RU2657768C1 - Способ лечения беременных с преэклампсией средней тяжести - Google Patents
Способ лечения беременных с преэклампсией средней тяжести Download PDFInfo
- Publication number
- RU2657768C1 RU2657768C1 RU2017140839A RU2017140839A RU2657768C1 RU 2657768 C1 RU2657768 C1 RU 2657768C1 RU 2017140839 A RU2017140839 A RU 2017140839A RU 2017140839 A RU2017140839 A RU 2017140839A RU 2657768 C1 RU2657768 C1 RU 2657768C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- preeclampsia
- eculizumab
- pregnancy
- week
- weeks
- Prior art date
Links
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 title claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 claims description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 abstract description 34
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 abstract description 15
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 201000005608 severe pre-eclampsia Diseases 0.000 description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 201000005624 HELLP Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 208000035913 Atypical hemolytic uremic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 3
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 230000036266 weeks of gestation Effects 0.000 description 3
- 208000009206 Abruptio Placentae Diseases 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070538 Gestational hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 2
- 208000034841 Thrombotic Microangiopathies Diseases 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 201000011460 mild pre-eclampsia Diseases 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 201000008532 placental abruption Diseases 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000003918 Acute Kidney Tubular Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100421200 Caenorhabditis elegans sep-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000001951 Fetal Death Diseases 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 101000961414 Homo sapiens Membrane cofactor protein Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000035967 Long Term Adverse Effects Diseases 0.000 description 1
- 102000050019 Membrane Cofactor Human genes 0.000 description 1
- 101710146216 Membrane cofactor protein Proteins 0.000 description 1
- 102100039373 Membrane cofactor protein Human genes 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000000733 Paroxysmal Hemoglobinuria Diseases 0.000 description 1
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 description 1
- 206010035138 Placental insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000002787 Pregnancy Complications Diseases 0.000 description 1
- 101710132633 Protein C5 Proteins 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010038540 Renal tubular necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 101710089766 Ribonuclease P protein component Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 231100000479 fetal death Toxicity 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения беременных с преэклампсией средней тяжести. Для этого осуществляют инъекционное введение экулизумаба под контролем за гемодинамическими, лабораторными показателями беременной и функциональным состоянием плода. При этом экулизумаб вводят внутривенно капельно в течение 25-45 минут. Курс лечения включает 4-недельный начальный цикл с введением экулизумаба в дозе 600 мг в неделю в течение 4 недель и поддерживающий цикл с использованием экулизумаба в дозе 900 мг на 5-й неделе с последующим введением 900 мг экулизумаба каждые 14±2 дней. Изобретение обеспечивает пролонгирование беременности у пациенток с преэклампсией средней тяжести за счет снижения патологической активности системы компонентов комплемента. 2 пр.
Description
В настоящее время в России наметилась тенденция к увеличению числа родов. Однако несмотря на достижения современной медицины неблагоприятные исходы беременности не имеют тенденции к снижению.
Прогрессирование беременности предъявляет к организму высокие требования, касающиеся глобальных изменений во всех системах (сердечно-сосудистой, иммунной, мочевыделительной и т.д.) и органах женщины для успешного вынашивания беременности и рождения здорового ребенка.
Материнская летальность от гипертензивных расстройств при беременности остается на втором месте после кровотечения. Не имеет тенденции к снижению количества преждевременных родов, в том числе и за счет гипертензивных расстройств, в первую очередь за счет преэклампсии.
Преэклампсия является тяжелым, прогрессирующим, потенциально смертельным заболеванием, характеризующимся повышением артериального давления, появлением протеинурии и полиорганных нарушений после 20 недели беременности. Этиология преэклампсии в настоящее время несмотря на долгий диагностический поиск не известна. Патоморфологической основой преэклампсии являются изменения, связанные с эндотелиальной дисфункцией, характеризующиеся патологией эндотелия.
