KR20190142398A - Il-17 길항제를 사용하여 천식을 선택적으로 치료하는 방법 - Google Patents

Il-17 길항제를 사용하여 천식을 선택적으로 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시는 IgE의 혈청 농도 및 선택적으로 또한 말초 혈액 중 호산구 계수에 의해 정의되는 환자 집단에 IL-17 길항제를 이용함으로써 중증 천식과 같은 천식을 치료하기 위한 방법, 치료 요법, 용도, 키트 및 치료법에 관한 것이다.

Description

IL-17 길항제를 사용하여 천식을 선택적으로 치료하는 방법
본 개시는 특정 역치 아래의 IgE의 혈청 농도에 의해 정의되는 환자 집단에 IL-17 길항제를 이용함으로써 중등도 내지 중증 천식과 같은 천식을 치료하기 위한 방법, 치료 요법, 용도, 키트 및 치료법에 관한 것이다.
천식은 다양한 중증도의 기도 폐색의 증상 및 징후를 임상적으로 나타내는 기도의 이종 염증성 질환이다. 대부분의 천식 환자는 현재 이용 가능한 약제, 예를 들어, 흡입 글루코코르티코이드 및 기관지확장제로 효과적으로 치료될 수 있지만, 여전히 치료가 어렵고 중증 질환을 나타내는 상당한 부분집합이 존재한다. 이들 환자는 자산 지출의 비교적 큰 비율을 차지한다(Chung et al. 2014).
천식은 T 헬퍼 세포 2형(Th2) 세포, 예를 들어, IgE 활성화 비만 세포, 호산구 및 이들의 생성물에 의해 주도되는 것으로 고려되지만, 데이터에서는 Th2-고도 유전자 서명이 단지 50%의 천식 환자의 기도에 존재하는 것을 시사한다(Woodruff et al. 2009). 비-호산구성 기도 염증은 대략 50%의 천식 환자에서 일어나고, 이중 상당한 비율이 중등도 및 중증 천식 환자를 포함한다(Thomson 2016). 비-Th2-고도 염증 또는 비-호산구성 염증은 흡입 코르티코스테로이드에 대한 손상된 치료 반응과 관련되고(McGrath et al. 2012), 따라서 비-알레르기성 및 비-호산구성 표현형을 갖는 천식 환자는 항-IgE 및 항-IL5 항체를 사용하는 생물학적 치료법의 대상이 되지 않는다. 따라서, 흡입 글루코코르티코이드 및 기관지확장제 치료법에 순응함에도 불구하고, 기침 및 숨가쁨과 같이 잘 조절되지 않는 천식의 증상으로 고통받는 중등도 및 중증 비-알레르기성 비-호산구성 천식 환자에서 충족되지 못한 커다란 의학적 요구가 존재한다.
천식의 중증도와 연관되는 IL-17A의 수준의 증가가 건강한 대조군과 비교하여 천식이 있는 개체의 순환 및 기도에서 보고되었다. 중등도 내지 중증 천식 환자가 코르티코스테로이드로 처치를 받음에도 불구하고, 높은 IL-17A mRNA 수준이 이들 환자에서 발견되었다(Bullens et al. 2006). 알레르기성 폐 염증의 마우스 모델에서의 전임상 연구는 호중구성 기도 염증 및 스테로이드-저항성 기도 과다반응에서 IL-17A 및 이의 수용체(IL-17RA)에 대한 요구를 시사하였다. 따라서, 시험관내 IL-17A의 특성, 천식에서 이의 존재량의 증가, 및 질환의 전임상 모델은 스테로이드에 대한 반응성이 불량한 호중구 및/또는 Th2-저조 형태의 질환에서 IL-17A의 역할을 지지한다(Cosmi et al. 2011).
그러나, IL-17 경로 길항 치료법이 넓은 비계층화 집단의 천식 환자에서 효과적이지 않다는 것 또한 밝혀졌다(Busse et al., 2013). 더욱이, IL-17 길항 치료법에 대한 반응을 결정적으로 예측하는 것이 입증된 환자 특징은 없다.
본 발명은 혈청 중 비교적 낮은 수준의 IgE를 갖는 중등도 내지 중증 천식과 같은 천식 환자가 IL-17 길항제 치료에 반응할 가능성이 더 높다는 놀라운 관찰을 기반으로 한다.
따라서, 본 발명의 제1 양태에 따라, 환자가 밀리리터 당 300, 250, 200, 150, 또는 100 국제 단위(IU/mL)의 역치 아래, 바람직하게는 300 IU/mL 아래, 및 가장 바람직하게는 150 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도를 갖는 것을 기반으로 IL-17 길항제 치료를 위한 환자를 선택하는 제1 단계, 및 이후, 치료적 유효량의 IL-17 길항제를 환자에 투여하는 제2 단계를 포함하는, IL-17 길항제로 천식이 있는 환자를 선택적으로 치료하는 방법이 제공된다.
구현예에서, 환자가 또한 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수를 갖는 것을 기반으로 IL-17 길항제 치료를 위한 환자를 선택하는 제1 단계.
제2 양태에 따라, 300, 250, 200, 150, 또는 100 IU/mL의 역치 아래, 바람직하게는 300 IU/mL 아래, 및 가장 바람직하게는 150 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도를 얻기 위해 환자로부터의 생물학적 샘플을 분석하는 제1 단계; 및 이후: i) 환자로부터의 생물학적 샘플이 300, 250, 200, 150, 또는 100 IU/mL의 역치 아래, 바람직하게는 300 IU/mL 아래, 및 가장 바람직하게는 150 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도를 갖는 것을 기반으로 치료적 유효량의 IL-17 길항제; 또는 ii) 환자로부터의 생물학적 샘플이 역치 IU/mL 이상의 IgE의 총 혈청 농도를 갖는 것을 기반으로 IL-17 길항제 이외의 천식 작용제(예를 들어, 관리 기준 천식 치료제)의 치료적 유효량 중 하나를 환자에 선택적으로 투여하는 단계를 포함하는, 천식이 있는 환자를 선택적으로 치료하는 방법이 제공된다.
구현예에서, 제1 단계는 또한, μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수를 얻기 위해 환자로부터의 생물학적 샘플을 분석하는 단계, 및 환자로부터의 생물학적 샘플이 300 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도, 및 또한 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수를 갖는 것을 기반으로 IL-17 길항제를 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
IL-17 길항제 이외의 약물은 천식의 치료에 사용되는 임의의 다른 생물학적 약제, 예를 들어, 오말리주맙, 메폴리주맙, 레슬리주맙 또는 두필루맙일 수 있다.
제3 양태에 따라, 300, 250, 200, 150, 또는 100 IU/mL의 역치 아래, 바람직하게는 300 IU/mL 아래, 및 가장 바람직하게는 150 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도를 얻기 위해 환자로부터의 생물학적 샘플을 분석하는 제1 단계; 이후, 환자로부터의 생물학적 샘플이 150 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도를 갖는 것을 기반으로 IL-17 길항제 치료를 위한 환자를 선택하는 단계; 및 이후, 치료적 유효량의 IL-17 길항제를 환자에 투여하는 단계를 포함하는, IL-17 길항제로 천식이 있는 환자를 선택적으로 치료하는 방법이 제공된다.
구현예에서, 제1 단계는 또한, μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수를 얻기 위해 환자로부터의 생물학적 샘플을 분석하는 단계, 및 환자로부터의 생물학적 샘플이 300 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도, 및 또한 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수를 갖는 것을 기반으로 IL-17 길항제를 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
제1, 제2 또는 제3 양태의 바람직한 구현예에서, 천식은 세계 천식 기구(Global Initiative for Asthma, GINA) 2015에 의해 공표된 천식 관리 및 예방을 위한 세계 천식 기구의 전반적 전략(Global Strategy for Asthma Management and Prevention's Global Initiative for Asthma)에 따른 단계 ≥4 요법을 요하는 환자로 정의되는 것과 같은 중등도 내지 중증 천식이다.
구현예에서, 분석하는 단계는 면역분석, 예를 들어, 샌드위치 면역분석을 사용하여 생물학적 샘플을 분석하는 것을 포함한다.
다른 구체적인 구현예에서, 분석하는 단계는 Niji™ 총 IgE 검사를 이용한다.
구현예에서, 생물학적 샘플은 혈액, 혈청, 또는 혈장으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 혈청이다.
제4 양태에 따라, 환자가 300 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도를 갖는 것으로 이전에 결정된 것을 기반으로 IL-17 길항제를 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 천식 환자를 선택적으로 치료하는 방법이 제공된다.
제5 양태에 따라, 천식이 있는 환자의 치료에 사용하기 위한 IL-17 길항제가 제공되는데, 상기 환자는 밀리리터 당 300, 250, 200, 150, 또는 100 국제 단위(IU/mL)의 역치 아래, 바람직하게는 300 IU/mL 아래, 및 가장 바람직하게는 150 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도를 갖는다.
제6 양태에 따라, 천식이 있는 환자의 치료에 사용하기 위한 IL-17 길항제가 제공되는데, 환자는 IgE의 총 혈청 농도를 얻기 위해 환자로부터의 생물학적 샘플을 분석하는 단계; 및 환자로부터의 생물학적 샘플이 300, 250, 200, 150, 또는 100 IU/mL의 역치 아래, 바람직하게는 300 IU/mL 아래, 및 가장 바람직하게는 150 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도, 및 선택적으로 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수를 갖는 것을 기반으로 환자를 선택하는 단계에 의해 선택된다.
구현예에서 제5 양태에 따라 천식의 치료에 사용하기 위한 IL-17 길항제에서, 환자는 또한, μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수를 얻기 위해 환자로부터의 생물학적 샘플을 분석하는 단계 및 환자로부터의 생물학적 샘플이 300 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도, 및 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수를 갖는 것을 기반으로 환자를 선택하는 단계에 의해 선택된다.
제7 양태에 따라, IgE의 총 혈청 농도를 얻기 위해 환자로부터의 생물학적 샘플을 분석하는 단계를 포함하는, 천식이 있는 환자가 IL-17 길항제 치료에 반응할 가능성을 예측하는 방법이 제공되는데, 여기에서 300, 250, 200, 150, 또는 100 IU/mL의 역치 아래, 바람직하게는 300 IU/mL 아래, 및 가장 바람직하게는 150 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도, 및 선택적으로 또한 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수의 수준은 환자가 IL-17 길항제 치료에 반응할 증가된 가능성의 지표이고; 역치 이상의 IgE의 총 혈청 농도, 및 선택적으로 또한 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수의 수준은 환자가 IL-17 길항제 치료에 반응할 저하된 가능성의 지표이다.
구현예에서, 분석하는 단계는 면역분석, 예를 들어, 샌드위치 면역분석을 사용하여 생물학적 샘플을 분석하는 것을 포함한다.
다른 구체적인 구현예에서, 분석하는 단계는 면역분석, 예를 들어, Niji™ 총 IgE 검사를 이용한다.
구현예에서, 생물학적 샘플은 혈액, 혈청, 또는 혈장으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 혈청이다.
제8 양태에 따라, IgE의 총 혈청 농도가 300, 250, 200, 150, 또는 100 IU/mL의 역치 아래, 바람직하게는 300 IU/mL 아래, 및 가장 바람직하게는 150 IU/mL의 역치 아래이고, 선택적으로 또한 말초 혈액 중 호산구 계수가 μL 당 300 아래인 것을 기반으로 환자가 IL-17 길항제 치료에 반응할 증가된 가능성을 결정하는 단계; 및 결정 단계의 결과를 전송에 사용하기 위한 유형 또는 무형 매체에 기록하는 단계를 포함하는, 천식이 있는 환자의 IL-17 길항제 치료에 대한 반응성을 예측하기 위한 전송 가능한 형태의 정보를 생성하는 방법이 제공된다.
제9 양태에 따라, IgE의 존재를 검출할 수 있는 적어도 하나의 탐침; 및 IgE의 혈청 농도를 얻기 위해 천식 환자로부터의 생물학적 샘플을 분석하도록 탐침을 사용하기 위한 설명서를 포함하는, 천식이 있는 환자가 IL-17 길항제 치료에 반응할 가능성을 예측하는 데 사용하기 위한 키트가 제공되는데, 여기에서 300, 250, 200, 150, 또는 100 IU/mL의 역치 아래, 바람직하게는 300 IU/mL 아래, 및 가장 바람직하게는 150 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 혈청 농도, 및 선택적으로 또한 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수는 환자가 IL-17 길항제 치료에 반응할 증가된 가능성의 지표이고, 역치 이상의 IgE의 혈청 농도, 및 선택적으로 또한 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수는 환자가 IL-17 길항제 치료에 반응할 저하된 가능성의 지표이다.
제10 양태에 따라, 치료적 유효량의 IL-17 길항제; IgE의 존재를 검출할 수 있는 적어도 하나의 탐침; 환자로부터의 생물학적 샘플에서 IgE의 혈청 농도를 분석하도록 탐침을 사용하기 위한 설명서, 환자로부터의 생물학적 샘플이 300, 250, 200, 150, 또는 100 IU/mL의 역치 아래, 바람직하게는 300 IU/mL 아래, 및 가장 바람직하게는 150 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 혈청 농도, 및 선택적으로 또한 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수를 갖는 경우 IL-17 길항제를 환자에 투여하기 위한 설명서; 및 선택적으로, IL-17 길항제를 환자에 투여하기 위한 수단을 포함하는, 천식이 있는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 키트가 제공된다.
구현예에서, 탐침은 표지된 항체이다. 표지는 염료 분자, 금 입자, 착색-중합체 입자, 형광 분자, 효소, 적혈구, 헤모글로빈 분자, 자성 입자 및 탄소 입자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 항체는 IgE에 특이적이고 표지는 탄소 입자이다.
구현예에서, IL-17 길항제는 IL-17 결합 분자 또는 IL-17 수용체 결합 분자이다.
구현예에서, IL-17 결합 분자 또는 IL-17 수용체 결합 분자는 IL-17 결합 분자이다.
구현예에서, IL-17 결합 분자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 부분이다.
(1) 바람직한 구현예에서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 다음을 포함하는 IL-17 항체이다:
서열번호: 30으로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH);
서열번호: 22로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL);
서열번호: 30으로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 22로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인(VL);
서열번호: 24, 서열번호: 26, 및 서열번호: 28로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인;
서열번호: 16, 서열번호: 18 및 서열번호: 20으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인;
서열번호: 25, 서열번호: 27 및 서열번호: 29로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인;
서열번호: 17, 서열번호: 19 및 서열번호: 21로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인;
서열번호: 24, 서열번호: 26, 및 서열번호: 28로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 16, 서열번호: 18 및 서열번호: 20으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; 및
서열번호: 25, 서열번호: 27 및 서열번호: 29로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 17, 서열번호: 19 및 서열번호: 21로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인.
(2) 특히 바람직한 구현예에서, 인간 IL-17 항체는 서열번호: 23으로 제시되는 경쇄 및 서열번호: 31로 제시되는 중쇄를 포함한다.
(3) 개시된 용도, 방법 및 키트의 또 다른 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편은 다음을 포함한다: i) 서열번호: 8로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH); ii) 서열번호: 10으로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL); iii) 서열번호: 8로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 10으로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; iv) 서열번호: 1, 서열번호: 2, 및 서열번호: 3으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; v) 서열번호: 4, 서열번호: 5 및 서열번호: 6으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; vi) 서열번호: 11, 서열번호: 12 및 서열번호: 13으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; vii) 서열번호: 1, 서열번호: 2, 및 서열번호: 3으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 4, 서열번호: 5 및 서열번호: 6으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; viii) 서열번호: 11, 서열번호: 12 및 서열번호: 13으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 4, 서열번호: 5 및 서열번호: 6으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; ix) 서열번호: 14로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄; x) 서열번호: 15로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄; 또는 xi) 서열번호: 14로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 및 서열번호: 15로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄.
(4) 특히 바람직한 구현예에서, IL-17 항체는 서열번호: 14로 제시되는 경쇄 및 서열번호: 15로 제시되는 중쇄를 포함한다.
IL-17 항체는 인간 항체, 바람직하게는 단클론 인간 항체일 수 있다.
부가적인 방법, 용도, 및 키트는 다음 설명 및 첨부된 청구범위에 제공된다. 본 개시의 추가적인 특징, 이점 및 양태는 다음 설명 및 첨부된 청구범위로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다.
도 1은 연구 설계의 도식적 표현이다.
도 2는 연구 설계의 도식적 표현이다.
이 개시의 목적은 중등도 및 중증 천식과 같은 천식이 있는 환자에서 충족되지 못한 의학적 요구를 다루기 위한 항-IL17 항체 치료법을 제공하는 것이다.
발명의 구체적인 구현예는 다음 상세한 설명에서 상세히 설명할 것이다.
정의
용어 "포함하는"은 "비롯한"뿐만 아니라 "구성되는"을 포괄하고, 예를 들어, X를 "포함하는" 조성물은 X로만 독점적으로 구성될 수 있거나 부가적인 어떤 것, 예를 들어, X + Y를 포함할 수 있다.
용어 "분석하는"은 임의의 통상적인 수단에 의해 수행될 수 있는 확인, 스크리닝, 탐색, 시험 측정 또는 결정하는 행위를 지칭하도록 사용된다. 예를 들어, 샘플은 ELISA 분석, 노던 블롯, 영상화, 혈청형 결정, 세포형 결정, 유전자 서열결정, 표현형 결정, 반수체형 결정, 면역조직화학, 웨스턴 블롯, 질량 분광측정법 등을 사용함으로써 특정 유전자 또는 단백질 마커의 존재에 대하여 분석될 수 있다. 용어 "검출하는" (등)은 주어진 공급원으로부터 특정 정보를 추출하는 행위를 의미한다. 용어 "분석하는" 및 "결정하는"은 샘플을 물리적 시험에 적용하는 것에 의해 하나의 상태에서 다른 상태로의 물질의 변환, 예를 들어, 생물학적 샘플, 예를 들어, 혈액 샘플 또는 다른 조직 샘플의 변환을 고려한다.
