TW202035452A - 靶向ＮａＰｉ２ｂ之聚合物抗體－藥物共軛體和使用彼之方法 - Google Patents

Abstract

本發明揭示用於治療癌症的靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體之給藥方案。

Description

靶向ＮａＰｉ２ｂ之聚合物抗體－藥物共軛體和使用彼之方法

本發明概括地關於用於投予靶向NaPi2b之聚合物抗體-藥物共軛體以治療癌症之給藥方案。 相關申請案之交叉參考

本申請案主張下列依據35 USC § 119(e)的美國臨時申請案之優先權及權益：在2018年8月17日申請之第62/719,189號、在2018年9月19日申請之第62/733,380號、在2019年2月21日申請之第62/808,376號及在2019年5月30日申請之第62/854,701號。將每一該等申請案以彼等完整內容特此併入以供參考。 併入序列表以供參考

將2019年8月13日創建之以“MRSN-026_ 001TW_SeqList.txt”命名的文本檔案之內容特此併入以供參考。

NaPi2b(SLC34A2、NaPiIIb、Npt2)(多跨膜、鈉依賴性磷酸轉運蛋白)(Xu等人之Genomics 62:281-284(1999))正常地表現在哺乳動物小腸的刷狀外緣膜上且參與跨細胞無機磷酸鹽(Pi)吸收，有助於維持磷酸鹽體內恆定。在肝中、在乳房的上皮細胞頂面上、唾液腺及在肺、睾丸、唾液腺、甲狀腺、小腸和子宮中檢測出蛋白質含量的NaPi2b表現。NaPi2b突變已與肺泡及睪丸微石症之臨床症候群相關聯。NaPi2b高度表現於非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)、非黏液性卵巢癌及乳突狀甲狀腺癌中。NaPi2b陽性組織免疫反應性出現在61%之NSCLC及92%之卵巢癌試樣中。

卵巢癌為最常見的婦科惡性腫瘤之一且為女性癌症死亡的第五大常見原因。高死亡率部分起因於最常於晚期診斷出卵巢癌，且死亡率約為發病率的65%。卵巢上皮腫瘤佔所有卵巢贅瘤的58%及卵巢惡性腫瘤的90%以上。減積(Debulking)手術與鉑系組合化學療法(包括紫杉烷(taxane))為當前的治療方式；然而，大部分患有復發型上皮卵巢癌的患者最終屈服於該疾病。對新穎的卵巢癌治療方式有需求，包括靶向療法，諸如以單株抗體之免疫療法或癌症疫苗系方法。

NSCLC為除了小細胞肺癌(SCLC)以外的任何類型之上皮肺癌。NSCLC佔所有肺癌的約85%。與小細胞肺癌相比，NSCLC係作為對化學療法相對不敏感的類別。在可能時，NSCLC主要係藉由根治性目的(curative intent)的手術切除術治療，儘管越來越常於手術前(前導性化學療法)及手術後(輔助性化學療法)使用化學療法。化學療法及/或免疫療法被用於轉移性或非手術設定中，儘管在此階段的疾病大部分無法治癒且剩餘短的存活時間。對新穎的NSCLC治療方式有需求，包括靶向治療，諸如以單株抗體之免疫療法或癌症疫苗系方法。

據此，對靶向NaPi2b之生物活性的治療仍有需求。

在各種態樣中，本發明提供治療個體的表現NaPi2b之腫瘤之方法，其係藉由對個體投予靶向NaPi2b之全人類或人源化抗體聚合物-藥物共軛體。聚合物藥物共軛體係在治療的第一天及隨後每三週以約介於10 mg/m² 至30 mg/m² 之間的劑量輸液經靜脈內投予。例如，劑量為約11.5 mg/m² 至約12.5 mg/m² 、約19.5 mg/m² 至約20.5 mg/m² 、約24.5 mg/m² 至約25.5 mg/m² 、約29.5 mg/m² 至約31.5 mg/m² ，較佳地劑量為約12 mg/m² 或約30 mg/m² 。

在另一態樣中，本發明提供治療個體的表現NaPi2b之腫瘤之方法，其係藉由在治療的第一天及隨後每四週以約介於約介於10 mg/m² 至30 mg/m² 之間、約介於10 mg/m² 至36 mg/m² 之間或約介於10 mg/m² 至45 mg/m² 之間的劑量輸液經靜脈內對個體投予靶向NaPi2b之全人類或人源化抗體聚合物-藥物共軛體。例如，劑量為約11.5 mg/m² 至約12.5 mg/m² 、約19.5 mg/m² 至約20.5 mg/m² 、約24.5 mg/m² 至約25.5 mg/m² 、約29.5 mg/m² 至約31.5 mg/m² 、約32.5 mg/m² 至約33.5 mg/m² 、約35.5 mg/m² 至約36.5 mg/m² 、約39.5 mg/m² 至約41.5 mg/m² 、約42.5 mg/m² 至約43.5 mg/m² 或約43 mg/m² 至約45 mg/m² 。較佳地劑量為約30 mg/m² 或約33 mg/m² 或約36 mg/m² 或約40 mg/m² 或約43 mg/m² 。

較佳地，每四週經靜脈內輸液一次之劑量為約10 mg/m² 、15 mg/m² 、20 mg/m² 、25 mg/m² 、30 mg/m² 、 33 mg/m² 、36 mg/m² 、40 mg/m² 、43 mg/m² 、43 mg/m² 、44 mg/m² 、45 mg/m² ，或劑量為約10 mg/m² 、15 mg/m² 、20 mg/m² 、25 mg/m² 、30 mg/m² 、33 mg/m² 、36 mg/m² 、40 mg/m² ，或劑量為約10 mg/m² 、15 mg/m² 、20 mg/m² 、25 mg/m² 、30 mg/m² 、33 mg/m² 、36 mg/m² ，或劑量為約10 mg/m² 、15 mg/m² 、20 mg/m² 、25 mg/m² 或30 mg/m² 、33 mg/m² ，或劑量為約10 mg/m² 、15 mg/m² 、20 mg/m² 、25 mg/m² 或30 mg/m² ，或劑量為約10 mg/m² 、15 mg/m² 、20 mg/m² 或25 mg/m² 。

NaPi2b抗體含有具有胺基酸序列 GYTFTGYNIH(SEQ ID NO：5)之CDRH1；具有胺基酸序列AIYPGNGDTSYKQKFRG(SEQ ID NO：6)之CDRH2；具有胺基酸序列GETARATFAY(SEQ ID NO：7)之CDRH3；具有胺基酸序列SASQDIGNFLN(SEQ ID NO：8)之CDRL1；具有胺基酸序列YTSSLYS(SEQ ID NO：9)之CDRL2；及具有胺基酸序列QQYSKLPLT(SEQ ID NO：10)之CDRL3。

聚合物-藥物共軛體含有式A：

其中： 聚合物包含具有約5 kDa至約10 kDa之分子量範圍的聚(1-羥甲基伸乙基羥甲基-縮甲醛)(PHF)； m為20至75之整數， m₁ 為約5至約35之整數， m₂ 為約3至約10之整數， m_3a 為0至約4之整數， m_3b 為1至約5之整數， m、m₁ 、m₂ 、m_3a 與m_3b 之總和係在約40至約75之範圍內，且 m₅ 為約2至約5之整數。

個體為人類個體。在一些態樣中，個體經鑑定為具有NaPi2b表現，如自個體獲得的試驗細胞群上進行之IHC分析所檢測。在其他的態樣中，個體經鑑定為具有NaPi2b表現，如自個體獲得的樣品中上之RNA表現或基因印記所檢測。

在一些態樣中，表現NaPi2b之腫瘤為卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、乳突狀甲狀腺癌、子宮內膜癌、膽管癌、乳突狀腎細胞癌、透明細胞腎癌(renal cancer)、乳癌、腎癌(kidney cancer)、子宮頸癌或唾液腺管道癌。

在又另一態樣中，個體患有上皮卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、鉑抗性卵巢癌、非鱗狀NSCLC癌、(進行性、放射性碘難治性、局部區域復發性或轉移性疾病)乳突狀甲狀腺癌或上皮子宮內膜癌。

在又另一態樣中，患有上皮卵巢癌之個體經次分類為高級別卵巢癌、低級別漿液性卵巢癌或透明細胞卵巢癌。

在又另一態樣中，患有上皮卵巢癌之個體已接受先前單一劑化學療法，諸如聚乙二醇化微脂體多柔比星(pegylated liposomal doxorubicin)、以太平洋紫杉醇之每週治療、托泊替康(topotecan)、吉西他濱(gemcitabine)、PARP抑制劑及類似者。

在又另一態樣中，患有上皮卵巢癌之個體已接受未超過3線的先前治療，諸如包括但不限於化學療法組合，諸如卡鉑加上太平洋紫杉醇、聚乙二醇化微脂體多柔比星、以太平洋紫杉醇之每週治療、歐洲紫杉醇(docetaxel)、托泊替康、吉西他濱、PARP抑制劑及類似者。在進一步的態樣中，患有NSCLC癌之個體經次分類為腺癌。

在另一態樣中，個體患有NSCLC且已接受先前治療，諸如以鉑系化學療法(順鉑或卡鉑)和PD-1或PD-L1單株抗體。在另一態樣中，個體患有NSCLC且已接受下列之先前治療：卡鉑/太平洋紫杉醇、亞伯杉(abraxane) (nab-太平洋紫杉醇)、歐洲紫杉醇、培美曲塞(premetrexed)、吉西他濱或歐洲紫杉醇與雷莫蘆單抗(ramucirumab)的組合。

在另一態樣中，個體患有NSCLC且未接受以細胞毒性劑之額外先前治療或未接受免疫療法。在另一態樣中，患有NSCLC之個體經證明具有已知的致癌突變之不耐受性或疾病進展，對該突變有經核准之治療(例如ALK移位、EGFR突變)。

在進一步的態樣中，患有NSCLC癌之個體係經式A之聚合物-藥物共軛體及PD-1或PD-L1單株抗體治療，諸如尼沃單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)或阿維魯單抗(avelumab)。

在另一態樣中，個體患有對先前激酶抑制劑治療具有抗性或不耐受性之乳突狀甲狀腺癌或已接受用於低級別、激素受體-陽性子宮內膜腺癌之先前治療。

在另一態樣中，子宮內膜癌不為基質瘤或癌肉瘤。

在另一態樣中，個體患有子宮內膜癌且已接受以卡鉑/太平洋紫杉醇或類似方案之先前治療。

在另一態樣中，個體患有乳突狀腎細胞癌或透明細胞腎癌，該細胞癌具有顯著的乳突狀生長模式。在一個態樣中，個體具有在標準的全身性治療後進展之唾液腺管道癌的組織學診斷。

在又另一態樣中，個體對化學療法具有難治性，包括對標準的第一線化學治療劑。

在進一步的態樣中，個體係經式A之聚合物-藥物共軛體與下列者組合治療：PARP抑制劑，諸如奧拉帕尼(olaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、盧卡帕利(rucaparib)、塔拉佐帕瑞(talazoparib)及類似者；PD1/PDL-1抑制劑，諸如尼沃單抗、派立珠單抗、阿替珠單抗、阿維魯單抗及類似者；化學療法，諸如卡鉑、順鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、多希(doxil)、環磷醯胺、吉西他濱、托泊替康、培美曲塞(premetrexe)及類似者；VEGF抑制劑，諸如貝伐單抗(bevacizumab)、雷莫蘆單抗及類似者；酪胺酸激酶抑制劑，諸如吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)、埃羅替尼(erlotinib)、達肯替尼(dacomitinib)、奧希替尼(osimertinib)、帕佐泮尼(pazopanib)及類似者；ALK抑制劑，諸如帕佐泮尼(alectinib)、克卓替尼(crizotinib)、賽爾替尼(certinib)、布加替尼(brigatinib)及類似者；或BRAF抑制劑，諸如達拉非尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)及類似者。

在另一態樣中，個體係經式A之聚合物-藥物共軛體與派立珠單抗、卡鉑、多希、貝伐單抗或PARP抑制劑組合治療。除非另由其他定義，否則在本文所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術領域者共同理解的相同意義。在說明書中，單數形式亦包括複數形，除非上下文另有明確的規定。儘管類似或等同於那些本文所述者之方法及材料可用於本發明之實施或測試，但是於下文說明適合的方法及材料。在衝突的情況下，以本說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法及實施例僅為例證而已，並不意欲為限制。

本發明之其他特徵及優點將自下列的詳細說明及申請專利範圍顯而易見。

詳細說明

本發明提供治療表現NaPi2b之癌症之方法，其係藉由投予特異性結合SLC34A2細胞外區域的靶向NaPi2b之聚合物抗體-藥物共軛體。特定言之，本發明提供治療表現NaPi2b之癌症的XMT-1536之給藥方案。XMT-1536係由約10至15個經由聚(1-羥甲基伸乙基羥甲基-縮甲醛)(PHF)支架與NaPi2b單株抗體(XMT-1535)的半胱胺酸部分共軛之奧瑞他汀(auristatin)F-羥丙基醯胺(AF HPA)共軛體分子所組成。

患有表現NaPi2b之卵巢癌、 NSCLC、 乳突狀甲狀腺癌、 子宮內膜癌、 乳突狀腎細胞癌或唾液腺管道癌之患者係在劑量遞增研究中每三週經靜脈內投予XMT-1536。疾病控制率為根據RECIST，1.1版以至少12 mg/m² 之XMT-1536治療之患者的67%。XMT-1536在所投予之最大劑量下(40 mg/m² )具有良好的耐受性。據此，本發明係以治療表現NaPi2b之腫瘤之方法為特徵，該方法係藉由對患者(亦即人類)投予約介於10至45 mg/m² 之輸液劑量。腫瘤包括卵巢癌、 非小細胞肺癌(NSCLC)、 乳突狀甲狀腺癌、 子宮內膜癌、 膽管癌、 乳突狀腎細胞癌、 透明細胞腎癌、 乳癌、 腎癌、 子宮頸癌或唾液腺管道癌。腫瘤為原發性腫瘤或轉移性腫瘤。

患有表現NaPi2b之卵巢癌、NSCLC、乳突狀甲狀腺癌、子宮內膜癌、乳突狀腎細胞癌或唾液腺管道癌之患者係於劑量遞增研究中每四週經靜脈內投予約介於20至45 mg/m² ，亦即20 mg/m² 、25 mg/m² 、30 mg/m² 、33 mg/m² 、36 mg/m² 、40 mg/m² 、43 mg/m² 、44 mg/m² 或45 mg/m² 之輸液劑量的XMT-1536。個體可能已或可能未接受癌的先前治療。例如，個體已接受鉑系化學療法、PD-1或PD-L1方案或太平洋紫杉醇。

在一些態樣中，個體經鑑定為具有NaPi2b表現。NaPi2b表現係以本技術中已知的方法檢測。例如，以免疫組織化學(IHC)分析、螢光原位雜交(FISH)檢定或RNA表現分析。 NaPi2b抗體

適合於本發明之方法的NaPi2b抗體特異性結合SLC34A2細胞外區域。本發明進一步提供靶向NaPi2b之單株抗體，其特異性識別NaPi2b，亦稱為鈉依賴性磷酸轉運蛋白2B。在本文所揭示之共軛體中使用的NaPi2b抗體能夠且有用於調節，例如阻斷、抑制、降低、拮抗、中和或以其他方式干擾NaPi2b之至少一種生物活性。本文所揭示之抗體亦包括結合可溶性NaPi2b之抗體。NaPi2b抗體特異性結合在人類NaPi2b之細胞外域(ECD)上的表位。該等抗體在本文統稱為「NaPi2b」抗體。

本文提供的NaPi2b抗體-藥物共軛體包括以≤1 μM，例如≤100 nM，較佳為≤10 nM，且更佳為≤1 nM之平衡解離常數(K_d 或K_D )與NaPi2b表位結合之抗體。例如，在本文所揭示之抗體-藥物共軛體中使用的NaPi2b抗體展現約介於≤1 nM至約1 pM之範圍的K_d 。

本文提供的NaPi2b抗體-藥物共軛體可包括勝任於調節、阻斷、抑制、降低、拮抗、中和或以其他方式干擾NaPi2b之功能活性的抗體。NaPi2b之功能活性包括例如參與跨細胞無機磷酸鹽(Pi)吸收，藉此有助於維持磷酸鹽體內恆定。例如，NaPi2b抗體係藉由完全或部分調節、阻斷、抑制、降低、拮抗、中和或以其他方式干擾跨細胞無機磷酸鹽吸收而完全或部分抑制NaPi2b功能活性。跨細胞無機磷酸鹽吸收活性係使用任何本技術認可之用於檢測跨細胞無機磷酸鹽吸收活性之方法評定，包括但不限於檢測在本文所揭示之抗NaPi2b抗體存在或不存在下的跨細胞無機磷酸鹽吸收水平。

