JP5722524B2 - 補体活性を抑制することによる同種移植片の生存の延長 - Google Patents
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Description
この出願は、2006年3月2日出願の米国特許仮出願第60/778,859号の利益および優先権を主張し、これにより全体として参照により組み入れられる。
臓器移植は、慢性臓器不全を伴う大半の患者において好ましい治療である。腎臓、肝臓、肺および心臓の移植は、レシピエントがより正常なライフスタイルに戻る際に、回復の素晴らしい機会を与えるが、潜在的レシピエントの医学的および外科的な適合性、ドナー不足の深刻化、および移植臓器機能の早期不全によって制限される。
Palmerら、Lancet(1989)1:10〜12 Rossら、Transplantation(1993)55:785〜789 Kriaaら、Nephrol.Dial.Transplant.(1995)10 Suppl.6:108〜110 Sonnendayら、Transplant.Proc.(2002)34:1614〜1616 Rochaら、Transplantation(2003)75:1490〜1495
したがって、移植した細胞、組織または器官の生存を延長させるための方法を提供する。特に、同種移植した細胞、組織または器官の生存を延長させるための方法を提供する。これらの方法では、補体活性の阻害剤に加えて、1以上の免疫抑制剤および/または免疫抑制方法の使用を対象としている。1以上の薬物または薬物パッケージの製造における1以上の免疫抑制剤および補体活性の阻害剤の使用も提供する。のような薬物あるいは薬物パッケージは、被験体である哺乳動物における同種移植片の生存期間を延長する際に有用である。
概観:移植器官または移植片の拒絶反応
移植から数分から数時間以内に超急性拒絶反応が発生しており、移植された組織抗原に対して前もって形成された抗体に起因している。これは移植片の血管系での出血および血栓性閉塞を特徴とする。内皮への抗体の結合によって補体が活性化されて、抗体および補体は静脈内血栓症が促進されて、そして血管閉塞を招く移植片の内皮に多くの変化を誘発させて、結果として移植された臓器に不可逆的な虚血性傷害を招く(Abbasら、2000)。
超急性拒絶反応は既存のIgM同種抗体(例、赤血球細胞に発現するABO血液群抗原に対する同種抗体)によって媒介されることが多い。この種の拒絶反応は自然抗体によって媒介され、異種移植の拒絶反応の主な理由である。同種移植は通常ドナーおよびレシピエントのABO型とマッチするように選択されるため、自然のIgM抗体に起因する超急性拒絶反応はもはや同種移植における大きな問題ではない。通常、外来のMHC分子などのタンパク質同種抗原または血管内皮細胞に発現する十分に明らかにされていない同種抗原に対するIgG抗体によって媒介される、ABOマッチ同種移植の超急性拒絶反応が発生する可能性がある。このような抗体は、輸血、先行する移植または多胎妊娠(先行するこの暴露は、「前感作」と呼ばれる)を通して同種抗原への先行する暴露の結果として生じうる(Abbasら、2000)。
移植片の拒絶反応を遅らせる(つまり、移植片の生存期間を長くする)ために使用される多くの薬物が、様々な方法で作用する。免疫抑制剤が広く使用されている。いくつかの免疫抑制薬の作用機序のレビューについては、[Stepkowski,2000]を参照すること。移植片の拒絶反応を抑制する際に、シクロスポリンAは最も広く使用される免疫抑制薬の1つである。これはインターロイキン2またはIL−2の阻害剤(これはインターロイキン2のmRNA転写を阻止する)である。より直接的には、シクロスポリンによって、T細胞受容体刺激時に正常に起こるカルシニューリン活性化が抑制される。カルシニューリンはNFAT(活性T細胞核因子)を脱リン酸化させて、NFATを核内に進入させ、インターロイキン2プロモーターに結合できるようにする。この過程を遮断することによって、シクロスポリンAはCD4+T細胞の活性化および、本来ならば結果として生じうるカスケードの活性化を抑制する。タクロリムスはインターロイキン2の産生を抑制することによって作用するもう1つの免疫抑制剤である。
移植拒絶反応における補体の役割は周知である。これは特に異種移植に当てはまるが、しかし補体は同種移植での拒絶反応においても役割を果たす。[Platt and Saadi,1999]のレビューを参照すること。補体の役割の一局面は、レシピエントの血液で臓器移植片を再潅流させる際に虚血再潅流障害が起こりうることである。補体は同種移植片の拒絶反応の一部の徴候も起こしうる。
本明細書に開示する方法を利用して、同種移植片の生存を延長させる。一般的に、方法には、1以上の免疫抑制剤との併用での補体活性の阻害剤の投与が含まれる。
補体活性の阻害剤の投与は、当業者に公知の方法に従って実施される。これらの阻害剤は、好ましくは、同種移植片の移植時前または移植時に投与され、投与を慢性的に持続させる。このような症状が強く発現した場合、拒絶反応発症中にこれらの阻害剤を追加投与できる。