용어 "수득하는"은 임의의 방식으로, 예를 들어, 물리적 개입(예를 들어, 생검, 혈액 채취) 또는 비-물리적 개입(예를 들어, 서버를 통한 정보의 전송) 등에 의해 소유물을 입수, 예를 들어, 획득하는 것을 의미한다.
어구 "생물학적 샘플을 분석하는…" 등은 샘플이 IgE의 농도를 얻기 위해 (직접적으로나 간접적으로) 검사될 수 있다는 것을 의미하는 것으로 사용된다.
수치 x에 관한 용어 "약"은, 예를 들어, +/-10%를 의미한다. 숫자 범위 또는 숫자의 목록 앞에 사용될 때, 용어 "약"은 연속되는 각 숫자에 적용되어, 예를 들어, 어구 "약 1 내지 5"는 "약 1 내지 약 5"로서 해석되어야 하거나, 예를 들어, 어구 "약 1, 2, 3, 4"는 "약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 등"으로서 해석되어야 한다.
단어 "실질적으로"는 "완전히"를 배제하지 않아서, 예를 들어, Y가 "실질적으로 없는" 조성물은 Y가 완전히 없을 수 있다. 필요한 경우, 단어 "실질적으로"는 본 개시의 정의로부터 생략될 수 있다.
본원에서 지칭되는 용어 "항체"는 천연적으로 존재하는 항체 및 전체 항체를 포함한다. 천연적으로 존재하는 "항체"는 이황화 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함하는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인 CH1, CH2 및 CH3로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인 CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은, 프레임워크 영역(FR)이라 불리는 더욱 보존된 영역이 산재되어 있는 초가변 영역 또는 상보성 결정 영역(CDR)이라 불리는 초가변성의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 주효 세포) 및 고전적 보체 시스템의 제1 구성요소(C1q)를 비롯한, 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 예시적인 항체는 세쿠키누맙(표 1), CJM112(표 2) 및 익세키주맙(그 전체가 참조로 포함되는 미국 특허 제7,838,638호)을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 항체의 "항원-결합 단편"은 항원(예를 들어, IL-17)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다. 용어 항체의 "항원-결합 부분" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성되는 1가 단편인 Fab 단편; 힌지 영역에서 이황화 가교에 의해 연결되는 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 및 CH1 도메인으로 구성되는 Fd 단편; 항체의 단일 암의 VL 및 VH 도메인으로 구성되는 Fv 단편; VH 도메인으로 구성되는 dAb 단편(Ward et al, 1989 Nature 341:544-546); 및 분리된 CDR을 포함한다. 예시적인 항원-결합 부위는 서열번호: 1 내지 6 및 11 내지 13으로 제시되는 세쿠키누맙(AIN457)의 CDR(표 1), 바람직하게는 중쇄 CDR3을 포함한다. 예시적인 항원-결합 부위는 서열번호: 16 내지 21 및 24 내지 29로 제시되는 CJM112의 CDR(표 2), 바람직하게는 중쇄 CDR3을 포함한다. 추가로, Fv 단편의 2개 도메인 VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해 암호화되지만, 이들은 재조합 방법을 사용하여 이들을 VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성한 단일 단백질 사슬로서 만들어지도록 하는 합성 링커에 의해 연결될 수 있다(단일쇄 Fv(scFv)로 알려짐; 예를 들어, Bird et al., 1988 Science 242:423-426; 및 Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883 참조). 이러한 단일쇄 항체 또한 용어 "항체" 내에 포함하도록 의도된다. 단일쇄 항체 및 항원-결합 부분은 당업자에게 알려진 통상적인 기법을 사용하여 수득된다.
본원에 사용되는 "분리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다(예를 들어, IL-17에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 IL-17 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 본원에 사용되는 용어 "단클론 항체" 또는 "단클론 항체 조성물"은 단일 분자 조성의 항체 분자의 제제를 지칭한다. 본원에 사용되는 용어 "인간 항체"는 프레임워크 및 CDR 영역이 둘 다 인간 기원의 서열로부터 유래되는 가변 영역을 갖는 항체를 포함하도록 의도된다. "인간 항체"가 인간, 인간 조직 또는 인간 세포에 의해 생산될 필요는 없다. 본 개시의 인간 항체는 인간 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의하거나, 항체 유전자의 재조합 동안 생체내 접합부에서의 N-뉴클레오티드 부가에 의하거나, 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 개시된 방법 및 조성물의 일부 구현예에서, IL-17 항체는 인간 항체, 분리된 항체, 및/또는 단클론 항체이다.
용어 "IL-17"은 이전에 CTLA8로서 알려진 인터류킨 17A, 즉 IL-17A를 지칭하고, 다양한 종(예를 들어, 인간, 마우스, 및 원숭이)으로부터의 야생형 IL-17A, IL-17A의 다형성 변이형, 및 IL-17A의 기능적 등가물을 포함한다. 본 개시에 따른 IL-17A의 기능적 등가물은 바람직하게는 야생형 IL-17A(예를 들어, 인간 IL-17A)와적어도 약 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 심지어 99%의 전체 서열 동일성을 갖고, 인간 피부 섬유아세포에 의한 IL-6 생산을 유도하는 능력을 실질적으로 보유한다.
본원에 사용되는 "IL-17 길항제"는 (예를 들어, IL-17 수용체에 대한 IL-17의 결합을 차단하는 것에 의해) IL-17 기능, 발현 및/또는 신호전달에 길항할 수 있는(예를 들어, 감소, 억제, 저하, 지연시킬 수 있는) 분자를 지칭한다. IL-17 길항제의 비제한적 예는 IL-17 결합 분자 및 IL-17 수용체 결합 분자를 포함한다. 개시된 방법, 요법, 키트, 공정, 용도 및 조성물의 일부 구현예에서, IL-17 길항제가 이용된다.
"IL-17 결합 분자"는 단독으로나 다른 분자와 연계하여 인간 IL-17 항원에 결합할 수 있는 임의의 분자를 의미한다. 결합 반응은, 예를 들어, 관련되지 않은 특이성을 갖지만 이상적으로는 동일한 이소형의 항체, 예를 들어, 항-CD25 항체가 사용되는 음성 대조 시험과 비교하여, 이의 수용체에 대한 IL-17 결합의 억제를 결정하기 위한 결합 분석, 경쟁 분석 또는 생물학적 분석 또는 임의 유형의 결합 분석을 비롯한 정성 분석에 의해 나타낼 수 있다. IL-17 결합 분자의 비제한적 예는 소분자, IL-17 수용체 유인체, 및 B-세포 또는 하이브리도마에 의해 생산되는 IL-17에 결합하는 항체 및 키메라, CDR-이식 또는 인간 항체 또는 이의 임의의 단편, 예를 들어, F(ab')2 및 Fab 단편뿐만 아니라 단일쇄 또는 단일 도메인 항체를 포함한다. 바람직하게는 IL-17 결합 분자는 IL-17 기능, 발현 및/또는 신호전달에 길항한다(예를 들어, 감소, 억제, 저하, 지연시킨다). 개시된 방법, 요법, 키트, 공정, 용도 및 조성물의 일부 구현예에서, IL-17 결합 분자가 이용된다.
"IL-17 수용체 결합 분자"는 단독으로나 다른 분자와 연계하여 인간 IL-17 수용체에 결합할 수 있는 임의의 분자를 의미한다. 결합 반응은, 예를 들어, 관련되지 않은 특이성을 갖지만 이상적으로는 동일한 이소형의 항체, 예를 들어, 항-CD25 항체가 사용되는 음성 대조 시험과 비교하여, IL-17에 대한 IL-17 수용체 결합의 억제를 결정하기 위한 결합 분석, 경쟁 분석 또는 생물학적 분석 또는 임의 유형의 결합 분석을 비롯한 표준 방법(정성 분석)에 의해 나타낼 수 있다. IL-17 수용체 결합 분자의 비제한적 예는 소분자, IL-17 유인체, 및 B-세포 또는 하이브리도마에 의해 생산되는 IL-17 수용체에 대한 항체 및 키메라, CDR-이식 또는 인간 항체 또는 이의 임의의 단편, 예를 들어, F(ab')2 및 Fab 단편뿐만 아니라 단일쇄 또는 단일 도메인 항체를 포함한다. 이러한 IL-17 수용체 항체의 하나는, 그 전체가 참조로 포함되는 미국 특허 제7,767,206호에 개시된 브로달루맙(AMG827)이다. 바람직하게는 IL-17 수용체 결합 분자는 IL-17 기능, 발현 및/또는 신호전달에 길항한다(예를 들어, 감소, 억제, 저하, 지연시킨다). 개시된 방법, 요법, 키트, 공정, 용도 및 조성물의 일부 구현예에서, IL-17 수용체 결합 분자, 바람직하게는 브로달루맙이 이용된다.
용어 IgE는 당업자에게 잘 알려진 면역글로불린 E를 지칭한다.
IgE는, 예를 들어, Seagroatt 및 Anderson (1981)에 개시된 바와 같이 밀리리터 당 국제 단위(IU/mL)로 측정된다.
호산구 계수는 호산구라 불리는 백혈구의 수를 측정하는 혈액 검사이다. 혈액은 전형적으로 팔꿈치 안쪽 또는 손등에서 또는 피부를 찌르기 위한 란세트와 같은 기구를 사용하여 정맥으로부터 채취한다. 혈액을 작은 유리관에 넣거나 슬라이드 또는 검사지 위에 놓는다. 실험실에서는, 혈액을 현미경 슬라이드에 놓고 착색제를 샘플에 첨가한다. 이것은 호산구가 등적색 과립으로서 나타나게 하여 얼마나 많은 호산구가 특정 용적, 예를 들어, 일 마이크로리터(μL)의 혈액에 존재하는지 계수하는 것을 가능하게 한다.
용어 "KD"는 특정 항체-항원 상호작용의 해리율을 지칭하도록 의도된다. 본원에 사용되는 용어 "KD"는 kon에 대한 koff의 비율(즉, koff / kon)로부터 수득되는 해리 상수를 지칭하도록 의도되고 몰 농도(M)로 표현된다. 항체에 대한 KD 값은 당업계에 잘 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 항체의 KD를 결정하는 방법은 표면 플라즈몬 공명을 사용하거나, 비아코어(Biacore®) 시스템과 같은 바이오센서 시스템을 사용하는 것에 의한다. 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112는 약 1 내지 250 pM, 바람직하게는 약 1 내지 10 pM(예를 들어, 약 6 pM) 또는 약 100 내지 200 pM(예를 들어, 약 200 pM)의 KD로 인간 IL-17에 결합한다.
용어 "친화성"은 단일 항원 부위에서 항체와 항원 사이의 상호작용의 강도를 지칭한다. 각각의 항원 부위 내에서, 항체 "암(arm)"의 가변 영역은 수많은 부위에서 약한 비-공유결합력을 통해 항원과 상호작용하고; 상호작용이 클수록 친화성이 더 강하다. 예를 들어, ELISA, 웨스턴 블롯 및 RIA를 비롯하여, 다양한 종의 IL-17을 향한 항체의 결합 친화성을 평가하기 위한 표준 분석이 당업계에 알려져 있다. 항체의 결합 동역학(예를 들어, 결합 친화성)은 또한, 비아코어 분석과 같은 당업계에 알려진 표준 분석에 의해 평가될 수 있다.
본원에 기술되고 당업계에 알려진 방법론에 따라 결정되는 이들 IL-17 기능적 특성(예를 들어, 생화학적, 면역화학적, 세포의, 생리적 또는 다른 생물학적 활성 등)의 하나 이상을 "억제"하는 항체는, 그 항체의 부재시 (또는 관련되지 않은 특이성을 갖는 대조 항체의 존재시) 보이는 것과 비교하여 특정 활성에서의 통계적으로 유의미한 저하에 관련되는 것으로 이해될 것이다. IL-17 활성을 억제하는 항체는, 예를 들어, 측정된 파라미터의 적어도 약 10%, 적어도 50%, 80% 또는 90%의 통계적으로 유의미한 저하에 영향을 주고, 개시된 방법 및 조성물의 특정 구현예에서, 사용된 IL-17 항체는 95%, 98% 또는 99% 초과의 IL-17 기능적 활성을 억제할 수 있다.
용어 "유도체"는 달리 지시되지 않는 한, 예를 들어, 명시된 서열(예를 들어, 가변 도메인)의, 본 개시에 따른 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112의 아미노산 서열 변이형, 및 공유적 변형(예를 들어, PEG화, 탈아미드화, 하이드록실화, 인산화, 메틸화 등)을 정의하기 위해 사용된다. "기능적 유도체"는 개시된 IL-17 항체와 공통되는 정성적 생물학적 활성을 갖는 분자를 포함한다. 기능적 유도체는 본원에 개시되는 바와 같은 IL-17 항체의 단편 및 펩티드 유사체를 포함한다. 단편은, 예를 들어, 명시된 서열의, 본 개시에 따른 폴리펩티드의 서열 내의 영역을 포함한다. 본원에 개시된 IL-17 항체의 기능적 유도체(예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112의 기능적 유도체)는 바람직하게는 본원에 개시된 IL-17 항체 및 이의 항원-결합 단편의 VH 및/또는 VL 서열과 적어도 약 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 심지어 99%의 전체 서열 동일성을 갖는 VH 및/또는 VL 도메인을 포함하고, 실질적으로 인간 IL-17에 결합하는 능력을 보유하거나, 예를 들어, IL-17 유도 인간 피부 섬유아세포의 IL-6 생산을 억제한다.
어구 "실질적으로 동일한"은 관련 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열(예를 들어, VH 또는 VL 도메인)이 특정 참조 서열과 비교하여 동일하거나 비실질적 차이(예를 들어, 보존된 아미노산 치환을 통한 것)를 가질 것임을 의미한다. 비실질적 차이는 명시된 영역(예를 들어, VH 또는 VL 도메인)의 5개 아미노산 서열에서 1 또는 2개의 치환과 같은 소수의 아미노산 변화를 포함한다. 항체의 경우, 2차 항체는 동일한 특이성을 갖고, 이의 친화성의 적어도 50%를 갖는다. 본원에 개시된 서열과 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 적어도 약 85%의 서열 동일성) 또한 본 출원의 일부이다. 일부 구현예에서, IL-17 항체 유도체(예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112의 유도체, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112 바이오시밀러 항체)의 서열 동일성은 개시된 서열에 비해 약 90% 이상, 예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 초과일 수 있다.
원생 폴리펩티드 및 이의 기능적 유도체에 관한 "동일성"은 서열을 정렬하고, 필요시 갭을 도입하여, 최대 동일성 백분율을 달성한 후, 그리고 임의의 보존적 치환을 서열 동일성의 일부로 간주하지 않고, 상응하는 원생 폴리펩티드의 잔기와 동일한 후보 서열에서의 아미노산 잔기의 백분율로서 본원에 정의된다. N- 또는 C-말단 연장 또는 삽입 중 어느 것도 동일성을 감소시키는 것으로 해석되지 않을 것이다. 정렬을 위한 방법 및 컴퓨터 프로그램은 잘 알려져 있다. 동일성 백분율은 표준 정렬 알고리즘, 예를 들어, Altshul et al. ((1990) J. Mol. Biol., 215: 403 410)에 기술된 Basic Local Alignment Search Tool(BLAST); Needleman et al. ((1970) J. Mol. Biol., 48: 444 453)의 알고리즘; 또는 Meyers et al ((1988) Comput. Appl. Biosci., 4: 11 17)의 알고리즘에 의해 결정될 수 있다. 일련의 파라미터는 갭 페널티 12, 갭 연장 페널티 4, 및 프레임시프트 갭 페널티 5의 블로섬(Blosum) 62 점수화 매트릭스일 수 있다. 2개의 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 사이의 동일성 백분율은 또한, ALIGN 프로그램(버전 2.0)으로 통합된 E. Meyers and W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17)의 알고리즘을 사용하여, PAM120 가중 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하여, 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "예측하는"은 본원에 기술되는 방법이 건강 관리 제공자로 하여금 중등도 내지 중증 천식과 같은 천식이 있는 개체가 IL-17 결합 분자 치료에 반응할 가능성 또는 보다 유리하게 반응할 가능성을 결정할 수 있도록 하는 정보를 제공하는 것을 나타낸다. 이는 100% 정확성으로 반응을 예측하는 능력을 지칭하는 것은 아니다. 대신에, 당업자는 이것이 증가된 확률을 지칭한다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "가능성" 및 "가능성이 있는"은 사건이 발생할 개연성이 어느 정도인지의 척도이다. 이는 "확률"과 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 가능성은 추측보다는 높지만 확신보다는 낮은 확률을 지칭한다. 따라서, 합리적인 사람이 상식, 훈련 또는 경험을 사용하여 상황을 고려하면서 사건이 개연성이 있는 것으로 결론을 내릴 경우, 사건은 가능성이 있다. 일부 구현예에서, 가능성이 확인되면, 환자는 IL-17 결합 분자로 치료될 수 있거나(또는 치료가 계속될 수 있거나 투여량을 변형하면서 치료가 진행될 수 있거나), 환자는 IL-17 결합 분자로 치료되지 않을 수 있다(또는 치료가 중단될 수 있거나 투여량을 변형하면서 치료가 진행될 수 있다).
어구 "증가된 가능성"은 사건이 발생할 확률에서의 증가를 지칭한다. 예를 들어, 본원에서 일부 방법은 150 IU/mL 이상의 IgE의 혈청 농도를 갖는 천식 환자와 비교하여, 환자가 IL-17 결합 분자 치료에 반응할 증가된 가능성 또는 IL-17 결합 분자 치료에 더 잘 반응할 증가된 가능성을 나타낼지 여부의 예측을 허용한다.
