JP2015536984A - 電離放射線による傷害から組織を防護するためのケトン体 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、放射線曝露の有害作用を低減する能力のあるケトン生成化合物を含有する組成物、ならびにこのようなケトン生成化合物を使用して放射線曝露の1種または複数の有害作用を低減、改善、または阻止する、例えば、電離放射線による組織傷害を低減、改善、または阻止する方法に関する。詳細には、本開示は、(R)−3−ヒドロキシ酪酸エステルおよびアセト酢酸エステルの血中レベルを、前記有害作用、特に、電離放射線で誘発される例えばDNAおよびRNAの傷害によって引き起こされるアポトーシスによる細胞死を低減、改善または阻止するのに十分なレベルまで高める能力のある(R)−3−ヒドロキシ酪酸のエステルおよびオリゴマーに関する。
放射線傷害の即時的結果として、照射の数時間以内に、細胞はアポトーシスを起こし、間期に死滅することがある。典型的な形態変化には、正常な核構造の喪失およびDNAの分解が含まれる。DNAの傷害は、プログラム細胞死をトリガーする上で重要であり、膜傷害およびシグナル伝達経路も含まれると考えられる。
十分に高い線量の放射線は、有糸分裂を阻害する。細胞増殖の阻害は、放射線がほとんどの細胞を死滅させる機構である。放射線は細胞の分裂能力を阻害することによって細胞を死滅させるので、生存生物体における放射線の作用は、高い増殖活性によって特徴付けられる高い細胞代謝回転または分裂速度を有する組織中に主として現れる。
本明細書では、1種または複数のケトンエステルを含む治療有効量の薬剤と組織を接触させ、それによって放射線傷害から組織を防護することを含む、放射線曝露によって引き起こされる傷害から動物の組織を防護する方法が提供される。
種々の実施形態において、開示される方法は、1種または複数の(R)−3−ヒドロキシ酪酸誘導体、およびこれらの誘導体を含む組成物を投与することを含む。これらの化合物は、ケトン体、例えば、アセト酢酸および(R)−3−ヒドロキシ酪酸に対する前駆体として役立ち、したがって対象に投与されると、ケトン体の高い循環濃度をもたらす。
組成物および方法中で使用するのに適した(R)−3−ヒドロキシ酪酸誘導体の例には、米国特許出願公開第2006/0280721号(Veech)によって教示されている、(R)−3−ヒドロキシ酪酸のエステルおよび(R)−3−ヒドロキシ酪酸のオリゴマーが含まれる。開示されているエステル化合物には、アルコール、例えば、アルトロース、アラビノース、デキストロース、エリトロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グリセロール、グロース、イドース、ラクトース、リキソース、マンノース、リビトール、リボース、リブロース、スクロース、タロース、トレオース、キシリトール、キシロース、ガラクトサミン、グルコサミン、マンノサミン、N−アセチルグルコサミン、マンニトール、ソルビトール、トレイトール、(S)−1,2−プロパンジオール、および(R)−1,3−ブタンジオールから誘導されるエステルが含まれる。
最も好ましい実施形態において、本開示は、防護量のケトンエステル、より好ましくは(R)−3−ヒドロキシ酪酸の(R)−1,3−ブタンジオールエステルであるそのエステルを対象に投与することを含む、非治療的放射線への曝露のリスクを有すると推測される対象に対して治療を提供する方法を提供する。さらにより好ましくは、エステルは、WO2010/120300およびWO2010/021766によって教示されている、モノエステルである式Iの化合物:
このようなエステルは、WO2010/021766(参照によりその全体を本明細書に組み込む)に記載のエナンチオマーとして富化された組成物の形態で使用することができる。
ケトン生成化合物の適切な経口用量は、5gから約500gの間を含む。例えば、方法は、対象の体重1kg当たり約70mgから約5g、より好ましくは1kg当たり0.5から2gの間、さらにより好ましくは対象に1日当たり130gから約170gを投与することを使用することができる。