Для преэклампсии характерны, на фоне неизвестного триггера, изменения в эндотелии сосудов микроциркуляторного русла (набухание эндотелиоцитов, отслойка пластов эндотелия в просвет сосудов, активация системы свертывания крови, формирование тромбов сначала локально (в сосудах микроциркуляторного русла плаценты), а в последующем - системные проявления эндотелиоза. Эндотелиоз сосудов при преэклампсии, в той или иной степени, приводит к нарушению кровообращения в органах, ишемизации, в первую очередь, плаценты, с выбросом вазоактивных веществ, генерализованным вазоспазмом сосудов микроциркуляции, что еще больше усугубляет гипоксическое повреждение органов и тканей беременной. Прогрессивно ухудшается кровоснабжение плода, усугубляются признаки плацентарной недостаточности, что может привести к фатальным осложнения для беременной и плода.
Беременные с преэклампсией угрожаемы по отслойке плаценты, кровотечению, антенатальной гибели плода, отслойке сетчатки, острой почечной недостаточности (острый канальцевый некроз), печеночной недостаточности (HELLP-синдром, острый жировой гепатоз), развитию ДВС-синдрома.
Частота перинатальной заболеваемости и смертности у детей от матерей, страдающих преэклампсией, крайне высока в связи с необходимостью прерывания беременности на любом сроке. Частота недоношенных детей, в т.ч. детей, рожденных до 28 недель и 30 недель гестации, увеличивает количество детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела, соответственно, в группе беременных с преэклампсией.
Эти дети представляют собой глобальную как медицинскую, так и социальную проблему. Они требуют проведения реанимационных мероприятий в стационарах III уровня, оснащенных высококачественным, дорогостоящим оборудованием и высокопрофессиональным персоналам. Выхаживание и реабилитация детей с экстремально низкой массой тела (менее 1000 грамм) и очень низкой массой тела (менее 1500 грамм) для страны является крайне дорогостоящим мероприятием.
Кроме того, дети с экстремально низкой массой тела составляют группу детей с низким индексом здоровья и нередко с низким качеством жизни (детский церебральный паралич, снижение, вплоть до полной потери функции, зрения и слуха, заболевания дыхательной и пищеварительной систем и т.д.). Нередко эти дети остаются тяжелыми инвалидами. Ребенок-инвалид в семье - это крайне тяжелая ситуация как для семьи, так и для общества. Мама, как правило, не работает. В связи с трудностями, с которыми встречаются родители, семьи распадаются.
Современные исследования указывают на то, что те патоморфологические изменения, которые происходят в сосудах микроциркуляторного русла беременных, несмотря на родоразрешение остаются пожизненно. В связи с этим у женщин, перенесших тяжелую, особенно раннюю, до 34 недель беременности, преэклампсию, в разы увеличена частота кардио-васкулярных заболеваний (инфаркт, инсульт и др.) в последующей жизни.
В настоящее время о длительном пролонгировании беременности у пациенток с преэклампсией речи не идет. В соответствии с действующей классификацией преэклампсия (O14) может быть средней степени (O14.0) и тяжелой (O14.1). Показанием для родоразрешения является усугубление степени тяжести преэклампсии или ухудшение состояния плода. По данным литературы пролонгирование беременности при преэклампсии средней тяжести может составлять от 48 часов до 14-18 дней. При тяжелой преэклампсии - от нескольких часов до 2-3 дней.
Предыдущие исследования показали, пролонгирование беременности у пациенток с преэклампсией в сроке до 28 недель может улучшить перинатальные исходы (Executive summary: hypertension in pregnancy. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2013; 122:1122-31; Sibai BM, Mercer BM, Schiff E, Friedman SA. Aggressive versus expectant management of severe preeclampsia at 28 to 32 weeks' gestation: a randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1994; 171:818-22; Haddad B, Deis S, Goffinet F, Paniel ВJ, Cabrol D, Sibai BM. Maternal and perinatal outcomes during expectant management of 239 severe preeclamptic women between 24 and 33 weeks' gestation. Am J Obstet Gynecol 2004; 190:1590-5).
Выжидательную тактику у пациенток с тяжелой преэклампсией до 34 недель беременности необходимо проводить с учетом возможных неблагоприятных рисков дальнейшего прогрессирования беременности для матери (Haddad В, Sibai BM. Expectant management in pregnancies with severe pre-eclampsia. Semin Perinatol 2009; 33:143-51; Magee LA, von Dadelszen P. The management of severe hypertension. Semin Perinatol 2009; 33:138-42; Haddad B, Sibai BM. Expectant management in pregnancies with severe pre-eclampsia. Semin Perinatol 2009; 33:143-51).