當在NaPi2b抗體存在下的NaPi2b功能活性水平與本文所述之NaPi2b抗體結合不存在的NaPi2b功能活性水平相比而降低至少95%，例如96%、97%、98%、99%或100%時，則NaPi2b抗體被認為完全調節、阻斷、抑制、降低、拮抗、中和或以其他方式干擾 NaPi2b功能活性。當在NaPi2b抗體存在下的NaPi2b活性水平與本文所述之NaPi2b抗體結合不存在的NaPi2b活性水平相比而降低少於95%，例如10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、75%、80%、85%或90%時，則NaPi2b抗體被認為部分調節、阻斷、抑制、降低、拮抗、中和或以其他方式干擾 NaPi2b功能活性。

本文所揭示之例示性抗體包括XMT-1535抗體。該等抗體顯示對人類NaPi2b之特異性且顯示出該等抗體抑制NaPi2b活性。

NaPi2b人類或人源化單株抗體XMT-1535包括重鏈(HC)、重鏈可變區(VH)、輕鏈(LC)和輕鏈可變區(VL)，如下文呈示之胺基酸及對應的核酸序列中所示。各抗體之可變重鏈區和可變輕鏈區於下文之胺基酸序列中以陰影標示。重鏈和輕鏈之互補決定區(CDR)於下文呈示之胺基酸序列中劃上底線。包含XMT-1535抗體之互補決定區(CDR)的胺基酸係如E.A. Kabat等人所定義(參閱Kabat, E.A.等人之Sequences of Protein of immunological interest, Fifth Edition, US Department of Health and Human Services, US Government Printing Office(1991))且揭示於美國專利8,603,474中。 ＞XMT-1535重鏈胺基酸序列(重鏈可變區(SEQ ID NO：3)(斜體)+ IgG1重鏈恆定區(SEQ ID NO：11))

＞XMT-1535重鏈可變區核酸序列

＞XMT-1535輕鏈胺基酸序列(輕鏈可變區(SEQ ID NO：4)(斜體)+ 輕鏈恆定區(SEQ ID NO：12))

＞XMT-1535輕鏈可變區核酸序列

本發明亦包括與本文所述之抗體相同的表位結合或交叉競爭與本文所述之抗體相同的表位結合之抗體。例如，本文所揭示之抗體特異性結合NaPi2b，其中抗體結合包括一或多個在人類NaPi2b(例如基因資料庫登錄碼(GenBank Accession No.)O95436.3)上的胺基酸殘基之表位。

本文所揭示之抗體特異性結合在包含下列胺基酸序列之全長人類NaPi2b上的表位：

本文所揭示之抗體特異性結合在人類NaPi2b之細胞外域(ECD)上的表位。

那些熟習本技術領域者應承認有可能不以過度的實驗來決定單株抗體是否具有與本文所揭示之單株抗體(例如XMT-1535、10H1.11.4B)相同的特異性，其係藉由確定前者是否阻止後者結合天然結合伴體或已知與NaPi2b締合之其他分子。若欲測試之單株抗體係與本文所揭示之單株抗體競爭，如以本文所揭示之單株抗體的結合降低所示，則兩種單株抗體係結合相同或密切相關的表位。

決定單株抗體是否具有本文所揭示之單株抗體的特異性之替代方法為令本文所揭示之單株抗體以可溶性NaPi2b(與其具有正常的反應性)預培育且接著添加欲測試之單株抗體以決定欲測試之單株抗體結合NaPi2b的能力是否受到抑制。若欲測試之單株抗體受到抑制，則其極有可能具有與本文所揭示之單株抗體相同或功能相等的表位特異性。

本文所揭示之單株抗體的篩選亦可例如藉由測量經NaPi2b調介之活性及測定試驗單株抗體是否能夠調節、阻斷、抑制、降低、拮抗、中和或以其他方式干擾 NaPi2b活性來進行。

本文所揭示之抗體含有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區具有與選自由SEQ ID NO：3所組成之群組的序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列，且該輕鏈可變區具有與選自由SEQ ID NO：4所組成之群組的序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列。

在一些實施態樣中，本文所揭示之抗體含有與SEQ ID NO：1之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之重鏈胺基酸序列和與SEQ ID NO：2之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之輕鏈胺基酸序列。

本文所揭示之抗體含有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區具有與選自由SEQ ID NO：3所組成之群組的序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列，且該輕鏈可變區具有與選自由SEQ ID NO：4所組成之群組的序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列。

在一些實施態樣中，本文所揭示之抗體含有與SEQ ID NO：1之胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之重鏈胺基酸序列和與SEQ ID NO：2之胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之輕鏈胺基酸序列。

在一些實施態樣中，本文所揭示之抗體含有SEQ ID NO：3之重鏈可變區胺基酸序列和SEQ ID NO：4之輕鏈可變區胺基酸序列。

在一些實施態樣中，本文所揭示之抗體含有SEQ ID NO：1之重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO：2之輕鏈胺基酸序列。

在一些實施態樣中，本文所揭示之抗體含有SEQ ID NO：5之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO：6之CDRH2胺基酸序列、SEQ ID NO：7之CDRH3胺基酸序列、SEQ ID NO：8之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID NO：9之CDRL2胺基酸序列和SEQ ID NO：10之CDRL3胺基酸序列。

在一些實施態樣中，本文所揭示之抗體含有：含有與胺基酸序列GYTFTGYNIH(SEQ ID NO：5)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的CDRH1；含有與胺基酸序列AIYPGNGDTSYKQKFRG(SEQ ID NO：6)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的CDRH2；含有與胺基酸序列GETARATFAY(SEQ ID NO：7)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的CDRH3；含有與胺基酸序列 SASQDIGNFLN(SEQ ID NO：8)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的CDRL1；含有與胺基酸序列YTSSLYS(SEQ ID NO：9)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的CDRL2；及含有與胺基酸序列QQYSKLPLT (SEQ ID NO：10)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的CDRL3。

在一些實施態樣中，本文所揭示之抗體含有：含有與胺基酸序列GYTFTGYNIH(SEQ ID NO：5)至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的CDRH1；含有與胺基酸序列 AIYPGNGDTSYKQKFRG(SEQ ID NO：6)至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的CDRH2；含有與胺基酸序列GETARATFAY(SEQ ID NO：7)至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的CDRH3；含有與胺基酸序列SASQDIGNFLN(SEQ ID NO：8)至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的CDRL1；含有與胺基酸序列YTSSLYS(SEQ ID NO：9)至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的CDRL2；及含有與胺基酸序列QQYSKLPLT (SEQ ID NO：10)至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的CDRL3。

在特定的實施態樣中，本文所揭示之抗體包括一或多個在可變域序列中的保守性胺基酸取代，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或多個在可變域序列中的保守性取代。在一些實施態樣中，該等保守性胺基酸取代係在CDR區，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或多個保守性取代係遍及於所有CDR中累積達成，且在一些特別的實施態樣中，至多1、2、3或4個保守性胺基酸取代可存在於各CDR序列中，例如SEQ ID NO：5至10。

那些熟習本技術領域者應承認有可能不以過度的實驗來決定單株抗體是否具有與單株抗體XMT-1535相同的特異性，其係藉由確定前者是否阻止後者結合天然結合伴體或已知與NaPi2b締合之其他分子。若欲測試之單株抗體係與本文所揭示之單株抗體競爭，如以本文所揭示之單株抗體的結合降低所示，則兩種單株抗體係結合相同或密切相關的表位。

決定單株抗體是否具有本文所揭示之單株抗體的特異性之替代方法為令本文所揭示之單株抗體以可溶性NaPi2b(與其具有正常的反應性)預培育且接著添加欲測試之單株抗體以決定欲測試之單株抗體結合NaPi2b的能力是否受到抑制。若欲測試之單株抗體受到抑制，則其極有可能具有與本文所揭示之單株抗體相同或功能相等的表位特異性。

本文所揭示之單株抗體的篩選亦可例如藉由測量經NaPi2b調介之活性及測定試驗單株抗體是否能夠調節、阻斷、抑制、降低、拮抗、中和或以其他方式干擾 NaPi2b活性來進行。

適合於本文所揭示之方法中使用的NaPi2b抗體可以熟知的技術產生及純化，例如 WO 2009/097128、WO 2017/160754及US 16/136,706，將每一者以其完整內容併入本文以供參考。 靶向NaPi2b之聚合物抗體藥物共軛體

本發明關於涉及免疫共軛體之治療，該免疫共軛體包含經由聚合物支架與細胞毒性劑，諸如毒素(例如細菌、真菌、植物或動物源之酵素活性毒素或其片段)共軛之抗體。

本文所述之共軛體包括連接一或多個攜帶AF-HPA之聚合物支架的NaPi2b抗體，該聚合物支架獨立地包含具有約5 kDa至約10 kDa之分子量範圍的聚(1-羥甲基伸乙基羥甲基-縮甲醛)(PHF)。攜帶AF-HPA之聚合物支架係經由NaPi2b半胱胺酸殘基與靶向NaPi2b之抗體共軛。

特定言之，靶向NaPi2b之聚合物抗體-藥物共軛體為XMT-1536且具有式(A)：

其中： 聚合物包含具有約5 kDa至約10 kDa之分子量範圍的聚(1-羥甲基伸乙基羥甲基-縮甲醛)(PHF)； m為20至75之整數， m₁ 為約5至約35之整數， m₂ 為約3至約10之整數， m_3a 為0至約4之整數， m_3b 為1至約5之整數， m、m₁ 、m₂ 、m_3a 與m_3b 之總和係在約40至約75之範圍內， m₅ 為約2至約5之整數，且 NaPi2b為本文所述之全人類或人源化NaPi2b抗體XMT1535。

在一些實施態樣中，m為約30至約75之整數。

在一些實施態樣中，m為約30至約40之整數。

在一些實施態樣中，m₁ 為約10至約20之整數。

在一些實施態樣中，m₁ 為約10至約12之整數。

在一些實施態樣中，m₂ 為約3至約5之整數。

在一些實施態樣中，m_3a 為0至約1之整數。

在一些實施態樣中，m_3b 為2至約4之整數。

在一些實施態樣中，m₅ 為約2至約4之整數。

在一些實施態樣中，m₅ 為約3至約4之整數。

在一些實施態樣中，靶向NaPi2b之聚合物抗體-藥物共軛體包含10至15個AF-HPA分子。

在一些實施態樣中，PHF具有約6 kDa至約8 kDa之分子量範圍。

在一些實施態樣中，PHF具有約6 kDa至約7 kDa之分子量範圍。

在特定的實施態樣中，靶向NaPi2b之聚合物抗體-藥物共軛體式(A)具有式(B)，其中聚合物為具有約5 kDa至約10 kDa之分子量範圍的PHF：

其中： m為30至約35之整數， m₁ 為8至約10之整數， m₂ 為2至約5之整數， m_3a 為0至約1之整數， m_3b 為1至約2之整數， m_3a 與m_3b 之總和係在1至約4之範圍內，且 在PHF與抗體之間的比為約3至約5。

適合於本文所揭示之方法中使用的靶向NaPi2b之聚合物抗體-藥物共軛體(亦即XMT-1536)可以熟知的技術產生及純化，例如WO 2009/097128、WO 2017/160754、PCT/US18/38988及US 16/136,706，將每一者以其完整內容併入本文以供參考。 劑量及投予

本文所提供之含有靶向NaPi2b之聚合物抗體-藥物共軛體的癌症治療係以足夠發揮有用的療效之量投予。活性劑通常係以不導致欲治療之患者的非所欲副作用或使所觀察的副作用減至最低或減低之量投予。表現NaPi2b之癌包括例如卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、乳突狀甲狀腺癌、子宮內膜癌、膽管癌、乳突狀腎細胞癌、透明細胞腎癌、乳癌、腎癌、子宮頸癌和唾液腺管道癌。

決定欲投予個體之活性劑(包括靶向NaPi2b之聚合物抗體-藥物共軛體)的精確量係在本技術領域者之技能程度範圍內。例如，用於治療癌及實體腫瘤的此等劑及用途為本技術中所熟知。因此，此等劑之劑量係以該劑在給出之投予途徑下的標準給藥方案為基礎來選擇。

應理解治療之精確劑量及持續期係以欲治療之組織或腫瘤為函數，且可使用已知的測試規劃或自活體內或試管內試驗數據推斷而憑經驗決定及/或可自特定劑之已知的給藥方案決定。應注意濃度及劑量值亦可隨著被治療的個體年齡、個體體重、投予途徑及/或疾病的程度或嚴重性及在醫師技能程度範圍內考量的其他因素而改變。通常選擇劑量方案以限制毒性。應注意主治醫師會知道如何且何時由於毒性或骨髓、肝臟或腎臟或其他的組織功能障礙而終止、中斷或調整治療至較低的劑量。反之，若臨床反應不足(排除毒性副作用)，則主治醫師亦會知道如何且何時調整至較高的水平。應進一步理解用於任何特別的個體之特定劑量方案應根據個體需求及投予或監督調配物投予之人員的專業判斷而隨時間調整，且本文提出之濃度範圍僅為例證而已，並不意欲限制其範圍。

例如，靶向NaPi2b之聚合物抗體-藥物共軛體係以降低腫瘤體積的治療有效量投予。

靶向NaPi2b之聚合物抗體-藥物共軛體的量係經投予以治療疾病或病況，例如癌或實體腫瘤，該量可由標準的臨床技術決定。另外，試管內檢定及動物模式可用於幫助鑑定最適化劑量範圍。可憑經驗決定的精確劑量可取決於投予途徑、欲治療之疾病類型及疾病嚴重性而定。

本文提供的共軛體係經靜脈內投予。用於靜脈內投予之共軛體可藉由推注或灌注、輸液或經由其組合而投予。輸液時間可為約1分鐘至3小時，諸如約1分鐘至約2小時、或約1分鐘至約60分鐘、或至少10分鐘、40分鐘或60分鐘。

劑量係介於約10 mg/m² 至30 mg/m² 之間。例如，劑量係介於約11.5 mg/m² 至約12.5 mg/m² 之間。另一選擇地，劑量係介於約19.5 mg/m² 至約20.5 mg/m² 之間、介於約24.5 mg/m² 至約25.5 mg/m² 之間、介於約29.5 mg/m² 至約31.5 mg/m² 之間。在一些實施態樣中，劑量為約12 mg/m² 、約20 mg/m² 、約25 mg/m² 或約30 mg/m² 。在其他的實施態樣中，劑量為10 mg/m² 、11 mg/m² 、12 mg/m² 、13 mg/m² 、14 mg/m² 、15 mg/m² 、16 mg/m² 、17 mg/m² 、18 mg/m² 、19 mg/m² 、20 mg/m² 、21 mg/m² 、22 mg/m² 、23 mg/m² 、24 mg/m² 、25 mg/m² 、26 mg/m² 、27 mg/m² 、28 mg/m² 、29 mg/m² 或30 mg/m² 。在該等實施態樣中，劑量係於每四週經靜脈內投予一次，亦即28天週期。

另一選擇地，劑量係介於約10 mg/m² 至33 mg/m² 之間。例如，劑量係介於約11.5 mg/m² 至約12.5 mg/m² 之間。另一選擇地，劑量係介於約19.5 mg/m² 至約20.5 mg/m² 之間、介於約24.5 mg/m² 至約25.5 mg/m² 之間、介於約29.5 mg/m² 至約31.5 mg/m² 之間或介於約32.5 mg/m² 至約33.5 mg/m² 之間。在一些實施態樣中，劑量為約12 mg/m² 、約20 mg/m² 、約25 mg/m² 、約30 mg/m² 或約33 mg/m² 。在其他的實施態樣中，劑量為10 mg/m² 、11 mg/m² 、12 mg/m² 、13 mg/m² 、14 mg/m² 、15 mg/m² 、16 mg/m² 、17 mg/m² 、18 mg/m² 、19 mg/m² 、20 mg/m² 、21 mg/m² 、22 mg/m² 、23 mg/m² 、24 mg/m² 、25 mg/m² 、26 mg/m² 、27 mg/m² 、28 mg/m² 、29 mg/m² 、30 mg/m² 、31 mg/m² 、32 mg/m² 或33 mg/m² 。在該等實施態樣中，劑量係於每四週經靜脈內投予一次，亦即28天週期。