放射線に由来する組織傷害は、ヒドロキシルラジカルを形成するための水の単電子酸化における高エネルギー放射線と水との間の相互作用に由来する可能性がある:H2O+hν→HO-+H++e-。別法として、電子は、酸素と反応して、スーパーオキシドラジカルを形成することができる:O2+e-→O2 -。スーパーオキシドラジカルおよびヒドロキシルラジカルは、スーパーオキシドジスムターゼ酵素によって触媒される反応において互いに反応して、非毒性のOH-イオンおよびO2を形成することができる:HO-+O2 -→OH-+O2。スーパーオキシドラジカルは、スーパーオキシドジスムターゼと反応して、毒性のより少ないH2O2を形成することができる:O2 -+O2 -+2H+→H2O2+O2。過酸化水素は、次いで、カタラーゼで触媒される反応を起こすことができる:2H2O2→O2+2H2O。別法として、過酸化水素をグルタチオンペルオキシダーゼによって破壊することができる:2GSH+2H2O2→GSSG+2H2O。酸素ラジカルの最終的破壊物質はグルタチオンであり、それは、ほとんどの細胞中に5mMの濃度で存在し、細胞内スルフヒドリル基を還元された−SH形態で維持する役割を負う。グルタチオン自体は、細胞中で0.42Vの極めて陰性の酸化還元電位を有する最も還元された酸化還元対である細胞質ゾル[NADP+]/[NADPH]カップルとの近平衡反応によって還元された状態に維持される。ケトン体の代謝は、NADP+/NADPH比を低下させる。
用語および方法に関する以下の説明は、本開示の実施に関して本開示をより効果的に説明し、かつ当業者を導くために提供される。
アルコキシ基:式−ORで表される基であり、式中のRは、後で定義されるようなアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、またはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい低級アルキル基をはじめとするアルキル基でよい。
アルキル基:1〜24個の炭素原子を含む分枝または非分枝の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなど。「低級アルキル」基は、1〜10個の炭素原子を有する飽和の分枝または非分枝炭化水素である。
アルキニル基:2〜24個の炭素原子を有し、かつ構造式が少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含有する炭化水素基。
アリール基:炭素をベースにした任意の芳香族基であり、限定はされないが、ベンゼン、ナフタレンなどを包含する。用語「芳香族」は、また、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも1個のヘテロ原子を有する芳香族基として定義される「ヘテロアリール基」を包含する。ヘテロ原子の例には、限定はされないが、窒素、酸素、硫黄、およびリンが含まれる。アリール基は、限定はされないがアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハライド、ニトロ、アミノ、エステル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、カルボン酸、またはアルコキシをはじめとする1つまたは複数の基で置換されていてもよく、あるいはアリール基は非置換でもよい。
投与:活性な化合物または組成物の投与は、当業者に公知の任意の経路によって行うことができる。投与は、局所または全身性でよい。局所投与の例には、限定はされないが、局部投与、皮下投与、筋内投与、鞘内投与、心膜内投与、眼内投与、局所眼投与、または吸入投与による鼻粘膜もしくは肺への投与が含まれる。さらに、局所投与には、例えば静脈内投与を特定臓器のための動脈供給へ向けることによる全身投与のために典型的には使用される投与経路が含まれる。したがって、特定の実施形態において、局所投与は、このような投与が特定臓器に供給する血管系を標的にしているなら、動脈内投与および静脈内投与を包含する。局所投与は、また、埋め込み可能なデバイスまたは構築物、例えば、持続的な治療効果のために長期間にわたって活性な薬剤および化合物を放出する血管ステントまたはその他のリザバー中への活性な化合物および薬剤の組み込みを包含する。
全身投与は、循環系を介して活性な化合物または組成物を身体中に広範に分配するように設計された任意の投与経路を包含する。したがって、全身投与には、限定はされないが、動脈内および静脈内投与が含まれる。全身投与には、また、このような投与が、循環系による身体中への吸収および分布を目指しているなら、限定はされないが、局部投与、皮下投与、筋内投与、または吸入による投与を包含する。
シクロアルキル基:少なくとも3個の炭素原子から構成される炭素をベースにした非芳香族環。シクロアルキル基の例には、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
誘導体:親化合物から誘導されるまたは理論的に誘導し得る化合物または化合物の一部。
有効量の化合物:治療されている対象において所望の効果を達成するのに十分な量の化合物。有効量の化合物を、単回投与で、または数回の投与、例えば、治療の過程中に毎日投与することができる。しかし、化合物の有効量は、適用される化合物、治療されている対象、苦痛の重症度および類型、および化合物の投与方式に依存する。