С 37 недель дальнейшее пролонгирование беременности как при тяжелой, так и при преэклампсии средней тяжести не имеет смысла (Koopmans CM, Bijlenga D, Groen Н. et al. Induction of labour versus expectant monitoring for gestational hypertension or mild pre-eclampsia after 36 weeks' gestation (HYPITAT): a multicentre, open-label randomised controlled trial. Lancet 2009; 374:979-88).
В настоящее время нет однозначного ответа о необходимости пролонгирования беременности у пациенток с преэклампсией в сроке 34-36 недель гестации. Необходимы дальнейшие рандомизированные клиническиме исследования по данному вопросу (Langenveld J, Broekhuijsen K, van Baaren GJ. et al. Induction of labour versus expectant monitoring for gestational hypertension or mild pre-eclampsia between 34 and 37 weeks' gestation (HYPITAT-II): a multicentre, open-label randomised controlled trial. BMC Pregnancy Childbirth 2011; 11:50).
Таким образом, крайне актуальным является поиск новых методов лечения беременных с преэклампсией для возможности пролонгирования беременности у данной категории больных. Эффективные методы лечения преэклампсии приведут не только к снижению индуцированных преждевременных родов, заболеваемости и смертности новорожденных, но и будут способствовать снижению отдаленных неблагоприятных последствий для женщин и их детей.
Патогенетической лекарственной терапии преэклампсии в настоящее время не существует. Проводится симптоматическое лечение и патогенетическим методом лечения данного заболевания, является родоразрешение. Также нет мер профилактики преэклампсии. По данным Henderson et al., 2014, в группах высокого риска по развитию преэклампсии для профилактической цели эффективен аспирин (Henderson JT, 
Whitlock ЕР. Low-dose aspirin for prevention of morbidity and mortality from preeclampsia. Ann Intern Med 2014; 161:613-614).
Для лечения преэклампсии в настоящее время используют разнообразные препараты от рутинных до весьма оригинальных. Akihiko Ueda et al., 2015 для лечения преэклампсии предлагают использовать сульфат магния (Magnesium sulphate can prolong pregnancy in patients with severe early-onset preeclampsia. Akihiko Ueda, Eiji Kondoh, Kaoru Kawasaki, Haruta Mogami, Yoshitsugu Chigusa & Ikuo Konishi. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine, 2015).
Kirk P. Conrad, 2016, предполагает, что использование релаксина предоставит возможность продлить беременность у пациенток с преэклампсией (G-Protein-coupled receptors as potential drug candidates in preeclampsia: targeting the relaxin/insulin-like family peptide receptor 1 for treatment and prevention. Kirk P. Conrad. Human Reproduction Update, pp. 1-18, 2016).
Erry Gumilar et al., 2015, предлагают использовать стероиды (Expectant Management of Preterm Preeclampsia in Indonesia and the Role of Steroids Ernawati, Erry Gumilar, Kuntoro, Joewono Soeroso, Gus Dekker. Just Accepted by The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine, 2015).
Alberto Trapani Jr et al., 2016, очень оригинально, с обоснованием патофизиологических связей, предлагают использовать препарат Sildenafil (Perinatal and Hemodynamic Evaluation of Sildenafil Citrate for Preeclampsia Treatment A Randomized Controlled Trial. Alberto Trapani Jr, MD, PhD, Luis Flavio 
, MD, MSc, Thamyris Finger Trapani, MD, Simone Vieira, Pharm, Marilen Pires, Pharm, PhD, and Maria Marlene de Souza Pires, MD, PhD. Hypertension: Original Research, 2016).
Однако в настоящее время эти методы лечения не доказали свою эффективность. Поэтому продолжается активный поиск лекарственных средств и методик, которые позволят пролонгировать беременность у пациенток с преэклампсией.