另一選擇地，劑量係介於約10 mg/m² 至36 mg/m² 之間。例如，劑量係介於約11.5 mg/m² 至約12.5 mg/m² 之間。另一選擇地，劑量係介於約19.5 mg/m² 至約20.5 mg/m² 之間、介於約24.5 mg/m² 至約25.5 mg/m² 之間、介於約29.5 mg/m² 至約31.5 mg/m² 之間、介於約32.5 mg/m² 至約33.5 mg/m² 或介於約35.5 mg/m² 至約36.5 mg/m² 之間。在一些實施態樣中，劑量為約12 mg/m² 、約20 mg/m² 、約25 mg/m² 、約30 mg/m² 、約33 mg/m² 或約36 mg/m² 。在其他的實施態樣中，劑量為10 mg/m² 、11 mg/m² 、12 mg/m² 、13 mg/m² 、14 mg/m² 、15 mg/m² 、16 mg/m² 、17 mg/m² 、18 mg/m² 、19 mg/m² 、20 mg/m² 、21 mg/m² 、22 mg/m² 、23 mg/m² 、24 mg/m² 、25 mg/m² 、26 mg/m² 、27 mg/m² 、28 mg/m² 、29 mg/m² 、30 mg/m² 、31 mg/m² 、32 mg/m² 、33 mg/m² 、34 mg/m² 、35 mg/m² 或36 mg/m² 。在該等實施態樣中，劑量係於每四週經靜脈內投予一次，亦即28天週期。

另一選擇地，劑量係介於約10 mg/m² 至40 mg/m² 之間。例如，劑量係介於約11.5 mg/m² 至約12.5 mg/m² 之間。另一選擇地，劑量係介於約19.5 mg/m² 至約20.5 mg/m² 之間、介於約24.5 mg/m² 至約25.5 mg/m² 之間、介於約29.5 mg/m² 至約31.5 mg/m² 之間、介於約32.5 mg/m² 至約33.5 mg/m² 之間、介於約35.5 mg/m² 至約36.5 mg/m² 之間、介於約39.5 mg/m² 至約41.5 mg/m² 。在一些實施態樣中，劑量為約12 mg/m² 、約20 mg/m² 、約25 mg/m² 、約30 mg/m² 、約33 mg/m² 、約36 mg/m² 或約40 mg/m² 之間。在其他的實施態樣中，劑量為10 mg/m² 、11 mg/m² 、12 mg/m² 、13 mg/m² 、14 mg/m² 、15 mg/m² 、16 mg/m² 、17 mg/m² 、18 mg/m² 、19 mg/m² 、20 mg/m² 、21 mg/m² 、22 mg/m² 、23 mg/m² 、24 mg/m² 、25 mg/m² 、26 mg/m² 、27 mg/m² 、28 mg/m² 、29 mg/m² 、30 mg/m² 、31 mg/m² 、32 mg/m² 、33 mg/m² 、34 mg/m² 、35 mg/m² 、36 mg/m² 、37 mg/m² 、38 mg/m² 、39 mg/m² 、40 mg/m² 。在該等實施態樣中，劑量係於每四週經靜脈內投予一次，亦即28天週期。

另一選擇地，劑量係介於約10 mg/m² 至45 mg/m² 之間。例如，劑量係介於約11.5 mg/m² 至約12.5 mg/m² 之間。另一選擇地，劑量係介於約19.5 mg/m² 至約20.5 mg/m² 之間、介於約24.5 mg/m² 至約25.5 mg/m² 之間、介於約29.5 mg/m² 至約31.5 mg/m² 之間、介於約32.5 mg/m² 至約33.5 mg/m² 之間、介於約35.5 mg/m² 至約36.5 mg/m² 之間、介於約39.5 mg/m² 至約41.5 mg/m² 之間、介於約42.5 mg/m² 至約43.5 mg/m² 之間、介於約43 mg/m² 至約45 mg/m² 之間。在一些實施態樣中，劑量為約12 mg/m² 、約20 mg/m² 、約25 mg/m² 、約30 mg/m² 、約33 mg/m² 、約36 mg/m² 、約40 mg/m² 、約43 mg/m² 或約45 mg/m² 。在其他的實施態樣中，劑量為10 mg/m² 、11 mg/m² ,12 mg/m² 、13 mg/m² 、14 mg/m² 、15 mg/m² 、16 mg/m² 、17 mg/m² 、18 mg/m² 、19 mg/m² 、20 mg/m² 、21 mg/m² 、22 mg/m² 、23 mg/m² 、24 mg/m² 、25 mg/m² 、26 mg/m² 、27 mg/m² 、28 mg/m² 、29 mg/m² 、30 mg/m² 、31 mg/m² 、32 mg/m² 、33 mg/m² 、34 mg/m² 、35 mg/m² 、36 mg/m² 、37 mg/m² 、38 mg/m² 、39 mg/m² 、40 mg/m² 、41 mg/m² 、42 mg/m² 、43 mg/m² 、44 mg/m² 或45 mg/m² 。在該等實施態樣中，劑量係於每四週經靜脈內投予一次，亦即28天週期。

投予頻率和時機及劑量可經投予週期而定期投予以維持活性劑經所欲時間長度的持續及/或長期效應。所提供的靶向NaPi2b之聚合物抗體-藥物共軛體的組成物可經每小時、每天、每週、每月、每年或一次投予。投予週期的時間長度可憑經驗決定，且取決於欲治療之疾病、疾病的嚴重性、特殊患者及在治療醫師之技能程度範圍內的其他考量而定。以本文所提供的組合治療之治療時間長度可為一週、兩週、一個月、數個月、一年、數年或更久。

例如，靶向NaPi2b之聚合物抗體-藥物共軛體的投予頻率為一天一次、隔天一次、每週兩次、每週一次、每2週一次、每3週一次或每4周一次。劑量可在治療過程期間分成複數個投予週期。例如，靶向NaPi2b之聚合物抗體-藥物共軛體可以約1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、一年或更久的時期之頻率投予。投予頻率可於整個週期內相同或可以不同。例如，例示性劑量頻率為投予週期的至少第一週以一週兩次。在第一週後，頻率可持續一週兩次，可增加至一週兩次以上，或可減少至一週不超過一次。以欲投予之特定劑量、欲治療之疾病或病況、疾病或病況的嚴重性、個體年齡及其他類似因素為基礎決定特定的劑量頻率及投予週期係在技術人員之程度範圍內。

若疾病症狀在不停止治療下持續存在，則可經附加的時間長度持續治療。可在治療過程期間監測疾病及/或與治療相關的毒性或副作用之證據。

靶向NaPi2b之聚合物抗體-藥物共軛體的投予週期可經調整以增加停止治療期，以便於提供自暴露於劑之休息期。停止治療的時間長度可為預定的時間或可取決於患者如何反應或取決於所觀察的副作用而憑經驗決定。例如，治療可停止一週、兩週、三週、一個月或數個月。停止治療期通常建立成患者的給藥方案週期。

例示性給藥方案為21天或28天的治療週期或投予週期。給藥方案較佳為28天的治療週期或投予週期。本文所揭示的靶向NaPi2b之聚合物抗體-藥物共軛體係於第1天投予，隨後20天不給藥，或於第1天投予，隨後27天不給藥。決定精確的投予週期及給藥時程係在技術人員之程度範圍內。

如上文所提及，投予週期可為任何所欲時間長度。因此，可經任何的時間長度重複21天投予週期或28天投予週期。例如，21天投予週期或28天投予週期可重複2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、1.5年、2年、2.5年、3年或更久。取決於對欲治療之患者及疾病特定的個人考量而採用滿足患者需求的投予週期及給藥方案係在技術人員之程度範圍內。 測量NaPi2b表現

在各種態樣中，本發明提供鑑定可順從於靶向NaPi2b之治療的癌患者或監測治療方案之方法，該方法係藉由測量自患者獲得的腫瘤樣品中的NaPi2b表現狀態。

在一些實施態樣中，NaPi2b診斷試驗可用於鑑定以靶向NaPi2b之聚合物藥物共軛體治療之個體。

樣品係源自患有癌症之個體。癌細胞樣品係自個體移除或獲得的組織切下。在一些實施態樣中，樣品為新鮮、冷凍或檔案生檢樣品。

在一些實施態樣中，試驗細胞群係源自於生檢樣品之新鮮的未冷凍組織。在其他的實施態樣中，試驗細胞群係源自於原發或轉移位址。在一些實施態樣中，試驗細胞群係源自於生檢或手術樣品的新鮮或冷凍組織或腹水或胸膜液。在一些實施態樣中，試驗細胞群係源自於生檢或手術樣品的固定組織(例如福馬林固定或經福馬林固定之石蠟包埋(FFPE))或自流體試樣得到的細胞塊。組織樣品可為冷凍或新鮮的。

必要之NaPi2b表現水平可為以本技術中已知的任何方法及更具體地以本文所述之方法鑑定之水平。例如，NaPi2b表現水平可藉由進行已知的免疫學檢定法來測量，諸如使用特異性識別NaPi2b之抗體的蛋白質表現之酶免疫檢定法、放射免疫檢定法、競爭免疫檢定法、雙重抗體三明治檢定法、螢光免疫檢定法、ELISA、西方墨點技術、凝集檢定法、細胞螢光法(例如流式細胞測量術)、螢光原位雜交(FISH)、比色或免疫組織化學染色檢定法(IHC)。特別希望以基於細胞之檢定法測定NaPi2b表現狀態，諸如流式細胞測量術(FC)、免疫組織化學(IHC)、RNA表現分析或免疫螢光(IF)，因為此等檢定格式為臨床上適合的。

流式細胞測量術(FC)可用於測定在以藥物治療前、期間及後於腫瘤樣品中的NaPi2b之細胞表面表現。例如，若如此要求時，可以流式細胞測量術分析腫瘤細胞之NaPi2b表現以及鑑定癌細胞類型等之標誌物。流式細胞測量術可根據標準方法進行。參閱例如Chow等人之Cytometry(Communications in Clinical Cytometry)46: 72-78(2001)。簡單地及以實例方式說明，可使用下列規劃進行細胞儀分析：令細胞在37^o C下以2%之三聚甲醛固定10分鐘，隨後在冰上於90%之甲醇中透化30分鐘。接著可令細胞以NaPi2b特異性抗體染色，清洗且以經螢光標記之二級抗體標記。接著細胞可在流式細胞儀(例如Beckman Coulter FC500)上根據所使用之儀器特定的規劃分析。此等分析將鑑定腫瘤中表現之NaPi2b水平。

免疫組織化學(IHC)染色亦可用於測定在以藥物治療前、期間及後於腫瘤樣品中的NaPi2b之表現。IHC可根據熟知的技術進行。參閱例如抗體; A LABORATORY MANUAL, Chapter 10, Harlow & Lane Eds., Cold Spring Harbor Laboratory(1988)。簡單地及以實例方式說明，用於組織化學染色的經石蠟包埋之組織(例如來自生檢之腫瘤組織)係藉由如下製備：令組織切片以二甲苯，隨後以乙醇脫蠟；在水中，接著在PBS中水合；藉由在檸檬酸鈉緩衝液中加熱切片而使抗原去遮蔽；令切片在過氧化氫中培育；在阻斷溶液中阻斷；令切片在一級多肽抗體和二級抗體中培育；且最終使用ABC抗生物素蛋白/生物素方法根據製造商用法說明檢測。

免疫螢光(IF)檢定法亦可用於測定在以藥物治療前、期間及後於NaPi2b腫瘤樣品中的表現。IF可根據熟知的技術進行。參閱例如J. M. Polak和S. Van Noorden之(1997)INTRODUCTION TO IMMUNOCYTOCHEMISTRY, 2nd Ed.；ROYAL MICROSCOPY SOCIETY MICROSCOPY HANDBOOK 37, BioScientific/Springer-Verlag。簡單地及以實例方式說明，可令患者樣品固定在三聚甲醛中，隨後以甲醇固定，以阻斷溶液(諸如馬血清)阻斷，以抗多肽之一級抗體培育，隨後以經螢光染料標記之二級抗體(諸如Alexa 488)培育，且以落射螢光顯微鏡(epifluorescent microscope)分析。

在上述檢定法中所使用之抗體可有利地與螢光染料(例如Alexa488、PE)或用於多參數分析連同其他信號轉導(磷酸-AKT、磷酸-Erk 1/2)之其他標記物(諸如量子點)及/或細胞標誌物(細胞角蛋白(cytokeratin))抗體共軛。

在較佳的實施態樣中，在來自腫瘤之樣品中的NaPi2b表現係經免疫組織化學方式測定。在另一實施態樣中，在來自腫瘤之樣品中的NaPi2b表現係使用US 16/136,706中所述之免疫組織化學(IHC)方式測定，將其完整內容併入本文供參考。

另一選擇地，檢定法可包括自樣品製備視需要地用於PCR(聚合酶鏈反應)或其他分析方法之RNA。PCR方法視需要為例如RT-PCR(逆轉錄-PCR)或定量PCR，諸如即時RT-PCR、RNA seq及類似者。另一選擇地，檢定可藉由使用陣列來進行，諸如在相關領域(諸如nanostring technologies)中已知的微陣列。

患者經鑑定為對治療有反應，其中藉由檢測及/或測量樣品中的NaPi2b之表現水平來監測治療或檢測癌。

NaPi2b之表現水平的檢測/測量係藉由計算NaPi2b分數來測定。NaPi2b分數為定量性或半定量性。例如，檢測係以病理學方式計分以得出病理學分數。可預期的是本技術中已知的任何計分方法可用於本發明之方法中。特別為本技術中已知的任何組織學計分方法。

用於評定以組織化學染色檢定法獲得的測量結果之方法包括例如H-分數方法。H-分數係藉由下列的計算式測定(Am J Clin Pathol. 1988; 90(3): 233-9)。H-分數 =((在＜1+之%)X 0)+((在1+之%)X 1)+((在2+之%)X 2)+((在3+之%)X 3)，其中染色強度0為未經染色；染色強度1為弱染色；染色強度2為中度染色；染色強度3為強染色。

在以H-分數方法評定中，僅使用癌細胞部分。可以經福馬林固定之石蠟包埋的細胞株或異種移植物(預先已知其蛋白質表現水平之細胞株)用於染色強度之陰性或陽性對照組。當沒有對照試樣時，則同時評定複數個試樣以確認試樣之染色強度的整體分佈，且接著可設定染色強度。

除了H-分數方法以外，亦可使用本技術中已知的其他計分方法，諸如Allred方法(Harvey等人之Journal of Clinical Oncology 17, No. 5(May 1999)1474-1474)。每一方法皆需要設定截止點。Allred分數=陽性細胞百分比之分數+染色強度分數。

本發明亦提供用於鑑定或以其他方式細化(例如分層化)適合於治療性投予本文所揭示的靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體之患者群之套組及/或方法，其係藉由在以本文所揭示的靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體治療前鑑定個體的NaPi2b分數。在一些實施態樣中，試驗細胞群係源自於生檢樣品之新鮮的未冷凍組織。在一些實施態樣中，試驗細胞群係源自於原發或轉移位址。在一些實施態樣中，試驗細胞群係源自於生檢或手術樣品的冷凍組織或腹水或胸膜液。在一些實施態樣中，試驗細胞群係源自於生檢或手術樣品的固定組織(例如福馬林固定)。IHC試驗測量在癌組織樣品之細胞表面上的NaPi2b受體蛋白質量。 定義

除非另有其他定義，否則關於本發明所使用之科學及技術術語應具有那些一般熟習本技術領域者共同理解的意義。再者，除非在上下文另有其他要求，否則單數術語應包括複數，且複數術語應包括單數。關於本文所述之細胞和組織培養、分子生物學及蛋白質和寡核苷酸或多核苷酸化學及雜交所使用之命名法及該等技術通常為那些本技術中熟知且常使用者。以標準技術用於重組DNA、寡核苷酸合成及組織培養和轉型(例如電穿孔、脂質體轉染)。酶反應及純化技術係根據製造商說明書或如本技術常用的實現方式或如本文所述方式進行。前述技術及程序通常係根據本技術中熟知且如本說明書通篇所引用及討論的各種一般且更特定的文獻所述之習知方法進行。參閱例如Sambrook等人之Molecular Cloning: A Laboratory Manual(2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.(1989))。關於本文所述之分析化學、合成有機化學及醫療和醫藥化學所使用之命名及該等的實驗室程序和技術為那些本技術中熟知且常使用者。以標準的技術用於化學合成、化學分析、醫藥製備、調配及患者的遞輸和治療。

應理解如依照本發明所使用之下列術語具有下列意義，除非另有其他指示：

如本文所使用之術語「NaPi2b」(亦稱為鈉依賴性磷酸轉運蛋白2B、SLC34A2、NaPiIIb、Npt2、Na(+)-依賴性磷酸共轉運蛋白2B、鈉/磷酸共轉運蛋白2B、Na(+)/Pi共轉運蛋白2B、NaPi3b、溶質載體家族34成員2)在本文使用時係指人類NaPi2b(例如基因資料庫登錄碼O95436.3)且包括由細胞(包括腫瘤細胞)天然表現且表現在以NaPi2b基因轉染之細胞上的NaPi2b之任何變體、同型及種同源物。該等術語為同義字且可交換使用。