"아미노산(들)"은 모든 천연적으로 존재하는 L-α-아미노산을 지칭하고, 예를 들어, D-아미노산을 포함한다. 어구 "아미노산 서열 변이형"은 본 개시에 따른 서열과 비교하여 이들의 아미노산 서열에서 일부 차이를 갖는 분자를 지칭한다. 예를 들어, 명시된 서열의, 본 개시에 따른 항체의 아미노산 서열 변이형은 여전히 인간 IL-17에 결합하는 능력을 갖거나, 예를 들어, IL-17 유도 인간 피부 섬유아세포의 IL-6 생산을 억제한다. 아미노산 서열 변이형은 치환 변이형(본 개시에 따른 폴리펩티드에서 적어도 1개의 아미노산 잔기가 제거되고 상이한 아미노산이 그 대신 동일한 위치에 삽입된 것들), 삽입 변이형(본 개시에 따른 폴리펩티드에서 특정 위치에서의 아미노산에 바로 인접하게 1개 이상의 아미노산이 삽입된 것들) 및 결실 변이형(본 개시에 따른 폴리펩티드에서 1개 이상의 아미노산이 제거된 것들)을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다.
화합물, 예를 들어, IL-17 결합 분자 또는 다른 작용제에 관한 용어 "투여하는"은 임의의 경로에 의해 환자에 그 화합물을 전달하는 것을 지칭하기 위해 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료적 유효량"은 환자(예를 들어, 인간)에 단일 또는 다중 용량 투여시, 장애 또는 재발성 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하거나, 예방하거나, 이의 발병을 예방하거나, 치유하거나, 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 개선하거나, 이러한 처치의 부재시 예상되는 것을 넘어 환자의 생존을 연장하는 데 유효한 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 양을 지칭한다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분(예를 들어, IL-17 길항제, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112))에 적용시, 이 용어는 그 성분 단독을 지칭한다. 조합에 적용시, 이 용어는 조합으로, 연속으로, 또는 동시에 투여되든 간에, 치료 효과를 초래하는 활성 성분의 조합된 양을 지칭한다.
용어 "치료" 또는 "치료하다"는 본 개시에 따른 IL-17 항체, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 익세키주맙, 또는 상기 항-IL-17 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 대상 또는 대상으로부터 분리된 조직 또는 세포주에 적용하는 것 또는 투여하는 것으로 본원에서 정의되는데, 여기에서 대상은 특정 질환(예를 들어, 건선), 이 질환(예를 들어, 건선)과 연계된 증상, 또는 이 질환(예를 들어, 건선)의 발달을 향한 소인을 갖고, 그 목적은 질환의 하나 이상의 증상을 치유하거나(해당될 경우), 이의 발병을 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 완화하거나, 개선하거나, 질환을 개선하거나, 질환의 임의의 연계된 증상 또는 질환의 발달을 향한 소인을 감소시키거나 개선하는 것이다. 용어 "치료" 또는 "치료하다"는 질환이 있는 것으로 의심되는 환자뿐만 아니라 병이 있거나 질환 또는 의학적 병태로 고통받는 것으로 진단된 환자를 치료하는 것을 포함하고, 임상적 재발의 억제를 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 환자에 관하여 "선택하는" 및 "선택된"은 특정 환자가 미리 결정된 기준을 갖는 것을 기반으로(이에 기인하여) 더 큰 그룹의 환자로부터 특정 환자가 특이적으로 선택되는 것을 의미하기 위해 사용된다. 유사하게, "선택적으로 치료하는"은 특정 질환이 있는 환자에 치료를 제공하는 것을 지칭하는데, 여기에서 그 환자는 특정 환자가 미리 결정된 기준을 갖는 것을 기반으로 더 큰 그룹의 환자로부터 특이적으로 선택된다. 유사하게, "선택적으로 투여하는"은 특정 환자가 미리 결정된 기준을 갖는 것을 기반으로(이에 기인하여) 더 큰 그룹의 환자로부터 특이적으로 선택된 환자에 약물을 투여하는 것을 지칭한다. 선택하는, 선택적으로 치료하는 및 선택적으로 투여하는 것은, 단지 환자가 더 큰 그룹에 속한다는 것에 근거하여 표준 치료 요법이 전달된다기보다는, 환자의 이력(예를 들어, 이전의 치료적 개입, 예를 들어, 이전의 생물제제 치료), 생물학(예를 들어, 특정 유전적 마커), 및/또는 징후(예를 들어, 특정 진단 기준을 충족하지 않는 것)를 기반으로 환자에 맞춤형 치료법이 전달되는 것을 의미한다. 본원에 사용되는 치료 방법에 관하여 선택한다는 것은 특정 기준을 갖는 환자의 우연적 치료를 지칭하는 것이 아니라, 오히려 환자가 특정 기준을 갖는 것을 기반으로 환자에 치료제를 투여하는 계획적 선택을 지칭한다. 따라서, 선택적 치료/투여는 이들의 이력, 질환의 징후, 및/또는 생물학과 무관하게 특정 질환을 갖는 모든 환자에 특정 약물을 전달하는 표준 치료/투여와 상이하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "천식"은 천명, 숨가쁨, 가슴 조임 및 기침과 같이, 시간 경과에 따라 이의 발생, 빈도, 강도 및 치료에 대한 반응이 달라지는 증상으로 이어지는 기도 염증 및 협착을 특징으로 하는 기도의 통상적이고 잠재적으로 중증의 만성 질환을 지칭한다.
용어 "중등도 내지 중증 천식"은 질환의 본래 강도의 중증도를 지칭한다. 이것은 세계 천식 기구(Global Initiative for Asthma)에 의해 2015에 의해 공표된 출판물 천식 관리 및 예방을 위한 전반적 전략에 상세하게 기술된다. 여기에서, 환자는 그/그녀가 조절-기반 천식 관리 주기에서 단계 4 이상으로 권고되는 처치를 요구할 경우 중등도 내지 중증 천식이 있는 것으로 정의된다(천식 관리 및 예방을 위한 전반적 전략, GINA 보고서 2015, 31쪽).
천식 중증도는 증상 및 악화를 조절하는 데 요구되는 처치의 수준으로부터 회고적으로 평가된다. 이는 일단 환자가 수개월 동안 조절기 처치를 받고, 적절하게는 환자의 최소 유효 수준의 처치를 발견하도록 처치 단계 하향이 시도되면 평가될 수 있다. 천식 중증도는 고정된 특징이 아니고 수개월 또는 수년에 걸쳐 변화될 수 있다.
천식 중증도는 환자가 수개월 동안 규칙적인 조절기 처치를 받을 때 평가될 수 있다. 경도 천식은 단계 1 또는 단계 2 처치(Box 3-5, p31)로, 즉, 필요에 따른 구제 약물 단독으로, 또는 저용량 ICS, 류코트리엔 수용체 길항제 또는 크로몬과 같은 저-강도 조절기 처치로 잘 조절되는 천식이다. 중등도 천식은 단계 3 처치, 예를 들어, 저용량 ICS/LABA로 잘 조절되는 천식이다. 중증 천식은 비조절로 되는 것을 방지하기 위해 단계 4 또는 5 처치(Box 3-5, p31), 예를 들어, 고용량 ICS/LABA를 요하는 천식, 또는 이 처치에도 불구하고 비조절로 남아있는 천식이다. 비조절 천식이 있는 많은 환자가 부적합하거나 부적절한 처치, 또는 처방 준수에서의 지속적인 문제 또는 만성 비부비동염이나 비만과 같은 동방이환으로 인해 치료가 어려울 수 있는 한편, 중증 천식에 대한 유럽 호흡기 학회/미국 흉부 학회 대책 위원회(European Respiratory Society/American Thoracic Society Task Force)에서는 난치성 천식 환자 및 동방이환의 치료에 대한 반응이 불완전한 환자에 대해서는 중증 천식의 정의가 유보되어야 하는 것으로 고려하였다.
"천식 작용제"는 천식을 치료하는 데 유용한 임의의 화합물을 의미한다.
"FEV"는 강제 호기량을 지칭하고, "FEV1"은 완전 흡식의 위치로부터 강제 호기의 제1 초에 내쉰 공기의 최대 용적으로, Miller MR, et al. (2005) Standardisation of spirometry. Eur. Respir. J. 26:319-338에 따라 측정된, 수증기 포화 주위 압력 및 체온에서 리터로 표현된다.
IL-17 길항제
다양한 개시된 공정, 키트, 용도 및 방법은 IL-17 길항제를 이용한다. IL-17 길항제는 IL-17 신호, 활성 및/또는 변환을 차단, 감소 및/또는 억제할 수 있는 소분자 및 생물학적 분자를 포함한다. IL-17 길항제의 예는, 예를 들어, IL-17 결합 분자(예를 들어, 가용성 IL-17 수용체, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112) 및 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 포함한다. 일부 구현예에서, IL-17 길항제는 IL-17 결합 분자, 바람직하게는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 본원에서 사용되는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 전체-인간, CDR-이식, 또는 키메라일 수 있다. 개시된 방법, 용도, 키트 등에 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 불변 영역 도메인은 바람직하게는, 예를 들어, "Sequences of Proteins of Immunological Interest", Kabat E.A. et al, US Department of Health 및 Human Services, Public Health Service, National Institute of Health에 기술된 것과 같은 적합한 인간 불변 영역 도메인을 포함한다.
개시된 방법에 사용되는 특히 바람직한 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 항체, 특히 WO 2006/013107의 실시예 1 및 2에 기술된 것과 같은 세쿠키누맙 및 미국 특허 제9,193,788호에 기술된 것과 같은 CJM112로, 이들 문헌은 둘 다 전체가 본원에 참조로 포함된다. 세쿠키누맙 및 CJM112는 IgG1/카파 이소형의 재조합 고-친화성, 전체 인간 단클론 항-인간 인터류킨-17A(IL-17A, IL-17) 항체이다. 세쿠키누맙은 IL-17에 대한 높은 친화성, 즉 약 100 내지 200 pM(예를 들어, 약 200 pM)의 KD, 약 0.67 nM 인간 IL-17A의 생물학적 활성의 시험관내 중화에 대하여 약 0.4 nM의 IC50, 및 약 4주의 반감기를 갖는다. CJM112는 인간 IL-17A에 대한 매우 높은 친화성, 즉, 약 1 내지 10 pM(예를 들어, 약 6 pM), 및 약 2 내지 4주, 예를 들어, 약 3주의 생체내 반감기를 갖는다.
1. 세쿠키누맙
사용의 편의를 위해, 카바트(Kabat) 정의를 기반으로 하고 X-선 분석에 의해 결정되고 초티아(Chothia) 등의 접근법을 사용한 세쿠키누맙 단클론 항체의 초가변 영역의 아미노산 서열이 아래 표 1에 제공된다.
Figure pct00001
일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 적어도 하나의 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함하는데, 상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 1을 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 2를 갖고, 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 3을 갖는다. 일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'를 포함하는 적어도 하나의 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL ')을 포함하는데, 상기 CDR1'는 아미노산 서열 서열번호: 4를 갖고, 상기 CDR2'는 아미노산 서열 서열번호: 5를 갖고 상기 CDR3'는 아미노산 서열 서열번호: 6을 갖는다. 일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 초가변 영역 CDR1-x, CDR2-x 및 CDR3-x를 포함하는 적어도 하나의 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함하는데, 상기 CDR1-x는 아미노산 서열 서열번호: 11을 갖고, 상기 CDR2-x는 아미노산 서열 서열번호: 12를 갖고, 상기 CDR3-x는 아미노산 서열 서열번호: 13을 갖는다.
일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 면역글로불린 VH 도메인 및 적어도 하나의 면역글로불린 VL 도메인을 포함하는데, 여기에서: a) 면역글로불린 VH 도메인은 (예를 들어, 차례로): i) 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3(상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 1을 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 2를 갖고, 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 3을 가짐); 또는 ii) 초가변 영역 CDR1-x, CDR2-x 및 CDR3-x(상기 CDR1-x는 아미노산 서열 서열번호: 11을 갖고, 상기 CDR2-x는 아미노산 서열 서열번호: 12를 갖고, 상기 CDR3-x는 아미노산 서열 서열번호: 13을 가짐)를 포함하고; b) 면역글로불린 VL 도메인은 (예를 들어, 차례로) 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'(상기 CDR1'는 아미노산 서열 서열번호: 4를 갖고, 상기 CDR2'는 아미노산 서열 서열번호: 5를 갖고, 상기 CDR3'는 아미노산 서열 서열번호: 6을 가짐)를 포함한다.
일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다: a) 서열번호: 8로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH); b) 서열번호: 10으로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL); c) 서열번호: 8로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 10으로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; d) 서열번호: 1, 서열번호: 2, 및 서열번호: 3으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; e) 서열번호: 4, 서열번호: 5, 및 서열번호: 6으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; f) 서열번호: 11, 서열번호: 12 및 서열번호: 13으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; g) 서열번호: 1, 서열번호: 2, 및 서열번호: 3으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 4, 서열번호: 5 및 서열번호: 6으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; 또는 h) 서열번호: 11, 서열번호: 12 및 서열번호: 13으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 4, 서열번호: 5, 및 서열번호: 6으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인.
일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 세쿠키누맙)은 서열번호: 10의 3개 CDR을 포함한다. 다른 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 8의 3개 CDR을 포함한다. 다른 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 10의 3개 CDR 및 서열번호: 8의 3개 CDR을 포함한다. 서열번호: 8 및 서열번호: 10의 CDR은 표 1에서 찾을 수 있다. 경쇄에서 유리 시스테인(CysL97)은 서열번호: 6에서 볼 수 있다.
일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 14의 경쇄를 포함한다. 다른 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 15의 중쇄를 포함한다. 다른 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 14의 경쇄 및 서열번호: 15의 중쇄 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 14의 3개 CDR을 포함한다. 다른 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 15의 3개 CDR을 포함한다. 다른 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 14의 3개 CDR 및 서열번호: 15의 3개 CDR을 포함한다. 서열번호: 14 및 서열번호: 15의 CDR은 표 1에서 찾을 수 있다.
초가변 영역은, 비록 인간 기원의 것이 바람직하다 하더라도, 임의 종류의 프레임워크 영역과 연관될 수 있다. 적합한 프레임워크 영역은 Kabat E.A. et al의 동일 문헌에 기술되어 있다. 바람직한 중쇄 프레임워크는 인간 중쇄 프레임워크, 예를 들어, 세쿠키누맙 항체의 것이다. 이는 차례로, 예를 들어, FR1(서열번호: 8의 아미노산 1 내지 30), FR2(서열번호: 8의 아미노산 36 내지 49), FR3(서열번호: 8의 아미노산 67 내지 98) 및 FR4(서열번호: 8의 아미노산 117 내지 127) 영역으로 구성된다. X-선 분석에 의해 결정된 세쿠키누맙의 초가변 영역을 고려하여, 다른 바람직한 중쇄 프레임워크는 차례로 FR1-x(서열번호: 8의 아미노산 1 내지 25), FR2-x(서열번호: 8의 아미노산 36 내지 49), FR3-x(서열번호: 8의 아미노산 61 내지 95) 및 FR4(서열번호: 8의 아미노산 119 내지 127) 영역으로 구성된다. 유사한 방식으로, 경쇄 프레임워크는 차례로 FR1'(서열번호: 10의 아미노산 1 내지 23), FR2'(서열번호: 10의 아미노산 36 내지 50), FR3'(서열번호: 10의 아미노산 58 내지 89) 및 FR4'(서열번호: 10의 아미노산 99 내지 109) 영역으로 구성된다.
일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 세쿠키누맙)은 적어도 다음을 포함하는 인간 IL-17 항체로부터 선택된다: a) 차례로 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 가변 도메인 및 인간 중쇄의 불변 부분 또는 이의 단편을 포함하는 면역글로불린 중쇄 또는 이의 단편(상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 1을 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 2를 갖고, 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 3을 가짐); 및 b) 차례로 초가변 영역 CDR1', CDR2', 및 CDR3'를 포함하는 가변 도메인 및 인간 경쇄의 불변 부분 또는 이의 단편을 포함하는 면역글로불린 경쇄 또는 이의 단편(상기 CDR1'는 아미노산 서열 서열번호: 4를 갖고, 상기 CDR2'는 아미노산 서열 서열번호: 5를 갖고, 상기 CDR3'는 아미노산 서열 서열번호: 6을 가짐).
일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함하는 항원-결합 부위를 포함하는 단일쇄 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로부터 선택된다: a) 차례로 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 제1 도메인(상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 1을 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 2를 갖고, 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 3을 가짐); 및 b) 차례로 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'를 포함하는 제2 도메인(상기 CDR1'는 아미노산 서열 서열번호: 4를 갖고, 상기 CDR2'는 아미노산 서열 서열번호: 5를 갖고, 상기 CDR3'는 아미노산 서열 서열번호: 6을 가짐); 및 c) 제1 도메인의 N-말단 끝과 제2 도메인의 C-말단 끝이나 제1 도메인의 C-말단 끝과 제2 도메인의 N-말단 끝 중 하나에 결합하는 펩티드 링커.
대안적으로, 개시된 방법에 사용되는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 서열로 제시되는 IL-17 항체의 유도체(예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112의 PEG화 형태)를 포함할 수 있다. 대안적으로, 개시된 방법에 사용되는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 VH 또는 VL 도메인은 서열번호: 8 및 10으로 제시되는 VH 또는 VL 도메인과 실질적으로 동일한 VH 또는 VL 도메인을 가질 수 있다. 본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 서열번호: 15로 제시되는 것과 실질적으로 동일한 중쇄 및/또는 서열번호: 14로 제시되는 것과 실질적으로 동일한 경쇄를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 서열번호: 15를 포함하는 중쇄 및 서열번호: 14를 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 다음을 포함할 수 있다: a) 서열번호: 8에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인 및 인간 중쇄의 불변 부분을 포함하는 하나의 중쇄; 및 b) 서열번호: 10에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인 및 인간 경쇄의 불변 부분을 포함하는 하나의 경쇄.