При детальном анализе литературных данных выявлено, что патофизиология и клиника преэклампсии напоминает аутоиммунные системные заболевания и врожденные или приобретенные комплимент-ассоциированные болезни. Они настолько близки по клинической картине, что отличить их бывает крайне сложно. Все больше появляется данных о дезадаптации системы компонентов комплемента у беременных с тяжелой преэклампсией (Urinary Excretion of C5b-9 is Associated With the AntiAngiogenic State in Severe Preeclampsia Stephanie H. Guseh, Bruce B. Feinberg, Hassan Y. Dawood, Hidemi S. Yamamoto, Raina N. Fichorova, Richard M. Burwick. American Journal of Reproductive Immunology (2014), p. 1-8. Complement Activation and Kidney Injury Molecule-1-Associated Proximal Tubule Injury in Severe Preeclampsia Richard M. Burwick, Sarah Rae Easter, Hassan Y. Dawood, Hidemi S. Yamamoto, Raina N. Fichorova, Bruce B. Feinberg. Hypertension. 2014; 64:833-838.).
Новые исследования показывают, что система компонентов комплемента участвует не только в первой защите от инфекционных агентов, но и активно влияет в регулировании собственных иммунных процессов. Чрезмерная активация системы компонентов комплемента способствует развитию аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром) (Please cite this article in press as: Fadi Fakhouri, Pregnancy-related thrombotic microangiopathies: Clues from complement biology, Transfusion and Apheresis Science (2016), p. 1-4).
Исследования указывают на то, что раннюю преэклампсию, отличительной особенностью, которой является появление клинической симптоматики до 34 недели беременности, быстрое прогрессирование патологического процесса до тяжелых, жизнеугрожающих форм, необходимо рассматривать в рамках тромботических микроангиопатий. Схожесть клинической картины наследственных комплимент-ассоциированных заболеваний (атипичный гемолитико-уремический синдром), которые относят к вариантам тромботических микроангиопатий, и преэклампсии очевидна (Atypical haemolytic uraemic syndrome and pregnancy: outcome with ongoing eculizumab. Aude Servais, 
Devillard, 
, 
Hummel, Laurent Salomon, 
Contin-Bordes, 
Gomer, Christophe Legendre, Yahsou Delmas. - Nephrol Dial Transplant (2016) 31:2122-2130).
Если предположить, что у данных заболеваний схожа не только клиническая картина, но и патогенез, то появляется новое направление в изучении и лечении преэклампсии в целом. Это касается не только науки, но и практики.
У комплемент-ассоциированных заболеваний есть конкретное патогенетическое лечение (Atypical haemolytic uraemic syndrome and pregnancy: outcome with ongoing eculizumab. Aude Servais, Devillard, , Hummel, Laurent Salomon, Contin-Bordes, Gomer, Christophe Legendre, Yahsou Delmas. - Nephrol Dial Transplant (2016) 31: 2122-2130), которое можно (если гипотеза верна) использовать для лечения преэклампсии. И тот постулат, что преэклампсию можно вылечить только родоразрешением останется в прошлом.
Если преэклампсия является комплемент-ассоциированным заболеванием, то открываются интригующие возможности лечение данного заболевания. В частности препаратами ингибирующими неконтролируемую активность компонентов комплимента (ингибирование комплемента альтернативного пути активации) с использованием antiC5 блокировки антитела (Eculizumab).
Eculizumab широко применяется у беременных для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии и атипичного гемолитико-уремического синдрома. Не было выявлено неблагоприятных эффектов на развивающегося плода (Effect on mother and child of eculizumab given before caesarean section in a patient with severe antiphospholipid syndrome. A case report: Alice Gustavsen, MD, Lillemor Skattum, MD, PhD, Grethe Bergseth, BSc, Bjorg Lorentzen, MD, Yngvar Floisand, MD, PhD, Vidar Bosnes, MD, PhD, Tom Eirik Mollnes, MD, PhD, Andreas Barratt-Due, MD, PhD, Gustavsen et al. Medicine (2017): 96:11).