如本文所使用之術語「NaPi2b抗體」或「抗NaPi2b抗體」為特異性結合SLC34A2細胞外區域之抗體。

在本文使用二或更多種抗體的情況時，術語「競爭」或「交叉競爭」表明二或更多種抗體競爭與 NaPi2b結合，例如在任何本技術認可之檢定法中競爭與NaPi2b結合。若抗體與一或多種其他抗體競爭25%或更多時，則抗體「阻斷」或「交叉阻斷」一或多種其他抗體與 NaPi2b結合，以25%至74%代表「部分阻斷」，而75%至100%代表「完全阻斷」，如使用任何本技術認可之檢定法測定。對一些抗體對而言，在任何本技術認可之檢定法中的競爭或阻斷僅在一種抗體塗佈於盤上及使用其他抗體競爭時觀察到，且反之亦然。除非在上下文另有其他定義或否決，否則術語「競爭」、「交叉競爭」、「阻斷」或「交叉阻斷」在本文使用時亦意欲涵蓋此等抗體對。

如本文所使用之術語「抗體」係指免疫球蛋白分子及免疫球蛋白(Ig)分子的免疫活性部分，亦即含有特異性結合抗原(與抗原免疫反應)的抗原結合位址之分子。「特異性結合」或「免疫反應」或「針對(directed against)」意指抗體與所欲抗原的一或多種抗原決定簇反應且不與其他多肽反應或以更低的親和性(K_d ＞10^-6 )結合。抗體包括但不限於多株、單株和嵌合抗體。

已知基本抗體結構單元包含四聚體。各四聚體係由兩個相同的多肽鏈對所組成，各對具有一個「輕」鏈(約25 kDa)和一個「重」鏈(約50至70 kDa)。各鏈的胺基端部分包括主要負責抗原識別的約100至110或更多個胺基酸之可變區。各鏈的羧基端部分界定主要負責效應子功能之恆定區。自人類獲得的抗體分子通常關於類別IgG、IgM、IgA、IgE及IgD中任一者，彼此係以存在於分子中的重鏈本性而不同。特定的類別亦具有子類別，諸如IgG₁ 、IgG₂ 及其他者。此外，在人類中的輕鏈可為κ(kappa)鏈或λ(lambda)鏈。

如本文所使用之術語「單株抗體」(mAb)或「單株抗體組成物」係指僅含有一種分子種類的抗體分子之抗體分子群，該抗體分子係由獨特的輕鏈基因產物及獨特的重鏈基因產物所組成。特定言之，單株抗體之互補決定區(CDR)在群的所有分子中皆相同。mAb含有能夠與以對其獨特的結合親和性為特徵之抗原的特別表位免疫反應的抗原結合位址。

自人類獲得的抗體分子通常關於類別IgG、IgM、IgA、IgE和IgD中任一者，彼此係以存在於分子中的重鏈本性而不同。特定的類別亦具有子類別，諸如IgG₁ 、IgG₂ 及其他者。此外，在人類中的輕鏈可為κ鏈或λ鏈。

術語「抗原結合位址」或「結合部分」係指參與抗原結合之免疫球蛋白分子的部分。抗原結合位址係由重(「H」)鏈和輕(「L」)鏈的N端可變(「V」)區之胺基酸殘基所形成。在重鏈和輕鏈的V區內的三個高分歧延伸(highly divergent stretch)(稱為「高可變區」)係插置在已知為「框架區」或「FR」的更保留之側翼延伸之間。因此，術語「FR」係指在免疫球蛋白中的高可變區之間且與其相鄰的天然發現之胺基酸序列。在抗體分子中，輕鏈的三個高可變區與重鏈的三個高可變區彼此相對配置在三維空間中以形成抗原結合表面。抗原結合表面係與經結合之抗原的三維表面互補，且重鏈和輕鏈之各者的三個高可變區被稱為「互補決定區」或「CDR」。各域之胺基酸的分配係依照Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health, Bethesda, Md.(1987和1991))或Chothia & Lesk之J. Mol. Biol. 196:901-917(1987)、Chothia等人之Nature 342:878-883(1989)之定義。

如本文所使用之術語「表位」包括能夠特異性結合免疫球蛋白或其片段或T細胞受體之任何蛋白決定簇。術語「表位」包括能夠特異性結合免疫球蛋白或T細胞受體之任何蛋白決定簇。表位決定簇通常由分子(諸如胺基酸或糖側鏈)的化學活性表面分組所組成且通常具有特定的三維結構特徵，以及特定的電荷特徵。當解離常數為≤1 μM；例如≤100 nM，較佳為≤10 nM，且更佳為≤1 nM時，則據稱抗體特異性結合抗原。

術語「多肽」在本文用作為通用術語，其係指天然蛋白質、片段或多胜肽序列的類似物。因此，天然蛋白質片段及類似物為多肽屬的種類。如本文應用於物體所使用之術語「天然生成」係指物體可於天然發現的事實。例如，存在於有機體(包括病毒)中可自天然來源單離且尚未於實驗室中經人員或其他方式有意修飾之多肽或多核苷酸序列為天然生成。

使用下列術語說明二或更多個多核苷酸或胺基酸序列之間的序列關係：「參考序列」、「比較窗」、「序列同一性」、「序列同一性百分比」及「實質同一性」。「參考序列」為用於作為序列比較之基礎的限定序列，參考序列可為較大序列的子集，例如作為序列表中所給出之全長cDNA或基因序列的分段，或可包含完整的cDNA或基因序列。參考序列通常為至少18個核苷酸或6個胺基酸長度，時常為至少24個核苷酸或8個胺基酸長度，且常常為至少48個核苷酸或16個胺基酸長度。因為兩個多核苷酸或胺基酸序列可分別(1)包含在兩個分子之間類似的序列(亦即完整的多核苷酸或胺基酸序列的一部分)，且(2)可另外包含在兩個多核苷酸或胺基酸序列之間分歧的序列，所以在兩個(或更多個)分子之間的序列比較通常係藉由透過「比較窗」比較兩個分子的序列來進行，以鑑定及比較局部區域的序列相似性。如本文所使用之「比較窗」係指至少18個連續的核苷酸位置或6個胺基酸之概念性分段(conceptual segment)，其中多核苷酸序列或胺基酸序列可與至少18個連續的核苷酸或6個胺基酸序列之參考序列比較，且其中在比較窗中的多核苷酸序列部分與參考序列(不包含加入或缺失)相比時可包含20%或更少的加入、缺失、取代及類似者(亦即間隙)，使兩種序列最適化排列。排列比較窗之最適化序列排列可藉由Smith和Waterman之Adv. Appl. Math. 2:482(1981)的局部同源性演算法(local homology algorithm)、Needleman和Wunsch之J. Mol. Biol. 48:443(1970)的同源性排列演算法(homology alignment algorithm)、Pearson和Lipman之Proc. Natl. Acad. Sci.(U.S.A.)85:2444(1988)的相似性方法搜索、該等演算法之電腦執行(在Wisconsin Genetics套裝軟體7.0版中的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA(Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wis.)、Geneworks或MacVector套裝軟體)或檢查來進行，且選擇由各種方法所產生的最好排列(亦即經比較窗得到最高的同源性百分比)。

術語「序列同一性」意指兩個多核苷酸或胺基酸序列透過比較窗為相同的(亦即以核苷酸-對-核苷酸或殘基-對-殘基為基礎)。術語「序列同一性百分比」係藉由以下方式計算：透過比較窗比較兩個最適化排列序列，測定相同的核酸鹼基(例如A、T、C、G、U或I)或殘基出現在兩個序列中以產生配對位置數的位置數、以配對位置數除以比較窗中的位置總數(亦即窗大小)且將結果乘以100，得到序列同一性百分比。如本文所使用之術語「實質同一性」代表多核苷酸或胺基酸序列的特徵，其中多核苷酸或胺基酸包含透過至少18個核苷酸(6個胺基酸)位置的比較窗，時常透過至少24至48個核苷酸(8至16個胺基酸)位置的比較窗與參考序列相比時具有至少85%之序列同一性，較佳為至少90至95%之序列同一性，更常為至少99之序列同一性的序列，其中序列同一性百分比係藉由透過比較窗比較參考序列與可包括缺失或加入(總共為參考序列之20%或更少)之序列來計算。參考序列可為較大序列的子集。

如本文所用的20個習知的胺基酸及彼等之縮寫係遵照習知的用法。參閱Immunology-A Synthesis(第2版，E.S.Golub和D.R.Green編輯，Sinauer Associates, Sunderland7 Mass.(1991))。20個習知的胺基酸、非天然胺基酸(諸如經α-,α-二取代之胺基酸、N-烷基胺基酸、乳酸和其他非習知的胺基酸)之立體異構物(例如D-胺基酸)亦可為適合於本發明之多肽的組分。非習知的胺基酸之實例包括：4羥基脯胺酸、γ-羧基麩胺酸、ε-N,N,N-三甲基離胺酸、ε-N-乙醯基離胺酸、O-磷絲胺酸、N-乙醯基絲胺酸、N-甲醯基甲硫胺酸、3-甲基組胺酸、5-羥基離胺酸、σ-N-甲基精胺酸及其他類似的胺基酸和亞胺基酸(例如4-羥基脯胺酸)。在本文所使用之多肽標記法中，依照標準用法及慣例而以左手方向為胺基端方向及右手方向為羧基端方向。

同樣地，除非另有其他指定，否則單股多核苷酸序列的左手端為5’端，雙股多核苷酸序列的左手方向稱為5’方向。初生RNA轉錄體的5’至3’加入方向被稱為轉錄方向，在DNA股上具有與RNA相同序列且為5’對RNA轉錄體的5’端之序列區被稱為「上游序列」，在DNA股上具有與RNA相同序列且為3’對RNA轉錄體的3’端之序列區被稱為「下游序列」。

如應用於多肽的術語「實質同一性」意指兩個肽序列當最適化排列時(諸如藉由使用預設值間隙權重(default gap weight)之程式GAP或BESTFIT)共享至少80%之序列同一性，較佳為至少90%之序列同一性，更佳為至少95%之序列同一性，且最佳為至少99%之序列同一性。

不相同的殘基位置較佳地因保守性胺基酸取代而有差別。

保守性胺基酸取代係指具有類似的側鏈之殘基的可互換性。例如，具有脂族側鏈的胺基酸群組為甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸和異白胺酸；具有脂族羥基側鏈的胺基酸群組為絲胺酸和蘇胺酸；具有含醯胺側鏈的胺基酸群組為天冬醯胺酸及麩醯胺酸；具有芳族側鏈的胺基酸群組為苯丙胺酸、酪胺酸和色胺酸；具有鹼性側鏈的胺基酸群組為離胺酸、精胺酸和組胺酸；及具有含硫側鏈的胺基酸群組為半胱胺酸和甲硫胺酸。較佳的保守性胺基酸取代群組為：纈胺酸-白胺酸-異白胺酸、苯丙胺酸-酪胺酸、離胺酸-精胺酸、丙胺酸-纈胺酸、麩胺酸-天冬胺酸及天冬醯胺酸-麩醯胺酸。

如本文所討論，預期在抗體或免疫球蛋白分子之胺基酸序列中的微小變體包含於本發明內，先決條件為胺基酸序列的變異維持至少75%，更佳為至少80%、90%、95%，且最佳為99%。特別預期保守性胺基酸置換。保守性置換為那些發生在其側鏈相關的胺基酸家族內。經遺傳編碼之胺基酸通常分成下列家族：(1)酸性胺基酸為天冬胺酸、麩胺酸；(2)鹼性胺基酸為離胺酸、精胺酸、組胺酸；(3)非極性胺基酸為丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸；及(4)不帶電極性胺基酸為甘胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、半胱胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸。親水性胺基酸包括精胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、組胺酸、離胺酸、絲胺酸和蘇胺酸。疏水性胺基酸包括丙胺酸、半胱胺酸、異白胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸。胺基酸的其他家族包括(i)絲胺酸和蘇胺酸，其為脂族羥基家族；(ii)天冬醯胺酸和麩醯胺酸，其為含醯胺家族；(iii)丙胺酸、纈胺酸、白胺酸和異白胺酸，其為脂族家族；及(iv)苯丙胺酸、色胺酸和酪胺酸，其為芳族家族。例如，可合理預計白胺酸經異白胺酸或纈胺酸的單獨置換、天冬胺酸經麩胺酸的單獨置換、蘇胺酸經絲胺酸的單獨置換或胺基酸經結構相關之胺基酸的類似置換對所得分子之結合或性質不具有重大影響，尤其是若置換不涉及框架位址內的胺基酸。胺基酸改變是否得到功能性肽可藉由檢定多肽衍生物的特定活性而輕易地測定。檢定詳細說明於本文。抗體或免疫球蛋白分子的片段或類似物可由那些一般熟習本技術領域者輕易地製備。片段或類似物之較佳的胺基端及羧基端係出現在功能域邊界附近。結構域及功能域可藉由比較核苷酸及/或胺基酸序列數據與公開或私人序列資料庫來鑑定。較佳地使用電腦化比較方法鑑定出現在已知結構及/或功能的其他蛋白質中的序列基序(motif)或預測之蛋白質構形域(conformation domain)。已知用於鑑定摺疊成已知的三維結構之蛋白質序列的方法。Bowie等人之Science 253：164(1991)。因此，前述實例證明那些熟習本技術領域者可依照本發明識別可用來界定結構域及功能域之序列基序及結構構形。

較佳的胺基酸取代為那些：(1)降低對蛋白分解的易感性，(2)降低對氧化的易感性，(3)改變用於形成蛋白質複合體的結合親和性，(4)改變結合親和性，及(5)賦予或修飾此等類似物的物理化學或功能性質之取代。類似物可包括除了天然生成之肽序列以外的序列之各種突變蛋白(mutein)。例如，單一或多胺基酸取代(較佳為保守性胺基酸取代)可於天然生成之序列中(較佳地在形成分子間接觸之域外部的多肽部分中)達成。保守性胺基酸取代不應實質地改變親代序列的結構特徵(例如置換胺基酸不應趨向使出現在親代序列中的螺旋斷裂，或破壞使親代序列特徵化之其他類型的二級結構)。本技術認可之多肽二級和三級結構的實例說明於Proteins, Structures and Molecular Principles(Creighton編輯，W. H. Freeman and Company, New York(1984))；Introduction to Protein Structure(C. Branden和J. Tooze編輯，Garland Publishing, New York, N.Y.(1991))；及Thornton等人之Nature 354: 105 (1991)中。

肽類似物常被用於醫藥工業中，作為具有類似於那些模板肽之性質的非肽藥物。該等類型的非肽化合物被稱為「擬肽物(peptide mimetic)」或「擬肽物(peptidomimetic)」。Fauchere, J. Adv. Drug Res. 15:29 (1986), Veber and Freidinger TINS p.392(1985)；及Evans等人之J. Med. Chem. 30:1229(1987)。此等化合物時常藉助電腦化分子模型來開發。結構上類似於治療上有用的肽之擬肽物可用於生產相等的治療或預防效應。擬肽物通常在結構上類似於範例多肽(paradigm polypeptide)(亦即具有生物化學性質或藥理學活性之多肽)，諸如人類抗體，但具有一或多個視需要地以本技術中熟知的方法經選自由下列者所組成之群組的鍵聯置換的肽鍵聯：--CH₂ NH--、--CH₂ S-、--CH₂ -CH₂ --、--CH=CH--(順式和反式)、--COCH₂ --、CH(OH)CH₂ --和-CH₂ SO--。一致序列的一或多種胺基酸經相同類型的D-胺基酸之系統性取代(例如D-離胺酸置換L-離胺酸)可用於產生更穩定的肽。另外，包含一致序列或實質上相同的一致序列變異之限制肽(constrained peptide)可以本技術中已知的方法產生(Rizo和Gierasch之Ann. Rev. Biochem. 61:387(1992))；例如藉由添加能夠形成使肽環化之分子內雙硫橋鍵之內部半胱胺酸殘基。