エステル化:アルコールとカルボン酸またはカルボン酸誘導体との、エステルを形成する反応。
ヘテロシクロアルキル基:環の炭素原子の少なくとも1個が、限定はされないが窒素、酸素、硫黄、またはリンなどのヘテロ原子で置換されている、前に定義したシクロアルキル基。
ヒドロキシル基:式−OHで表される。
哺乳動物:この用語は、ヒトと非ヒト哺乳動物の双方を包含する。同様に、用語「対象」は、ヒトと獣医学的対象の双方、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、およびウシを包含する。
非経口:腸以外での、例えば、消化管を経由しない投与。一般に、非経口用製剤は、経口摂取以外の任意の可能な方式を介して投与される製剤である。特に、この用語は、静脈内、鞘内、筋内、腹腔内、または皮下のいずれかで投与される注射、ならびに例えば鼻腔内、皮内および局部塗布をはじめとする種々の表面塗布を指す。
薬学的に許容される担体:本開示中で有用な薬学的に許容される担体は、通常的なものである。Remington’s Pharmaceutical Sciences, by E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th Edition(1995)には、本明細書で開示の化合物の薬学的送達に適した組成物および製剤が記載されている。
一般に、担体の性質は、使用される特定の投与方式に依存するであろう。例えば、非経口製剤は、ビヒクルとして、薬学的および生理学的に許容される流体、例えば、水、生理食塩水、平衡塩溶液、水性デキストロース、グリセロールなどをはじめとする注射可能な流体を含むのが通常である。固形組成物(例えば、散剤、丸剤、錠剤、またはカプセル剤の形態)の場合、通常的な非毒性固形担体としては、例えば、医薬級のマンニトール、乳糖、デンプン、またはステアリン酸マグネシウムを挙げることができる。生物学的に中性の担体に加えて、投与予定の医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤化または乳化剤、保存剤、およびpH緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウムまたはモノラウリン酸ソルビタンを含有することができる。
予防または治療すること:予防することは、何か(疾患、状態など)の完全な発生を抑制すること、例えば、放射線療法またはその他の活発な放射線への曝露の後の組織傷害の発生を抑制することを指す。治療は、発生し始めた後の徴候または症状を改善する治療的介入を指す。
放射線曝露の源泉としては、限定はされないが、放射線療法、核戦争、原子炉事故、および研究または医療用放射性材料の不適切な取扱いが挙げられる。
放射線のリスクを正確に評価するために、ラド単位の吸収線量エネルギーに放射線の生物学的効果比(RBE)を乗算して、レム単位の生物学的等価線量を得る。レム(rem)は、「人体レントゲン当量(Rontgen Equivalent Man)」を表す。SI単位では、吸収線量エネルギー(グレイ)に同じRBEを乗算して、シーベルト(Sv)単位で生物学的等価線量を得る。シーベルトは、100レムに等しい。
放射線中毒の症状には、赤血球および/または白血球数の減少、免疫機能の低下(感染に対する感受性の増大とともに)、悪心および嘔吐、疲労、不妊、脱毛、組織熱傷および壊死、内出血を伴う消化管傷害、等々が含まれる。
対象:脊椎動物生物体をはじめとする生存している多細胞生物体、ヒトと非ヒト哺乳動物の双方を包含する部類。
治療の:診断と治療の双方を包含する包括的用語。
治療有効量:治療されている対象において所望の効果を達成するのに十分な化合物の量。
有効量の化合物は、単回投与で、または治療過程中に数回、例えば毎日の投与で投与することができる。しかし、有効量は、適用される化合物、治療されている対象、苦痛の重症度および種類、ならびに化合物の投与方式に依存する。例えば、活性成分の治療有効量は、効果をもたらす活性成分(小分子、ペプチド、タンパク質、または抗体など)の血中(インビボ)または緩衝液中(インビトロ)の濃度(モル/リットル、またはモル濃度−M)として測定することができる。正確な投与量は、治療されている対象の大きさおよびその他の特性、治療継続期間、投与方式、等々によって異なる。
疾患または障害の治療:疾患または病理学的状態の徴候または症状を改善する、あるいは疾患が発現、進行または完全に発症するのを予防する治療的介入を記述するのに使用される句。
〜のために/〜に対して十分な条件下:所望の活性を可能にする任意の環境を記述するのに使用される句。
