 대한 이전의 알레르기 반응. 5. 수유 또는 임신 여성. 6. 연구 동안에 및 마지막 투여 후 5개월 동안 FDA-승인된 피임 형태를 수행할 의지가 없거나 수행할 수 없는 가임기 여성. 7. HIV-양성 대상체. 8. HBVeAg/DNA 또는 HCV 감염에 의해 HBV에 대해 시험 양성인 대상체 [양성 항-HCV (EIA) 및 확인 HCV RIBA]. 9. 잠복 또는 활성 TB를 갖는 대상체. 대상체는 음성 쿠안티페론 TB 골드 시험 결과를 가져야만 한다. 10. 스크리닝 방문의 2개월 이내 임의의 허가된 또는 연구 생약독화된 백신(들)의 최근 수용자 j) 유의적 비정상 일반 혈청 스크리닝 연구 결과는 WBC < 3.0 X 103/ml, Hgb < 8.0 g/dL, 혈소판 수 < 100 X 103/ml, SGOT 또는 SGPT > 3X 상한치 정상으로 정의된다. 11. 개체는 프로토콜을 준수할 수 없는 것으로 간주된다. 12. CMV-특이적 혈청학 (IgG 또는 IgM)에 의해 정의되고 상응하는 질병의 존재 또는 부재의 정량적 PCR에 의해 확인된 활성 CMV 또는 EBV 감염을 갖는 대상체. 13. 참여 4주 이내에 연구 제제의 사용. 14. 병력 또는 활성 염증 장 질환 또는 게실 질환 또는 위장 천공. 15. 임의의 항생제 사용 (경구, 비경구 또는 국소적)을 요구하는 최근 감염(과거 스크리닝 6주 내). 16. 기저 세포 암종, 피부의 완전히 절개된 편평 세포 암종 또는 비-재발성 (5년 이내) 자궁 암종-동일계를 제외한 현재 또는 이전(5년 이내) 악성종양.
상기 연구의 목적을 위해, ABMR은 다음과 같이 정의된다.
ㆍeGFR에 의한 측정시(기준선으로부터 eGFR > 30cc/min 감소로서 정의되는) 이식체 수용자에서 동종이식편 기능의 악화로서 정의된다.
ㆍ루미넥스 기술에 의한 측정시 DSA (일반적으로 강도에서의 증가)의 존재와의 연관.
ㆍ Banff 2015 기준에 따른 생검에 의한 cABMR 및 TG의 생검 증거.
연구 동안에 동종이식편 거부 에피소드의 치료
연구 동안에 발생하는 생검-입증된 거부 에피소드는 펄스 스테로이드에 대해 비반응성인 세포 매개된 거부 에피소드에 대해 “펄스” 메틸프레드니솔론(3일동안 10mg/kg/일, 최대 >100kg에 대해 1000mg) 및 항-흉선세포 글로불린(1.5mg/kg 매일 × 4)으로 치료된다. 연구 약물 치료 후 재발성 ABMR 에피소드를 경험한 환자들은 처음에 펄스 메틸프레드니솔론(10mg/kg/일, >100kg에 대해 최대 1000mg) IV 매일 × 3회 용량을 투여받고, 중증도에 따라, IVIG 10% 용액 2gm/kg (>70kg에 대해 최대 140g) IV ×1 용량에 이어서 마지막 IVIG 투여 후 3 내지 5일에 리툭시맙(최근접 100mg으로 반올림된 375mg/m2) IV ×1 용량을 투여받는다. 동종이식편 기능의 신속한 악화가 나타나고/나거나 혈전 미세혈관병증이 진단된 경우에, 환자는 혈장 교환 × 3-5 회기를 투여받고 이어서 항-C5 (에쿨리주맙) IV 매주 ×4주 (1200mg 주 #1에 이어서 추가 3주 동안 900mg/매주)을 투여받는다. 치료요법의 효능은 신장 기능 개선을 결정하고 DSA 반응을 모니터링함에 의해 평가되고 필요하다면 동종이식편 생검을 반복한다.