本文使用之術語「劑」代表化學化合物、化學化合物之混合物、生物巨分子或自生物材料所製成之提取物。

如本文所使用之術語「標記物」或「經標記之」係指併入可檢測的標誌物，例如併入經放射標記之胺基酸或連接可以經標誌之抗生物素蛋白檢測的生物素部分之多肽(例如含有可以光學或量熱方法檢測的螢光標誌物或酶活性之鏈霉親和素(streptavidin))。在特定的情況下，標記物或標誌物亦可具有治療性。標記多肽及糖蛋白的各種方法為本技術已知且可使用。用於多肽之標記物的實例包括但不限於下列者：放射性同位素或放射性核素(例如³ H、¹⁴ C、¹⁵ N、³⁵ S、⁹⁰ Y、⁹⁹ Tc、¹¹¹ In、¹²⁵ I、¹³¹ I)、螢光標記物(例如FITC、玫瑰紅、鑭族元素磷光體)、酶標記物(例如山葵過氧化酶、對-半乳糖苷酶、螢光素酶、鹼性磷酸酶)、化學發光、生物素基團、以二級報導子(例如白胺酸拉鍊對(zipper pair)序列、二級抗體的結合位址、金屬結合域、表位標籤)識別的預定之多肽表位。在一些實施態樣中，標記物係由各種長度的間隔子臂連接以降低潛在的空間位阻。如本文所使用之術語「醫藥劑或藥物」係指在適當地投予患者時能夠誘發所欲治療效應之化學化合物或組成物。

本文的其他化學術語係根據本技術習知的用法使用，如由The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(Parker, S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco(1985))所例示。

如本文所使用之「實質上純的」意指目標種類為主要存在的種類(亦即其以莫耳為基礎比組成物中的任何其他個別種類更大量)，且實質上純化之部分較佳為其中目標種類佔所有存在的巨分子種類之至少約50%(以莫耳為基礎)之組成物。

實質上純的組成物通常佔所有存在於組成物中的巨分子種類之約80%以上，更佳為約85%、90%、95%和99%以上。目標種類更佳地經純化成必要的同質性(以習知的檢測方法不可於組成物中檢測出污染物種類)，其中組成物基本上由單一巨分子種類所組成。

在下列說明及申請專利範圍二者中使用的冠詞「a」、「an」及「the」經解釋為涵蓋單數及複數二者，除非在本文另有其他指示或以上下文清楚地否定。術語「包含」、「具有(having)」、在「具有化學式」中的「具有(being of)」、「包括」及「含有」亦經解釋為開放式術語(亦即意指「包括但不限於」)，除非另有其他註明。例如，特定式的聚合物支架包括顯示於式中之所有單體單元且亦可包括未顯示於式中之額外的單體單元。另外，每當於實施態樣中使用「包含」或另一開放式術語時，則應理解可使用中間術語「基本上要由...所組成」或封閉式術語「由...所組成」更嚴密地主張相同的實施態樣。

當術語「約(about)」、「大約(approximately)」或「近似(approximate)」與數值連接使用時，則該等術語意指包括數值集或數值範圍。例如，「約X」包括X的±20%、±10%、±5%、±2%、±1%、±0.5%、±0.2%或±0.1%之數值範圍，其中X為數值。在一個實施態樣中，術語「約」係指比指定值多或少5%之數值範圍。在另一實施態樣中，術語「約」係指比指定值多或少2%之數值範圍。在另一實施態樣中，術語「約」係指比指定值多或少1%之數值範圍。

數值範圍的列舉僅意欲充當為個別述及之各單獨的值落在範圍內的速記方法，除非在本文另有其他指示，且將各單獨的值併入說明書中，如同其個別列舉於本文中。本文所使用之範圍包括範圍的兩個端值，除非另有其他指定。例如，詞組「x為介於1與6之間的整數」及「x為1至6之整數」二者意指「x為1、2、3、4、5或6」，亦即術語「介於X與Y之間」及「X至Y之範圍」包括X及Y與介於其間之整數。

本文所述之所有方法可以任何適合的次序進行，除非在本文另有其他指示或以上下文清楚地否定。本文所提供的任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)的使用僅意欲更好地例證本發明且不應解釋為對申請專利範圍的限制，除非另有其他明確的主張。在說明書中的語言不應解釋為表明任何未主張之元素有必要予以主張。

「聚合物載體或支架」：如本文所使用之術語聚合物載體或支架係指適合於共價連接或可共價連接一或多個具有標出之連結子的藥物分子及/或一或多個具有標出之連結子的PBRM之聚合物或經修飾之聚合物。

「生理條件」：如本文所使用之詞組「生理條件」係關於活體組織的細胞外流體可能遇到的化學(例如pH、離子強度)及生物化學(例如酶濃度)條件的範圍。對大部分正常的組織而言，生理pH係在約7.0至7.4之範圍內。循環血漿及正常的間隙流體代表正常的生理條件之典型實例。

「藥物」：如本文所使用之術語「藥物」係指具有生物活性且在投予有其需要之個體後提供所欲生理效應之化合物(例如活性醫藥成分)。

「細胞毒性」：如本文所使用之術語「細胞毒性」意指對細胞或試驗細胞群(例如癌細胞)的毒性。毒性效應可導致細胞死亡及/或溶解。在特定的事例中，毒性效應可為對細胞次致死性毀壞效應，例如減慢或遏止細胞生長。為了達成細胞毒性效應，藥物或前藥尤其可選自由下列者所組成之群組：DNA損害劑、微管破壞劑或細胞毒性蛋白質或多肽。

「PHF」係指聚(1-羥甲基伸乙基羥甲基-縮甲醛)。

如本文所使用之術語「聚合物單元」、「單體單元(monomeric unit)」、「單體」、「單體單元(monomer unit)」、「單元」全部皆指聚合物之可重複的結構單元。

如本文所使用之聚合物或聚合物載體/支架或聚合物共軛體之「分子量」或「MW」係指未經修飾之聚合物的重量平均分子量，除非另有其他指定。

如本文所使用之「給藥方案」或「劑量方案」係指所投予之劑的量(例如含有靶向NaPi2b之聚合物抗體-藥物共軛體的組成物)及投予頻率。給藥方案係以欲治療之疾病或病況為函數且因此可以改變。

如本文所使用之投予「頻率」係指在治療的連續投予之間的時間。例如，頻率可為數天、數週或數月。例如，頻率可為每週超過一次，例如每週兩次、每週三次、每週四次、每週五次、每週六次或每天。頻率亦可為一、二、三或四週。特別的頻率係以所治療之特別的疾病或病況為函數。頻率通常為每週超過一次且通常為每週兩次。

如本文所使用之「投予週期」係指投予重複連續投予之酶及/或第二劑的給藥方案之重複時程。例如，例示性投予週期為每週投予兩次經三週，隨後停止給藥一週的28天週期。較佳的投予週期為每21天(亦即3週)投予一次的21天週期或每28天(亦即4週)投予一次的28天週期。

如本文所使用，當述及以mg/kg之個體為基礎的劑量時，將平均人類個體視為具有約70 kg至75 kg質量(諸如70 kg)及1.73 m² 之體表面積(BSA)。

如本文所使用，以治療(諸如投予醫藥組成物或其他治療劑)改善特別的疾病或病症之症狀係指任何減輕(不論是否為永久或暫時、持續或短暫)病況的症狀或不良效應，諸如降低與投予靶向NaPi2b之聚合物抗體-藥物共軛體相關聯或投予時出現的不良效應。

如本文所使用，當述及以「體表面積」(BSA；m² )為基礎的劑量時，其為經測量或計算之人體的表面積。出於許多臨床的目的，BSA為比體重更好的代謝質量指標，因為其受異常脂肪質量的影響較小。已發表多種得到BSA之計算方法而無需不直接測量。在下列的公式中，BSA係以m² 計，W為以kg計的質量，且H為以cm計的高度。最廣泛使用Du Bois，Du Bois公式：BSA= 0.007184 x W^0.425 x H^0.725 。其他測定BSA之方法包括例如Mosteller、Haycock、Gehan和George、Boyd、Fujimoto、Takahira、Shuter和Aslani或Schlich公式。

如本文所使用之「治療(treating)」或「治療(treat)」係說明以對抗疾病、病況或病症為目的而對患者的管理及護理，且包括投予本發明之共軛體或其與免疫調節治療(例如免疫腫瘤劑，諸如免疫檢查點抑制劑)組合之醫藥組成物以緩解疾病、病況或病症之症狀或併發症，或去除疾病、病況或病症。

如本文所使用之「預防(prevention)」或「預防(prophylaxis)」係指降低發展出疾病或病況的風險，或降低或去除疾病、病況或病症之症狀或併發症的發作。

當術語「有效量」或「足夠量」係指活性劑時，則該術語係指引出所欲生物反應所必要的量。如本文所使用之「治療有效量」或「治療有效劑量」係指至少足以產生可檢測的治療效應之劑、化合物、材料或含有化合物之組成物的量或數量。效應可以本技術中已知的任何檢定法檢測。用於個體之精確的有效量係取決於個體體重、身型和健康；病況的本性和程度；及所選擇投予之治療劑而定。

「個體」包括哺乳動物。哺乳動物可為例如任何哺乳動物(例如人類)、靈長類動物、鳥、小鼠、大鼠、家禽、狗、貓、牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。哺乳動物較佳為人類。

如本文所使用之「單位劑型(unit dose form)」或「單位劑型(unit dosage form)」係指適合於人類及動物個體且個別包裝之物理離散單位，如本技術已知。

如本文所使用之單一劑量調配物係指作為單一劑量之調配物。

如本文所使用之「時序接近性(temporal proximity)」係指一種治療劑(例如本文所揭示的靶向NaPi2b之聚合物抗體-藥物共軛體)的投予係發生在另一治療劑(例如本文所揭示之免疫檢查點抑制劑)的投予前或後之時間段內，使得一種治療劑的治療效應與另一治療劑的治療效應重疊。在一些實施態樣中，一種治療劑的治療效應係與另一治療劑的治療效應完全重疊。在一些實施態樣中，「時序接近性」意指一種治療劑的投予係發生在另一治療劑的投予前或後之時間段內，使得一種治療劑與另一治療劑的治療效應之間有協同增效性。「時序接近性」可根據多種因素而改變，包括但不限於欲投予治療劑之個體的年齡、性別、體重、遺傳背景、醫療狀況、疾病史和治療史；欲治療或改善之疾病或病況；欲達到之治療成果；治療劑之劑量、給藥頻率和給藥持續期；治療劑之藥物動力學和藥效學；及治療劑通過投予之途徑。在一些實施態樣中，「時序接近性」意指在15分鐘內、在30分鐘內、在1小時內、在2小時內、在4小時內、在6小時內、在8小時內、在12小時內、在18小時內、在24小時內、在36小時內、在2天內、在3天內、在4天內、在5天內、在6天內、在1週內、在2週內、在3週內、在4週內、在6週內或在8週內。在一些實施態樣中，一種治療劑的多次投予可發生在時序上接近於另一治療劑的單次投予。在一些實施態樣中，時序接近性可在治療週期期間或給藥方案內改變。

如本文所使用之「套組」係指組分之組合，諸如本文之組成物以出於包括但不限於重構、活化及用於遞輸、投予、診斷和生物活性或性質之評定的器具/裝置之目的而與另一品項之組合。套組視需要地包括用法說明。

本發明意欲包括出現在本發明化合物之原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同的原子數但不同的質量數之原子。以一般實例方式且非限制性說明，氫之同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。

本發明意欲包括化合物的所有異構物，其係指且包括光學異構物和互變異構物，其中光學異構物包括鏡像異構物和非鏡像異構物、手性異構物和非手性異構物，且光學異構物包括經單離之光學異構物以及光學異構物之混合物，包括消旋性及非消旋性混合物；其中異構物可呈單離形式或與一或多種其他異構物之混合物。 其他的實施態樣

將本文所引用之所有公開案及專利文件併入本文以供參考，如同每一此等公開案或文件經具體地或個別地指示而併入本文以供參考。公開案及專利文件的引用不意欲為承認任一者為有關的先前技術，亦不構成對彼等內容或日期的任何承認。現已以書寫說明方式說明本發明，那些熟習本技術領域者應認可本發明可以各種實施態樣實施且前述說明及下文實施例係以例證及不限制隨後的申請專利範圍為目的。 實施例

下列的實施例為例證而不意欲為限制，且熟習本技術領域者可輕易地理解可使用其他的試劑或方法。 縮寫字

下列的縮寫字係用於隨後的反應流程和合成實施例。此名單不代表在申請案中所使用之縮寫字的所有納入名單，因為那些熟習有機合成技術領域者可輕易地理解額外標準的縮寫字亦可用於合成流程和實施例中。

AF-HPA	奧瑞他汀F-羥丙基醯胺
BSA	體表面積
CR	完全反應
DCR	疾病控制率
DES	劑量遞增
DLT	劑量限制性毒性
EXP	組隊擴增
IHC	免疫組織化學
IV	靜脈內
MTD	最大耐受劑量
NSCLC	非小細胞肺癌
ORR	客觀反應率
PBS	磷酸鹽緩衝鹽水
PE	身體檢查
PHF	聚(1-羥甲基伸乙基羥甲基縮甲醛)
PR	部分反應
RP2D	第2期建議劑量
SD	穩定的疾病
SRC	安全審查委員會
SRM	安全審查會議
TRAE	治療相關性不良事件

通用資訊

XMT-1536係如美國申請案第2017/0266311號所述方式製備。

AF-HPA係如美國專利第8808679(B2)號所述方式製備。

CDR係以Kabat編號格式鑑定。 實施例1：XMT-1536之安全性及耐受性評定 研究設計

本文呈示之之研究為每三週或四週經靜脈內輸液投予一次的XMT-1536之開放標記、多中心Ib期研究。研究的劑量遞增(DES)部分係在患有若干有可能表現NaPi2b之腫瘤類型的患者中建立XMT-1536之最大耐受劑量(MTD)或第2期建議劑量(RP2D)，集中於患有鉑藥物抗性卵巢癌和非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)之患者。MTD經定義為不引起以規劃明確的劑量限制性毒性準則限定之不可接受的毒性之XMT-1536的最高劑量。RP2D可能不同於MTD且可能基於RECIST 1.1而考慮XMT-1536之耐受性、藥物動力學和藥效學量測及效力。在第1週期後，假如研究員認為對藥物良好耐受且患者持續獲得臨床效益，則患者可持續接受XMT-1536，直到疾病進展。研究之DES階段係利用加速性滴定設計。治療的第一個3週週期構成劑量限制性毒性(DLT)評估期。關於前兩個劑量水平，最少1位患者以各劑量水平治療。若此患者經歷等級2或更高等級的治療後出現不良事件，則令額外2位患者加入在此劑量水平下且研究後續遵照3+3設計，如下文所述。若此患者在DLT評估期未經歷等級2或更高等級的治療相關事件或DLT且安全審查委員會(SRC)同意此為合理的良好耐受劑量，則開始入選在下一劑量水平下。以劑量水平3開始，研究將遵照標準的3+3設計，最初令3位患者入選在各劑量水平下。若3位患者在評估期期間都未經歷DLT且SRC同意此為合理的良好耐受劑量，則令3位患者入選在下一劑量水平下。然而，若發生1個DLT，則令另外3位患者入選在相同的劑量水平下。具有2或更多個DLT的任何劑量水平被認為超過MTD，且後續的患者將入選在較低的劑量水平下。在第一週期後，若研究員認為對藥物良好耐受且患者持續獲得臨床效益，則患者可持續接受XMT-1536，直到疾病進展。

在完成DES後，對三組患者組隊開放研究之EXP階段。組隊1容納患有鉑藥物抗性卵巢癌之患者。組隊2容納患有非鱗狀NSCLC之患者。組隊3容納患有乳突狀甲狀腺癌、子宮內膜癌、乳突狀腎細胞癌或唾液腺管道癌之患者。

在2018年八月的規劃修訂之後，各週期為4週(28天)劑量週期。治療的前兩個4週週期(56天)構成劑量限制性毒性(DLT)評估期。以此修訂開始，至多10位患者入選在以20.0 mg/m² 進行評估的新4週週期劑量方案。若該劑量經SRC批准，則後續的劑量組將遵照修改之3+3設計。最初入選3位患者，且若出現毒性問題，則SRC將審查所有的相關數據且可能決定加入更多的患者以全面評估討論中的劑量及/或更低的劑量。若對劑量良好耐受且3位患者來到第2週期結束而沒有DLT，則SRC可能批准此劑量且開放下一劑量。DLT之觀察期為介於第1天至第2週期結束之間的56天，其包括接受第3週期劑量前的前劑量評定。在至少6位以各劑量水平給藥的患者完成第2週期，28天評估後不遲於5天進行之SRM前，最多10位患者入選在每一劑量水平下。令所有先前已給藥的患者之有效數據計入各應用的劑量遞增SRM之數據審查。在6或更少位治療過的患者中出現2或更多個DLT的任何劑量水平被認為超過MTD，且後續的患者將入選在較低的劑量水平下。在第二週期後，若研究員認為對藥物良好耐受且患者持續獲得臨床效益，則患者可持續接受XMT-1536，直到疾病進展。在完成DES後，開放研究之EXP階段。