安定性は、選択した時間にわたり選択した温度で測定できる。例えば、凍結乾燥および保存後の凝集の程度は、タンパク質の安定性の指標として使用できる。例えば、「安定」製剤は、製剤中の凝集体として約10%未満、好ましくは約5%未満のタンパク質が存在する製剤でありうる。他の態様では、凍結乾燥製剤の凍結乾燥および保存後の凝集体形成の増加を測定できる。例えば、「安定」凍結乾燥製剤は、凍結乾燥製剤を2〜8℃で少なくとも1年間保存した場合に凍結乾燥製剤中の凝集物の増加が約5%未満、好ましくは約3%未満である製剤でありうる。他の態様では、タンパク質製剤の安定性は生物活性アッセイを利用して測定できる。
方法
動物と免疫抑制薬 体重25〜30 gの雄C3H(H−2)成体マウスおよびBALB/c(H−2)マウス(Jackson Labs,Bar Harbor,Maine)をそれぞれドナーおよびレシピエントとして選んだ。免疫抑制を受けている群では、レシピエントはCsA(0日目からエンドポイント拒絶反応まで、または100日目まで15mg/kg/日を毎日皮下)、またはCyP(0日目および1日目に40mg/kg/日を静脈内)、または抗C5mAb(0〜2日目、続いて0〜60日目に週2回、クローンBB5.1(Alexion Pharmaceuticals Inc)。40mg/kg/日を腹腔内)を注射した。従来の条件下で動物をUniversity of Western OntarioのAnimal Care Facilityに収容して、そしてCanadian Council on Animal Careが定めたガイドラインに従って飼育した。(Olfertら、1993)。
平均値±SDでデータを報告した。ランクログテストを利用して、同種移植片の生存期間を実験群間で比較された。マンホイットニーU 検定を利用して、組織学的所見および免疫組織学的所見を解析した。One−way ANOVAを利用して、フローサイトメトリーのデータおよびウェスタンブロットのデータを解析した。p値が0.05未満の差を有意と見なした。
C3Hドナー皮膚移植片での前感作によって、BALB/cレシピエントの心臓同種移植片に抗体媒介性のACHRを誘発される。
POD3での非感作BALB/cレシピエントおよび前感作BALB/cレシピエントにおけるC3H心臓同種移植片の免疫組織学的変化の比較
剖検時の前感作マウスレシピエントにおける心臓同種移植片の免疫ペルオキシダーゼ染色の採点
心臓移植モデルにおける急性血管拒絶反応
終末補体の形成の阻害剤を含めることで急性血管拒絶反応が減弱されるか否か、そして免疫抑制剤とこのような阻害剤の併用によって同種移植片の長期生存期間が達成されるか否かを判定するために実験を行なった。この一連の実験では、抗C5モノクローナル抗体がシクロスポリンと併用された。使用したモデルは、C3HマウスからBALB/cマウスへの同種移植片の異所性心臓移植であった。このモデルは、強くMHC不適合であるC3HおよびBALB /cマウスの厳密な急性血管拒絶モデルである。Wangら(2003)が記載している通りに、移植と他の方法を実施した。
マウス(体重25〜30gの8〜12週齢の雄マウス)を6つの実験群(各群マウス6〜8匹)に分けた。0日目に移植を実施した。エンドポイント(移植片不全であるエンドポイント)で組織学的変化を調べて、もしくは一部の場合に移植片不全前にマウスを殺した。過去の試験から、 投与したBB5.1の用量(週3回40mg/kg体重)によって終末補体活性が完全に抑制されることが知られていた。
同種移植片の生存期間
* Vasc−脈管炎;Infar−梗塞;Lymph−リンパ球浸潤;Throm−血栓症;Hemo−出血;フィブリン−フィブリン沈着;PMN−多形核細胞浸潤物。
前感作心臓移植モデルにおける早期拒絶反応
実施例3の実験と類似の第2組の実験を行なったが、しかし、レシピエントマウスはドナー臓器に前感作させていた。これらの実験において、皮膚移植片の事前の移植によって前感作を起こさせた。一般的に、前感作は、以前に同種移植片を受け取ったことの結果としてのみでなく、頻回輸血または妊娠していた女性においても生じうる。このような前感作の方法の他、このような攻撃を阻止する措置を取らない場合、ABO抗原に対して先に形成された抗体のために、ABO不適合の同種移植片は迅速に攻撃されて拒絶される。
マウス(体重25〜30 gの8〜12週齢の雄マウス)に−1日目から開始してエンドポイント(移植片の拒絶反応)まで0.75 mlの生理食塩水を腹腔内投与した。
マウスに0日目(移植日)から開始してエンドポイントまで15mg/kg体重の用量のシクロスポリンAを皮下投与した。
マウスに−1日目(移植日)から開始してエンドポイントまで継続して毎日40mg/kg体重の用量の抗マウス補体モノクローナル抗体BB5.1を腹腔内投与した。
マウスに0日目および1日目の各日に40mg/kg体重の用量のシクロホスファミドを静脈内投与した。
マウスに−1日目から開始してエンドポイントまで継続して毎日40mg/kg体重の用量のBB5.1を腹腔内投与した。これらのマウスには0日目からエンドポイントまで毎日15mg/kg体重の用量のシクロスポリンAを皮下に追加投与した。
マウスに−1日目から開始してエンドポイントまで継続して毎日40mg/kg体重の用量のBB5.1を腹腔内投与した。これらのマウスには0日目および1日目の各日に40mg/kg体重の用量のシクロホスファミドを静脈内に追加投与した。
マウスに0日目からエンドポイントまで毎日15mg/kg体重の用量のシクロスポリンAを皮下投与した。これらのマウスには0日目および1日目の各日に40mg/kg体重の用量のシクロホスファミドを静脈内に追加投与した。