고도의 감작화된 환자에서 이식 후 AE/SAE의 모니터링
부작용 (AE) 및 중증 부작용은 클라자키주맙을 사용한 ABMR 치료 후 모니터링된다. 이들은 잠재적으로 클라자키주맙 치료요법과 잠재적으로 연관된 감염성 합병증에 세심한 주의를 포함한다. IVIG + 리툭시맙 탈감작화된 및 알렘투주맙 유도 치료요법에 이어서 타크롤리무스, MMF 및 프레드니솔론을 사용한 유지 치료요법과 연관된 감염성 합병증은 출원인에 의해 평가되었다. 데이터는 탈감작화된 프로토콜에 이어서 알렘투주맙 유도의 사용이 저위험 그룹의 환자와 비교하여 이식 후 통상의 또는 중증의 감염에 대한 위험을 증가시키지 않음을 보여주었다. 중증의 감염은 i.v. 항생제 또는 병원입원을 요구하는 임의의 바이러스 감염 및 진균류 또는 세균 감염으로서 정의되었다. 따라서, 치료 후 본 연구 (클라자키주맙)에서 감염 위험은 또한 비-감작화된 환자와 유사하고 이에 상응한다. 데이터를 위해 백신 접종되는 것이 요구되는 본 연구에 입회된 모든 환자는 탈감작화된 프로토콜에 이어서 알렘투주맙 유도의 사용이 저위험 그룹의 환자와 비교하여 이식 후 통상의 또는 중증의 감염에 대한 위험을 증가시키지 않음을 보여준다. 중증의 감염은 i.v. 항생제 또는 병원입원을 요구하는 임의의 바이러스 감염 및 진균류 또는 세균 감염으로서 정의되었다. 따라서, ABMR 치료 후 본 연구 그룹(클라자키주맙)에서 감염 위험은 또한 비-민감성화된 환자와 유사하고 이에 상응한다. 본 연구에 입회된 모든 환자들은 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae)에 대해 백신접종될 필요가 있다.
환자 및 방법
2018년 2월 이후, 생검 입증된 cABMR + 이식체 사구체병증 (TG) 및 DSA+을 갖는 8명의 성인 환자들을 I/II기 단일 센터, 개방 표지 탐구 연구에 입회시켰다. 모든 환자들은 6회 용량에 대해 매월 클라자키주맙 25mg 피하 주사를 투여받음에 이어서 6개월 프로토콜 생검을 받았다. 환자들은 DSA 상대적 강도 스코어 [(RIS); 0 = DSA 부재; 2 = <5000MFI(약한); 5 = 5000-104MFI (중등);10 = >104MFI (강한)], 신장 기능, C-반응성 단백질(CRP) 수준 및 T-조절 세포 (Treg) 반응에 대해 모니터링하였다.
모든 연구 환자는 이들의 시토메갈로바이러스 (CMV) 상태와는 상관 없이 콩팥 이식 후 6개월 동안 입원 환자에 대해 IV 간시클로비르를 투여받고 외래 환자에 대해 발간시클로비르를 투여받고 신장 기능을 위해 용량 조정한다. 진균류 예방은 이식 후 1개월 동안 매일 플루코나졸 100mg을 사용하여 성취하였다. 뉴모시스티스 지로벡시(Pneumocystis jirovecii) 폐렴 및 세균 예방은 이식 후 12개월 동안 매일 트리메토프림 80mg 및 설파메톡사졸 400mg으로 성취된다. 이식 후 1년 이상 상기 시험에 입된된 환자에 대해서는 추가 예방이 요구되지 않는다.
클라자키주맙 바이알은 광 보호와 함께 ≤-20°C (-4°F) 에서 저장되어야만 한다. 약품은 25 mg/mL의 농도로 희석되지 않은 상태로 투여된다. 제조된 주사액은 냉장고, 2°-8°C (36°-46°F)에서 최대 24시간 동안 저장될 수 있고, 24시간의 최대 4시간 동안은 실온, 15°-25°C (59°-77°F)에서 저장될 수 있다. 제조된 주사액은 광으로부터 보호되어야만 한다. 투여 전, 클라자키주맙은 사용 전 30 내지 60분동안 냉장이 아닌 상태로 저장함에 의해 실온에 도달해야만 한다.