所有的不良事件係根據國家癌症研究所(NCI)常用術語準則版本(CTCAE v4.03)分級。DLT之觀察期為介於第1天至第2週期結束之間的56天，其包括接受第3週期劑量前的前劑量評定。一般而言，不良事件等級≥3為對下列準則進行修改的DLT：嗜中性球減少症血液毒性、胃腸毒性、肝毒性和電解質不平衡。延遲第3週期的啟動超過2週、住院以治療與輸液相關反應及任何促使在第3週期中修改欲投予之劑量的毒性之XMT-1536相關毒性亦為DLT。進行血液取樣以測定XMT-1536之血漿PK參數、其釋放產物奧瑞他汀F-HPA及選擇的代謝物。進行抗藥物抗體(ADA)的測試及中和抗體(nAb)。腫瘤反應係在第2週期及隨後每2個週期結束時使用實體腫瘤的反應評估準則(RECIST)版本1.1進行研究員評定。 研究訪視

將進行研究訪視。假如週期結束的安全性評定結果係在下一週期的啟動給藥前獲得且審查，則當前週期的最後一天可與整個研究的下一週期開始為同一天。研究員可以患者的醫療需求為基礎在訪視時程中安排住宿。在執行任何調整前，與醫療監護員討論可能的時程變更，除非為緊急需要。研究員在啟動XMT-1536劑量前先評估每位患者，如評定時程中所述。完整的身體檢查(PE)係由檢查頭/耳/眼/鼻/喉嚨(HEENT)、可觸摸的腫瘤、神經和肌肉系統、肺和心血管系統、腹部及下肢所組成。簡要的身體檢查係由檢查：HEENT、肺和心血管系統所組成。在每次訪視時評估患者的情況或新的及/或惡化的毒性。所有的不良事件係根據國家癌症研究所(NCI)常用術語準則版本(CTCAE v4.03)分級。 個體數目

欲入選DES之患者的確切數目無法預期得知且取決於何時達到MTD或RP2D而定。以臨床前動物研究為基礎，合理地預計以21至40位之範圍內的患者以DES給藥。研究之EXP階段計劃在3個疾病組隊中分別治療至多30位患者。給定中輟率，合理地預計以90至105位之範圍內的患者以EXP給藥。 資格

入選成研究候選人的患者係由研究員評估資格，以確保符合納入及排除準則且患者有資格參與。 表1. DES及EXP之納入準則

編號	資格準則
1	女性和男性，年齡≥18歲。
2	ECOG性能狀態0或1。
3	依照RECIST，版1.1的可量測疾病。
4	先前治療或外科手術的所有急性毒性效應消退至等級≤1(除了脫毛以外)。
5	心臟的左心室射出率(LVEF)≥50%或以Echo或MUGA掃描得出機構的正常下限。
6	如以下準則定義之適當的器官功能：絕對嗜中性白血球數(ANC)≥1500個細胞/mm3 ，血小板數≥100,000個細胞/mm3 ，血紅素≥9 g/dL，INR，活化之部分凝血酶時間(aPTT)和凝血酶原時間(PT)全部皆在機構的正常上限內(ULN)，血清肌酸酐≤1.5 mg/dL或計算之肌酸酐廓清率≥60 mL/min1 ，總膽紅素≤ULN，天冬胺酸轉胺酶(AST或SGOT)及丙胺酸轉胺酶(ALT或SGPT)≤1.5倍機構的正常上限(ULN)。白蛋白≥3.0 g/dL。1 以克羅夫特及高爾特(Cockroft and Gault)方法計算。肌酸酐廓清率(mL/min)=(140-年齡)x體重(kg)/72x(以mg/dL計之血清肌酸酐)=mL/min (關於女性，以結果乘以0.85)。
7	腫瘤組織塊(強烈推薦)或新鮮切片之組織切片(參閱實驗手冊)於NaPi2b測試和實驗室評定的經確認之可用性(在第1週期，第1天前)。組織試樣必須在研究藥物的第一劑量後45天內提交。
8	對於具有生育能力之婦女和有生育能力的伴侶之男性，患者及/或伴侶同意使用高效形式的激素避孕藥或兩種有效形式的非激素避孕藥，且在研究治療期間及在研究治療的最後劑量後至少6個月持續使用避孕藥。伴侶懷孕的男性患者應在懷孕期間使用保險套。
9	能夠簽署知情同意書。

不可使用在初始給藥前的預防性輸血(或血液成分)來符合入選準則。允許輸血(或血液成分)以控制治療突發性貧血或其他血細胞減少症且應記錄為伴隨用藥。在任何週期中投予XMT-1536前不可使用生長因子預防劑。 表2：DES之疾病特定納入準則

編號	資格準則
1	以標準治療失敗或沒有標準治療選擇的不可治癒、局部晚期或轉移性疾病的經組織學或細胞學確認之下列類型的實體腫瘤：鉑藥物抗性卵巢癌(包括上皮卵巢癌，諸如高級別漿液性卵巢癌、輸卵管和原發性腹膜癌)、非鱗狀NSCLC、乳突狀甲狀腺癌、子宮內膜癌(排除癌肉瘤和基質瘤)、乳突狀腎細胞癌、唾液腺管道癌。

表3：擴增階段(EXP)之疾病特定納入準則

編號	資格準則
組隊1：鉑藥物抗性卵巢癌
1	高級別漿液性卵巢、上皮卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌之組織學診斷，排除黏液性亞型。
2	鉑藥物抗性，經定義為完成含鉑之化學療法方案6個月內之疾病進展。
3	不超過3線先前治療
組隊2：非鱗狀NSCLC
1	非鱗狀NSCLC之腺癌組織學診斷
2	以鉑系(順鉑或卡鉑)方案及PD-1或PD-L1單株抗體之先前治療(組合或連續)。
3	已知具有經認可治療之致癌突變(例如ALK移位、EGFR 突變)的患者必須證明對其突變之核准治療具有不耐受性或疾病進展。患者必須接受鉑系方案之先前治療，但不需要以PD-1或PD-L1單株抗體之先前治療。
4	未以細胞毒性劑或免疫療法之先前治療。
組隊3：額外的適應症
1	關於乳突狀甲狀腺癌患者，需要符合下列者：(a)進行性、放射性碘難治性、局部區域復發性或轉移性疾病，及(b)對先前激酶抑制劑治療(例如蘭瓦替尼(lenvatinib)、索拉非尼(sorafenib))具有抗性或不耐受性。被認為不適合於激酶抑制劑治療之患者可經醫療監護者核准而入選。
2	關於子宮內膜癌患者，需要符合下列者：(a)需要上皮子宮內膜癌之診斷。排除基質瘤和癌肉瘤(惡性彌勒氏(Mullerian)混合腫瘤)，及(b)患者必須接受至少一種用於子宮內膜癌之卡鉑/太平洋紫杉醇或類似方案的先前化學療法方案。若適當時，患者應接受用於子宮內膜癌之先前激素治療，例如用於低級別、激素受體-陽性子宮內膜腺癌。
3	關於乳突狀腎細胞癌患者，需要符合下列者：(a)證明具有顯著的乳突狀生長模式之腎細胞癌的局部確認，及(b)在標準的全身性治療後進展。
4	關於唾液腺管道癌患者，需要符合下列者：(a)唾液腺管道癌之組織學診斷(排除唾液腺癌之其他亞型)，及(b)以研究員評定在標準的全身性治療後進展或缺乏可用的有效治療。

表4：劑量遞增及擴增之排除準則

編號	資格準則
劑量遞增及擴增之排除準則
1	開始研究治療的28天內進行大手術；或在開始研究治療前28天或5個半衰期的先前治療(小分子靶向治療為14天或5個半衰期)二者以較短者之內的系統性抗癌治療；或具有未解決的毒性或在潛在毒性的時間窗內之近期放射療法(建議與醫療監護者協商)。
2	腦轉移：未經治療、進行性或需要任何類型的主要治療，例如全腦放射治療、輔助化學療法、伽瑪刀(gamma knife)以控制在初次研究治療30天內來自腦轉移的症狀，或任何腦膜轉移病史。
3	以HIV、B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎病毒(HCV)之當前已知的活動性感染。另外，在篩選HBV和HCV期間需要陰性血清學檢查： a. HBV：患者的B型肝炎表面抗原(HBsAg)和B型肝炎核抗體(抗HBc)必須呈陰性。具有先前HBV感染(陽性抗HBc和陰性HBsAg)證據之患者的HBV DNA必須呈陰性視為有資格的。 b. HCV：患者的HCV抗體必須呈陰性，或若HCV抗體呈陽性，則患者必須進行HCV RNA之陰性PCR試驗。
4	當前嚴重、不受控制的全身性疾病(例如臨床上顯著的心血管、肺或代謝性疾病)或間發疾病，可能干擾按規劃的評估。
5	肝硬化、肝纖維化、靜脈曲張或其他臨床上顯著的肝病病史。具有慢性肝疾病(例如脂肪肝)病史的患者可能需要纖維掃描測試。每天固定的酒精攝入量超過一杯的婦女或今日超過兩杯的男性患者不符合資格，且不應鼓勵在試驗參與期間飲酒。
6	患者在投予XMT-1536的同時或在XMT-1536的最後劑量後21天內不可接受與肝毒性相關聯的藥物。患者可在限制的時間內接受乙醯胺基酚(acetaminophen)/撲熱息痛(paracetamol)，但每日總劑量以每天≤2 g。鼓勵使用NSAID或類固醇治療發燒。
7	由於晚期惡性腫瘤併發症而在休息時嚴重的呼吸困難或需要補充氧氣治療。
8	當前活動性肺炎或間質性肺疾病。
9	懷孕或哺乳婦女。
10	有可能需要全身性抗癌治療的繼發性惡性腫瘤之診斷 。
11	活動性角膜病或結膜病或在入選前12個月內的角膜病或結膜病病史。
12	使用強效CYP450抑制劑。
擴增之排除準則
10	使用強效CYP450抑制劑。

與肝毒性相關聯的藥物使用

不應於研究參與期間使用那些最有可能也許引起藥物誘發肝損傷(DILI)之藥物的FDA分類藥物。使用撲熱息痛(乙醯胺基酚)的例外說明於排除準則6中。若在研究期間必須使用FDA名單上的藥物以給予適當的醫療照護且沒有可用的替代物，則醫療監護員必須討論此情況。 個體退出標準

患者可在任何時間自由退出研究。

若可能，想要提早終止研究參與的患者係出於安全監測的目的被要求在給藥後經過至少30天持續的一般醫療追蹤。進入安寧療護優先此要求。遵照用於治療訪視結束所述之程序。

在所有的例子中，退出的原因必須記錄在eCRF中。若最初不知道原因，則應追蹤患者以建立原因是否為不良事件。若是，則此事件被記錄為研究終止的原因。 劑量及投予

XMT-1536係呈無色至黃色或棕色液體提供在5 mL圓形燧石玻璃管小瓶中，該小瓶具有以20mm綠色鋁翻轉蓋覆蓋阻隔膜之灰色氯丁基橡膠塞。各單次使用小瓶含有10 mg/mL濃度及4.0至6.0之pH的2.5 mL XMT-1536抗體藥物共軛體。

小瓶必須儲存在-20°C(±5°C)之安全、溫度控制的冷凍器中。XMT-1536小瓶係使用控制研究物質之機構的標準藥學程序編制及控制。分配之CRA係在定期的現場訪視期間審查儲存條件及該等條件的維護。

在製備患者的劑量前，容許各XMT-1536單獨小瓶在室溫下經至多60 min解凍。在使用前檢查解凍之小瓶：液體應為透明至黃色至棕色，基本上沒有可見的顆粒。勿將小瓶搖動或置於直射陽光下。一經準備好輸液劑量，可使其在投予前保留在室溫下、典型的室內照明條件下最多4小時。

XMT-1536係根據體表面積(BSA)投予。經BSA調整之劑量係遵照各機構的標準慣例來計算。當可能時，使用莫斯特勒(Mosteller)公式。起始劑量係於第一劑量的14天內收集(可於第一劑量的當天收集)之身高和體重為基礎來計算。以後續的體重測量為基礎之劑量調整係依照各機構的標準慣例來進行。若沒有標準慣例，則在第2週期及隨後每2個週期給藥前獲得額外的體重量度且確認或更改BSA。

各劑量係準備在100 mL，0.9%之NS PVC輸液袋中。劑量準備係根據研究現場的程序執行。詳細的用法說明參考藥學手冊。劑量準備記載在每位患者的研究參與記錄中且遵照所有的機構慣例，包括質量保證檢查。

在研究之劑量遞增部分中的計劃起始劑量為3 mg/m² 之XMT-1536 ADC。劑量遞增流程顯示於以下表5中。截至2018年八月，DL 5(30 mg/m² )已由SRC批准。然而，若發現此劑量為可耐受的，則SRC決定以新出現的安全性數據為基礎延長DLT觀察期至兩個四週的週期(56天)、修訂納入和排除準則且加入額外的患者在DL 4(20 mg/m² )下，目的為依照規劃指導重啟劑量遞增。SRC可決定：(1)以證明藥物耐受性的數據為基礎遞增劑量至下一計劃水平或少於計劃的增加量之較高的劑量水平。(2)多加入至多3位患者至當前的劑量水平用於額外評估。(3)遞減至較低的劑量水平用於進一步評估；可以患者的安全性數據為基礎選擇先前約定的劑量水平或新的較低劑量水平。(4)已到達MTD且不發生進一步的劑量遞增。在開啟研究的擴增期前，至少6位患者以MTD或RP2D治療。SRC可取決於給出之劑量水平的耐受性及在審查任何或所有劑量水平之所有相關患者的數據後決定以比表5所示之更少的漸增量遞增。 表5. 劑量遞增水平

劑量遞增	起始	100%	100%	67%	50%	20%	20%
劑量水平(DL)	1	2	3	4 4A	5 5A	6 6A	7A
初始的 患者數目	1	1	3	3	3	3	3
計劃劑量，mg/m2	3	6	12	20	30	40(DL 6) 36(DL 6A)	43

經BSA調整之劑量係遵照各機構的標準慣例來計算。當可能時，使用莫斯特勒公式。起始劑量係於第一劑量的14天內收集且可於第一劑量的當天收集之身高和體重為基礎來計算。以後續的體重測量為基礎之劑量調整係依照各機構的標準慣例來進行。若沒有標準慣例，則在第2週期及隨後每2個週期給藥前獲得額外的體重量度且確認或更改BSA。

習知的支持性照護用藥可用於治療與劑量相關聯的併發急性病況，例如過敏性反應、嘔吐、腹瀉和發燒。不建議在任何患者的第一劑量前進行輸注反應或過敏性的預防性治療，但是若該等反應係在第一劑量後發生，則可在第二劑量及/或後續劑量前投予預防性治療。以止吐藥和退熱藥治療可為輸液後幾天內必要的治療，若患者的病史顯示為必要時，則可在第一劑量前使用。在特定的情況下允許在第1週期後調整劑量。

每位患者的初始劑量係在90 min內投予。若未發生輸液相關性反應(IRR)，則所有的後續劑量係在研究員酌情於30至90分鐘內投予。IRR之治療應根據機構標準或研究指導。

患者一經完成第1週期(DLT評估期)，若患者經歷毒性，但是研究員認為患者會自XMT-1536的進一步治療獲益，則可進行劑量調整。 連續給藥的準則

在第2週期及以後，研究員或設計員應在繼續進行研究藥物投予前審查週期結束/前劑量的臨床和實驗室發現。所有的肝酶應在繼續進行前恢復至等級1或更低或恢復至患者基線。實驗室數據(特別為肝試驗)應與患者基線相比，且應考慮延遲給藥(例如1週)以容許肝功能更完全恢復或容許其他AE消退，例如噁心、嘔吐、厭食或疲勞。 減少同一患者(Intrapatient)的劑量

患者一經完成第1週期，若患者經歷毒性，但是研究員認為患者會自XMT-1536的進一步治療獲益，則可進行劑量調整。僅在觀察到的毒性在毒性開始後21天或28天內消退至Gr≤1或基線及在研究員與醫療監護員討論後酌情下才可開始以減少的劑量治療(表6)。

第一次減少的劑量為比觀察到毒性的劑量水平低一個劑量。

第二次減少為比觀察到毒性的原始劑量低兩個劑量。

若需要第三次減少劑量，則使患者停止。 表6.在完成第1週期後減少劑量

減少劑量	劑量1
1st	比原始劑量低一個劑量水平
2nd	比原始劑量低兩個劑量水平
3rd	患者停止

¹ 減少的劑量不可低於3 mg/m² (DL 1)