대안적으로, 개시된 방법에 사용되는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, CysL97을 함유하는 한, 본원에 제시되는 참조 IL-17 항체의 아미노산 서열 변이형일 수 있다. 본 개시는 또한, 세쿠키누맙의 VH 또는 VL 도메인의 1개 이상의 아미노산 잔기(그러나 CysL97은 아님), 전형적으로 단지 소수(예를 들어, 1 내지 10개)가, 예를 들어, 돌연변이, 예를 들어, 상응하는 DNA 서열의 부위 지시된 돌연변이 유발에 의해 변화된, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 세쿠키누맙)을 포함한다. 이러한 모든 유도체 및 변이형의 경우에, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 1 nM(= 30 ng/mL) 인간 IL-17의 활성을 약 50 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 5 nM 이하, 약 2 nM 이하, 또는 더욱 바람직하게는 약 1 nM 이하의 상기 분자의 농도에서 50% 만큼 억제할 수 있는데, 상기 억제 활성은 WO 2006/013107의 실시예 1에 기술된 바와 같이 인간 피부 섬유아세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생산으로 측정된다.
일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙은 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하는 성숙 인간 IL-17의 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, IL-17 항체, 예를 들어, 세쿠키누맙은 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 성숙 인간 IL-17의 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, IL-17 항체, 예를 들어, 세쿠키누맙은 2개의 성숙 인간 IL-17 사슬을 갖는 IL-17 호모이량체의 에피토프에 결합하는데, 상기 에피토프는 한 사슬에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고 다른 사슬에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함한다. 이들 에피토프를 정의하기 위해 사용되는 잔기 넘버링 계획은 잔기 1이 성숙 단백질(즉, 23개 아미노산 N-말단 신호 펩티드가 결여되고 글리신으로 시작되는 IL-17A)의 제1 아미노산인 것을 기반으로 한다. 미성숙 IL-17A에 대한 서열은 Swiss-Prot entry Q16552에 제시된다. 일부 구현예에서, IL-17 항체는 약 100 내지 200 pM의 KD를 갖는다. 일부 구현예에서, IL-17 항체는 약 0.67 nM 인간 IL-17A의 생물학적 활성의 시험관내 중화에 대하여 약 0.4 nM의 IC50을 갖는다. 일부 구현예에서, 피하(SC) 투여된 IL-17 항체의 절대 생체이용률은 약 60 내지 약 80%의 범위, 예를 들어, 약 76%를 갖는다. 일부 구현예에서, IL-17 항체, 예를 들어, 세쿠키누맙은 약 3 내지 5주, 예를 들어, 약 4주(예를 들어, 약 23 내지 약 35일, 약 23 내지 약 30일, 예를 들어, 약 30일)의 제거 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, IL-17 항체(예를 들어, 세쿠키누맙)은 약 7 내지 8일의 Tmax를 갖는다.
2. CJM112
사용의 편의를 위해, 카바트(Kabat) 정의 및 초티아(Chothia) 정의를 기반으로 한 CJM112 단클론 항체의 초가변 영역뿐만 아니라, VL 및 VH 도메인 및 전체 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열이 아래 표 2에 제공된다.
Figure pct00002
일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 적어도 하나의 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함하는데, 상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 24를 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 26을 갖고, 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 28을 갖는다. 일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 적어도 하나의 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함하는데, 상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 25를 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 27을 갖고, 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 29를 갖는다.
일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 적어도 하나의 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL ')을 포함하는데, 상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 16을 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 18을 갖고, 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 20을 갖는다. 일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 적어도 하나의 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL ')을 포함하는데, 상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 17을 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 19를 갖고, 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 21을 갖는다.
일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 면역글로불린 VH 도메인 및 적어도 하나의 면역글로불린 VL 도메인을 포함하는데, 여기에서: a) 면역글로불린 VH 도메인은 (예를 들어, 차례로): i) 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3(상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 24를 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 26을 갖고, 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 28을 가짐); 또는 ii) 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3(상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 25를 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 27을 갖고, 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 29를 가짐)를 포함하고; b) 면역글로불린 VL 도메인은 (예를 들어, 차례로): i) 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3(상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 16을 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 18을 갖고, 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 20을 가짐); 또는 ii) 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3(상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 17을 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 19를 갖고, 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 21를 가짐)를 포함한다.
일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다: a) 서열번호: 30으로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH); b) 서열번호: 22로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL); c) 서열번호: 30으로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 22로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; d) 서열번호: 24, 서열번호: 26, 및 서열번호: 28로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; e) 서열번호: 16, 서열번호: 18 및 서열번호: 20으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; f) 서열번호: 25, 서열번호: 27 및 서열번호: 29로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; g) 서열번호: 17, 서열번호: 19 및 서열번호: 21로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; h) 서열번호: 24, 서열번호: 26, 및 서열번호: 28로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 16, 서열번호: 18 및 서열번호: 20으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; i) 서열번호: 25, 서열번호: 27, 및 서열번호: 29로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 17, 서열번호: 19 및 서열번호: 21로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; j) 서열번호: 23을 포함하는 경쇄; k) 서열번호: 31을 포함하는 중쇄, 또는 l) 서열번호: 23을 포함하는 경쇄 및 서열번호: 31을 포함하는 중쇄.
일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, CJM112)은 서열번호: 22의 3개 CDR을 포함한다. 다른 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 30의 3개 CDR을 포함한다. 다른 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 22의 3개 CDR 및 서열번호: 30의 3개 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 23의 3개 CDR을 포함한다. 다른 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 31의 3개 CDR을 포함한다. 다른 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 23의 3개 CDR 및 서열번호: 31의 3개 CDR을 포함한다.
일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, CJM112)은 적어도 다음을 포함하는 인간 IL-17 항체로부터 선택된다: a) 차례로 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 가변 도메인 및 인간 중쇄의 불변 부분 또는 이의 단편을 포함하는 면역글로불린 중쇄 또는 이의 단편(상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 24를 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 26을 갖고, 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 28을 가짐); 및 b) 차례로 초가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 가변 도메인 및 인간 경쇄의 불변 부분 또는 이의 단편을 포함하는 면역글로불린 경쇄 또는 이의 단편(상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 16을 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 18을 갖고, 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 20을 가짐).
일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, CJM112)은 적어도 다음을 포함하는 인간 IL-17 항체로부터 선택된다: a) 차례로 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 가변 도메인 및 인간 중쇄의 불변 부분 또는 이의 단편을 포함하는 면역글로불린 중쇄 또는 이의 단편(상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 25를 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 27을 갖고 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 29를 가짐); 및 b) 차례로 초가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 가변 도메인 및 인간 경쇄의 불변 부분 또는 이의 단편을 포함하는 면역글로불린 경쇄 또는 이의 단편(상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 17을 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 19를 갖고, 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 21을 가짐).
일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함하는 항원-결합 부위를 포함하는 단일쇄 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로부터 선택된다: a) 차례로 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 제1 도메인(상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 24를 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 26을 갖고, 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 28을 가짐); 및 b) 차례로 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 제2 도메인(상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 16을 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 18을 갖고, 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 20을 가짐); 및 c) 제1 도메인의 N-말단 끝과 제2 도메인의 C-말단 끝이나 제1 도메인의 C-말단 끝과 제2 도메인의 N-말단 끝 중 하나에 결합하는 펩티드 링커.
일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, CJM112)은 다음을 포함하는 항원-결합 부위를 포함하는 단일쇄 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로부터 선택된다: a) 차례로 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 제1 도메인(상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 25를 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 27을 갖고, 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 29를 가짐); 및 b) 차례로 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 제2 도메인(상기 CDR1은 아미노산 서열 서열번호: 17을 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 서열번호: 19를 갖고, 상기 CDR3은 아미노산 서열 서열번호: 21을 가짐); 및 c) 제1 도메인의 N-말단 끝과 제2 도메인의 C-말단 끝이나 제1 도메인의 C-말단 끝과 제2 도메인의 N-말단 끝 중 하나에 결합하는 펩티드 링커.
개시된 방법에 사용되는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 VH 또는 VL 도메인은 서열번호: 22 및 30으로 제시되는 VH 또는 VL 도메인과 실질적으로 동일한 VH 및/또는 VL 도메인을 가질 수 있다. 본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 서열번호: 31로 제시되는 것과 실질적으로 동일한 중쇄 및/또는 서열번호: 23으로 제시되는 것과 실질적으로 동일한 경쇄를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 서열번호: 31을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 23을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 다음을 포함할 수 있다: a) 서열번호: 30에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인 및 인간 중쇄의 불변 부분을 포함하는 하나의 중쇄; 및 b) 서열번호: 22에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인 및 인간 경쇄의 불변 부분을 포함하는 하나의 경쇄.
개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 잔기 Arg 55와 Trp 67 사이에서 IL-17의 에피토프, 예를 들어, Arg 55, Glu 57, 및 Trp 67을 포함하는 에피토프에 결합한다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62, 및 Arg 101; Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62, Arg 101, Pro 59, Ser 64, 및 Val 65; Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62, Arg 101, Pro 59, Ser 64, Val 65, Val 22*, Leu 26, Asp 58, Glu 60, Pro 63, Pro 107, Phe 110, 및 Lys 114*를 포함하는 에피토프에 결합하는데, 여기에서 (*)로 표시된 아미노산은 호모이량체 IL-17A의 제2 IL-17 하위단위가 기여하는 잔기를 지정한다. 이들 에피토프를 정의하기 위해 사용되는 잔기 넘버링 계획은 잔기 1이 성숙 단백질(즉, 23개 아미노산 N-말단 신호 펩티드가 결여되고 글리신으로 시작되는 IL-17A)의 제1 아미노산인 것을 기반으로 한다. 미성숙 IL-17A에 대한 서열은 Swiss-Prot entry Q16552에 제시된다.
일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 IL-17에 대하여 약 1 내지 10 pM(예를 들어, 약 6 pM)의 KD를 갖는다. 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 2 내지 4주, 예를 들어, 약 3주의 생체내 반감기를 갖는다.
개시된 방법, 키트 및 요법에 사용하기 위한 다른 바람직한 IL-17 길항제(예를 들어, 항체)는, 본원에 그 전체가 참조로 포함되는, 미국 특허 번호: 제8,057,794호; 제7,767,206호; 제8,003,099호; 제8,110,191호; 및 제7,838,638호 및 미국 특허출원 공개 번호: 20120034656 및 20110027290에 제시되는 것들이다.
천식에 대한 IL-17 길항제의 용도 및 치료 방법
개시된 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 시험관내, 생체외 사용될 수 있거나, 약제학적 조성물로 포함되고 생체내 투여되어 천식, 예를 들어, 중등도 내지 중증 천식(예를 들어, 천식이 있는 인간 환자)을 치료할 수 있다.
IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합시 약제학적 조성물로서 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 IL-17 길항제에 추가하여, 담체, 다양한 희석제, 충전제, 염류, 완충제, 안정제, 가용화제, 및 당업계에 잘 알려진 다른 물질을 함유할 수 있다. 담체의 특징은 투여의 경로에 의존할 것이다. 개시된 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 또한, 특정 표적 장애의 치료를 위한 부가적인 치료제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 또한, 항염증 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 부가적인 인자 및/또는 작용제는 IL-17 결합 분자와 상승 효과를 생성하기 위해, 또는 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)에 의해 야기되는 부작용을 최소화하기 위해 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
개시된 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 동결건조 형태로 제공된다. 즉시 투여를 위해, 이것은 적합한 수성 담체, 예를 들어, 멸균된 주사용수 또는 멸균된 완충 생리 식염수에 용해된다. 일 회의 주사보다 주입에 의한 투여를 위해 더 큰 용적의 용액을 조제하는 것이 바람직한 것으로 고려될 경우, 제형화할 때 인간 혈청 알부민 또는 환자 자신의 헤파린 처리 혈액을 식염수로 포함시키는 것이 유리할 수 있다. 이러한 생리적으로 불활성인 단백질의 과량의 존재는 주입 용액과 함께 사용되는 용기 및 관의 벽으로의 흡착에 의한 항체의 손실을 방지한다. 알부민이 사용되는 경우, 적합한 농도는 식염수 중량의 0.5 내지 4.5%이다. 다른 제형은 액체 또는 동결건조 제형을 포함한다.
항체, 예를 들어, IL-17에 대한 항체는 전형적으로 비경구 투여를 위해 준비된 수성 형태로, 또는 투여 전 적합한 희석제로 재구성하기 위한 동결건조물로서 제형화된다. 개시된 방법 및 용도의 일부 구현예에서, IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112는 동결건조물로서 제형화된다. 적합한 동결건조물 제형은 피하 투여를 가능하게 하는 적은 액체 용적(예를 들어, 2 mL 이하)으로 재구성될 수 있고, 낮은 수준의 항체 응집을 갖는 용액을 제공할 수 있다. 약제의 활성 성분으로서의 항체의 사용은 제품 헤르셉틴(HERCEPTIN™)(트라스투주맙), 리툭산(RITUXAN™)(리툭시맙), 시나기스(SYNAGIS™)(팔리비주맙) 등을 비롯하여 현재 널리 보급되어 있다. 약제 등급으로 항체를 정제하는 기법은 당업계에 잘 알려져 있다. 치료적 유효량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)가 정맥내, 피부 또는 피하 주사에 의해 투여될 때, IL-17 길항제는 발열원이 없는 비경구로 허용 가능한 용액의 형태일 것이다. 정맥내, 피부, 또는 피하 주사용 약제학적 조성물은 IL-17 길항제 이외에도, 등장성 비히클, 예를 들어, 염화나트륨, 링거액, 덱스트로오스, 덱스트로오스 및 염화나트륨, 락테이트화 링거액, 또는 당업계에 알려진 다른 비히클을 함유할 수 있다.
적절한 투여량은, 예를 들어, 이용되는 특정 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편), 숙주, 투여 방식 및 치료되는 병태의 성질 및 중증도, 및 환자가 겪은 이전 처치의 성질에 따라 달라질 것이다. 궁극적으로, 담당 건강 관리 제공자는 각각의 개별 환자를 치료하기 위한 IL-17 길항제의 양을 결정할 것이다. 일부 구현예에서, 담당 건강 관리 제공자는 낮은 용량의 IL-17 길항제를 투여하고 환자의 반응을 관찰할 수 있다. 다른 구현예에서, 환자에 투여되는 IL-17 길항제의 초기 용량(들)이 높고, 다음에 재발의 징후가 나타날 때까지 하향 적정된다. 환자에서 최적 치료 효과가 얻어질 때까지 더 큰 용량의 IL-17 길항제가 투여될 수 있고, 투여량은 일반적으로 더 증가되지 않는다.
본 개시의 용도 또는 치료 방법의 일부를 실시하는 데 있어서, 치료적 유효량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)가 환자, 예를 들어, 포유류(예를 들어, 인간)에 투여된다. 개시된 방법이 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)를 사용한 천식 환자의 치료를 제공하는 것으로 이해되지만, 이는 환자가 궁극적으로 IL-17 길항제로 치료될 경우 이러한 IL-17 길항제 치료법이 반드시 단일요법이라는 것을 배제하지 않는다. 사실, 환자가 IL-17 길항제 치료를 위해 선택될 경우, IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)는 본 개시의 방법에 따라 단독으로 투여되거나, 천식 환자를 치료하기 위한 다른 작용제 및 치료법과 조합으로, 예를 들어, 적어도 하나의 부가적인 천식 작용제 또는 천식 치료제, 예를 들어, 장시간 작용 베타 효능제(LABA) 및 장시간 작용 항무스카린 작용제(LAMA), 중간 내지 고용량 흡입 글루코코르티코이드, 및 류코트리엔 수용체 길항제와 조합으로 투여될 수 있다.
하나 이상의 부가적인 천식 작용제와 공동-투여시, IL-17 길항제는 다른 작용제와 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 담당 의사는 다른 작용제와 조합으로 IL-17 길항제를 투여하는 적절한 순서 및 공동-전달을 위한 적절한 투여량을 결정할 것이다. IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 비경구로, 예를 들어, 정맥내로(예를 들어, 전주 정맥 또는 다른 말초 정맥 내로), 근육내로, 또는 피하로 편리하게 투여된다. 본 개시의 약제학적 조성물을 사용하는 정맥내(IV) 치료법의 지속기간은 치료되는 질환의 중증도 및 각각의 개별 환자의 병태 및 개인적 반응에 따라 달라질 것이다. 본 개시의 약제학적 조성물을 사용하는 피하(SC) 치료법이 또한 고려된다. 건강 관리 제공자는 본 개시의 약제학적 조성물을 사용하는 IV 또는 SC 치료법의 적절한 지속기간 및 그 치료법의 투여 시기를 결정할 것이다.
IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 부하 요법(약물을 표적 조직에 신속하게 전달하기 위해 설계된 초기 요법 - 전형적으로 유지를 위해 이용되는 것보다 더 빈번한 투약을 사용하지만, 또한 때때로 유지를 위해 이용되는 것보다 더 높은 용량을 사용함)의 일부로서 천식 환자에 투여될 수 있다. 예를 들어, 부하 요법은 제0, 1, 2, 3, 및 4주 동안 매주 약 75 mg 내지 약 600 mg(예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg)의 IL-17 항체(예를 들어, CJM112, 세쿠키누맙)의 SC 투약을 이용할 수 있다. 이후, 유지 요법이 이용되고, 환자는 매달 IL-17 항체를 약 75 mg 내지 약 600 mg(예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg)으로 투여받는다. 결과적으로, 환자는 약 75 mg 내지 약 600 mg(예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg)의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)를 제0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 20주 등 동안 SC로 투약받는다. 유지 투약은 매달보다 덜 빈번할 수 있으며, 예를 들어, 격월, 분기별, 2년에 1회 등일 수 있으며, 이는 전형적으로 더 고용량의 약물, 예를 들어, 450 mg, 600 mg 등을 수반한다.