결과　
모든 환자들은 클라자키주맙 후 CRP 수준에서 현저한 감소를 보여주었다. 환자 DSA 100%는 부류 II (DQ, 75%)였다. 6개월 후, DSA 수준의 평균 상대적 강도 스코어(DSA-RIS)에서 감소가 관찰되었고(6.50±3.07 병력적 대 6M에서 3.25±4.27, p=0.637), 평균 GFR은 안정하게 유지되었다(0M에서 43.25±7.63ml/min 대 6M에서 41.35±8.54ml/min, p=0.647). 6-개월 생검은 Banff 스코어링에서 하기 변화를 나타냈다: 사구체염 + 세관주변 모세관염 (g+ptc) 0M에서 4.38 내지 6M에서 3.38 (p=0.0097), 사구체 이중 윤곽 (cg) 0M에서 2.13 내지 6M에서 1.88(p=0.718), 내막 동맥염 (v) M0 및 6M에서 0 대 0, 보체-4d 단백질 (C4d) 0M에서 1.50 내지 6M에서 1.25 (p=0.693), i-IFTA (면역우성 사이간질 섬유증/관형 위축) 0M에서 0.563 내지 6M에서 1.75 (p=0.036). (도 2 및 3a). Treg 세포는 3M에서 증가하는 경향이 있다. 어떠한 중증의 부작용도 본 특허 출원의 준비 동안에 일어나지 않았다. DSA 합계 MFI (스케일)의 계산에서, 환자의 MFI>10k는 10으로 고려되고, 5k 내지 10k의 MFI는 5로 고려되었고, 약한 MFI는 2로 고려되었고, 어떠한 MFI도 0으로 고려되지 않았다.
클라자키주맙으로 치료된 cABMR+TG 환자들은 신장 기능의 안정화 및 DSA RIS에서의 개선을 보여주었다. 생검 관찰은 감소된 g + ptc, cg 및 C4d 스코어에서의 경향을 보여주었다.
상세하게 기재된 매월 SCr eGFR 데이터를 표 1에 나타낸다. 상기 연구에서 다양한 시점에서 IgG, CRP, 및 Treg의 수준은 표 2에 나타낸다. 표 3은 연구에서 8명의 환자의 과거 생검으로부터 상세히 기재된 질환 병태, 사전 치료 병력 및 주지사항을 보여준다. 도 3b에 상응하는 다양한 시점에서 상세히 기재된 DSA 수준은 표 4에 제공된다.
실시예 2. cABMR을 갖는 환자의 클라자키주맙 치료는 총 면역글로불린 (Ig) 및 항- HLA IgG 항체 수준을 감소시킨다.
클라자키주맙은 IL-6/IL-6R 신호전달을 시험관내 억제하는데 있어서 토실리주맙 보다 3 내지 120배 더 강력하다. 감작화된 콩팥 이식체 환자에서 클라자키주맙을 사용하여 cABMR을 개선시키는 연구에서, 수준은 클라자키주맙 치료 전 및 후, IgG, IgM, IgA, IgG 서브클래스, 항-HLA IgG 및 공여자 특이적 항체(DSA) 수준을 측정하였다.
cABMR을 갖는 7명의 환자로부터 클라자키주맙 전 및 클라자키주맙 (25mg SQ, 매월) 후 6개월에 수득된 혈장 샘플은 ELISA에 의해 총 IgG, IgM, IgA 및 IgG1-4 서브클래스에 대해 시험하였다. 항-HLA IgG 및 DSA는 단일 비드 루미넥스 검정에 의해 측정하였다. 항-HLA IgG 및 DSA (부류 I & 부류 II) 수준은 상대적 강도 스코어로서 MFI >10K, 5K-10K, <5K에 대해 스코어 10, 5, 2 및 0으로 나타내어 어떠한 HLA 항체도 각각의 검출된 항체에 부여되지 않았고, 이들의 합계는 다수의 HLA 항체를 갖는 혈장에 대한 최종 스코어이다.
총 IgG, IgG1 및 IgG2는 클라자키주맙 후 감소하였고, 어떠한 감소도 총 IgM, IgA, IgG3 및 IgG4에서 나타나지 않았다(표 5). 항-HLA IgG는 또한 클라자키주맙 후 상당히 감소하였고; 7명의 환자들 중 4명 (57%)은 클라자키주맙 후 감소를 보여주었고 나머지 3명의 환자들은 변화가 없는 낮은 스코어 (<6)였다. DSA는 2명의 환자에서 클라자키주맙 후 감소하였고, DSA를 갖는 3명 및 DSA가 없는 2명은 어떠한 변화를 보여주지 않았다.