在第2週期或後續週期中，在情況後21天內未消退至等級≤2級的末梢運動或感覺神經病變等級≥3需要減少劑量或終止治療。通常在進行任何劑量調整前應致電醫療監護員討論。

在第2週期及以後，研究員或設計員應在繼續進行研究藥物投予前審查週期結束/前劑量的臨床和實驗室發現。所有的肝酶應在繼續進行前恢復至等級1或更低或恢復至患者基線。實驗室數據(特別為肝試驗)應與患者基線相比，且應考慮延遲給藥(例如1週)以容許肝功能更完全恢復或容許其他AE消退，例如噁心、嘔吐、厭食或疲勞。 由於肝毒性而於DES和EXP中減少劑量

在DES和EXP二者中經歷等級≥3的肝轉胺酶或ALP含量之患者將返回辦公室，在初始等級值≥3的48至72小時內進行重新測試且至少每週監測，直至含量返回等級≤1或達到患者基線。若患者居住在與研究設施距離很遠的地方，使得很難返回，則可安排於當地抽血，以結果和局部正常範圍返回給研究員進行監測。

經歷肝轉胺酶或ALP增加至等級≥3且需要超過72小時恢復至等級≤2(或基線)之患者可在下一週期，但是以較低的下一劑量持續給藥。

若患者在先前減少一個劑量後又經歷第二次肝轉胺酶或ALP增加至等級≥3，其需要超過72小時恢復至等級≤2(或基線)，則他或她可在下一週期，但是以比發生第二次升高時之劑量低的下一劑量持續給藥。

若患者在先前減少兩個劑量後又經歷第三次肝轉胺酶或ALP升高至等級≥3，其需要超過72小時恢復至等級≤2(或基線)，則他或她將停止研究且至少每週監測，直至該等含量返回等級≤1(或基線)。

若需要少於72小時恢復至等級≤2(或基線)，則XMT-1536劑量不因肝轉胺酶或ALP增加至等級≥3而修改。

任何經歷Gr 4肝轉胺酶或ALP之患者將停止研究且不接受劑量減少。至少每週監測Gr 4毒性，直至返回Gr≤1或基線。

無論是否達到劑量減少的閾值，任何增加超過等級1的肝轉胺酶或ALP必須在下一研究藥物劑量前返回等級≤1或基線。 治療持續期

治療將無限期持續，除非發生下列中之一者：疾病進展、阻止進一步投予治療的間發疾病、不可接受的不良事件或懷孕、患者不遵守規劃，患者退出同意參與研究及/或總體或特定的患者病況變化使得患者在研究員的判斷下不可接受進一步的治療。

然而，如果發生疾病進展，但研究員意識到患者有可能自持續暴露於XMT-1536而獲益，則研究員在與醫療監護員討論後可選擇持續給藥。 主要目標

劑量遞增(DES)研究的主要目標為測定每三週或每四週經靜脈內投予一次XMT-1536之最大耐受劑量(MTD)及第2期建議劑量(RP2D)且評定XMT-1536之安全性及耐受性。

擴增研究的主要目標為進一步評定以DES鑑定之MTD/RP2D投予的XMT-1536之安全性及耐受性、評定XMT-1536之初步抗贅瘤活性。 次要目標

劑量遞增(DES)研究的次要目標為評定XMT-1536之初步抗贅瘤活性。

DES和擴增研究的次要目標為評定XMT-1536之藥物動力學(PK)、其釋放產物和選擇的代謝物、評定抗藥物抗體對XMT-1536之發展及評定對XMT-1536之NaPi2b的腫瘤表現與客觀腫瘤反應的關聯。

DES和擴增研究的探索目標為回顧性評估客觀反應與除了NaPi2b以外的基因之腫瘤表現或其他腫瘤分子特徵的關聯。 測量效力

在研究的兩個階段中，以電腦化斷層(CT)掃描及RECIST 1.1版準則之評定係在第2週期結束及隨後每一偶數週期結束時執行。患者對任何週期中的不良事件、伴隨用藥的使用及輸液反應情況進行連續評估。評估XMT-1536之藥物動力學輪廓和選擇的釋放產物/代謝物及抗藥物抗體之發展。使用RECIST 1.1版測量腫瘤反應。測量各組隊之客觀反應率(ORR–完全反應率[CR]和部分反應率[PR])及疾病控制率(DCR–CR率、PR率和穩定的疾病[SD])。評估反應持續期、無進展存活期(PFS)及整體存活期(OS)。

效力之主要分析係使用DES和EXP二者的數據執行。ORR之主要指標為由研究員的放射性審查得出的ORR，且經定義為達成依照RECIST 1.1確認的PR或CR之患者比例。次要指標為DCR，其經定義為依照RECIST 1.1在任何持續期達成完全反應、部分反應及/或穩定的疾病之患者比例。總結達成反應或臨床效益之患者數目及百分比，且提供準確的95%之信賴區間(CI)。

在任何可能的情況下根據標準的反應準則報告包括反應持續期(DOR)、無進展存活期(PFS)及整體存活期(OS)之其他效力指標的分析。該等統計報告具有95%之CI的中位數和四分位數之卡普蘭-邁爾(Kaplan-Meier)評估值。

效力指標係使用各癌類型組隊之效力分析集及效力可評估分析集二者分析。 藥物動力學分析

XMT-1536之活性成分、其釋放產物和選擇的代謝物之PK輪廓係使用標準的PK軟體(例如Phoenix WinNonlin)之非分室分析對每位患者測定。每位患者的PK參數包括最大觀察濃度的時間(t_max )、最大濃度(C_max )及在最後可測量濃度之濃度曲線下的面積(AUC_0-last )。在鑑定末端消除期時，亦測定額外的參數，諸如消除半衰期、廓清率和分布體積。

以PK分析計劃提供丟失濃度(missing concentration)和協變量數據、低於定量限度之離群值和數值、以及劑量反應與PK參數反應關係之建模細節的處置。 統計分析

編寫統計分析計劃(SAP)，且該計劃含有三個部分：(1)來自DES，(2)來自EXP，及(3)來自DES與EXP之組合數據的數據分析。此SAP係提出在臨床數據庫中記錄的數據以及實驗室數據和其他數據之分析。各部分係在完成該部分的入選前及鎖定特定的研究階段(亦即DES或EXP)之數據庫前完成。在DES和EXP結束後選擇之表格、列表或圖形(統稱為TLF)係以審核目的產生，且在SAP中指出，但不為該等中間報告值準備分析報告。創建一份最終分析報告，且其包括在最終臨床研究中。最終的TLF和臨床研究報告係在已鎖定來自兩期之數據後準備。在已完成該部分的入選後，對該部分的SAP進行的任何改變與研究員共享。來自計劃分析的任何偏差說明於最終的研究報告中。

將臨床數據傳送給PK供應商以支持PK分析。準備提出XMT-1536、其釋放產物和代謝物之PK輪廓的單獨分析計劃。

在開始EXP給藥前，最低程度應以SRC適當地總結及審查來自DES之數據。以DES數據的審查為基礎，規劃修訂可在啟動EXP階段前創建且提交以供核准。統計分析係由Novella Clinical使用SAS 9.3版或更高版本進行。

包括基線特徵的連續變量係以報告觀察次數、平均值、標準偏差、中位數、最小值和最大值總結。分類/離散變量係使用頻率表總結，該表顯示患者在分類內的數目及百分比。時間對事件數據係使用卡普蘭-邁爾方法總結。

除非另有其他指示，否則總結的統計僅以所觀察的數據報告。不估算丟失的數據。若基線值丟失，則不計算自基線起的變化。基線經定義為第1週期，第1天的第一次投予研究藥物前的最後可用的觀察值。丟失數據的處置係於SAP連同用於報告終點之方法中指定。 結果

截至2019年二月，20位患者已於21天週期跨越6個劑量水平(3 mg/m² 至40 mg/m² )給藥及16位患者於28天週期跨越2個劑量水平(20 mg/m² 至30 mg/m² )給藥。在20患者中之13位完成21天DLT評估期。在16患者中之16位完成28天評估期。在21天週期以40 mg/m² 給藥之患者中發生一件歸因於研究藥物的DLT及在28天週期以30 mg/m² 給藥之患者中發生一件歸因於研究藥物的DLT。發生兩件與研究藥物有關的SAE：在DL 4，2 mg/m² ，21天週期的鬱血性心臟衰竭及在DL 5，30 mg/m² ，21天週期的發熱。治療相關性不良事件(TRAE)為等級1或2；迄今最常見的TRAE為貧血、關節痛、疲勞、嘔吐、厭食、AST增加、腹瀉、呼吸困難(不相關或不太可能相關)、低白蛋白血症(不相關或不太可能相關)、缺氧(不相關)、頭痛、噁心、蛋白尿和嘔吐。10位患者已於治療後再分期掃描，以9位患者的穩定疾病(SD)為最佳反應。

截至2019年八月，51位患者已跨越9個劑量水平(21天方案以3 mg/m² 至40 mg/m² (n=20)及28天方案以20 mg/m² 至36 mg/m² (n=31)給藥)。在28天週期以30 mg/m² 給藥之一位患者中發生一件DLT及在28天週期以36 mg/m² 給藥之一位患者中發生一件DLT。二者皆被認為與XMT-1536有關。

表7給出以21天週期跨越6個劑量水平(2至40 mg/m² )及28天週期跨越2個劑量水平(20至30 mg/m² )入選之患者的特徵。 表7

劑量 水平	劑量(mg/m2 )	週期 持續 期(天)	腫瘤類型 N	年齡範圍 Y/o	研究 持續期 最短/最長
1	3	21	N=1 卵巢	55	4個週期
2	6	21	N=1 卵巢	54	2個週期
3	12	21	N=7 卵巢-1 NSCLC-2 子宮內膜-3 乳突狀腎-1	39至67 平均=54 中位數=70	1至4個 週期
4	20	21	N=6 卵巢-2 NSCLC-1 子宮內膜-1 輸卵管-1 唾液腺管道-1	58至94 平均=72 中位數=70	1至10 個週期
5	30	21	N=4 卵巢-3 NSCLC-1	63至68 平均=66 中位數=66	1至4個 週期
6	40	21	N=1 卵巢 完成入選	54	1個週期
4A	20	28	N=8 卵巢 N=1乳突狀腎	47-74 平均=62 中位數=63	1至6個 週期
5A	30	28	N=7	51-76 平均=68 中位數=71	2至3個 週期

規劃係於2018年八月修訂。21天週期延長至28天且延長DLT評估之觀察期以包括兩個28天週期。此為安全審查委員會評估患者對XMT-1536的反應且決定劑量遞增是否應發生後的時期。表8為截至2019年二月對患者給藥的總結。 表8

劑量水平(DL)	給藥方案	患者 數目
DL 1，3 mg/m2	21天週期，DLT 觀察期第1週期	1
DL 2，6 mg/m2	21天週期，DLT 觀察期第1週期	1
DL 3，12 mg/m2	21天週期，DLT 觀察期第1週期	7
DL 4，20 mg/m2	21天週期，DLT 觀察期第1週期	6
DL 5，30 mg/m2	21天週期，DLT 觀察期第1週期	4
DL 6，40 mg/m2	21天週期，DLT 觀察期第1週期	1
DL 4A，20 mg/m2	28天週期，DLT 觀察期第2週期	9
DL 5A，30 mg/m2	28天週期，DLT 觀察期第2週期	7

圖1為「泳道圖」，其總結通過DL6，21天週期的20位患者(n=19)及以28天週期給藥的4位患者(n=4)之研究時間的細節。該圖係以y軸上按劑量水平和腫瘤類型之患者相對於x軸上的研究藥物時間來繪製。x軸編排週時間間隔。在較低的劑量下，大多數患者係因為進行性疾病而退出研究，但是大多數患者在DL4開始具有穩定的疾病。

圖2為「瀑布圖」，其顯示以RECIST準則對以21天週期給藥且迄今已進行至少一次掃描之患者的最好反應。y軸顯示腫瘤大小的變化百分比。x軸編排劑量水平的反應。儘管各劑量的患者數目很少，但似乎有劑量反應。兩位進行中的患者在DL 5開始幾乎達到部分緩解(經定義為自基線起減少超過或等於30%之腫瘤大小)。

圖3顯示11位患者之整體的最好反應，以及以21天週期給藥之卵巢癌患者的H分數和CA-125水平。

圖4為「瀑布圖」，其顯示以RECIST準則對以21天週期和28天週期給藥且迄今已進行至少一次掃描之患者的最好反應。y軸顯示腫瘤大小的變化百分比。x軸編排劑量水平的反應。儘管各劑量的患者數目很少，但似乎有劑量反應。兩位患者在DL 5開始幾乎達到部分緩解(經定義為自基線起減少超過或等於30%之腫瘤大小)。一位患者在DL 4A達到部分緩解。

圖5為「泳道圖」，其總結通過DL6，21天週期的患者(n=20)及以28天週期給藥之DL 4A和DL 5A患者(n=16)之研究時間的細節。該圖係以y軸上按劑量水平和腫瘤類型之患者相對於x軸上的研究藥物時間來繪製。x軸編排週時間間隔。在較低的劑量下，大多數患者係因為進行性疾病而退出研究，但是大多數患者在DL4開始具有穩定的疾病。

截至2019年5月10日，37位患者已於21天週期跨越6個劑量水平(3 mg/m² 至40 mg/m² )給藥及17位患者於28天週期跨越2個劑量水平(20 mg/m² 至30 mg/m² )給藥。表9總結患者特徵。治療有良好的耐受性，報告大多數的不良事件為等級1或2且沒有等級4或5 TRAE。觀察到時常與微管靶向劑或ADC相關聯的低毒性率，諸如嗜中性球減少症、眼毒性或末梢神經病變。

表10總結在≥10%之患者中的TRAE。報告13位患者(33%)嚴重的不良事件(SAE)。兩種可能與治療相關的SAE為在DL5(30 mg/m² )的等級2之發熱及在DL4(20 mg/m² )的等級3之鬱血性心臟衰。與治療不相關或不太可能相關的17個SAE發生在11位患者中：腸/小腸阻塞(3)、疾病進展(2)、缺氧(2)、胸腔積液(2)、腹痛、急性失血性貧血、蜂窩組織炎葡萄球菌、腦血管意外、出血性貧血、惡性腹水、心包積液、硬腦膜下血腫和陰道出血。報告兩個在DL5A(30 mg/m² )和DL6(40 mg/m² )的劑量限制毒性。在DL5A下，在第1週期第8天升高等級3之AST，且在7天內返回等級2及在13天內返回等級1。AST升高伴隨著等級1之鹼性磷酸酶升高，但沒有ALT或膽紅素升高的報告。在DL6下，在第1週期第8天升高等級3之AST，且在21天內返回等級1。AST升高伴隨著等級2之ALT升高(其在8天內消退至等級1)及等級1之鹼性磷酸酶升高，但沒有膽紅素升高的報告。 表9

患者特徵(N=37)
年齡(歲)	中位數(範圍)	64(39-93)
性別–N(%)	女性 男性	32(86) 5(14)
ECOG性能 狀態–N(%)	0 1	11(30) 26(70)
腫瘤類型–N(%)	卵巢、輸卵管或原發性腹膜 NSCLC 子宮內膜 乳突狀腎 唾液腺管道	22(59) 4(11) 8(22) 2(5) 1(3)
轉移性疾病之 先前治療線	中位數(範圍)	4(1-13)
先前治療線， 僅卵巢癌(N=22)	中位數(範圍)	5(1-11)

表10

較佳的項目	等級1	等級2	等級3	總計
噁心	12(32)	2(5)	0	14(38)
疲勞	4(11)	7(19)	0	11(30)
頭痛	5(14)	5(14)	0	10(27)
增加的天冬胺酸轉胺酶(AST)	3(8)	2(5)	4(11)	9(24)
降低食慾	1(3)	6(16)	0	7(19)
增加的血液 鹼性磷酸酶	6(16)	0	0	6(16)
嘔吐	4(11)	1(3)	0	5(14)
增加的γ-麩胺醯轉化酶(GGT)	3(8)	1(3)	0	4(11)
肌痛	3(8)	1(3)	0	4(11)
發熱	3(8)	1(3)	0	4(10)