대안적으로, IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 천식 환자에 부하 요법 없이 투여될 수 있으며, 예를 들어, 이 길항제는 환자에 약 75 mg 내지 약 600 mg(예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg)으로 4주마다(매달) SC 투여된다. 이 방식에서, 환자는 약 75 mg 내지 약 600 mg(예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg)의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)를 제0, 4, 8, 12, 16, 20주 등 동안 SC로 투약받는다. 투약은 매달보다 덜 빈번할 수 있으며, 예를 들어, 격월, 분기별, 2년에 1회 등일 수 있으며, 이는 전형적으로 더 고용량의 약물, 예를 들어, 450 mg, 600 mg 등을 수반한다. 바람직한 구현예에서, IL-17 길항제는 CJM112로, 이는 부하 요법 없이 투여되고; 바람직하게는 CJM112는 환자에 약 75 mg 내지 약 600 mg(예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg)으로 4주마다(매달) SC 투여된다. 전형적인 처치의 지속기간은, 비록 치료법에 대한 환자의 반응에 따라 더 짧거나 더 긴 과정의 치료가 이용될 수 있지만, 약 12주 내지 약 24주이다.
대안적으로, IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 천식 환자에 단일 용량으로서 투여될 수 있으며, 예를 들어, 이 길항제는 환자에 약 150 mg 내지 약 600 mg(예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg)으로 1회 SC 투여될 수 있다. 이 방식에서, 환자는 약 150 mg 내지 약 600 mg(예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg)의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)를 단 1회 SC로 투약받는다. 다음에 환자는 천식 증상이 재발할 때에만 다시 투약받을 것이다.
용량의 확대가 특정 천식 환자, 예를 들어, IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 및 CJM112) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편) 치료에 부적절한 반응을 보이는 환자에 적절할 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, SC 투여량은 약 75 mg 내지 약 300 mg SC 초과, 예를 들어, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 600 mg 등일 수 있으며; 유사하게, IV 투여량은 약 10 mg/kg 초과, 예를 들어, 약 11 mg/kg, 12 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg 등일 수 있다. 용량 감소가 또한 특정 천식 환자, 예를 들어, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 및 CJM112) 치료에 유해 사건 또는 유해 반응을 보이는 환자에 적절할 수 있음이 또한 이해될 것이다. 따라서, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)의 투여량은 약 75 mg 내지 약 300 mg SC 미만, 예를 들어, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 250 mg 등일 수 있다. 일부 구현예에서, IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 환자에 초기 용량 75 mg SC 전달로 투여될 수 있고, 다음에 용량은 의사에 의해 결정되는 바와 같이, 필요에 따라 150 mg 또는 300 mg으로 확대될 수 있다. 일부 구현예에서, IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 환자에 초기 용량 150 mg 또는 300 mg SC 전달로 투여될 수 있고, 다음에 용량은 의사에 의해 결정되는 바와 같이, 필요에 따라 450 mg 또는 600 mg으로 확대될 수 있다.
IL-17 길항제를 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 천식의 치료 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, IL-17 길항제는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 천식, 예를 들어, 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자의 치료 방법이 추가로 본원에 개시되는데, 여기에서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은: a) 잔기 Arg 55와 Trp 67 사이이거나; b) Arg 55, Glu 57, 및 Trp 67을 포함하거나; c) Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62, 및 Arg 101을 포함하거나; d) Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62, Arg 101, Pro 59, Ser 64, 및 Val 65를 포함하거나; e) Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62, Arg 101, Pro 59, Ser 64, Val 65, Val 22*, Leu 26, Asp 58, Glu 60, Pro 63, Pro 107, Phe 110, 및 Lys 114*(여기에서 (*)로 표시된 아미노산은 IL-17A 호모이량체의 제2 IL-17 하위단위가 기여하는 잔기를 지정함)를 포함하는, 성숙 IL-17의 에피토프에 결합하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 1 내지 10 pM(예를 들어, 약 6 pM)의 인간 IL-17에 대한 KD 및 약 2 내지 4주, 예를 들어, 약 3주의 생체내 반감기를 갖는다.
천식, 예를 들어, 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, CJM112)가 추가로 본원에 개시되는데, 여기에서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은: a) 잔기 Arg 55와 Trp 67 사이이거나; b) Arg 55, Glu 57, 및 Trp 67을 포함하거나; c) Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62, 및 Arg 101을 포함하거나; d) Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62, Arg 101, Pro 59, Ser 64, 및 Val 65를 포함하거나; e) Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62, Arg 101, Pro 59, Ser 64, Val 65, Val 22*, Leu 26, Asp 58, Glu 60, Pro 63, Pro 107, Phe 110, 및 Lys 114*(여기에서 (*)로 표시된 아미노산은 IL-17A 호모이량체의 제2 IL-17 하위단위가 기여하는 잔기를 지정함)를 포함하는, 성숙 IL-17의 에피토프에 결합하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 1 내지 10 pM(예를 들어, 약 6 pM)의 인간 IL-17에 대한 KD 및 약 2 내지 4주, 예를 들어, 약 3주의 생체내 반감기를 갖는다.
천식, 예를 들어, 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, CJM112)가 추가로 본원에 개시되는데, 여기에서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은: a) 잔기 Arg 55와 Trp 67 사이이거나; b) Arg 55, Glu 57, 및 Trp 67을 포함하거나; c) Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62, 및 Arg 101을 포함하거나; d) Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62, Arg 101, Pro 59, Ser 64, 및 Val 65를 포함하거나; e) Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62, Arg 101, Pro 59, Ser 64, Val 65, Val 22*, Leu 26, Asp 58, Glu 60, Pro 63, Pro 107, Phe 110, 및 Lys 114*(여기에서 (*)로 표시된 아미노산은 IL-17A 호모이량체의 제2 IL-17 하위단위가 기여하는 잔기를 지정함)를 포함하는, 성숙 IL-17의 에피토프에 결합하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 1 내지 10 pM(예를 들어, 약 6 pM)의 인간 IL-17에 대한 KD 및 약 2 내지 4주, 예를 들어, 약 3주의 생체내 반감기를 갖는다.
천식, 예를 들어, 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)가 추가로 본원에 개시되는데, 여기에서 환자는 300, 250, 200, 150, 또는 100 IU/mL의 역치 아래, 바람직하게는 300 IU/mL 아래, 및 가장 바람직하게는 150 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도, 및 선택적으로 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수를 갖는 것을 기반으로 선택되고, 약제는 각각의 용기가 단위 용량 당 적어도 약 75 mg 내지 약 600 mg(예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg), 바람직하게는 약 75 mg 내지 약 300 mg의 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)의 피하 전달을 허용하기에 충분한 양의 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)를 갖는 용기를 포함하도록 제형화되고, 추가로 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은: a) 잔기 Arg 55와 Trp 67 사이이거나; b) Arg 55, Glu 57, 및 Trp 67을 포함하거나; c) Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62, 및 Arg 101을 포함하거나; d) Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62, Arg 101, Pro 59, Ser 64, 및 Val 65를 포함하거나; e) Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62, Arg 101, Pro 59, Ser 64, Val 65, Val 22*, Leu 26, Asp 58, Glu 60, Pro 63, Pro 107, Phe 110, 및 Lys 114*(여기에서 (*)로 표시된 아미노산은 IL-17A 호모이량체의 제2 IL-17 하위단위가 기여하는 잔기를 지정함)를 포함하는, 성숙 IL-17의 에피토프에 결합하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 1 내지 10 pM(예를 들어, 약 6 pM)의 인간 IL-17에 대한 KD 및 약 2 내지 4주, 예를 들어, 약 3주의 생체내 반감기를 갖는다.
IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 천식, 예를 들어, 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자의 치료 방법이 본원에 개시되는데, 여기에서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 호모이량체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고 다른 사슬에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 100 내지 200 pM의 인간 IL-17에 대한 KD를 갖고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 4주의 생체내 반감기를 갖는다.
천식, 예를 들어, 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)가 추가로 본원에 개시되는데, 여기에서 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)는 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 호모이량체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고 다른 사슬에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 100 내지 200 pM의 인간 IL-17에 대한 KD를 갖고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 4주의 생체내 반감기를 갖는다.
천식, 예를 들어, 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)가 추가로 본원에 개시되는데, 여기에서 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)는 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 호모이량체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고 다른 사슬에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 100 내지 200 pM의 인간 IL-17에 대한 KD를 갖고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 4주의 생체내 반감기를 갖는다.
천식, 예를 들어, 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)가 추가로 본원에 개시되는데, 여기에서 환자는 300, 250, 200, 150, 또는 100 IU/mL의 역치 아래, 바람직하게는 300 IU/mL 아래, 및 가장 바람직하게는 150 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도, 및 선택적으로 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수를 갖는 것을 기반으로 선택되고, 약제는 각각의 용기가 단위 용량 당 적어도 약 75 mg 내지 약 300 mg(예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg), 바람직하게는 약 75 mg 내지 약 300 mg의 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)의 피하 전달을 허용하기에 충분한 양의 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)를 갖는 용기를 포함하도록 제형화되고, 추가로 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)는 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 호모이량체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고 다른 사슬에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 100 내지 200 pM의 인간 IL-17에 대한 KD를 갖고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 4주의 생체내 반감기를 갖는다.
천식, 예를 들어, 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자를 선택적으로 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)가 추가로 본원에 개시되는데, 여기에서 환자는 300, 250, 200, 150, 또는 100 IU/mL의 역치 아래, 바람직하게는 300 IU/mL 아래, 및 가장 바람직하게는 150 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도, 및 선택적으로 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수를 갖는 것을 기반으로 선택되고, 약제는 단위 용량 당 적어도 약 75 mg 내지 약 600 mg(예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg), 바람직하게는 약 75 mg 내지 약 300 mg의 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)의 피하 전달을 허용하는 투여량으로 제형화되고, 추가로 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은: a) 잔기 Arg 55와 Trp 67 사이이거나; b) Arg 55, Glu 57, 및 Trp 67을 포함하거나; c) Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62, 및 Arg 101을 포함하거나; d) Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62, Arg 101, Pro 59, Ser 64, 및 Val 65를 포함하거나; e) Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62, Arg 101, Pro 59, Ser 64, Val 65, Val 22*, Leu 26, Asp 58, Glu 60, Pro 63, Pro 107, Phe 110, 및 Lys 114*(여기에서 (*)로 표시된 아미노산은 IL-17A 호모이량체의 제2 IL-17 하위단위가 기여하는 잔기를 지정함)를 포함하는, 성숙 IL-17의 에피토프에 결합하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 1 내지 10 pM(예를 들어, 약 6 pM)의 인간 IL-17에 대한 KD 및 약 2 내지 4주, 예를 들어, 약 3주의 생체내 반감기를 갖는다.
천식, 예를 들어, 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자를 선택적으로 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)가 추가로 본원에 개시되는데, 여기에서 환자는 300, 250, 200, 150, 또는 100 IU/mL의 역치 아래, 바람직하게는 300 IU/mL 아래, 및 가장 바람직하게는 150 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도, 및 선택적으로 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수를 갖는 것을 기반으로 선택되고, 약제는 단위 용량 당 적어도 약 75 mg 내지 약 300 mg(예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg), 바람직하게는 약 75 mg 내지 약 300 mg의 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)의 피하 전달을 허용하는 투여량으로 제형화되고, 추가로 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)는 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 호모이량체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고 다른 사슬에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 100 내지 200 pM의 인간 IL-17에 대한 KD를 갖고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 4주의 생체내 반감기를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "[지정된 용량]의 [투여 경로] 전달을 허용하는 투여량으로 제형화된다"는 주어진 약제학적 조성물이 요망되는 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112를, 지정된 투여 경로(예를 들어, SC 또는 IV)를 통해 제공하도록 사용될 수 있음을 의미하도록 사용된다. 예로서, 요망되는 피하 용량이 300 mg이면, 임상의는 150 mg/mL의 농도를 갖는 IL-17 항체 제형 2 mL, 300 mg/mL의 농도를 갖는 IL-17 항체 제형 1 mL, 600 mg/mL의 농도를 갖는 IL-17 항체 제형 0.5 mL 등을 사용할 수 있다. 각각의 이러한 경우에, 이들 IL-17 항체 제형은 IL-17 항체의 피하 전달을 허용하기에 충분히 높은 농도이다. 피하 전달은 전형적으로 약 2 mL 미만의 용적, 바람직하게는 약 1 mL 이하의 용적의 전달을 요구한다. 바람직한 제형은 다음을 포함하는 액체 약제학적 조성물이다: a) 약 25 mg/mL 내지 약 150 mg/mL 세쿠키누맙, 약 10 mM 내지 약 30 mM 히스티딘 pH 5.8, 약 200 mM 내지 약 225 mM 트레할로오스, 약 0.02% 폴리소르베이트 80, 및 약 2.5 mM 내지 약 20 mM 메티오닌; 및 b) 약 150 mg/mL CJM112, 4.8 mM L-히스티딘, 15.2 mM L-히스티딘-HCl 220 mM 수크로오스 및 0.04% 폴리소르베이트 20, pH 6.0 ± 0.5.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "[지정된 용량]의 전달을 허용하기에 충분한 양의 IL-17 길항제를 갖는 용기"는 주어진 용기(예를 들어, 바이알, 펜, 주사기)가 그 안에 요망되는 용량을 제공하도록 사용될 수 있는 용적의 IL-17 길항제(예를 들어, 약제학적 조성물의 일부로서)를 배치한 것을 의미하도록 사용된다. 예로서, 요망되는 용량이 150 mg이면, 임상의는 IL-17 항체 제형을 75 mg/mL의 농도로 함유하는 용기로부터 2 mL, IL-17 항체 제형을 150 mg/mL의 농도로 함유하는 용기로부터 1 mL, IL-17 항체 제형을 300 mg/mL의 농도로 함유하는 용기로부터 0.5 mL 등을 사용할 수 있다. 각각의 이러한 경우에, 이들 용기는 요망되는 150 mg 용량의 전달을 허용하기에 충분한 양의 IL-17 항체를 갖는다.
개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 중등도 내지 중증 염증성 천식을 갖는다.
개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 매달 약 75 mg 내지 약 600 mg(예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600mg), 바람직하게는 약 75 mg 내지 약 300 mg의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)을 피하 주사에 의해 투여받는다. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 매달 약 75 mg(예를 들어, 75 mg)의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)을 피하 주사에 의해 투여받는다. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 매달 약 300 mg(예를 들어, 300 mg)의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)을 피하 주사에 의해 투여받는다. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 약 150 mg 내지 약 600 mg(예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600mg)의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)을 피하 주사에 의해 단회 투여받는다.
개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다: i) 서열번호: 30으로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH); ii) 서열번호: 22로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL); iii) 서열번호: 30으로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 22로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; iv) 서열번호: 24, 서열번호: 26, 및 서열번호: 28로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; v) 서열번호: 16, 서열번호: 18 및 서열번호: 20으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; vi) 서열번호: 25, 서열번호: 27 및 서열번호: 29로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; vii) 서열번호: 17, 서열번호: 19 및 서열번호: 21로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; viii) 서열번호: 24, 서열번호: 26, 및 서열번호: 28로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 16, 서열번호: 18 및 서열번호: 20으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; ix) 서열번호: 25, 서열번호: 27 및 서열번호: 29로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 17, 서열번호: 19 및 서열번호: 21로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; x) 서열번호: 23을 포함하는 경쇄; xi) 서열번호: 31을 포함하는 중쇄; 또는 xii) 서열번호: 23을 포함하는 경쇄 및 서열번호: 31을 포함하는 중쇄. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CJM112이다.
개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다: i) 서열번호: 8로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH); ii) 서열번호: 10으로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL); iii) 서열번호: 8로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 10으로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; iv) 서열번호: 1, 서열번호: 2, 및 서열번호: 3으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; v) 서열번호: 4, 서열번호: 5 및 서열번호: 6으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; vi) 서열번호: 11, 서열번호: 12 및 서열번호: 13으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; vii) 서열번호: 1, 서열번호: 2, 및 서열번호: 3으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 4, 서열번호: 5 및 서열번호: 6으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; viii) 서열번호: 11, 서열번호: 12 및 서열번호: 13으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 4, 서열번호: 5 및 서열번호: 6으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; ix) 서열번호: 14로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄; x) 서열번호: 15로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄; 또는 xi) 서열번호: 14로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 및 서열번호: 15로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 세쿠키누맙이다.
또한, 중등도 내지 중증 염증성 천식이 있는 환자에 매달 약 150 mg 내지 약 600 mg의 CJM112를 피하 주사에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 치료 방법이 본원에 개시된다.
키트 및 기구
본 개시는 또한 천식, 예를 들어, 중등도 내지 중증 천식을 치료하기 위한 키트를 포함한다. 이러한 키트는 (예를 들어, 액체 또는 동결건조 형태로) IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112), 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편), 또는 IL-17 길항제(위에 기술됨)를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 추가로, 이러한 키트는 IL-17 길항제를 투여하기 위한 수단(예를 들어, 자기주사기, 주사기 및 바이알, 사전 충전된 주사기, 사전 충전된 펜) 및 사용을 위한 설명서를 포함할 수 있다. 이들 키트는, 예를 들어, 동봉된 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112와 조합하여 전달을 위한, 천식을 치료하기 위한 부가적인 치료제(위에 기술됨)를 함유할 수 있다. 이러한 키트는 또한, 천식, 예를 들어, 중등도 내지 중증 천식을 치료하기 위한 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)의 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다. 이러한 설명서는 동봉된 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112와 함께 사용을 위한 용량(예를 들어, 10 mg/kg, 75 mg, 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg), 투여 경로(예를 들어, IV, SC), 및 투약 요법(예를 들어, 유도 요법과 함께, 또는 유도 요법 없이 매달)을 제공할 수 있다.