マウスに−1日目から100日目まで継続して毎日40mg/kg体重の用量のBB5.1を腹腔内投与した。これらのマウスには0日目から100日目まで15mg/kg体重の用量のシクロスポリンAを皮下に追加投与した。これらのマウスには0日目および1日目の各日に40mg/kg体重の用量のシクロホスファミドを静脈内に追加投与した。この群内の2匹のマウスを組織学的研究のために60日目に殺し(拒絶反応はまだ起っていなかった)、残りの4匹のマウスは100日目まで依然として移植片を拒絶しなかった。
同種移植片の生存
剖検時の心臓同種移植片の組織学的変化スコアの中央値
*Vasc−脈管炎;Infar−梗塞;Lymph−リンパ球浸潤;Throm−血栓症;Hemo−出血;フィブリン−フィブリン沈着;PMN−多形核細胞浸潤物。
C3H腎臓同種移植片は前感作BALB/cレシピエントにおいてABMRのため壊死する。
高度に前感作させた患者における腎臓同種移植術の臨床状況を厳密に模倣した特徴を有する新規マウスABMRモデルを作成した。レシピエントBALB/cマウスを完全同種C3Hドナー皮膚移植片で前感作させた。前感作後、循環抗ドナーIgG濃度が著しく上昇して、皮膚移植後7日目にピーク濃度に達した(図10A)。この時、同じドナー株(C3H)からの腎臓同種移植片を前感作レシピエントに移植した;これらの移植片は8.5±1.3日で全ての動物において迅速に拒絶された(図11A)。拒絶された移植片としては、1)腎糸球体および腎尿細管壊死の他、脈管炎、間質内の出血と浮腫(図10B−a)、2)IgG(図10B−c)、C3(図10B−e)およびC5(図10B−g)の広範な移植片内沈着、3)移植後の同日に評価された前感作されていないレシピエントにおいて認められる濃度と比較して有意に高い循環抗ドナーIgG濃度(p<0.01;図10C)、4)正常レベルの補体活性(図10D)、ならびに5)単球やマクロファージを含む多数のMac−1細胞の移植片内浸潤(図10B−i)を含む早期体液性拒絶反応と一致する組織学的特徴が挙げられる。対照的に、前感作させていないBALB/cマウスは、55.2± 5.6日間でC3H腎臓移植片を拒絶して、そしてPOD8に移植片の正常な組織像(図10B−b)を示し、検出可能なIgG沈着は認められず(図10B−d)、Mac−1細胞の浸潤はほとんど認められず(図10B−j)、そしてC3(図10B−f)と(図10B−h)の軽度の沈着のみが認められた。ドナー皮膚での前感作によって、循環抗ドナーIgM濃度(図10C)または血清補体活性(図10D)が上昇するようには見えなかった。これらのデータは、この新規の腎臓同種移植片モデルが、高度に前感作させたレシピエントでの抗体媒介性の腎臓同種移植片の拒絶反応における補体の潜在的役割を研究するための優れた手段を提供することを示唆している。CsAとLFの併用での抗C5 mAbはABMRを予防して、そして前感作マウスレシピエントにおける腎臓同種移植片の生存期間を無期限とする。
抗C5 mAbベースの3剤併用療法がIgGサブクラスシフトに関連するか否かを判定するために、未治療の前感作レシピエントおよび適応させた腎臓移植片を有するレシピエントにおいて、抗ドナーIgGサブクラスの血清濃度間で比較を行なった。未治療の前感作レシピエントからの血清には、主にIgG1、IgG2aおよびIgG3抗ドナー抗体が含まれていた(図13B)。CsA、LF、または2つの薬物の併用で治療された前感作レシピエントにおいて同じパターンが認められた(データ未提示)。対照的に、適応させた移植片を有する前感作レシピエントにおいて(POD100)、主な抗ドナーIgGサブクラスはIgG2bであった(図13B、p<0.01)。これらのデータは、抗ドナーIgG2b抗体の産生が移植片の適応誘導に関連しうることを示唆する。
剖検時の前感作マウスレシピエントにおける腎臓同種移植片の免疫ペルオキシダーゼ染色*
動物 体重25〜30 gの雄の成体C3H(H−2k)マウスおよびBALB/c(H−2d)マウス(Jackson Labs,Bar Harbor,Maine)をそれぞれドナーおよびレシピエントとして選んだ。The University of Western OntarioのAnimal Care Facilityにおいて従来の条件下で動物を収容させて、そしてCanadian Council on Animal Careが定めたガイドラインに従って飼育した。
開示の背景を明らかにするために本明細書で使用する出版物および他の資料、特に、実行に関する追加の詳細を提供する事例は、本明細書において全体として参照により組み入れられ、そして便宜のための、著者および日付により参照され、以下の参考文献のリストにおいてそれぞれグループ分けしている。
Claims (31)
- レシピエント哺乳動物での腎臓同種移植片の生存を延長させるための組成物であって、該組成物は、補体活性を抑制する薬物を含み、該組成物は、(a)IL−2阻害剤および(b)少なくとも1つの他の腎毒性を引き起こさない免疫抑制薬と組み合わせて投与され、それにより該レシピエント哺乳動物での該腎臓同種移植片の生存を延長させることを特徴とし、該IL−2阻害剤は、シクロスポリンAであり、そして、該腎毒性を引き起こさない免疫抑制薬がLF15−0195である組成物。
- 前記レシピエント哺乳動物がヒトである、請求項1記載の組成物。
- 前記同種移植片がMHC不適合である、請求項1記載の組成物。