Появляются научные данные использования экулизумаба для лечения тяжелых форм преэклампсии (Eculizumab for the treatment of preeclampsia/HELLP syndrome R.M. Burwick, B.B. Feinberg. Placenta 34 (2013) 201e203). Патогенез тяжелого варианта преэклампсии - HELLP синдрома не известен. Последние данные и клинические исследования говорят о том, что имеется этиологическая, клиническая и патофизиологическая связь данного осложнения беременности с атипичным гемолитико-уремическим синдромом, который характеризуется патологической активацией альтернативного пути системы компонентов комплемента, для лечения которого успешно используют ингибиторы системы компонентов комплемент (Direct evidence of complement activation in HELLP syndrome: A link to atypical hemolytic uremic syndrome Arthur J. Vaughta, Eleni Gavriilakib, Nancy Hueppchena, Karin Blakemorea, Xuan Yuanb, Sara M. Seiferta, Sarah Yorkc, Robert A. Experimental Hematology 2016; 44:390-398).
Если преэклампсия является вариантом тромботической микроангиопатий, комплемент-ассоциированным заболеванием, то лечение ингибитором системы компонентов комплемента, Eculizumab будет крайне эффективным.
Однако целесообразность применения экулизумаба при тяжелой преэклампсии крайне сомнительна. Тяжелая преэклампсия характеризуется срывом компенсаторных возможностей организма. Заболевание переходит в стадию декомпенсированного состояния с появлением клинических признаков тяжелых органных нарушений. Не рационально, не целесообразно и не эффективно использование экулизумаба при тяжелой преэклампсии, т.к. тяжесть состояния обусловлена уже не самой преэклампсий, а теми последствиями, которые на ее фоне возникли (печеночная и почечная, отек легких, отслойка плаценты и т.д.). Эффективно будет использование экулизумаба именно при преэклампсии средней тяжести, когда функции органов и систем еще сохранены, и симптоматика заболевания обусловлена патологической активацией системы комплемента. Применение ингибитора системы компонентов комплемента Eculizumab приведет к снижению патологической активности системы компонентов комплемента, нивелированию симптомов преэклампсии, что даст возможность пролонгировать беременность у пациенток с преэклампсией средней тяжести и уменьшить количество рождения детей с экстремальной и очень низкой массой тела.
Целью настоящего изобретения является пролонгирование беременности у пациенток с преэклампсией средней тяжести.
Технический результат, достигаемый при использовании изобретения, заключается в снижении патологической активности системы компонентов комплемента, что именно у пациенток данной группы способно привести и приводит к нивелированию симптомов преэклампсии.
По сути данный способ представляет собой применение ранее известного препарата (экулизумаба) по новому назначению (при преэклампсии средней тяжести), у группы больных (пациентки только с преэклампсией средней тяжести, когда симптоматика заболевания обусловлена только сбоем системы компонентов комплемента без влияния полиорганной недостаточности), в отношении которых предполагается возможность оказания препаратом необходимого эффекта за счет механизма действия препарата (специфическое связывание с комплементом протеина С5, блокируя тем самым превращение С5а в С5b, что предотвращает образование конечного комплементарного комплекса С5b-9). При этом в отношении самого заболевания впервые установлена как сама возможность нивелирования симптомов за счет влияния на данное звено патогенеза, так и впервые определена группа больных, у которых такое влияние будет эффективным, то есть установлены те «условия», при которых применение известного препарата будет необходимым и приведет к желаемому результату. Учет данных условий выражается в создании собственно способа использования известного препарата для лечения пациенток с преэклампсией средней тяжести.
Способ осуществляется следующим образом.
При установленном диагнозе преэклампсии средней тяжести осуществляют внутривенное капельное введение экулизумаба под контролем за гемодинамическими, лабораторными показателями беременной и функциональным состоянием плода. Длительность введения составляет 25-45 минут. Курс лечения включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии. Начальный цикл: 600 мг экулизумаба в неделю в течение 4 недель. Поддерживающая терапия - 900 мг экулизумаба на 5-ой неделе, с последующим введением 900 мг экулизумаба каждые 14±2 дней. Лечение проводят до 34 недели беременности.