本明細書では、放射線曝露によって引き起こされる傷害からヒトまたは動物の組織を防護する方法が提供され、該方法は、ケトンエステルを含む有効量、例えば治療有効量の薬剤と組織を接触させ、それによって放射線傷害から組織を防護することを含む。特定の実施形態において、この方法は、放射性物質または電離放射線に曝露される職員を防護する方法として使用され、該方法は、有効量、例えば治療有効量の薬剤と職員の組織を接触させることを含む。
記載の方法に関する実施例において、放射線は、急性または慢性線量の電離または非電離放射線を含む。例えば、電離放射線は、一部の例において、核分裂もしくは核融合、または放射性同位体に由来する。他の例で、電離放射線は、X線を含む。他の例で、電離放射線は、放射性核種を含む。
本明細書に記載の方法は、また、放射線曝露が、診断用X線、放射線療法、CAT走査、マンモグラム、放射性核種走査、またはCTもしくは蛍光透視法ガイダンスの下での放射線医学的介入処置を含む場合に有用であると考えられる。他の実施形態において、放射線曝露は、汚染された食品または水の摂取による組織への放射性核種の取り込み、核兵器に由来する電離放射線への非医療的もしくは意図しない曝露、放射性漏洩物および/または宇宙飛行に付随する放射線曝露を含む宇宙線への非医療的もしくは意図しない曝露を含む。
本明細書では、また、放射線による細胞傷害を低減、予防、または治療するための薬剤の使用が提供され、ここで、該薬剤は、少なくとも1種の(R)−3−ヒドロキシ酪酸エステルである。開示される(R)−3−ヒドロキシ酪酸エステル化合物は、本開示の他の態様に関して前に記載したエステルを包含する。
本開示は、意図的および偶発的放射線曝露に続く組織傷害を最小化、低減および/または予防する、ならびに非標的組織を付随的放射線傷害から防護することによって放射線療法の治療効力を増大させる能力のある放射線防護化合物および組成物について説明する。これらの薬剤は、また、放射線療法を受けている患者における腫瘍剥離を高めることにおける応用を見出す。また、放射線損傷に苦しむ、または苦しんでいると考えられる対象を治療するための医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、薬理学的有効量の放射線防護剤またはその機能的類似体、または本明細書で明らかにされる医薬組成物を、薬学的に許容される希釈剤と共に含む。本開示は、それを必要とするまたは潜在的にそれを必要とする対象における放射線損傷を治療または予防する方法をさらに提供し、該方法は、ケトン体濃度を高める少なくとも1種の放射線防護剤、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、とりわけ、ここで、放射線損傷は、照射損傷を包含する。
例示的放射線防護剤としては、米国特許出願公開第2012/015392号に開示されているもの、例えば、アセト酢酸、(R)−3−ヒドロキシ酪酸、これらの塩、エステルおよびオリゴマー、ならびにこれらとその他の生理学的に許容される部分、例えば、カルニチンおよびその他のアミノ酸との複合体を挙げることができる。その他の許容される材料は、ケトンの代謝前駆体、例えば、(R)−1,3−ブタンジオール、トリアセチン、遊離脂肪酸、およびトリグリセリドである。適切なケトン生成材料を開示するものとしては、すべて参照により本明細書に組み込まれる米国特許第4579955号、同第4771074号、同第4997976号、同第5126373号、同第5420335号、同第6207856号、および同第6306828号、国際公開WO00/15216、WO00/04895、およびWO00/14985、日本特許第5009185号、同第2885261号、ならびにGueldry et al.(1994)Metabolic Brain Disease Vol9, No2が教示される。
本明細書に開示の特定の放射線防護化合物および組成物は、(R)−3−ヒドロキシ酪酸のモノマー性エステル誘導体、および複数の(R)−3−ヒドロキシ酪酸残基を含む式1および2に記載のエステル誘導体または非エステル化オリゴマーを含む。式1および2に関して、nは、任意の整数でよく、典型的には1〜約100の整数である。より典型的には、nは1〜約10の整数である。本明細書に開示の組成物の1つの利点は、それらの組成物が明確な構造を有する化合物を含むことである。例えば、式1および2に記載の化合物を含有する組成物を、所与の組成物中の化合物が同数の(R)−3−ヒドロキシ酪酸誘導体(n)を有するように調製することができ、このような化合物が「明確な」化合物と呼ばれる。