- MHC不適合である前記同種移植片がHLA不適合同種移植片である、請求項3記載の組成物。
- 前記レシピエント哺乳動物が前記同種移植片に対してABO不適合である、請求項1記載の組成物。
- 慢性投与されるものであることを特徴とする、請求項1記載の組成物。
- 前記補体活性を抑制する薬物がC5bまたはC5aの形成を抑制する、請求項1記載の組成物。
- 前記C5bまたはC5aの形成を抑制する薬物が抗体全体またはその抗原結合断片である、請求項7記載の組成物。
- 前記抗体全体がヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ化抗体または脱免疫化抗体である、請求項8記載の組成物。
- 前記抗体全体またはその抗原結合断片が補体C5の切断を抑制する、請求項8記載の組成
物。 - 前記抗原結合断片がFab、F(ab’)2、Fv、ドメイン抗体および単鎖抗体からなる群より選択される、請求項8記載の組成物。
- 前記抗原結合断片がペキセリズマブ(pexelizumab)である、請求項8記載の組成物。
- 前記抗体全体がエクリズマブ(eculizumab)である、請求項8記載の組成物。
- 前記エクリズマブが2週間に1回投与される、請求項13記載の組成物。
- 前記補体活性を抑制する薬物がi)可溶性補体受容体、ii)CD59、iii)CD55、iv)CD46およびv)C5、C6、C7、C8またはC9に対する抗体からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
- 前記レシピエント哺乳動物の残りの生存期間にわたり前記同種移植片が生き残る、請求項1記載の組成物。
- 前記同種移植片が少なくとも3カ月間生き残る、請求項2記載の組成物。
- 前記同種移植片が少なくとも6カ月間生き残る、請求項2記載の組成物。
- 前記同種移植片が少なくとも1年間生き残る、請求項2記載の組成物。
- 前記同種移植片が少なくとも5年間生き残る、請求項2記載の組成物。
- 少なくとも14日間慢性投与されることを特徴とする、請求項6記載の組成物。
- 少なくとも28日間慢性投与されることを特徴とする、請求項6記載の組成物。
- 少なくとも3カ月間慢性投与されることを特徴とする、請求項6記載の組成物。
- 少なくとも6カ月間慢性投与されることを特徴とする、請求項6記載の組成物。
- 少なくとも1年間慢性投与されることを特徴とする、請求項6記載の組成物。
- 少なくとも5年間慢性投与されることを特徴とする、請求項6記載の組成物。
- 前記レシピエント哺乳動物の残りの生存期間にわたり慢性投与されることを特徴とする、請求項6記載の組成物。
- 前記IL−2阻害剤および前記腎毒性を引き起こさない免疫抑制薬の両方が、前記レシピエント哺乳動物の残りの生存期間にわたり慢性投与されることを特徴とする、請求項1記載の組成物。
- 前記レシピエント哺乳動物の残りの生存期間にわたり少なくともシクロスポリンAが慢性投与されることを特徴とする、請求項28記載の組成物。
- 前記レシピエント哺乳動物の残りの生存期間にわたり少なくともLF15−0195が慢性投与されることを特徴とする、請求項28記載の組成物。
- 前記レシピエント哺乳動物が前記同種移植片に対して前感作されていることを特徴とする、請求項1記載の組成物。
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EP3056568B1 (en) | 2006-03-31 | 2021-09-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for controlling blood pharmacokinetics of antibodies |
CA2662480C (en) * | 2006-09-05 | 2016-11-08 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of antibody mediated neuropathies |
US8703136B2 (en) | 2006-10-10 | 2014-04-22 | Regenesance B.V. | Complement inhibition for improved nerve regeneration |
CN106519025B (zh) | 2007-09-26 | 2021-04-23 | 中外制药株式会社 | 利用cdr的氨基酸取代来改变抗体等电点的方法 |
CA2721052C (en) | 2008-04-11 | 2023-02-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule capable of binding to two or more antigen molecules repeatedly |
PL2894165T3 (pl) * | 2008-11-10 | 2023-04-17 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Sposoby i kompozycje do leczenia zaburzeń układu dopełniacza |
US20130028897A1 (en) * | 2009-04-27 | 2013-01-31 | Ali Naji | Methods for reducing the level of alloantibodies in a subject |