이와 같이 클라자키주맙은 IL-6의 효과를 차단시킴에 의해 비-특이적 B 세포 억제로 인해 총 IgG, IgG1, IgG2, 항-HLA IgG 및 DSA를 포함하는 Ig 생성을 억제하였다. 이것은 상기 환자 집단에서 cABMR의 개선에 기여하는 것으로 사료된다.
실시예 3. ABMR의 중재에서 IL-6의 역할
본원 발명자들은 ABMR의 중재에서 IL-6 과발현의 역할 및 콩팥 이식을 대기하는 최종 단계 신장 질환 (ESRD) 환자의 말초 혈액에서 측정된 혈청 사이토킨 수준을 연구하였다.
도 4b는 IL-6 수준이 정지 동종이식편을 갖는 환자에서 매우 낮음을 보여준다. 도 4g는 ABMR을 갖는 환자가 ABMR 발병과 함께 IL-6 혈청 수준의 상당한 상승을 보여줌을 나타낸다. 상기 데이터는 혈청 IL-6 수준의 상승이 항체 손상에 의해 매개되는 동종이식편 기능부전에 대한 조기 마커로서 사용될 수 있음을 지적한다.
이어서 출원인은 동종이식편 거부를 진행하는 환자의 생검에서 IL-6의 발현을 결정하였다. 정상 콩팥을 갖는 환자, 세포 거부를 갖는 환자 및 ABMR을 환자 기원의 신장 생검 물질을 조사하였다. 섹션은 IL-6에 지시된 항-혈청으로 염색하였고 형태측정 스캐닝 현미경에 의해 평가하였다. 도 5a는 IL-6+ 세포의 수가 ABMR을 입증하는 생검에서 상당히 증가되었음을 보여준다. 도 5b는 형태측정 분석으로부터 본래의 콩팥에서의 염색 당 조직의 mm2 당 IL-6+ 세포의 수(본래, 박층 기저막 질환과 함께 n = 6), 거부 없이 이식(tx, n = 9), 세포 매개된 거부를 갖는 이식(CMR, n = 12), 및 항체 매개된 거부 (ABMR, n = 11)를 정량한다. 이것은 ABMR을 매개하고 증진된 DSA 생성에서 IL-6/IL-6R 상호작용에 대해 가능한 역할을 지적한다. ABMR을 갖는 환자의 혈청에서 IL-6의 상승된 수준에 대한 데이터를 종합해 보면, 이들 발견은 IL-6가 동종이식편에 대한 항체 매개된 손상에서 중요한 역할을 하고 IL-6 차단이 ABMR 및 심지어 cABMR 및 TG의 관리에서 잠재적으로 중요한 치료요법임을 보여주는 것으로 사료된다.
실시예 4. 클라자키주맙-치료된 cABMR + TG 환자들은 치료요법의 18개월 후 DSA 상대적 강도 스코어에서 신장 기능 및 개선의 안정화를 보여주었다.
실시예 1의 연구에서, 모든 환자들에게 6회 용량에 대해 매월 피하 주사로 클라자키주맙 25mg을 투여하였고, 6개월 프로토콜 생검에 이어서 6회의 매월 25mg 용량을 진행하였다. 12개월 치료요법 후, 환자는 격월로 클라자키주맙 25mg을 피하 투여하는 장기 연장 (LTE)에 입회될 수 있다. 환자들은 DSA 상대적 강도 스코어 (RIS), 신장 기능, CRP 수준, 및 T-조절 (Treg) 세포 반응에 대해 모니터링하였다. 어떠한 DSA가 검출되지 않는 경우, RIS = 0이고; DSA 평균 형광 강도가 0초과이고 ≤5000(약한 MFI)인 경우, RIS = 2이고; DSA 평균 형광 강도가 5000 내지 104 (증등 MFI)인 경우, RIS = 5이고; DSA 평균 형광 강도가 ≥104인 경우 (강한 MFI), RIS = 10이다.