本明細書で開示される組成物は、典型的には、非毒性、無菌、およびパイロジェン不含、特にエンドトキシン不含である。組成物は、食品添加剤またはサプリメントとして投与するために、味の良い形態で製剤化することができる。このような味の良い形態は、典型的には、臭気不含であるか、医薬製剤の分野の業者に公知であるように遮蔽または被覆される。適切な製剤が、参照によりその全体を本明細書に組み込むWO11/101171に記載されている。医薬製剤は、担体などの付加的成分を含むことができる。これらの製剤に有用な薬学的に許容される担体は、通常的なものである。Remington’s Pharmaceutical Sciences, by E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th Edition(1995)に、本明細書に開示の化合物の医薬送達に適した組成物および製剤が記載されている。
高められた血中ケトン体濃度を24時間にわたって維持するために、徐放性製剤を使用することができる。(R)−3−ヒドロキシ酪酸誘導体の放出を、いくつかの製剤技術によって調節することができる。当業者にとって公知であるように、例えば、腸溶性コーティング、フィルムコーティング、マイクロカプセル化などの技術を使用して、(R)−3−ヒドロキシ酪酸誘導体の放出を遅延させることができる。式Iの好ましいケトンエステルの場合、これ自体が、数時間にわたるケトン血症の持続的発生を提供する。
自動注入器を介して提供される放射線防護剤の適用も考えられる。したがって、別の実施形態は、自動注入器中に詰められている記載の放射線防護剤を含む医薬組成物である。自動注入器は、特定の(典型的には救命)薬物の単回用量を送達するように設計され、時には、自己注射のための、または医療担当者でない職員による注射のための事前充填シリンジとしても説明される。
したがって、本開示は、放射線がウラン、ラドンおよびプルトニウムなどの放射性物質(放射性同位体)によって放射されるか、またはX線および放射線治療機などの人工的線源によって生成されるかどうかに無関係に、(照射)放射線損傷を治療するのに有用なこのような自動注入器を提供する。放射線防護剤および適切な賦形剤からなる医薬組成物を含む自動注入器も提供される。
非経口制御放出製剤は、インプラント、油性注射として、または微粒子系として作製することができる。タンパク質送達系の広範な概観については、Banga, Therapeutic Peptides and Proteins: Formulation, Processing, and Delivery Systems, Technomic Publishing Company, Inc., Lancaster, PA, 1995を参照されたい。微粒子系は、ミクロ球、ミクロ粒子、ミクロカプセル、ナノカプセル、ナノ球、およびナノ粒子を含む。
照射および/または放射線治療の後に放射線防護剤を投与する場合、同じ投与量および濃度を使用することができる。3回の投与(放射線治療の前、最中、後)を、単独で、または必要なら3回の投与の2つまたはすべての任意の組合せで使用することができる。
V.(R)−3−ヒドロキシ酪酸誘導体の調製方法
本明細書で放射線防護剤として使用される開示の(R)−3−ヒドロキシ酪酸誘導体は、参照によりその全体を本明細書に組み込む米国特許出願公開第2006/0280721号中に開示のものを含む、化学技術、酵素技術、遺伝子導入微生物、またはこれらの組合せを使用して生成することができる。一実施形態において、例えばウィスコンシン州ミルウォーキーのAldrichから市販されている天然に存在するポリマーのような、(R)−3−ヒドロキシル酪酸のポリマー(ポリ−(R)−3−ヒドロキシ酪酸)は、Seebachおよび共同研究者らの方法によって熱力学的に好ましい環状三量体(トリオリド)に変換される。そのすべてが参照により本明細書に組み込まれる、Seebach et al., Eur. J. Biochem. 1994, 224, 317-328;Helv. Chim. Acta 1982, 65, 495-503;およびAngew. Chem. Int. Ed. Engl. 1992, 31, 434, 435を参照されたい。
特定の例で、反応媒体は、超臨界二酸化炭素および補助溶媒を含むことができる。補助溶媒は、水および/または1種もしくは複数の有機補助溶媒を含むことができる。有機補助触媒の種類には、極性および非極性補助溶媒が包含される。極性有機補助溶媒の例には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトンなどが含まれる。適切な非極性補助溶媒の例には、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエンなどが含まれる。