Пример 1. Пациентка А., 38 лет, поступила в родильный дом с диагнозом: Беременность 26 недель. Тазовое предлежание. Преэклампсия? Хроническая артериальная гипертензия? 1 роды в 38 лет. В стационаре проводилось дифференциальная диагностика между хронической артериальной гипертензией и преэклампсией. По данным клинико-лабораторных и инструментальных методов обследования подтвержден диагноз преэкламспия средней тяжести. В течение 3 дней проводилась комплексная терапия преэклампсии, включающая антигипертензивную (допегит), противосудорожную (сульфат магния-внутривенное ведение) терапию, лечение, направленное на улучшение реологических свойств крови (низкомолекулярный гепарин клексан - подкожное введение), проведена профилактика респираторного синдрома плода. На фоне проводимого комплексного лечения состояние беременной прогрессивно ухудшалось. Наросла степень протеинурии. Однако преклампсия осталась в рамках средней тяжести. В связи с неэффективностью общепринятой комплексной терапии преэклампсии, решено было начать терапию патогенетически обоснованным препаратом ингибитором системы компонентов комплемента - экулизумабом под контролем за гемодинамическими, лабораторными показателями, состоянием плода. На следующий день после введения 1 дозы экулизумаба отмечена положительная динамика (снижение протеинурии в однократной порции мочи). В течение последующей недели отмечено снижение степени суточной потери белка, стабилизация цифр артериального давления. Режим введения: 600 мг экулизумаба в неделю в течение 4 недель, 900 мг экулизумаба на 5-й недели. Терапия экулизумабом продолжалась до 32 недели беременности. В 33 недели в связи с преждевременным излитием околоплодных вод и тазовым предлежании плода у первородящей в 38 лет, пациентке было проведено кесарево сечение в экстренном порядке. Извлечен живой недоношенный мальчик массой 2120, 42 см. С оценкой по шкале Апгар 7-8 баллов. Переведен в детское реанимационное отделение, в последующем на 2 этап выхаживания. Пациентка выписана домой в удовлетворительном состоянии. Ребенок выписан домой на 18 сутки в удовлетворительном состоянии без неврологической патологии.
Пример 2. Пациентка Л., 23, года, поступила в акушерский стационар с жалобами на повышение АД. Проведено полное клиническое обследование. Установлен диагноз: Беременность 25-26 недель. Головное предлежание. Преэклампсия средней тяжести. Начата комплексная терапия преэклампсии, включающая антигипертензивную (допегит, нифедипин), противосудорожную (сульфат магния-внутривенное ведение) терапию, лечение, направленное на улучшение реологических свойств крови (низкомолекулярный гепарин клексан - подкожное введение), проведена профилактика респираторного синдрома плода. Учитывая преэклампсию средней тяжести начата патогенетически обоснованная терапия препаратом ингибирующим систему компонентов комплемента - экулизумабом под контролем за гемодинамическими, лабораторными показателями, состоянием плода.
Режим введения внутривенно: 600 мг экулизумаба в неделю в течение 4 недель, 900 мг экулизумаба на 5-й неделе, 900 мг экулизумаба через 2 недели.
В течение 1 недели была отмечена положительная динамика: снижение протеинурии, стабилизация артериального давления. Беременная была родоразрешена в 34 недели в связи с началом родовой деятельности. Через естественные родовые пути родилась живая недоношенная девочка с массой 2430, 45 см. Оценка по шкале Апгар 8-8 баллов. Ребенок находился в детском отделении. В связи с недоношенностью был переведен на 2 этап выхаживания. Пациентка в удовлетворительном состоянии выписана на 4 сутки. Ребенок со 2 этапа выписан на 11 сутки в удовлетворительном состоянии.
Источники информации
1. J Reprod Immunol. 2017 Feb; 119:74-80. doi: 10.1016/j.jri.2016.09.001. Epub 2016 Sep 17. Alternative functions of the complement protein C1q at embryo implantation site. Agostinis C, Tedesco F, Bulla R.
2. Am J Reprod Immunol. 2016 Sep; 76(3):205-11. doi: 10.1111/aji. 12541. Epub 2016 Jul 27. Expression of the complement system's activation factors in plasma of patients with early/late-onset severe pre-eclampsia. He Y, Xu B, Song D, Yu F, Chen Q1, Zhao M.
3. Efficacy of rituximab and plasmapharesis in an adult patient with antifactor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. Clemence Deville, MD, Cyril Garrouste, MD, Paul Coppo, MD, PhD, Bertrand Evrard, MD, PhD, Alexandre Lautrette, MD, PhD, and Anne Elisabeth Heng, MD, PhD. Medicine (Baltimore). 2016 Sep; 95(39): e5007.