8명의 환자들은 클라자키주맙 치료요법을 계속 진행하였고, 이들 중 7명은 LTE 용량으로 전환되었다(N=5는 치료요법을 18개월 진행하였다). 2명의 환자들이 지금까지의 연구로부터 철회되었고, 1명의 환자는 이식편 부전증으로 진행하였고 치료요법의 4개월 후 철회되었고, 1명의 환자는 7개월 후 토실리주맙 (항-IL6-R) 치료요법으로 복귀하는 것이 바람직하였다. 모든 환자들은 클라자키주맙 후 CRP 수준 (0개월에서 1.11±1.25 대 12개월에서 0.43±0.17, p=0.31)에서 현저한 감소를 보여주었다. 12개월 후, 평균 DSA-RIS에서의 감소는 지속적이었고(6.40±3.31 병력적 대 12개월에서 3.43±4.58, p=0.14) 5명의 환자에서, DSA-RIS는 18개월에 감소된 상태로 남아있고(6.40±3.31 대 18개월에 2.50±4.18, p=0.06); DSA MFI에 대해 도 13을 참조한다. 환자 DSA 100%는 부류 II (DQ, 80%)였다. 평균 eGFR은 12개월 (0개월에 41.90±12.09 대 12개월에 38.86±10.42 mL/min, p=0.60); 및 5명의 환자에서 18-개월(0개월에 41.90±12.09 mL/min 대 18개월에 44±9.51 mL/min, p=0.74) 안정하게 유지되었고; 도 14를 참조한다. Treg 세포는 12개월 (0M에서 2.39±1.02% 대 12M에서 3.30±1.13%, p=0.12)에서 증가하는 경향이 있다. 어떠한 중증의 부작용이 약물과 직접적으로 관련된 것으로 고려되지 않았다.
클라자키주맙으로 치료된 cABMR+TG 환자들은 치료요법 18개월 후 신장 기능의 안정화 및 DSA RIS에서의 개선을 보여주었다.
본 발명의 다양한 구현예는 발명의 상세한 설명에 기재되어 있다. 이들 개시내용은 직접적으로 상기 구현예를 기재하지만, 당업자는 본원에 나타내고/기재된 특정 구현예에 대한 변형 및/또는 변화를 인지할 수 있는 것으로 이해된다. 본원 개시내용의 범위 내에 속하는 임의의 상기 변형 또는 변화는 또한 본원에 포함되는 것으로 의도된다. 구체적으로 주지되지 않는 경우, 본원 명세서 및 청구항에서의 용어 및 문장이 적용될 수 있는 기술 분야에서 당업자에게 통상적이고 익숙한 의미로 제공되는 것은 본원 발명자들의 의도이다.
본원의 출원 시점에 출원인에게 공지된 발명의 다양한 구현에에 대한 이전의 개시내용은 설명 및 기재의 목적을 위해 제공되었고 의도된다. 본 발명은 포괄적 인 것으로 의도되지 않으며 본 발명을 개시된 정확한 형태로 제한하지 않으며 많은 변형 및 변화가 상기 교시에 관점에서 가능하다. 기재된 구현예는 본 발명의 원리 및 이의 실제 적용을 설명하는 작용을 하고 기타 당업자가 특정 고려되는 용도에 적합한 바와 같이, 다양한 구현예 및 다양한 변형을 사용할 수 있게 해준다. 따라서, 본 발명은 본 발명을 수행하기 위해 기재된 특정 구현예로 제한되지 않는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 구현예를 나타내고 기재하였지만 본원의 교시를 토대로 변화 및 변형이 본 발명으로부터 벗어나는 것 없이 이의 광범위한 양상에서 만들어질 수 있음은 당업자에게 자명할 것이고 첨부된 청구항은 이들의 범위내에서 모든 상기 변화 및 변형을 포괄하고 본 발명의 진정한 취지 및 범위내에 있다. 일반적으로 본원에 사용되는 용어는 일반적으로 “개방형 “ 용어 (예를 들어, 상기 용어 “포함하는”은 “포함하지만 이에 제한되지 않는”으로 해석되어야 하고 용어 “갖는”은 “적어도 갖는”으로서 해석되어야만 하고, 용어 “포함한다”는 “포함하지만 이에 제한되지 않는” 것으로서 해석되어야만 한다)로서 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “포함하는” 또는 “포함한다”는 구현예에 유용하지만 유용한지의 여부에 상관 없이 불특정 요소들의 포함에 개방적인 조성물, 방법 및 이의 각각의 성분(들)을 언급하기 위해 사용된다. 일반적으로 본원에 사용되는 용어는 일반적으로 “개방형 “ 용어 (예를 들어, 상기 용어 “포함하는”은 “포함하지만 이에 제한되지 않는”으로 해석되어야 하고 용어 “갖는”은 “적어도 갖는”으로서 해석되어야만 하고, 용어 “포함한다”는 “포함하지만 이에 제한되지 않는” 것으로서 해석되어야만 한다)로서 의도된다. 개방-폐쇄 용어 “포함하는”은 포함하는, 포함하는 또는 갖는과 같은 용어의 동의어로서 본원에서 본 발명을 기재하고 청구하기 위해 사용되거나 이의 구현예는 대안적으로 “로 이루어진” 또는 “필수적으로 이루어진”과 같은 대안적 용어를 사용하여 기재될 수 있다.