別の態様において、溶媒系中に緩衝剤を組み込むことによって、pHに敏感なリパーゼをそれらの有効pH範囲内で使用することができる。特定のpH範囲のための緩衝剤系の例は、その双方とも参照により本明細書に組み込まれるEllisおよびMorrison(Methods Enzymol. 1982, 87, 405)により、およびMcLellan(Anal. Biochem. 1982, 126, 94)により与えられている。所与のpH範囲のためのさらなる適切な緩衝剤は、当業者にとって公知である。
診断および治療のための核医学における放射性核種の使用の増加、ならびに環境中の人工および天然に存在する放射能の存在は、放射線曝露の前、最中、および後に細胞、組織および生物体を防護するための放射線防護剤に対する必要性を際立たせる。本明細書に記載の放射線防護剤は、さもなければ致死的である放射線曝露条件下で生存生物体の生き残りを可能にし、かつ非致死的レベルの放射線への曝露に由来する細胞および組織傷害の低減を提供する。
放射線曝露の前、最中、および/または後に投与された本明細書に記載の新たに同定された放射線防護剤は、核爆発、放射性材料の漏洩、放射性材料への接近などに由来するような環境電離放射線への曝露によって引き起こされる細胞への有害作用の重症度を排除または低減することができる。該薬剤は、また、がん療法に使用される治療用放射線に曝露される正常組織の劇的な防護を提供する。
組織、皮膚または毛嚢のいずれかまたはすべてを、本発明により局所的に治療または防護することができる。
本開示の放射線防護剤は、宇宙飛行士、パイロット、その他の飛行職員、および頻繁に航空機を利用する者が経験する太陽輻射への曝露に由来する傷害を最小化または予防するのに使用することができる。放射線防護剤は、また、原子力発電施設、食品照射のための施設を含むその他の放射線発生施設に由来する、あるいは放射線または放射性同位体を放出する原爆またはその他のデバイスの爆発の結果としての、偶発的放射線曝露から防護するのに利用することができる。また、それらの防護剤は、このような放射線事故または廃棄施設の浄化に関わる職員に防護を付与するために使用することができる。本発明の放射線防護剤は、また、吸入または摂取される放射性核種の毒性効果を低減すること、および非電離性の放射線である携帯電話などの電子デバイスによって生じる放射線、およびマイクロ波に由来する毒性を低減することにおいても有益である。
さらに、放射線を利用する療法および診断検査は、子宮中の胎児を害することを回避するために、妊娠した女性、妊娠している可能性のある女性、および妊娠する能力のある女性に許可されない。このことが、これらの女性にとって必要な治療または診断をしばしば排除することがある。したがって、毒性がなくかつ高度に有効である放射線防護剤を、このような女性に投与し、その結果、前記の女性および存在するかもしれない胎児に対して、任意の通常の機械的な放射線遮蔽デバイスを超える防護を付与することができる。このことは、また、幼児を世話するそれらの女性に対してあるレベルの安全性を提供することができる。
さらに、本明細書に記載の放射線防護剤は、がんの放射線療法の最中に、がん細胞ではない正常細胞の選択的防護を提供すると考えられる。例えば、放射線療法の前または最中にがん患者に投与されたこれらの薬剤は、がん性細胞を破壊するための放射線治療を可能にしながら、正常な非がん細胞に対する防護を提供する。したがって、放射線防護剤は、腫瘍細胞に比較して正常細胞に対して選択的な防護効果を提供し、正常な細胞および組織に対する放射線療法の有害またはその他の不利益な副作用の重症度を排除または低減する。
したがって、放射線防護剤は、がんの放射線療法および放射線を利用する診断検査によって引き起こされる正常細胞における細胞への有害作用の重症度を排除または低減する上で有用である。
例えば、放射線を使用する悪性腫瘍の治療は、非腫瘍細胞に対する傷害のため、制約されることが多い。非腫瘍細胞に対する傷害は、放射線療法の有効性を危うくする。がんの放射線療法のための放射線線量を確立する上での主な考慮事項は、最も放射線感受性のある正常組織または治療野中の臓器の耐容性を評価することである。この評価は、腫瘍を根絶するのに必要な予想放射線線量と一緒になって、治療戦略の実行可能性、および治癒または軽減のどちらを試みるべきかを決定する。しばしば、最大耐容線量は、腫瘍を根絶するのに不十分である。したがって、本明細書で提供されるような放射線防護剤の使用は、耐容線量を、それゆえ腫瘍根絶およびがん治療の見込みを大きく増大させる。