JP2012531418A (ja) * | 2009-06-23 | 2012-12-10 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 補体タンパク質に結合する二重特異性抗体 |
CA2767105A1 (en) * | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Musc Foundation For Research Development | Methods of stimulating liver regeneration |
CN101621801B (zh) * | 2009-08-11 | 2012-11-28 | 华为终端有限公司 | 无线局域网的认证方法、系统及服务器、终端 |
TWI654203B (zh) | 2010-11-30 | 2019-03-21 | 中外製藥股份有限公司 | 具有鈣依存性的抗原結合能力之抗體 |
CN109620830A (zh) * | 2011-05-16 | 2019-04-16 | 建新公司 | 使用甲氨蝶呤诱导免疫耐受性 |
CN102585016B (zh) * | 2012-03-06 | 2014-06-04 | 江苏健德生物药业有限公司 | 一种可同时抑制t、b淋巴细胞功能的免疫融合蛋白、其制备方法及其应用 |
CN103232542B (zh) * | 2013-02-01 | 2015-05-13 | 殷勇 | 一种双靶标嵌合蛋白 |
EP4300103A3 (en) | 2013-08-07 | 2024-02-28 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Atypical hemolytic uremic syndrome (ahus) biomarker proteins |
WO2015023972A1 (en) * | 2013-08-16 | 2015-02-19 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of graft rejection by administering a complement inhibitor to an organ prior to transplant |
KR102312817B1 (ko) * | 2013-11-22 | 2021-10-13 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | C1-에스테라제 억제제를 사용한 장기 이식 환자에서의 항체-매개성 거부반응의 치료 방법 |
NZ631007A (en) | 2014-03-07 | 2015-10-30 | Alexion Pharma Inc | Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics |
AU2015365167B2 (en) | 2014-12-19 | 2021-07-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-C5 antibodies and methods of use |
EP3368073B1 (en) * | 2015-10-30 | 2024-05-15 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | A method of inhibiting exacerbations of t cell-mediated allograft vasculopathy |
PE20240365A1 (es) * | 2015-12-18 | 2024-03-04 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos anti-c5 y metodos de uso |
CN109310759A (zh) * | 2016-06-07 | 2019-02-05 | 诺华股份有限公司 | 用于在移植排斥治疗中使用的特斯多鲁单抗 |
WO2017212391A1 (en) * | 2016-06-07 | 2017-12-14 | Novartis Ag | An anti-c5 antibody dosing regimen |
KR102534895B1 (ko) | 2016-06-14 | 2023-05-24 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 항-c5 항체 및 이의 용도 |
KR20230079499A (ko) | 2016-08-05 | 2023-06-07 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | Il-8 관련 질환의 치료용 또는 예방용 조성물 |
US11365265B2 (en) | 2017-12-13 | 2022-06-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-C5 antibody combinations and uses thereof |