4. Nephrol Dial Transplant. 2016 Dec; 31(12):2122-2130. Epub 2016 Sep 1. Atypical haemolytic uraemic syndrome and pregnancy: outcome with ongoing eculizumab. Servais A, Devillard N, 
V, Hummel A, Salomon L, Contin-Bordes C, Gomer H, Legendre C, Delmas Y.
5. Transfus Apher Sci. 2016 Apr; 54(2): 199-202. doi: 10.1016/j.transci.2016.04.009. Epub 2016 Apr 25. Pregnancy-related thrombotic microangiopathies: Clues from complement biology. Fakhouri F.
6. Am J Reprod Immunol. 2016 Feb; 75(2):104-11. doi: 101111/aji.12439. Epub 2015 Oct 29. The Relationship of Longitudinal Levels of Complement Bb During Pregnancy with Preeclampsia. Lynch AM, Wagner BD, Giclas PC, West NA, Gibbs RS, Holers VM.
7. Hypertension. 2015 Jul; 66(1):117-25. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05484. Epub 2015 May 4. Classical Complement Pathway Activation in the Kidneys of Women With Preeclampsia. Penning M, Chua JS, van Kooten C, Zandbergen M, Buurma A, Schutte J, Bruijn JA, Khankin EV, Bloemenkamp K, Karumanchi SA, Baelde H
8. PLoS One. 2015 Feb 24; 10(2):e0117840. doi: 10.1371/journal.pone.0117840. eCollection 2015. Genetic analysis of membrane cofactor protein (CD46) of the complement system in women with and without preeclamptic pregnancies. Lokki AI, Aalto-Viljakainen T, Meri S, Laivuori H; FINNPEC.
9. Am J Reprod Immunol. 2015 May; 73(5):437-44. doi: 10.1111/aji.12349. Epub 2014 Dec 17.тUrinary excretion of C5b-9 is associated with the anti-angiogenic state in severe preeclampsia. Guseh SH, Feinberg BB, Dawood HY, Yamamoto HS, Fichorova RN, Burwick RM.
10. Arch Gynecol Obstet. 2015 May; 291(5):1023-7. doi: 10.1007/s00404-014-3515-y. Epub 2014 Oct 17. C3F gene mutation is involved in the susceptibility to preeclampsia. Rhim MS, Meddeb S, Kaabia O, Jalloul M, Sakouhi M, Jrzad BB, Felah R.
Claims (1)
- Способ лечения беременных с преэклампсией средней тяжести, включающий инъекционное введение лекарственного средства под контролем за гемодинамическими, лабораторными показателями беременной и функциональным состоянием плода, отличающийся тем, что в качестве лекарственного средства используют экулизумаб, который вводят внутривенно капельно в течение 25-45 минут; при этом курс лечения включает 4-недельный начальный цикл с введением экулизумаба в дозе 600 мг в неделю в течение 4 недель и поддерживающий цикл с использованием экулизумаба в дозе 900 мг на 5-й неделе с последующим введением 900 мг экулизумаба каждые 14±2 дней.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017140839A RU2657768C1 (ru) | 2017-11-23 | 2017-11-23 | Способ лечения беременных с преэклампсией средней тяжести |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017140839A RU2657768C1 (ru) | 2017-11-23 | 2017-11-23 | Способ лечения беременных с преэклампсией средней тяжести |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2657768C1 true RU2657768C1 (ru) | 2018-06-15 |
Family
ID=62620468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017140839A RU2657768C1 (ru) | 2017-11-23 | 2017-11-23 | Способ лечения беременных с преэклампсией средней тяжести |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2657768C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007015841A2 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Feinberg Bruce B | A method for treating preeclampsia |
| WO2010054403A1 (en) * | 2008-11-10 | 2010-05-14 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating complement-associated disorders |
-
2017
- 2017-11-23 RU RU2017140839A patent/RU2657768C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007015841A2 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Feinberg Bruce B | A method for treating preeclampsia |
| WO2010054403A1 (en) * | 2008-11-10 | 2010-05-14 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating complement-associated disorders |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| КРАСНОПОЛЬСКИЙ В.И. и др., Отчет о проведении Форума экспертов "Тромботические микроангиопатии и атипичный гемолитико-уремический синдром в акушерстве. Первый шаг к междисциплинарному консенсусу", Российский вестник акушера-гинеколога, 2017, 1, С. 96- 103. * |