放射線によって引き起こされる即時的傷害は、細胞内部での高反応性フリーラジカル、例えば、ヒドロキシル、ペルオキシド、およびカーボネートラジカルの形成によって仲介される。これらのラジカルは、DNAなどの感受性巨大分子と急速に反応して、永続的細胞傷害および最終的細胞死を引き起こす。化学的な放射線防護剤は、反応性ラジカルを直接的に中和することによって、この即時的傷害を制限する。曝露される対象中に組み入れられた放射線防護剤は、この即時的化学傷害には向けられないが、自殺応答の引き金を引くことなしに、細胞が即時的傷害を修復することを可能にする。したがって、本発明の実施形態と、フリーラジカルを直接的に捕捉することによって作用するチオールなどの化学的防護剤との組合せは、有用であろう。このような組合せは、事前の放射線曝露警報が可能である場合に特に有用であるが、化学的放射線防護剤の効果がより少ない曝露後では利点がより少ない可能性がある。
これまでの開示を、以下の非限定的実施例によりさらに説明する。
Claims (26)
- 少なくとも1種のケトンエステルを含む治療有効量の薬剤と組織を接触させ、それによって前記組織を放射線傷害から防護することを含む、放射線曝露によって引き起こされる傷害から動物組織を防護する方法。
- 少なくとも1種のケトンエステルを含む治療有効量の薬剤と職員の組織を接触させることを含む、放射性物質または電離放射線に曝露される職員を防護する方法として使用される、請求項1に記載の方法。
- 接触させることが、放射線への曝露の前、最中または後の少なくとも1つで実施される、請求項1または2に記載の方法。
- 接触させることが、薬剤を必要とする対象に、放射線への曝露前の2週間以内、放射線曝露の最中、および/または放射線曝露後の2週間以内に前記薬剤を投与することを含む、請求項3に記載の方法。
- 接触させることが、必要とする対象に、放射線曝露前の2週間以内に薬剤を投与することを含む、請求項3に記載の方法。
- 接触させることが、必要とする対象に、放射線曝露前の4日以内、放射線曝露の最中、および/または放射線曝露後の約1日以内に薬剤を投与することを含む、請求項3に記載の方法。
- 放射線が、急性または慢性線量の電離または非電離放射線を含む、請求項1から6までのいずれか1項に記載の方法。
- 電離放射線が、核分裂または核融合に由来する、請求項7に記載の方法。
- 電離放射線が、X線を含む、請求項7に記載の方法。
- 電離放射線が、放射性核種を含む、請求項7に記載の方法。
- 放射線療法の前に、少なくとも1種のケトンエステルを含む治療有効量の薬剤と対象の組織を接触させることを含む、対象における放射線療法のための治療ウィンドウを高める方法として使用される、請求項1に記載の方法。
- 放射線曝露が、診断用X線、放射線療法、CAT走査、マンモグラム、放射性核種走査、またはCTもしくは蛍光透視法ガイダンスの下での放射線医学的介入処置を含む、請求項1または11に記載の方法。
- 放射線曝露が、汚染された食品もしくは水の摂取により組織に組み込まれた放射性核種、核兵器に由来する電離放射線への非医療的もしくは非意図的曝露、放射性漏洩物への非医療的もしくは非意図的曝露、宇宙線、および/または宇宙飛行に付随する放射線曝露を含む、請求項1から10までのいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1種のケトンエステルが、(R)−3−ヒドロキシ酪酸エステルである、請求項1から13までのいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1種のケトンエステルが、式:
- R−3−ヒドロキシ酪酸エステルが、式:
- nが3である、請求項16に記載の方法。
- 薬剤が、局所、頬側、眼内、経口、皮下、筋内、静脈内、動脈内、経皮、鼻腔内、直腸、腹膜、または吸入で投与される、請求項1から17までのいずれか1項に記載の方法。
- 化合物を投与することが、血中ケトン体濃度を0.1mMから20mMの間まで高める、請求項1から18までのいずれか1項に記載の方法。
- 化合物を投与することが、血中ケトン体濃度を0.2mMから10mMの間まで高める、請求項19に記載の方法。
- 化合物を投与することが、血中ケトン体濃度を2mMから8mMの間まで高める、請求項19に記載の方法。
- 投与することが、約5g〜約70gの化合物を投与することを含む、請求項18に記載の方法。
- 投与することが、対象の体重1kg当たり約70mg〜約5gを投与することを含む、請求項18に記載の方法。
- 投与することが、対象の体重1kg当たり約1g〜約4gを投与することを含む、請求項18に記載の方法。
- 投与することが、対象に1日当たり130g〜約170gを投与することを含む、請求項18に記載の方法。
- 投与することが、対象に1日当たり150gを投与することを含む、請求項25に記載の方法。
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C23 | Notice of termination of proceedings |
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