CN111449050A (zh) * | 2019-01-20 | 2020-07-28 | 睿诺医疗科技(上海)有限公司 | 环孢菌素类似物及其用途 |
US11162079B2 (en) | 2019-05-10 | 2021-11-02 | The Regents Of The University Of California | Blood type O Rh-hypo-immunogenic pluripotent cells |
WO2021146471A2 (en) * | 2020-01-15 | 2021-07-22 | The Regents Of The University Of California | Transplanted cell protection via inhibition of polymorphonuclear cells |
CN114532982A (zh) * | 2022-01-12 | 2022-05-27 | 高谋 | 评价干细胞系统移植调控补体活化作用的体系 |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2588579B2 (ja) | 1988-04-21 | 1997-03-05 | 株式会社クラレ | 耐熱水性にすぐれたポリビニルアルコール系繊維およびその製造法 |
US5135916A (en) | 1989-06-12 | 1992-08-04 | Oklahoma Medical Research Foundation | Inhibition of complement mediated inflammatory response |
US5705732A (en) | 1989-06-12 | 1998-01-06 | Oklahoma Medical Research Foundation | Universal donor cells |
US5573940A (en) | 1989-06-12 | 1996-11-12 | Oklahoma Medical Research Foundation | Cells expressing high levels of CD59 |
US20010018051A1 (en) * | 1990-04-09 | 2001-08-30 | White David James Graham | Inhibition of allograft and concordant xenograft rejection |
WO1992010205A1 (en) * | 1990-12-06 | 1992-06-25 | T Cell Sciences, Inc. | Synergistic compositions of soluble complement receptors and compounds that inhibit complement and/or suppress immune activity |
US5456909A (en) | 1992-08-07 | 1995-10-10 | T Cell Sciences, Inc. | Glycoform fractions of recombinant soluble complement receptor 1 (sCR1) having extended half-lives in vivo |
US5308341A (en) | 1993-09-28 | 1994-05-03 | Becton, Dickinson And Company | Method of testing the dose accuracy of a medication delivery device |
US5683693A (en) * | 1994-04-25 | 1997-11-04 | Trustees Of Dartmouth College | Method for inducing T cell unresponsiveness to a tissue or organ graft with anti-CD40 ligand antibody or soluble CD40 |
US6074642A (en) | 1994-05-02 | 2000-06-13 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Use of antibodies specific to human complement component C5 for the treatment of glomerulonephritis |
US5679345A (en) * | 1994-06-02 | 1997-10-21 | The Johns Hopkins University | Method for preventing complement-dependent rejection of organ or tissue transplants |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
US6355242B1 (en) * | 1997-05-23 | 2002-03-12 | Ixion Biotechnology, Inc. | Materials and methods for treating or preventing oxalate-related disease |