[표 1]
Figure pct00001
[표 2]
Figure pct00002
[표 3]
Figure pct00003
Figure pct00004
[표 4]
Figure pct00005
[표 5]
Figure pct00006
SEQUENCE LISTING <110> CEDARS-SINAI MEDICAL CENTER JORDAN, Stanley C. VO, Ashley A. AMMERMAN, Noriko <120> CLAZAKIZUMAB IN THE TREATMENT OF CHRONIC ANTIBODY-MEDIATED REJECTION OF ORGAN TRANSPLANT <130> 065472-000765WO00 <150> 62/783,136 <151> 2018-12-20 <150> 62/855,993 <151> 2019-06-01 <160> 12 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 <400> 1 Asn Tyr Tyr Val Thr 1 5 <210> 2 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 <400> 2 Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Trp Ala Ile Gly 1 5 10 15 <210> 3 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Another VH CDR2 <400> 3 Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Ser Ala Ile Gly 1 5 10 15 <210> 4 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 <400> 4 Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu 1 5 10 <210> 5 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR1 <400> 5 Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu Leu Ser 1 5 10 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR2 <400> 6 Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser 1 5 <210> 7 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR3 <400> 7 Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn Ile Asp Asn Ala 1 5 10 <210> 8 <211> 166 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH <400> 8 Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly 1 5 10 15 Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro 20 25 30 Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser 35 40 45 Asn Tyr Tyr Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 50 55 60 Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Trp 65 70 75 80 Ala Ile Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu 85 90 95 Lys Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala 100 105 110 Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu Trp Gly Gln 115 120 125 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 130 135 140 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 145 150 155 160 Leu Gly Cys Leu Val Lys 165 <210> 9 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Another VH <400> 9 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr 20 25 30 Tyr Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Trp Ala Ile 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu 100 105 <210> 10 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Another VH <400> 10 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr 20 25 30 Tyr Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Ser Ala Ile 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu 100 105 <210> 11 <211> 163 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL <400> 11 Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 1 5 10 15 Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser 20 25 30 Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser 35 40 45 Gln Ser Ile Asn Asn Glu Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 50 55 60 Arg Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val 65 70 75 80 Ser Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 85 90 95 Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 100 105 110 Gly Tyr Ser Leu Arg Asn Ile Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu 115 120 125 Val Val Val Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro 130 135 140 Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu 145 150 155 160 Leu Asn Asn <210> 12 <211> 99 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Another VL <400> 12 Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu Leu 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn Ile 85 90 95 Asp Asn Ala