어구 "투여하기 위한 수단"은, 사전-충전된 주사기, 바이알 및 주사기, 주사 펜, 자기주사기, IV 드립 및 백, 펌프 등을 포함하지만, 이로 한정되지 않는, 환자에 약물을 전신적으로 투여하기 위한 임의의 이용 가능한 도구를 지시하도록 사용된다. 이러한 물품을 가지고, 환자가 약물을 자가-투여(즉, 의사의 보조 없이 약물을 투여)할 수 있거나 개업의가 약물을 투여할 수 있다.
어구 "치료적 유효량"은 주어진 정해진 효과, 예를 들어, 천식의 치료를 달성할 수 있는 약물의 양을 지시하도록 사용된다.
IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)를 포함하는, 천식, 예를 들어, 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 키트가 본원에 기술되는데, 여기에서 환자는 300, 250, 200, 150, 또는 100 IU/mL의 역치 아래, 바람직하게는 300 IU/mL 아래, 및 가장 바람직하게는 150 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도, 및 선택적으로 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수를 갖는 것을 기반으로 선택된다. 일부 구현예에서, 키트는 IL-17 길항제를 환자에 투여하기 위한 수단을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 IL-17 길항제의 투여를 위한 설명서를 추가로 포함하는데, 여기에서 설명서는 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)가 환자에 SC로 부하 요법의 존재 또는 부재 중, 예를 들어, 약 75 mg 내지 약 600 mg(예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg)으로 4주마다(매달) 투여되는 것으로 지시한다. 일부 구현예에서, 키트는 IL-17 길항제의 투여를 위한 설명서를 추가로 포함하는데, 여기에서 설명서는 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙 또는 CJM112)가 환자에 SC로 부하 요법의 존재 또는 부재 중, 예를 들어, 약 150 mg 내지 약 600 mg(예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg)으로 일 회(한 번) 투여되는 것으로 지시한다. 일부 구현예에서, 설명서는 필요에 따라, 의사에 의해 결정되는 용량 확대 또는 용량 감소를 제공할 것이다.
종합
개시된 방법, 치료, 약제, 요법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IL-17 길항제는 IL-17 결합 분자이다. 바람직한 구현예에서, IL-17 결합 분자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 개시된 방법, 치료, 요법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 IgG1 이소형의 인간 항체이다. 개시된 방법의 바람직한 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 세쿠키누맙 또는 CJM112이다.
본 개시의 하나 이상의 구현예의 세부사항은 위에 첨부된 설명에 제시되어 있다. 본원에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 개시의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질은 이제 기술된다. 본 개시의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백하게 될 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥에서 명백히 달리 지시되지 않는 한, 복수 지시대상을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 과학 용어는 본 개시가 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 공보는 참조로 포함된다. 하기 실시예는 본 개시의 바람직한 구현예를 보다 충분히 예시하기 위해 제시된다. 이들 실시예는 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 바와 같은, 개시된 특허 내용의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 결코 안된다.
Salkie, 1994에 언급된 바와 같은 총 IgE 측정 방법이 사용될 수 있다. 이들은 일원 방사 면역확산(single radial immunodiffusion, SRID), 비탁법, 방사면역분석법(radioimmunoassay, RIA), 면역방사측정법(immunoradiometric assay, IRMA), 효소 면역분석법(EIA), 형광면역분석법(fluoroimmunoassay, FIA), 발광 면역분석법(luminescent immunoassay, LIA)을 포함한다.
Plebani (2003)에 개시된 하나의 구체적인 구현예에서, 샌드위치 면역분석법이 사용될 수 있을 것이다. IgE에 특이적인 임의의 항체가 샌드위치 면역분석법에 사용될 수 있고, 이는 염료 분자, 금 입자, 착색-중합체 입자, 형광 분자, 효소, 적혈구, 헤모글로빈 분자, 자성 입자 또는 탄소 입자로 표지될 수 있다.
하나의 바람직한 구현예에서, Niji™ 총 IgE 검사 시스템이 IgE의 수준을 분석하기 위해 사용된다. Niji™ 총 IgE 분석은, 그 전체가 참조로 이에 포함되는 WO2004/090512에 개시된 민감성 초전기 센서를 사용하여, 그 전체가 참조로 이에 포함되는 WO2016/188902에 개시된 바와 같이 전혈 중 총 IgE의 양을 측정한다. 물질이 센서 표면에 결합하여, 리포터가 광에 의해 발광한다. 이 광은 열로 전환되어 초전기 센서에 의해 측정되고 샘플에 존재하는 분석물의 양에 비례한다.
Niji™ 시스템은 소형 데스크-탑 분석기, 선택적 부대용품, 및 시험-특이적 일회용 카트리지로 구성된다. 이는 비처리 모세혈관 표본을 사용하여 민감성의 신속한 면역분석 검사의 설계를 보조하는 등록된 초전기 기술을 기반으로 한다. 이것은 모세혈관 및 다른 체액에서 단백질, 항체, 약물 분자 및 대사 물질을 10 내지 15분 이내에 정량하는 검사의 개발을 허용한다.
총 IgE 검사는 탄소 입자로 표지된, IgE에 특이적인 항체를 이용한 샌드위치 면역분석법이다.
실시예 1: 항-IL-17A( AIN457 )로 처치된 중증 천식 환자의 사후 분석은 별개의 반응자 집단을 확인하였다
천식 계층화 노력은 순환 호산구 및 객담 호산구의 수준에 의해 정의되는 하위군에 대부분 초점을 두었다. 항-IL-17A 처치된 중증 천식 환자의 최근 연구에서, 비편향 사후 분석은 항-IL-17A에 반응한(즉, 예측된 FEV1의 백분율에서 >5% 개선) 환자가 비-반응자보다 유의미하게 더 낮은 수준의 IgE(<150/uL)를 가졌음을 발견하였다. 항-IL-17A 개입에 대한 반응은 구체적인 호산구 컷-오프 수준과 연관되지 않았다.
1. 연구 설계
연구는 clinicaltrials.gov 식별자 CAIN457D2204 하에 수행되었다. 이것은 고용량의 흡입 및/또는 경구 코르티코스테로이드 및 장시간 작용 베타 효능제 처치에도 불구하고 적절하게 조절되지 않은 중증 천식(GINA 단계 4/5)이 있는 대상에서의 다중심, 이중-맹검, 무작위화, 위약-대조 연구였다. 연구는 28-일의 스크리닝 시기, 28-일 런-인(run-in) 시기, 및 기준선 평가로 구성되었다. 이것은 제15, 29 및 57일에 위약과 비교하여, 항-IL-17A(AIN457; 세쿠키누맙; 10 mg/kg)에 대한 노출로 이어졌다. 1차 분석은 제85일에 예측 FEV1의 백분율 및 ACQ를 평가하여 수행되었다. 환자는 2:1(처치 30, 위약 15)로 무작위화하였다.
이 연구 설계는 도 1에 제시된다.
2. 탐색 생체지표 평가
유전학, 말초 혈액 단핵구 세포(Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMC)에서의 mRNA/miRNA 발현, 및 비강 상피 세포, 혈장 miRNA, 및 단백질 프로파일링을 검사하는 통합 분자 접근법에 의해 생체지표를 평가하였다.
3. 방법
PBMC 및 비강 브러싱 샘플을 연구 과정 전체에 걸쳐 복수의 시점에서 수집하였다. 전사체학 데이터는 아피메트릭스(Affymetrix) 어레이를 사용하여 생성되었다. 데이터를 마이크로어레이에서의 선형 모델 및 RNA-Seq 데이터(LIMMA) R 패키지를 사용하여 분석하였다. Clarivate Analytics(MetaCore 및 폐 질환 모듈)로부터의 경로 분석 툴키트를 사용하여, 차등 발현된 유전자의 목록에서 추가 정보를 얻었다.
4. 결과
반응자는 예측 FEV1 백분율의 기준선으로부터 >5% 변화로서 정의되었다. 결과의 요약을 표 3에 나타낸다.
Figure pct00003
AIN457 반응자 하위군의 사후 분석은 탐색 프로파일 데이터를 이용하여 반응자를 임상적으로뿐만 아니라, 분자적으로 특성화하는 것을 목표로 하였다. 이용 가능한 임상 종점의 분석에서는 반응자 하위군에서 총 IgE 수준이 비-반응자 하위군보다 유의미하게 더 낮았음을 밝혔다.
IgE는 반응자/비-반응자 하위군의 스튜던트 T-검정 비교 수단에 의해 결정된 바와 같이, p-값 0.01로 식별 인자로서 두드러졌다.
분자 수준에서, 비강 브러싱 및 PBMC 전사체학을 사용하여 반응자 및 비-반응자를 기준선에서 특성화하였다.
비강 브러싱에서, 154개의 차등 조절된 유전자를 확인하였고, 차등 조절된 유전자의 경로 분석은 많은 천식 관련 경로를 확인하였다. 상위 2개의 풍부한 경로는 둘 다 반응자에서 상향조절된 것으로, "천식에서 호중구 주화성" 및 "천식에서 폐포 대식세포에 의한 프로테아제 및 전-염증성 인자의 방출"이었다. PBMC에서는, "천식에서 호중구에 의한 전-염증성 매개체의 IgE-의존성 생산" 경로에 연루된 유전자를 비롯한 22개 유전자가 차등 조절되었으며, 이는 반응자에서 하향조절되었다.
5. 결론
비편향 분석은 항-IL-17A에 대한 중증 천식 반응자가 IgE<150/uL, 및 증가된 비강 상피 호중구 염증의 마커를 갖는 환자들인 한편, 특히 IgE 주도의 전신적 염증의 마커는 저하된 것으로 결정하였다.
데이터에서는, 기준선에서 항-IL-17A 반응자 및 비-반응자가 분자적으로 별개로 보이는 것을 시사한다. 이 결론은 위에 기술되는 총 IgE 차이에 의해 지지된다.
실시예 2: 부적절하게 조절된 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자에서 CJM112의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 임상 연구
이 연구의 목적은 CJM112가 기존의 치료법에 추가될 때, 부적절하게 조절된 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자에서 추가의 개발을 지지하는 임상적 효능 및 안전성 프로파일을 나타내는지 여부를 결정하는 것이다.
CJM112는 게먹이 원숭이 및 래트 IL-17A와 교차-반응하고, 따라서 이들 종이 독성학적 평가를 위해 선택되었다. 신경행동(기능적 관찰 시험), 호흡(혈액 가스 분석) 및 원격계측 심혈관 심전도(ECG) 및 혈압을 비롯하여, 시험관내 혈액 적합성 분석뿐만 아니라 생체내 안전성 약리학적 조사를 13주 게먹이 원숭이 연구에서 수행하였고, 어떠한 유해 반응도 나타나지 않았다(데이터 미도시). CJM112를 정상 인간, 게먹이 원숭이 또는 래트 조직에 적용하였을 때 어떠한 비-특이적 조직 교차-반응성도 나타나지 않았다(데이터 미도시).
정맥내(i.v.) 또는 피하(s.c.)로 게먹이 원숭이(13주 동안 주 1회) 및 래트(26주까지 주 1회)에 투여한 CJM112는 잘 용인되었으며 임의의 유의미한 독성학적 또는 국소적 용인성 효과를 보이지 않았다. 감염 또는 과민성 반응은 어느 동물에서도 관찰되지 않았다(데이터 미도시).
CJM112의 임상적 개발은 최초 인간 대상(first-in-human, FIH) 연구로 만성 판형 건선 환자에서 개시되었다(CCJM112X2101, 데이터 미도시). CJM112로 3종의 추가 임상 시험(화농성 한선염, 여드름 및 전이성 종양)이 현재 진행 중이다(데이터 미도시).
1. 연구 설계
부적절하게 조절된 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자를 치료하기 위한 IL-17 길항제, 바람직하게는 CJM112의 유용성을 조사하기 위해, 부적절하게 조절된 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자에서 관리 기준의 정상에서 CJM112의 효능을 평가하는, 다음과 같은 비-확인, 무작위화, 대상- 및 연구원-맹검, 위약-대조, 다중심, 평행-부문 연구가 수행된다.
연구에 대략 110인의 환자가 등록될 것이다. 초기 스크리닝 방문 및 4주의 런-인 시기 이후, 기준선 방문에서 포함 및 제외 기준에 대하여 적격인 대상은 9 용량의 300 mg CJM112 또는 맞춤 위약을 피하로 3개월에 걸쳐 임상 연구 장소에서 받도록 무작위화(3:2)될 것이다. 모든 기준선 안전성 평가 결과는 투약 전에 이용 가능하여야 할 것이다. 처치 시기의 종결 후, 대상은 추가로 13주 동안 추적될 것이다. 용량을 투여하고 안전성 및 효능을 평가하기 위한 외래 환자 방문은 아래의 도면에 나타낸 바와 같이 계획을 잡을 것이다. 안전성 평가는 신체 검사, ECG, 생명 징후, 표준 임상 실험실 평가(혈액학, 혈액 화학, 및 소변검사), 유해 사건 및 중증 유해 사건 모니터링을 포함할 것이다.
연구 설계는 도 2에 나타내고 아래 제시된다.
스크리닝 및 런-인: 사전 동의 제공 및 생명 징후, 신체 검사, 혈액 화학, ECG, 폐기능 검사, 및 ACQ7로 구성되는 제-31일의 초기 스크리닝 방문 이후. 스크리닝 방문에서 모든 적격성 기준에 부합되는 대상은 최대 호기량 측정 및 일별 증상을 비롯한 일별 일지를 기준선 방문까지 28일에 걸쳐 수행할 것이다. 이 28-일 시기는 런-인으로 지칭된다.
기준선: 스크리닝 및 런-인 평가를 기반으로 자격이 되는 대상은 제-3일에 기준선 평가를 위해 복귀할 것이다. 스크리닝 및 기준선에서 모든 적용 가능한 포함/제외 기준에 부합하는 대상은 무작위화되고 처치 시기에 들어갈 것이다. 모든 스크리닝 및 기준선 평가 결과는 무작위화 전에 이용 가능하여야 한다.
처치 시기: 처치 시기의 제1일에, 모든 투약-전 평가의 완결 후 대상은 단일 용량의 CJM112 또는 위약을 매주 최초 29일 동안(4주) 받을 것이다. 제29일 후, 대상은 단일 용량의 CJM112 또는 위약을 격주로 제85일을 포함하여 제85일까지(제12주) 받을 것이다.
처치 시기 방문에서, 안전성, PK 및 PD 평가가 수행될 것이다. 안전성 평가는 신체 검사, 시스템 검토, 개방형 건강 문의, ECG, 생명 징후, 표준 임상 연구실 평가(혈액학, 혈액 화학, 소변검사), AE 및 SAE 모니터링을 포함할 것이다.
대상은 제85일에 투약을 완결할 것이고 1주일 후 제92일에 최종 효능 평가를 위해 복귀하여 처치의 종결(End of Treatment, EOT) 시기 방문을 완결할 것이다.
처치를 일찍 중단한 대상은 (동의를 철회하지 않는 한) 제92일, 추적 관찰, 및 EOS 방문을 완결하여야 한다. 대상이 동의를 철회한 경우, 그때 EOS 방문이 완결되어야 한다.
안전성 추적 관찰: 제92일 방문을 완결한 후, 대상은 제134일의 방문 및 제176일의 연구의 종결(End of Study, EOS) 방문으로 구성되는 13-주 추적 관찰 시기에 들어갈 것이다.
이 연구에서 천식이 있는 환자는 이들의 주치의가 처방한 것과 같은 기준 관리 약물치료를 계속할 것이다. 따라서, 연구 처치는 관리 기준의 정상에서 추가될 것이기 때문에 본 연구 설계는 위약 대조를 포함하고 활성 대조는 포함하지 않는다. 위약 부문은 연구의 효능 및 안전성 평가에서 잠재적 편향을 조절할 것으로 예상된다.
이 연구에 참여 적격인 환자는 지역 의료에 따른 중등도 내지 중증 천식에 대한 기준 관리 치료법의 준수에도 불구하고 비-조절된 천식(천식 조절 설문지(Asthma Control Questionnaire) 점수가 적어도 1.5)의 증상을 나타낼 것이 요구될 것이다. 따라서, 배경 치료법은 적어도 중간 용량 흡입 글루코코르티코이드 및 적어도 하나의 부가적인 천식 조절 약물을 포함할 것이다.
2. 연구 목표
연구의 1차 목표는 부적절하게 조절된 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자에서 CJM112 처치가 기류 폐색의 개선을 초래하는지 여부를 결정하는 것이다. 1차 목표는 Miller et al. (2006)에 의해 기술된 폐 기능 검사 강제 호기량 1(FEV1)(mL 단위)로 결정되는 기준선으로부터의 변화에 의해 측정된다.
연구는 또한 다음의 2차 목표를 갖는다.
부적절하게 조절된 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자에서 CJM112 처치가 예측된 기준선 FEV1%로부터의 변화에 의해 측정되는, 예측된 FEV1%의 개선을 초래하는지 여부를 결정하는 것.
부적절하게 조절된 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자에서 CJM112 처치가, ACQ 점수에서 ≥0.5 저하가 있는 환자의 %인, 천식 조절 설문지(ACQ) 점수에 의해 결정되는 기준선으로부터의 변화에 의해 측정되는 천식 조절의 개선을 초래하는지 여부를 결정하는 것.
부적절하게 조절된 중등도 내지 중증 천식이 있는 환자에서 유해 사건의 부재에 의해 측정되는 CJM112의 안전성 및 용인성을 평가하는 것.