分析物(總抗體、共軛藥物(AF-HPA)、游離藥物(AF-HPA)和藥物代謝物奧瑞他汀F(AF))之血漿PK輪廓係在來自30位患者的血液樣品中測定(3 mg/m² ，n=1；6 mg/m² ，n=1；12 mg/m² ，n=7；20 mg/m² ，n=15；30 mg/m² ，n=5；40 mg/m² ，n=1)。以劑量歸一化的結果顯示暴露係隨劑量增加而增加且幾乎與劑量成正比。PK特徵係與其他經核准之抗體-藥物共軛體或那些當前於臨床開發中者報告之PK特徵一致。與共軛藥物相比，游離藥物(AF-HPA)或其代謝物(AF)有低的全身性暴露。另外，在投予多次劑量後，沒有游離藥物或其代謝物累積。

若可行時，提交來自患者腫瘤的切片或完整組織塊用於IHC表現分析。免疫組織化學係使用自動化TechMate 500或TechMate 1000(BioTek Solutions/Ventana medical Systems)平臺建立，在此測試各種抗原修補條件及一級抗體滴定度以開發更高的通量規劃。規劃係以對照材料的染色及對ADC治療具有已知的反應之臨床前材料的染色為基礎來選擇。簡言之，切割用於建立規劃的4 µ切片，令其解凍且通過二甲苯和一系列的醇再水合。令切片於標準的蒸籠中使用BioGenex AR-10修補溶液經抗原修補。以蛋白酶K(DAKO)在TechMate平臺上執行進一步修補。在血清阻斷後：在室溫下經30分鐘施予一級抗體(抗NaPi2b/MERS67)，接著使用內源性過氧化酶阻斷液和非生物素聚合物系檢測(兔Polink-2 Plus檢測系統，GBI)，且最後以簡要的蘇木精對比染色(counterstaining)。

腫瘤膜染色係在光顯微鏡上使用「H-分數」方法以手動讀取來評估。評估經蘇木精和曙紅染色之切片以及經兔IgG同種型對照物染色之切片，作為計分過程的一部分。相同的計分方法用於所有經評估之腫瘤類型。H-分數併入了染色強度(自0增加至3+之強度測定)以及在腫瘤細胞膜上檢測之陽性細胞百分比。H-分數=((在＜1+之%)X 0)+((在1+之%)X 1)+((在2+之%)X 2)+((在3+之%)X 3)。不顯示細胞過少的試樣或那些提交之試樣中未呈現原發性腫瘤的試樣。

圖6顯示在34個患者腫瘤類型中(例如卵巢、NSCLC、子宮內膜、乳突狀腎和唾液腺管道)的NaPi2b蛋白質表現，其中輸卵管和原發性腹膜腫瘤類型與卵巢腫瘤類型組合。y軸為NaPi2b IHC檢定中的陽性腫瘤細胞數目及染色強度的H分數，在0至300之範圍內。在所有的卵巢癌和肺腺癌樣品中觀察到可檢測的NaPi2b蛋白質表現。

圖7為「泳道圖」，其總結通過DL6，21天週期的患者(n=20)及以28天週期給藥之DL4A和DL5A患者(n=17)之研究時間的細節。該圖係以y軸上按劑量水平和腫瘤類型之患者相對於x軸上的研究藥物時間來繪製。x軸編排週時間間隔。在較低的劑量下，大多數患者係因為進行性疾病而退出研究，但是大多數患者在DL4開始具有穩定的疾病。

表11總結在跨越劑量水平的研究中停止參與的原因。表12給出可評估群的結果反應。以客觀反應及治療持續期為基礎，在20 mg/m² 或更高的劑量下觀察到臨床活性。 表11

	DL1 3 mg/m2 n=1	DL2 6 mg/m2 n=1	DL3 12 mg/m2 n=7	DL4 & 4A 20 mg/m2 n=13	DL5 & 5A 30 mg/m2 n=11	DL6 40 mg/m2 n=1	總計 N=34b
依照RECIST 之進行性疾病	1	1	3	7	6		18(53%)
臨床 進展a			4	2	3		9(26%)
患者 選擇				2	1	1	4(12%)
醫師 選擇				2	1		3(9%)

^a 10位患者中之3位死亡，與XMT-1536無關^b 3位患者進行中 表12

結果	所有的卵巢癌(OC)	所有的NSCLC	OC ≥20 mg/m2	NSCLC ≥20 mg/m2	OC + NSCLC≥20 mg/m2	OC ≥30 mg/m2
N	19	3	16	2	18	7
PR*	3(16%)	0(0%)	3(19%)	0(0%)	3(17%)	2(28%)
SD*	8(42%)	2(67%)	6(38%)	2(100%)	8(44%)	3(43%)
DCR (PR + SD)	11(58%)	2(67%)	9(57%)	2(100%)	11(61%)	5(71%)
治療持續期＞16週	8(42%)	1(33%)	9(57%)	1(50%)	10(56%)	3(43%)
PD*	8(42%)	1(33%)	7(43%)	0(0%)	7(39%)	2(28%)

*以RECIST 1.1版測量

患有鉑藥物抗性高級別漿液性卵巢癌及11線先前治療的70歲婦女以DL4A(20 mg/m² )治療。分別為52和42 mm之肝周圍和中腹部轉移的目標病變在第2週期結束時(4週週期)直徑減少40%及第3週期結束時直徑減少75%。以20 mg/m² 和更高的劑量觀察到客觀反應。在以≥20 mg/m² (N=18)治療之卵巢癌和肺腺癌患者中，已觀察到3位(17%)PR及8位(44%)SD(ORR 17%, SD 44%, DCR 61%)，在9位患者(50%)中以20 mg/m² 和更高的劑量治療持續期＞16週(n=18)。

表13給出截至2019年八月跨越7個劑量水平(2至40 mg/m² )，21天週期及3個劑量水平(20至36 mg/m² )，28天週期之入選患者的特徵。 表13

劑量 水平	劑量 (mg/m2 )	週期 持續期 (天)	腫瘤類型 N	年齡範圍 Y/o	研究 持續期 最短/最長
1	3	21	N=1 卵巢	55	4個週期
2	6	21	N=1 卵巢	54	2個週期
3	12	21	N=7 卵巢-1 NSCLC-2 子宮內膜-3 乳突狀腎-1	39至67 平均=54 中位數=70	1至4個 週期
4	20	21	N=6 卵巢-2 NSCLC-1 子宮內膜-1 輸卵管-1 唾液腺管道-1	58至94 平均=72 中位數=70	1至10 個週期
5	30	21	N=4 卵巢-3 NSCLC-1	63至68 平均=66 中位數=66	1至4個 週期
6	40	21	N=1 卵巢 完成入選	54	1個週期
4A	20	28	N=8 卵巢 N=1乳突狀腎	47至74 平均=62 中位數=63	1至12 個週期
5A	30	28	N=8 卵巢-4 子宮內膜-4	51至76 平均=68 中位數=71	2至6個週期
額外的5A	30	28	N=7 卵巢-6 NSCLC-1	51至85 平均=68 中位數=71	2個週期
6A		28	N=7 卵巢-5 NSCLC-2	47至63 平均=54 中位數=56	2個週期

規劃係於2019年七月修訂。加入用於入選卵巢癌患者及非小細胞肺癌患者的資格準則。表14為截至2019年八月給藥之患者的總結。 表14

劑量水平(DL)	給藥方案	患者數目
DL 1，3 mg/m2	21天週期，DLT 觀察期第1週期	1
DL 2，6 mg/m2	21天週期，DLT 觀察期第1週期	1
DL 3，12 mg/m2	21天週期，DLT 觀察期第1週期	7
DL 4，20 mg/m2	21天週期，DLT 觀察期第1週期	6
DL 5，30 mg/m2	21天週期，DLT 觀察期第1週期	4
DL 6，40 mg/m2	21天週期，DLT 觀察期第1週期	1
DL 4A，20 mg/m2	28天週期，DLT 觀察期第2週期	9
DL 5A，30 mg/m2	28天週期，DLT 觀察期第2週期	8
DL 5A，30 mg/m2 ，額外的	28天週期，DLT 觀察期第2週期	7
DL 6A，36 mg/m2	28天週期，DLT 觀察期第2週期	7

圖8為「泳道圖」，其總結橫跨7個劑量水平(2至40 mg/m² )，21天週期及3個劑量水平(20至36 mg/m² )，28天週期的患者之研究時間的細節。該圖係以y軸上按劑量水平和腫瘤類型之患者相對於x軸上的研究藥物時間來繪製。x軸編排週時間間隔。在較低的劑量下，大多數患者係因為進行性疾病而退出研究，但是大多數患者在DL4開始具有穩定的疾病。對試驗進行中的患者之最長研究持續期為50週。 結論

XMT-1536已良好地耐受至多30 mg/m² 或36 mg/m² 或43 mg/m² 之劑量水平，具有抗腫瘤活性的早期徵兆。尚未鑑定MTD或RP2D。劑量遞增在患有表現NaPi2b之卵巢癌、NSCLC、乳突狀甲狀腺癌、子宮內膜癌、乳突狀腎細胞癌和唾液腺管道癌之患者中持續進行。 其他說明

雖然本發明已連同其詳細說明予以說明，但是前述說明意欲例證而非限制以隨附之申請專利範圍定義的本發明範疇。其他的態樣、優點及修飾係在下列的申請專利範圍之範疇內。

[圖1]為泳道圖(swimmers plot)，其總結通過DL6，21天週期的所有患者(n=19)及以28天週期給藥患者的四位患者(n=4)之研究時間的細節。

[圖2]為「瀑布圖(waterfall plot)」，其顯示根據RECIST準則對處於21天治療週期之DL1至DL5且迄今已進行至少一次掃描之患者的最好反應。

[圖3]顯示處於21天治療週期的所有患者(n=11)之最好的整體反應。

[圖3]顯示處於21天治療週期的所有患者(n=11)之最好的整體反應。

[圖4]為「瀑布圖」，其顯示根據RECIST準則對以21天週期和28天週期給藥且迄今已進行至少一次掃描之患者的最好反應。

[圖5]為「泳道圖」，其總結通過DL6，21天週期的所有患者(n=20)及以28天週期給藥之DL 4A和DL 5A患者(n=16)之研究時間的細節。

[圖6]顯示來自34個患者腫瘤樣品以IHC之NaPi2b蛋白質表現所獲得的H-分數。y軸顯示NaPi2b之H-分數及x軸顯示腫瘤類型。

[圖7]為「泳道圖」，其總結通過DL6，21天週期的所有患者(n=20)及以28天週期給藥之DL 4A和DL 5A患者(n=17)之研究時間的細節。

[圖8]為「泳道圖」，其總結橫跨7個劑量水平(2至40 mg/m² )，21天週期及3個劑量水平(20至36 mg/m² )，28天週期的患者之研究時間的細節。

Claims (40)

1. 一種治療有其需要之個體的表現NaPi2b之腫瘤之方法，該方法包含在治療的第一天及隨後每四週以約介於10 mg/m² 至43 mg/m² 之間的劑量輸液對該個體投予靶向NaPi2b之抗體聚合物-藥物共軛體， 其中該共軛體包含NaPi2b抗體，該NaPi2b抗體包含：包含胺基酸序列GYTFTGYNIH(SEQ ID NO：5)之CDRH1；包含胺基酸序列AIYPGNGDTSYKQKFRG(SEQ ID NO：6)之CDRH2；包含胺基酸序列GETARATFAY(SEQ ID NO：7)之CDRH3；包含胺基酸序列SASQDIGNFLN(SEQ ID NO：8)之CDRL1；包含胺基酸序列YTSSLYS(SEQ ID NO：9)之CDRL2；和包含胺基酸序列QQYSKLPLT(SEQ ID NO：10)之CDRL3；及 式A之聚合物-藥物共軛體：

   

   其中： 該聚合物包含具有約5 kDa至約10 kDa之分子量範圍的聚(1-羥甲基伸乙基羥甲基-縮甲醛)(PHF)； m為20至75之整數， m₁ 為約5至約35之整數， m₂ 為約3至約10之整數， m_3a 為0至約4之整數， m_3b 為1至約5之整數， m、m₁ 、m₂ 、m_3a 與m_3b 之總和係在約40至約75之範圍內，且 m₅ 為約2至約5之整數。
2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該NaPi2b抗體包含可變重鏈和可變輕鏈，該可變重鏈包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列，且該可變輕鏈包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列。
3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該NaPi2b抗體包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列，且該輕鏈包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。
4. 根據申請專利範圍第1至3項之方法，其中該劑量為約11.5 mg/m² 至約12.5 mg/m² 。
5. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中該劑量為約12 mg/m² 。
6. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中該劑量為約19.5 mg/m² 至約20.5 mg/m² 。
7. 根據申請專利範圍第1至3項之方法，其中該劑量為約20 mg/m² 。
8. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中該劑量為約24.5 mg/m² 至約26.5 mg/m² 。
9. 根據申請專利範圍第1至3項之方法，其中該劑量為約25 mg/m² 。
10. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中該劑量為約29.5 mg/m² 至約31.5 mg/m² 。
11. 根據申請專利範圍第1至3項之方法，其中該劑量為約30 mg/m² 。
12. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中該劑量為約32.5 mg/m² 至約33.5 mg/m² 。
13. 根據申請專利範圍第1至3項之方法，其中該劑量為約33 mg/m² 。
14. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中該劑量為約35.5 mg/m² 至約36.5 mg/m² 。
15. 根據申請專利範圍第1至3項之方法，其中該劑量為約36 mg/m² 。
16. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中該劑量為約42.5 mg/m² 至約43.5 mg/m² 。
17. 根據申請專利範圍第1至3項之方法，其中該劑量為約43 mg/m² 。
18. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中該劑量為約10 mg/m² 、15 mg/m² 、20 mg/m² 、25 mg/m² 、30 mg/m² 、33 mg/m² 、36 mg/m² 、43 mg/m² 或45 mg/m² 。
19. 根據前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該個體為人類。
20. 根據前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該腫瘤係選自由下列者所組成之群組：卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、乳突狀甲狀腺癌、子宮內膜癌、乳突狀腎細胞癌、膽管癌、唾液腺管道癌、透明細胞腎癌(renal cancer)、乳癌、腎癌(kidney cancer)或子宮頸癌。
21. 根據申請專利範圍第20項之方法，其中該卵巢癌為上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌。
22. 根據申請專利範圍第21項之方法，其中該上皮卵巢癌經次分類為高級別漿液性卵巢癌、低級別卵巢癌或透明細胞卵巢癌。
23. 根據申請專利範圍第16至22項之方法，其中該卵巢癌對鉑具有抗性，且該個體已接受未超過3線之先前治療。
24. 根據申請專利範圍第16至23項之方法，其中該個體患有卵巢癌且已接受未超過3線的先前治療。
25. 根據申請專利範圍第20項之方法，其中該NSCLC癌為非鱗狀。
26. 根據申請專利範圍第20項之方法，其中該NSCLC癌經次分類為腺癌。
27. 根據申請專利範圍第25或26項之方法，其中該個體患有NSCLC且已接受以鉑系方案及PD-1或PD-L1單株抗體之先前治療。
28. 根據申請專利範圍第27項之方法，其中該鉑系方案及PD-1或PD-L1單株抗體係經組合投予。
29. 根據申請專利範圍第27項之方法，其中該鉑系方案及PD-1或PD-L1單株抗體係經相繼投予。
30. 根據申請專利範圍第27至29項之方法，其中該鉑系方案為順鉑(cisplatin)或卡鉑(carboplatin)。
31. 根據申請專利範圍第27至30項之方法，其中該個體未接受細胞毒性劑治療或未接受免疫療法治療。
32. 根據申請專利範圍第27至31項之方法，其中該個體係以已知的致癌突變證明對批准之治療的不耐受性或疾病進展。
33. 根據申請專利範圍第20項之方法，其中該乳突狀甲狀腺癌為進行性、放射性碘難治性、局部區域復發性或轉移性疾病。
34. 根據申請專利範圍第33項之方法，其中該個體患有乳突狀甲狀腺癌且對激酶抑制劑治療呈抗性或不耐受性。
35. 根據申請專利範圍第20項之方法，其中該子宮內膜癌為上皮性子宮內膜癌。
36. 根據申請專利範圍第20或35項之方法，其中該子宮內膜癌不為基質瘤或癌肉瘤。
37. 根據申請專利範圍第20、35或36項之方法，其中該個體患有子宮內膜癌且已接受以卡鉑/太平洋紫杉醇(paclitaxel)或類似方案之先前治療。
38. 根據申請專利範圍第20、35或36項之方法，其中該個體患有子宮內膜癌且已接受用於低級別激素受體陽性子宮內膜腺癌之先前治療。
39. 根據申請專利範圍第20項之方法，其中該乳突狀腎細胞癌具有顯著的乳突狀生長模式。
40. 根據申請專利範圍第20項之方法，其中該癌症具有在標準的全身性治療後進展之唾液腺管道癌的組織學診斷。

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