Claims (20)

  1. 대상체에서 기관 이식체의 항체 매개된 거부(ABMR)를 치료하거나 이의 중증도를 감소시키기 위한 방법으로서, 상기 방법이 유효량의 클라자키주맙; 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편; 각각 VH의 CDR1에 대해 서열번호 1, VH의 CDR2에 대해 서열번호 2 또는 서열 번호 3, VH의 CDR3에 대해 서열번호 4에 포함된 CDR1, CDR2, 또는 CDR3, 또는 이의 조합물을 포함하는 VH 폴리펩타이드를 갖고, 각각 서열번호 5, 6 및 7에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VL 폴리펩타이드를 갖는 폴리펩타이드; 또는 이의 보존적 치환되거나, 부가되거나 결실된 변이체를 상기 대상체에 투여함을 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 투여 전 사람 백혈구 항원(HLA)으로 감작화된, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 ABMR으로 진단되거나 이의 증상을 나타내는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 만성 활성 ABMR, 이식체 사구체병증 (TG)으로 진단되거나 이의 증상을 나타내고, 공여자 특이적 항체 (DSA) 양성인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 투여 전의 것과 비교하여 투여 후 C-반응성 단백질의 감소된 수준, 감소된 DSA 수준, 사구체염+세관주위 모세관염 (g+ptc), 사구체 이중 윤곽(glomerular double contours) (cg) 및 보체-4d 단백질 (C4d) 중 하나 이상에서 감소된 Banff 스코어, 또는 이의 조합을 갖는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 클라자키주맙 투여 전에, 정맥내 면역글로불린 (IVIG) 투여, 리툭시맙 투여, 혈장분리교환술, 메틸프레드니솔론 투여, 또는 이의 조합을 포함하는 표준 치료를 받았거나 에쿨리주맙을 포함하는 면역억제제를 투여받은, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 표준 치료에 대한 또는 면역억제제에 대한 상기 대상체의 반응이 비효과적인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 기관이 콩팥인, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 기관이 심장, 간, 폐, 췌장 및 장 중 하나 이상인, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 클라자키주맙, 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편, 또는 폴리펩타이드가 피하로 또는 정맥내로 투여되는, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 클라자키주맙, 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편 또는 폴리펩타이드가 최소 6개월 동안 약 0.1-1 mg/개월, 1-5 mg/개월, 5-10 mg/개월, 10-20 mg/개월, 20-30 mg/개월, 또는 30-40 mg/개월의 평균 용량으로 피하로 투여되는, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 클라자키주맙, 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편, 또는 폴리펩타이드가 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월, 13 개월, 14 개월, 15 개월, 16 개월, 17 개월 또는 18 개월 이상 동안 약 매월 간격으로 투여되는, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 하나 이상의 항-감염성 제제를 상기 대상체에게 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 항-감염성 제제가 간시클로비르, 발간시클로비르, 플루코나졸, 트리메토프림, 설파메톡사졸 또는 이의 조합물을 포함하는, 방법.
  15. 동종이식편 이식체의 항체 매개된 거부를 갖는 사람 대상체에서 C-반응성 단백질 및/또는 공여자-특이적 항체를 감소시키기 위한 방법으로서, 상기 방법이 유효량의 클라자키주맙; 클라자키주맙의 IL-6 결합 단편; 각각 VH의 CDR1에 대해 서열번호 1, VH의 CDR2에 대해 서열번호 2 또는 서열 번호 3, VH의 CDR3에 대해 서열번호 4에 포함된 CDR1, CDR2, 또는 CDR3, 또는 이의 조합물을 포함하는 VH 폴리펩타이드를 갖고, 각각 서열번호 5, 6 및 7에 포함된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 폴리펩타이드를 포함하는 VL 폴리펩타이드를 갖는 폴리펩타이드; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에 투여함을 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 정맥내 면역글로불린 (IVIG) 투여, 리툭시맙 투여, 혈장분리교환술, 또는 이의 조합을 포함하는 표준 치료를 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
  17. 제15항에 있어서, 항-감염성 제제를 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
  18. 제1항에 있어서, 투여 전에 만성 활성 ABMR, 이식체 사구체병증 (TG)으로 진단되고, 공여자-특이적 항체 (DSA) 양성인 대상체를 선택함을 추가로 포함하는, 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 대상체의 혈액 샘플을 검정하여 C-반응성 단백질, 조절 T 세포, Tfh, Th17, B-세포, IL-6, 형질 세포, 형질아세포 IgG, 또는 이의 조합물의 수준을 정량함을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 모니터링을 1회 이상 수행함을 추가로 포함하는, 방법.
  20. 제1항에 있어서, 투여 후 사구체 여과율, DSA 또는 둘다의 양을 측정함을 추가로 포함하는, 방법.
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