3. 연구 설계에 대한 근거
이 연구는 12주 처치기를 갖는 탐색, 다중심, 무작위화, 이중-맹검, 평행군, 단계 IIa 연구이다. 참가자는 9 용량의 CJM112 또는 위약을 s.c.로 12주에 걸쳐 받을 것이다. 마지막 용량은 연구 제85일에 투여될 것이고 핵심 효능은 연구 제92일에서 1주 뒤에 평가될 것이다.
기준 관리 약물치료에도 불구하고 증상을 계속 나타내고, 기준선에서 낮은 순환 IgE 및 호산구 수준을 갖기 때문에 T2-고도(알레르기성/호산구성)) 천식에 대하여 개발되었거나 개발 중인 다른 생물학적 치료법(예를 들어, 오말리주맙, 메폴리주맙, 레슬리주맙, 두필루맙)에 적격이 아닌 중등도 및 중증 천식이 있는 환자에서 충족되지 못한 의료적 요구가 존재한다.
연구의 적용 및 통합을 최적화하고 편향을 최소화하기 위해, 무작위, 대상- 및 연구원-맹검의 평행군 연구 설계가 사용된다. 이 설계는 호흡기 임상 시험에서 잘 확립되고 처치의 효능 및 안전성을 평가하기에 적절하고 실제적인 기간 동안 연구 처치가 제공되도록 한다.
위약 부문은 효능 및 안전성 평가에서 잠재적 편향을 조절한다. 연구 처치는 관리 기준의 정상에서 추가될 것이기 때문에 본 연구 설계는 위약 대조를 포함하고 활성 대조는 포함하지 않는다.
이들의 기준 관리 처치가 스크리닝 이후를 고수한 후 기준선 방문에서 대상의 연구에 대한 적격성을 보장하고, 연구 시기의 종결에서 평균으로의 회귀의 결과로서 핵심 종점에서의 변화에 대한 가능성을 최소화하는 것.
CJM112의 말기 반감기는 건선 환자로부터의 이용 가능한 임상 데이터를 기반으로 현재 18일로 추정된다. 따라서, 환자의 안전성, 피임 요구 준수를 보장하고 시험 처치의 5 반감기 이후 효능의 손실에 대하여 평가하기 위해 연구의 85일째 마지막 용량 이후 13-주 추적 관찰 시기가 제안되었다.
4. 용량/요법, 처치의 지속 기간의 근거
연구 참가자는 CJM112 300 mg 또는 위약 sc 주사를 12주 처치 시기 동안 9회: 각각 300 mg sc의 5회 매주 용량(유도/부하) 및 격주로 4회의 차후 용량(유지)을 받을 것이다. 이 요법은 이 중증 천식 집단에 대하여 실제적이고 실현 가능한 것으로 간주된다. 5회의 300 mg 용량의 매주 부하 용량 요법은 안전하고 화농성 한선염이 있는 환자에서 잘 용인되고 첫 번째 달 이후 PK에서 정상 상태 조건에 근접한 것으로 정당화된다. 12주 처치 지속 기간은 공개된 문헌(Wenzel et al. 2016), 진행중인 연구로부터 알려진 CJM112의 약동학 특성, 및 천식 환자에서 알려진 세쿠키누맙의 약력학 특성(데이터 미도시)을 기반으로 중증 천식이 있는 환자에서 핵심 종점에서의 개선을 나타내기에 적절한 것으로 고려된다.
이용 가능한 전임상 패키지는 게먹이 원숭이 및 래트에서 150 mg/kg/주까지의 i.v. 또는 s.c.의 2종의 13-주 독성학 연구뿐만 아니라, 래트에서 26-주 연구(150 mg/kg/주까지 i.v. 또는 s.c.)를 포함하는데, 면역 기능을 포함하여 부작용이 없다. 이 패키지는 이 연구에서 처치 요법의 지속 기간 및 제안된 용량에 대하여 적절한 것으로 고려된다.
인간에서, CJM112는 450 mg까지의 단일 상승 용량 연구(건선 환자)에서 연구되었다. 이는 건선이 있는 성인에서 다중 용량으로 연구되었고(150 mg까지 s.c.로 매주 1개월 동안, 이어서 격주로; 12개월에 걸친 누적 용량 1350 mg), 본 발명자들이 이 천식 연구에서 제안한 계획(12주에 걸친 누적 용량 2700 mg)에 대한 것인, 더 빈번한 투약 계획(300 mg s.c. 매주 1개월 동안, 이어서 격주로; 14주에 걸친 누적 용량 3000 mg)으로 화농성 한선염에서 현재 연구 진행 중이다. 현재까지, 중증의 전신적 안전성 신호는 검출되지 않았다.
5. 집단
연구 집단은 기준 관리 약물치료에서 중등도 또는 중증 천식(ACQ 점수 ≥1.5로 정의됨)의 비조절된 증상을 갖는 대략 110인의 남성 및 여성 환자로 구성될 것이다. 무작위화 이후 탈퇴자는 교체되지 않을 것이다.
연구원들은 연구에서 고려되는 모든 대상이 다음 적격성 기준에 부합하는 것을 보장하여야 한다. 연구 집단이 모든 적격 대상의 대표가 될 수 있도록, 어떠한 부가적인 기준도 연구원에 의해 적용되지 않아야 할 것이다.
대상 선택은 스크리닝 및 기준선에서 모든 적용 가능한 적격성 기준을 통한 점검에 의해 확립될 것이다. 적격성 기준의 관련 기록(예를 들어, 점검 사항 대조표)은 연구 장소에 원본 문서와 함께 보존되어야 한다.
임의의 참가 기준으로부터의 일탈은 대상을 연구에 대한 적격성으로부터 제외시킨다.
1. 포함 기준
다음 기준은 포함 적격인 환자에 의해 충족되어야 한다:
i. 서면 사전 동의는 임의의 평가가 수행되기 전에 수득되어야 함
ii. 연구의 요건을 이해하고 준수하기 위해 연구원과 잘 소통할 수 있을 것.
iii. 18세 이상 75세 이하 연령의 남성 및 여성 성인 환자.
iv. 환자는 50 내지 120 kg 체중이어야 함
v. 스크리닝 전 적어도 1년의 시기 동안 중등도 내지 중증 천식(GINA 2015 ≥단계 4)의 의사 진단 병력이 있는 환자
vi. 스크리닝 적어도 3개월 전 동안 적어도 중간 용량의 흡입 글루코코르티코이드 및 적어도 1회의 부가적인 천식 조절 약제(예를 들어, 흡입 장시간 작용 기관지확장제, 류코트리엔 길항제, 테오필린, 안정적 저용량 글로코코르티코이드 등)로 천식에 대한 안정적인 치료 요법을 받은 환자
vii. 스크리닝 및 기준선에서 예측되는 FEV1 ≥40 및 ≤90%의 허용 가능하고 재현 가능한 폐활량 측정(재시험은 1회만 허용됨)
viii. 스크리닝 및 기준선에서 ACQ 점수 ≥1.5(재시험은 1회만 허용됨)
ix. 총 혈청 IgE < 150 IU/mL
x. 말초 혈액 호산구 < 300/μL
xi. 런-인 시기 동안 PEF 및 일지 기록 준수성 ≥80%
2. 제외 기준
다음 기준을 충족하는 환자는 포함 적격이 아니다:
i. 스크리닝 시기, 또는 스크리닝 4주 이내 또는 5 반감기 이내, 또는 지역 규정에 의해 요구되는 것 중 더 긴 시기에서의 시험 약물의 사용.
ii. 세쿠키누맙, 익세키주맙, 비메키주맙 및 브로달루맙을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 IL-17 또는 IL17R 차단제로 이전 12개월에 걸친 처치.
iii. SOM/프로토콜에서 명시된 기간 내에 생물학적 제제 또는 다른 수반되는 약제의 이전 사용.
iv. 시험 약물의 투약 중 및 중단 후 13주 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 중이 아닌 한, 생리적으로 임신이 될 수 있는 모든 여성으로 정의되는 임신 가능성이 있는 여성. 매우 효과적인 피임 방법을 다음을 포함한다:
a. (이것이 대상의 선호되고 통상적인 생활 방식에 따른 것일 때) 이성간 성교의 완전 금지. 주기적 금욕(예를 들어, 일정 관리법, 배란법, 증상체온법, 배란-후 방법) 및 폐쇄는 허용 가능한 피임 방법이 아니다.
b. 시험 약물 복용 적어도 6주 전 (자궁절제술과 함께 또는 자궁절제술 없이 수술적인 쌍방 난소절제술을 받은) 여성 불임, 전체 자궁절제술 또는 난관 결찰술. 난소절제술 단독의 경우, 여성의 생식 상태가 후속 호르몬 수준 평가에 의해 확인되었을 때에만.
c. (스크리닝 적어도 6개월 전) 남성 불임. 연구의 여성 대상에서는, 정관 절제된 남성 파트너가 그 대상의 유일한 파트너이어야 한다.
d. 경구, 주사 또는 이식 호르몬 피임 방법의 사용 또는 자궁내 기구(IUD) 또는 자궁내 장치(IUS)의 설치 또는 비슷한 효능(실패율<1%)을 갖는 다른 형태의 호르몬 피임, 예를 들어, 호르몬 질내 고리 또는 경피 호르몬 피임
경구 피임제 사용의 경우, 여성은 시험 약물 복용 전 최소 3개월 동안 동일한 피임약에 대하여 안정적이어야 한다.
여성은 적절한 임상 프로파일(예를 들어, 적절한 연령, 혈관운동 증상의 이력)과 함께 12개월의 자연적(자발적) 무월경이 있거나, (자궁절제술과 함께 또는 자궁절제술 없이) 수술적 쌍방 난소절제술, 전체 자궁절제술 또는 난관 결찰술을 적어도 6주 전에 받았다면, 폐경 후이고 임신 가능성이 없는 것으로 고려된다. 난소절제술 단독의 경우, 여성의 생식 상태가 후속 호르몬 수준 평가에 의해 확인되었을 때에만 그녀가 임신 가능성이 없는 것으로 고려된다.
v. 임신 또는 수유중(젖을 먹이는) 여성으로, 여기에서 임신은 수정 후 양성 hCG 실험실 검사에 의해 확인되는 잉태의 종결까지의 여성의 상태로서 정의됨.
vi. 진행 중인 만성 또는 재발성 감염성 질환의 이력.
vii. 만성 폐색성 폐질환, 임상적으로 유의미한 기관지확장증, 유육종증, 간질성 폐질환, 낭포성 섬유증, 처그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 알레르기성 기관지-폐 아스페르길루스증, 또는 결핵이나 석면증의 이력과 관련된 임상적으로 유의미한 만성 폐질환을 포함(하지만 이로 한정되지 않는)하는, 천식 이외의 만성 폐질환이 있는 환자.
viii. 기준선 방문 전 2주 이내 중증의 전신성 칸디다 감염의 이력 또는 칸디다증의 증거.
ix. 기준선 이전 2주 동안 활동성 전신적 감염.
x. 스크리닝에서 양성 HIV(ELISA 및 웨스턴 블롯) 검사 결과를 비롯한, 면역결핍 질환의 이력.
xi. 스크리닝에서 양성 B형 간염 표면 항원 또는 C형 간염 검사 결과
xii. 기준선 6주 전에 시작된 임의의 생백신(이것은 비강-분무 인플루엔자 백신을 포함함)
xiii. 연구원의 판단으로 연구 참가/처치와 연관되는 위험을 증가시킬 수 있거나 연구 결과의 해석을 방해할 수 있고, 이에 따라 환자의 연구 진입이나 계속을 부적절하게 할 임의의 중증, 진행성 또는 조절되지 않은, 급성 또는 만성, 의학적 또는 정신의학적 병태, 또는 다른 인자, 예를 들어, 이상 생명 징후, ECG 또는 신체적 발견, 또는 임상적으로 관련된 이상 실험실적 수치.
xiv. 연구에 사용되는 시험 화합물/화합물 계열에 대한 과민성 또는 알레르기의 이력.
xv. 기준선 이전 8주 이내, 또는 지역 규제에서 요구되는 경우 더 긴 동안 400 mL 이상의 혈액의 손실 또는 수혈.
xvi. 투약 전 12개월 이내 약물 또는 알코올 남용의 이력.
xvii. 스크리닝에서, 국소적 재발 또는 전이의 증거가 있는지 여부와 무관하게, 지난 5년 이내 처치되거나 비처치된 임의의 기관계의 악성종양의 이력 또는 증상(성공적인 처치가 수행된 경우 재발의 징후가 없는 기저 세포 암종 및/또는 3까지의 피부 편평상피 세포 암종의 이력을 제외; 스크리닝에서 존재할 경우 광선 각화증은 무작위화 이전 표준 요법에 따라 치료되어야 함).
xviii. 알려진 활동성 크론병이 있는 환자.
xix. 제1 방문 전 6개월 시기 이내에 니코틴 또는 담배 제품을 흡입 또는 흡연한 환자, 또는 10갑년(예를 들어, 10갑년 = 1갑/일 x 10년 또는 ½갑/일 x 20년 등) 초과의 흡연 이력이 있는 환자.
xx. 이전 해에 생명을 위협하는 천식 사건, 예를 들어, 현저한 고탄산혈증(pCO2 > 45 mmHg), 기관내 삽관, 비-침습성 양압 환기(non-invasive positive pressure ventilation, NIPPV), 호흡 정지, 또는 천식으로 인한 발작의 이력.
xxi. 스크리닝 이전 6주 이내에 적어도 3연속일 동안 전신적 코르티코스테로이드를 요하는 천식 발작/악화가 있었던 환자(재스크리닝이 허용됨).
xxii. 제1 방문(스크리닝) 이전 4주 이내 또는 스크리닝 시기 동안 기도 감염 또는 천식 악화가 있었던 환자. 환자는 이들의 기도 감염 또는 천식 악화로부터의 회복 4주 후 재스크리닝을 받을 수 있다.
연구 집단이 모든 적격 대상의 대표가 될 것을 보장하기 위해, 어떠한 부가적인 제외도 적용될 수 없다.
각각의 수반 약물은 허용되는 것인지 알아보기 위해 모든 제외 기준 및 아래 표에 대하여 개별적으로 평가되어야 한다. 의심스러운 경우, 연구원은 환자를 무작위화하거나 새로운 약제의 시작을 허용하기 전에 의료 모니터에 접촉하여야 한다. 다음 약물은 환자 안전성을 보장하고 이 임상 시험에서 효능의 교란을 방지하기 위해 제외된다.
6. 처치
환자는 바이알 중 액체로 제형화된 CJM112, 150 mg/mL, 1 mL 중 하나로 처치를 받을 것이다. 위약도 CJM112 없이 바이알 중 액체 1 mL이다.
대상은 다음 2종의 처치 부문 중 하나로 3:2 비율로 할당될 것이다.
연구 처치는 (도 2)로 정의된다:
CJM112: 각각 300 mg(2 바이알) s.c.로 5회 매주 용량 및 차후의 4회 300 mg(2 바이알) s.c. 격주 용량. 각각 300 mg(2 바이알) s.c.의 12주에 걸친 총 9회 용량.
CJM112에 대한 위약: 각각 0 mg(2 바이알) s.c.로 5회 매주 용량 및 차후의 4회 0 mg(2 바이알) s.c. 격주 용량. 각각 0 mg(2 바이알) s.c.의 12주에 걸친 총 9회 용량.
연구 완결은 마지막 대상이 이들의 연구 완결 방문을 완결하고, 이 방문과 연관되는 임의의 반복 평가가 연구원에 의해 기록되고 적절히 추적 관찰될 때, 또는 초기 연구 종결 결정의 경우 이 결정의 날로 정의된다.
모든 대상은 추적 관찰 방문 및 연구-종결 방문을 하여야 한다.
7. 분석
연구의 과정 중에 집행될 임상적으로 관련된 설문지는 2종의 인증된 설문지(천식 관리 설문지(Asthma Control Questionnaire) 또는 ACQ, 및 천식 삶의 질 설문지(Asthma Quality of Life Questionnaire) 또는 AQLQ)를 포함한다. 이들은 연구 동안 다양한 시점에서 집행될 것이다.
폐활량측정 검사는 미국 흉부 학회(American Thoracic Society) 지침에 따라 스크리닝에서 환자의 연구 적격성을 평가하기 위해, 그리고 반복적 간격으로 수행될 것이다.
신체 혈량계는 기능적 잔기 용량(Functional Residual Capacity, FRC), 흡기 용량(Inspiratory Capacity, IC), 총 폐 용량(Total Lung Capacity, TLC), 및 잔기 용량(Residual Volume, RV)을 측정하기 위해 사용될 것이다. 모든 혈량측정 평가는 ATS/ERS 대책 위원회: 폐 용량 측정의 표준화(Wanger et al 2005)의 권고에 따라야 한다.
1차 효능 분석은 제92일에 위약과 비교하여 트로프 FEV1에서 기준선으로부터의 절대 변화에 대한 CJM112의 효과를 mL로 평가할 것이다.
EOS 방문까지 트로프 FEV1에서 기준선으로부터의 절대 변화를 분석하기 위해 베이지안(Bayesian) 선형 반복 측정 모델이 사용될 것이다. 이 모델은 방문 기준선까지 고정된 처치의 효과를 방문으로 포함할 것이다. 방문은 범주형 변수로서 처리될 것이고, 기준선 FEV1은 연속 공변량으로서 처리될 것이다. 비구조적 공분산 행렬은 개별 환자 당 반복 측정으로 추정될 것이다. 정보적 이전은 제92일에 위약군에서의 파라미터에 사용될 것이다. 이 이전은 6종의 이력 연구로부터 선택된 이력 위약 집단에서의 메타-분석으로부터 얻어진다. CJM112 군에서 기준선으로부터의 변화의 사후 확률과 같은 사후 추론은 위약군에서 얻어질 것보다 더 크다. 이 모델은 또한 민감도 분석으로서 빈도학파 체계 하에 분석될 것이다.