AU746825B2 (en) | 1998-02-04 | 2002-05-02 | Brigham And Women's Hospital | Costimulatory blockade and mixed chimerism in allotransplantation |
US6302855B1 (en) | 1998-05-20 | 2001-10-16 | Novo Nordisk A/S | Medical apparatus for use by a patient for medical self treatment of diabetes |
AU1521000A (en) | 1998-11-06 | 2000-05-29 | Schepens Eye Research Institute, Inc., The | Local use of soluble tumor necrosis receptor i (stnfri) for prophylaxis and treatment of corneal transplant rejection and other disorders of the eye |
US6192891B1 (en) * | 1999-04-26 | 2001-02-27 | Becton Dickinson And Company | Integrated system including medication delivery pen, blood monitoring device, and lancer |
AUPQ431299A0 (en) | 1999-11-26 | 1999-12-23 | Unisearch Limited | Method of inducing immune tolerance |
WO2001057184A2 (en) * | 2000-02-01 | 2001-08-09 | Vanderbilt University | Use of platelet activity modulators for inhibiting complement activation |
DK1325033T3 (da) * | 2000-10-10 | 2010-04-06 | Genentech Inc | Inhibering af komplement C5 aktivering til behandlingen og forebyggelsen af forsinket xenograf- eller akut vaskulær afstødning |
RU2003136730A (ru) * | 2001-06-08 | 2005-05-20 | Новартис АГ (CH) | Лечение или профилактика отторжения инсулин-продуцирующего клеточного трансплантата |
ES2283594T5 (es) | 2001-08-17 | 2016-03-15 | Genentech, Inc. | Inhibidores de la ruta del complemento que se unen a C5 y C5a sin impedir la formación de C5b |
BRPI0307070A2 (pt) | 2002-01-22 | 2019-03-26 | Genzyme Corporation | uso de antagonistas tgf-beta para tratar ou prevenir rejeição crônica de transplante |
US20040146503A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-07-29 | Tesi Raymond J. | Methods and compositions for inducing stable immune tolerance |
WO2005025509A2 (en) * | 2003-09-11 | 2005-03-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and materials for treating autoimmune diseases and conditions |
US20050169921A1 (en) * | 2004-02-03 | 2005-08-04 | Leonard Bell | Method of treating hemolytic disease |
EP2815767A1 (en) * | 2004-05-14 | 2014-12-24 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Prolongation of survival of an allograft by inhibiting complement activity |
JP2007538083A (ja) * | 2004-05-17 | 2007-12-27 | コンビナトアールエックス インコーポレーティッド | 免疫炎症性障害の治療のための方法および試薬 |
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