| КРАСНОПОЛЬСКИЙ В.И. и др., Отчет о проведении Форума экспертов "Тромботические микроангиопатии и атипичный гемолитико-уремический синдром в акушерстве. Первый шаг к междисциплинарному консенсусу", Российский вестник акушера-гинеколога, 2017, 1, С. 96- 103. Найдено из Интернета [он-лайн] на сайте http://www.critical.ru/actual/obstetrics/thrombotic_microangiopathies.pdf. BURWICK R.M. et al., Eculizumab for the treatment of preeclampsia/HELLP syndrome, Placenta, 2013,Vol. 34 (2), P. 201- 203 - реферат. * |
| Найдено из Интернета [он-лайн] на сайте http://www.critical.ru/actual/obstetrics/thrombotic_microangiopathies.pdf. BURWICK R.M. et al., Eculizumab for the treatment of preeclampsia/HELLP syndrome, Placenta, 2013,Vol. 34 (2), P. 201- 203 - . * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Stanley et al. | Extracranial internal carotid and vertebral artery fibrodysplasia | |
| Alpay-Kanitez et al. | Favourable pregnancy outcome in Takayasu arteritis: a single-centre experience | |
| Malasevskaia et al. | A new approach for treatment of woman with absolute uterine factor infertility: a traditional review of safety and efficacy outcomes in the first 65 recipients of uterus transplantation | |
| El-Refaie et al. | Myomectomy during cesarean section: A retrospective cohort study | |
| Mc Lean et al. | Effects of postpartum uterine curettage in the recovery from Preeclampsia/Eclampsia. A randomized, controlled trial | |
| Strobelt et al. | Cervico-isthmic pregnancy: a case report, critical reappraisal of the diagnostic criteria, and reassessment of the outcome | |
| RU2657768C1 (ru) | Способ лечения беременных с преэклампсией средней тяжести | |
| Silver et al. | Sporadic and recurrent pregnancy loss | |
| Liwang et al. | Preeclampsia management: different insight from hospital to hospital approach in Indonesia | |
| Trang et al. | Case report: acute fatty liver of pregnancy | |
| Jyothi et al. | Compare the effect of amniotomy and oxytocin infusion in duration of labour | |
| Ujvari et al. | Successful management of intrauterine twin and concomitant cervical pregnancy: a case report | |
| RU2643108C2 (ru) | Способ дифференцированного органосохраняющего лечения прогрессирующей трубной беременности в интерстициальном отделе маточной трубы в зависимости от данных комплексного ультразвукового исследования и уровня хорионического гонадотропина человека в плазме пациентки (варианты) | |
| RU2803574C1 (ru) | Способ пролонгирования беременности при ранней преэклампсии | |
| Gabkika et al. | Abdominal pregnancy with live fetus at term at the South N'djamena district hospital. A case study | |
| Kofinas et al. | Improved outcomes in ART pregnancies complicated by thrombophilia, treated with low molecular weight heparin in comparison to spontaneously conceived low-risk, untreated pregnancies: A case control study | |
| Markou et al. | Idiopathic spontaneous hemoperitoneum during pregnancy | |
| RU2694514C1 (ru) | Способ профилактики плацентарной дисфункции при остром гестационном пиелонефрите | |
| Prasad et al. | A Prospective Study of Maternal and Perinatal Outcomes in Eclampsia in a Tertiary Care Centre | |
| Ndayisenga et al. | Early routine amniotomy: an unnecessary procedure | |
| Kim et al. | An extremely rare case of hand prolapse with preterm premature rupture in the membrane of one twin | |
| Menasinkai et al. | Takayasu’s arteritis during pregnancy: A case report | |
| Haddout et al. | Takayasu's Disease and Pregnancy: A Rare Case Report and Review of the Literature | |
| Nafees et al. | Study of Placenta in HELLP Syndrome Patient: A Case Report | |
| Ali et al. | The Prevalence of Maternal and Newborn Morbidity Following a Repeat Cesarean Section: Data From Zagazig University Hospital |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191124 |