2차 효능 분석은 연구의 제92일에서의 주요 관심사와 함께, 위약과 비교하여 트로프 FEV1에서 기준선으로부터의 절대 변화에 대한 CJM112의 효과를 예측 % 및 ACQ 점수로 평가할 것이다.
8. 샘플 크기 계산
10% 탈락률을 허용하여, 적어도 100인의 환자가 연구를 완결할 의도를 갖고 대략 110인의 환자가 3:2 비율로 CJM112 대 위약을 받도록 무작위화 계획된다.
샘플 크기 계산은 제92일에 FEV1에서의 기준선으로부터의 변화의 1차 종점을 기반으로 한다. 이 계산에 대한 기준은 CJM112 군에서 FEV1의 기준선으로부터의 변화가 위약군에서의 변화보다 더 크다는 90% 수준의 증거를 목표로 한다.
위약군에서 기준선으로부터의 변화에 대한 이전 분포를 얻기 위해, 본 발명자들은 6종의 선택된 이력 임상 시험으로부터의 총 대상 392인의 위약군에서 제12주에 FEV1의 기준선으로부터의 변화에 대한 메타-분석을 수행하였다. 이 분석으로부터, 본 발명자들은 위약군에서 제12주에 FEV1에서의 기준선으로부터의 변화에 대한 이전 분포가 위약군에서 대략 21인의 대상에 상응하는 평균 49 mL 및 표준편차 52 mL를 갖는 정규 분포라고 결론지었다. 이 이전은 제92일에 위약군이 제12주(제85일)에서와 유사하게 행동한다는 가정으로, 제92일에 위약군에 대한 정보적 이전으로서 사용된다.
제92일에, CJM112군에서의 비정보적 이전, 및 위약군에서 얻어진 정보적 이전을 가지고, 효과 크기가 100 mL이고 SD는 260 mL이고; CJM112가 위약-유사이고 유익한 효과를 갖지 않을 때 대략 8% 변화의 성공 기준 거짓 부합을 가정하여, 샘플 크기 100(3:2 비율의 CJM112:위약)은 대략 83% 가능성(능력)의 성공 기준 부합을 제공한다. 이 샘플 크기에서, 무용으로 인한 조기 중단의 확률은 위약-유사 약물의 경우 대략 40%이고 진정한 처치 효과가 100 mL인 경우 3% 미만이다. 100 mL는 이 중증 천식 환자 집단에서 약물과 위약 간 최소의 임상적으로 유의미한 차이로 고려된다.
9. 중간 분석
적어도 2회의 눈가림이 해제된 중간 분석(interim analyses, IA)이 시험 중에 계획된다. 첫 번째 눈가림이 해제된 IA는 대략 35인의 무작위화 대상이 연구의 제92일 방문을 완결한 후 수행될 것이다. 이 IA의 목적은 샘플 크기 가정을 확인하고 안전성을 평가하는 것이다. 샘플 크기 증가가 필요한 상황에서, 조정된 샘플 크기는 200을 넘지 않을 것이다. 연구는 이 IA에서 무용 또는 조기 성공으로 중단되지 않을 것이다. 두 번째 눈가림이 해제된 IA는 대략 70인의 무작위화 대상이 연구의 제92일 방문을 완결한 후 수행될 것이다. 이 IA의 목적은 안전성, 효능 및 무용을 평가하는 것이다. FEV1에서의 기준선으로부터의 변화에 대한 CJM112의 효과가 위약보다 양호하다는 사후 확률이 40% 미만인 경우 연구는 무용으로 중단될 수 있다.
잠재적 연구 설계 적응/변형은 중간 결과를 기반으로 이루어질 수 있다(예를 들어, 용량, 무작위화 비율, 처치 또는 추적 관찰의 지속 기간, 샘플 크기, 종점, 집단에서의 변화).
부가적인 중간 분석은 현재의 임상 연구, 보통 후원자의 임상 개발 기획과 관련하여 의사 결정을 지지하기 위해, 또는 임의의 안전성 우려가 있는 경우 수행될 수 있다.
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서열표
본 발명을 실시하기 위해 유용한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 표 4에 개시된다.
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SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG <120> METHODS OF SELECTIVELY TREATING ASTHMA USING IL-17 ANTAGONISTS <130> PAT057729-WO-PCT <140> <141> <150> 62/501,806 <151> 2017-05-05 <160> 37 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 1 Asn Tyr Trp Met Asn 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 2 Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 3 Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp Tyr Phe 1 5 10 15 Asp Leu <210> 4 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 4 Arg Ala Ser Gln 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240 ctgcagatga acagcctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggaccgg 300 ggcagcctgt actattgggg ccagggcacc ctggtcaccg tgtccagcgc tagcaccaag 360 ggccccagcg tgttccccct ggcccccagc agcaagagca ccagcggcgg cacagccgcc 420 ctgggctgcc tggtgaagga ctacttcccc gagcccgtga ccgtgtcctg gaacagcgga 480 gccctgacct ccggcgtgca caccttcccc gccgtgctgc agagcagcgg cctgtacagc 540 ctgtccagcg tggtgacagt gcccagcagc agcctgggca cccagaccta catctgcaac 600 gtgaaccaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagagag tggagcccaa gagctgcgac 660 aagacccaca cctgcccccc ctgcccagcc ccagagctgc tgggcggacc ctccgtgttc 720 ctgttccccc ccaagcccaa ggacaccctg atgatcagca ggacccccga ggtgacctgc 780 gtggtggtgg acgtgagcca cgaggaccca gaggtgaagt tcaactggta cgtggacggc 840 gtggaggtgc acaacgccaa gaccaagccc agagaggagc agtacaacag cacctacagg 900 gtggtgtccg tgctgaccgt gctgcaccag gactggctga acggcaagga atacaagtgc 960 aaggtctcca acaaggccct gccagccccc atcgaaaaga ccatcagcaa ggccaagggc 1020 cagccacggg agccccaggt gtacaccctg cccccctccc gggaggagat gaccaagaac 1080 caggtgtccc 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gaccaagccc agagaggagc agtacaacag cacctacagg 900 gtggtgtccg tgctgaccgt gctgcaccag gactggctga acggcaagga atacaagtgc 960 aaggtctcca acaaggccct gccagccccc atcgaaaaga ccatcagcaa ggccaagggc 1020 cagccacggg agccccaggt gtacaccctg cccccctccc gggaggagat gaccaagaac 1080 caggtgtccc tgacctgtct ggtgaagggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaacg gccagcccga gaacaactac aagaccaccc ccccagtgct ggacagcgac 1200 ggcagcttct tcctgtacag caagctgacc gtggacaagt ccaggtggca gcagggcaac 1260 gtgttcagct gcagcgtgat gcacgaggcc ctgcacaacc actacaccca gaagagcctg 1320 agcctgtccc ccggcaag 1338

Claims (37)

  1. 다음 단계를 포함하는, IL-17 길항제로 천식이 있는 환자를 선택적으로 치료하는 방법:
    a) 환자가 밀리리터 당 300 국제 단위(IU/mL)의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도를 갖는 것을 기반으로 IL-17 길항제 치료를 위한 환자를 선택하는 단계; 및
    b) 이후, 치료적 유효량의 IL-17 길항제를 환자에 투여하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 단계 a)는 환자가 또한 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수를 갖는 것을 기반으로 IL-17 길항제 치료를 위한 환자를 선택하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  3. 다음 단계를 포함하는, 천식이 있는 환자를 선택적으로 치료하는 방법:
    a) 300 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도를 얻기 위해 환자로부터의 생물학적 샘플을 분석하는 단계; 및
    b) 이후, 환자에 다음 중 하나를 선택적으로 투여하는 단계:
    i. 환자로부터의 생물학적 샘플이 300 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도를 갖는 것을 기반으로 치료적 유효량의 IL-17 길항제; 또는
    ii. 환자로부터의 생물학적 샘플이 300 IU/mL의 역치 이상의 IgE의 총 혈청 농도를 갖는 것을 기반으로 IL-17 길항제 이외의 천식 작용제의 치료적 유효량.
  4. 다음 단계를 포함하는, IL-17 길항제로 천식이 있는 환자를 선택적으로 치료하는 방법:
    a) 300 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도를 얻기 위해 환자로부터의 생물학적 샘플을 분석하는 단계;
    b) 이후, 환자로부터의 생물학적 샘플이 300 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도를 갖는 것을 기반으로 IL-17 길항제 치료를 위한 환자를 선택하는 단계; 및
    c) 이후, 치료적 유효량의 IL-17 길항제를 환자에 투여하는 단계.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 단계 a)는 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수를 얻기 위해 환자로부터의 생물학적 샘플을 분석하는 단계, 및 환자로부터의 생물학적 샘플이 300 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도, 및 또한 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수를 갖는 것을 기반으로 IL-17 길항제를 환자에 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 천식은 중등도 내지 중증 천식인 방법.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 분석하는 단계는 면역분석을 사용하여 생물학적 샘플을 분석하는 것을 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 분석하는 단계는 Niji™ 총 IgE 검사와 같은 면역 분석을 이용하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, IgE의 총 혈청 농도 역치는 150 IU/mL인 방법.
  10. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플은 혈액, 혈청, 또는 혈장으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 혈청인 방법.
  11. 천식 환자가 300 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도를 갖는 것으로 이전에 결정된 것을 기반으로 IL-17 길항제를 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 천식 환자를 선택적으로 치료하는 방법.
  12. 천식이 있는 환자의 치료에 사용하기 위한 IL-17 길항제에 있어서, 상기 환자는 300 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도, 및 선택적으로 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수를 갖는 IL-17 길항제.
  13. 천식이 있는 환자의 치료에 사용하기 위한 IL-17 길항제에 있어서, 환자는 다음 단계에 의해 선택되는 IL-17 길항제;
    a) IgE의 총 혈청 농도를 얻기 위해 환자로부터의 생물학적 샘플을 분석하는 단계; 및
    b) 환자로부터의 생물학적 샘플이 300 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도를 갖는 것을 기반으로 환자를 선택하는 단계.
  14. 제13항에 있어서, 단계 b)는 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수를 얻기 위해 환자로부터의 생물학적 샘플을 분석하는 단계를 추가로 포함하고, 이에 의해 환자로부터의 생물학적 샘플이 300 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도 및 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수를 갖는 것을 기반으로 환자가 선택되는, 천식의 치료에 사용하기 위한 IL-17 길항제.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, IgE의 총 혈청 농도 역치는 150 IU/m인, 천식이 있는 환자의 치료에 사용하기 위한 IL-17 길항제.
  16. IgE의 총 혈청 농도를 얻기 위해 환자로부터의 생물학적 샘플을 분석하는 단계를 포함하는, 천식이 있는 환자가 IL-17 길항제 치료에 반응할 가능성을 예측하는 방법에 있어서,
    a) 300 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 총 혈청 농도, 및 선택적으로 또한 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수의 수준은 환자가 IL-17 길항제 치료에 반응할 증가된 가능성의 지표이고;
    b) 300 IU/mL의 역치 이상의 IgE의 총 혈청 농도, 및 선택적으로 또한 μL 당 300 이상의 말초 혈액 중 호산구 계수의 수준은 환자가 IL-17 길항제 치료에 반응할 저하된 가능성의 지표인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 분석하는 단계는 Niji™ 총 IgE 검사와 같은 면역 분석을 이용하는 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, IgE의 총 혈청 농도 역치는 150 IU/mL인 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플은 혈액, 혈청, 또는 혈장으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 혈청인 방법.
  20. 다음 단계를 포함하는, 천식이 있는 환자의 IL-17 길항제 치료에 대한 반응성을 예측하기 위한 전송 가능한 형태의 정보를 생성하는 방법:
    a) IgE의 총 혈청 농도가 300 IU/mL의 역치 아래이고, 선택적으로 또한 말초 혈액 중 호산구 계수가 μL 당 300 아래인 것을 기반으로 환자가 IL-17 길항제 치료에 반응할 증가된 가능성을 결정하는 단계; 및
    b) 결정 단계의 결과를 전송에 사용하기 위한 유형 또는 무형 매체에 기록하는 단계.
  21. 제20항에 있어서, IgE의 총 혈청 농도 역치는 150 IU/mL의 역치 아래인 방법.
  22. a) IgE의 존재를 검출할 수 있는 적어도 하나의 탐침; 및
    b) IgE의 혈청 농도를 얻기 위해 천식 환자로부터의 생물학적 샘플을 분석하도록 탐침을 사용하기 위한 설명서를 포함하는, 천식이 있는 환자가 IL-17 길항제 치료에 반응할 가능성을 예측하는 데 사용하기 위한 키트에 있어서,
    300 IU/mL 아래의 IgE의 혈청 농도, 및 선택적으로 또한 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수는 환자가 IL-17 길항제 치료에 반응할 증가된 가능성의 지표이고, 300 IU/mL 이상의 IgE의 혈청 농도, 및 선택적으로 또한 μL 당 300 이상의 말초 혈액 중 호산구 계수는 환자가 IL-17 길항제 치료에 반응할 저하된 가능성의 지표인 키트.
  23. 다음을 포함하는, 천식이 있는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 키트:
    a) 치료적 유효량의 IL-17 길항제;
    b) IgE의 존재를 검출할 수 있는 적어도 하나의 탐침;
    c) 환자로부터의 생물학적 샘플에서 IgE의 혈청 농도를 분석하도록 탐침을 사용하기 위한 설명서,
    d) 환자로부터의 생물학적 샘플이 300 IU/mL의 역치 아래의 IgE의 혈청 농도, 및 선택적으로 또한 μL 당 300 아래의 말초 혈액 중 호산구 계수를 갖는 경우 IL-17 길항제를 환자에 투여하기 위한 설명서; 및
    e) 선택적으로, IL-17 길항제를 환자에 투여하기 위한 수단.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, IgE의 총 혈청 농도 역치는 150 IU/mL의 역치 아래인 키트.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 탐침은 표지된 항체인 키트.
  26. 제25항에 있어서, 표지된 항체의 표지는 염료 분자, 금 입자, 착색-중합체 입자, 형광 분자, 효소, 적혈구, 헤모글로빈 분자, 자성 입자 및 탄소 입자로 구성되는 군으로부터 선택되는 키트.
  27. 제26항에 있어서, 항체는 IgE에 특이적이고 표지는 탄소 입자인 키트.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 길항제는 IL-17 결합 분자 또는 IL-17 수용체 결합 분자인 방법 또는 치료에 사용하기 위한 IL-17 길항제 또는 키트.
  29. 제28항에 있어서, IL-17 결합 분자 또는 IL-17 수용체 결합 분자는 IL-17 결합 분자인 방법 또는 치료에 사용하기 위한 IL-17 길항제 또는 키트.
  30. 제29항에 있어서, IL-17 결합 분자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 부분인 방법 또는 치료에 사용하기 위한 IL-17 길항제.
  31. 제30항에 있어서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 다음을 포함하는 IL-17 항체인 방법 또는 치료에 사용하기 위한 IL-17 길항제:
    a) 서열번호: 30으로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH);
    b) 서열번호: 22로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL);
    c) 서열번호: 30으로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 22로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인(VL);
    d) 서열번호: 24, 서열번호: 26, 및 서열번호: 28로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인;
    e) 서열번호: 16, 서열번호: 18 및 서열번호: 20으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인;
    f) 서열번호: 25, 서열번호: 27 및 서열번호: 29로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인;
    g) 서열번호: 17, 서열번호: 19 및 서열번호: 21로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인;
    h) 서열번호: 24, 서열번호: 26, 및 서열번호: 28로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 16, 서열번호: 18 및 서열번호: 20으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; 및
    i) 서열번호: 25, 서열번호: 27 및 서열번호: 29로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 17, 서열번호: 19 및 서열번호: 21로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인.
  32. 제31항에 있어서, 인간 IL-17 항체는 서열번호: 23으로 제시되는 경쇄 및 서열번호: 31로 제시되는 중쇄를 포함하는 방법 또는 치료에 사용하기 위한 IL-17 길항제.
  33. 제30항에 있어서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 다음을 포함하는 IL-17 항체인 방법 또는 치료에 사용하기 위한 IL-17 길항제:
    a) 서열번호: 8로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH);
    b) 서열번호: 10으로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL);
    c) 서열번호: 8로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 10으로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인;
    d) 서열번호: 1, 서열번호: 2, 및 서열번호: 3으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인;
    e) 서열번호: 4, 서열번호: 5 및 서열번호: 6으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인;
    f) 서열번호: 11, 서열번호: 12 및 서열번호: 13으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인;
    g) 서열번호: 17, 서열번호: 19 및 서열번호: 21로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인;
    h) 서열번호: 1, 서열번호: 2, 및 서열번호: 3으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 4, 서열번호: 5 및 서열번호: 6으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; 및
    i) 서열번호: 11, 서열번호: 12 및 서열번호: 13으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호: 4, 서열번호: 5 및 서열번호: 6으로 제시되는 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인.
  34. 제33항에 있어서, 인간 IL-17 항체는 서열번호: 14로 제시되는 경쇄 및 서열번호: 15로 제시되는 중쇄를 포함하는 방법 또는 치료에 사용하기 위한 IL-17 길항제.
  35. 제30항에 있어서, IL-17 항체는 인간 항체, 바람직하게는 단클론 인간 항체인 방법 또는 치료에 사용하기 위한 IL-17 길항제.
  36. 제35항에 있어서, 인간 IL-17 항체는 세쿠키누맙인 방법 또는 치료에 사용하기 위한 IL-17 길항제.
  37. 제35항에 있어서, 인간 IL-17 항체는 CJM112인 방법 또는 치료에 사용하기 위한 IL-17 길항제.
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