JPH07316049A - 細胞傷害防御剤 - Google Patents
細胞傷害防御剤Info
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- JPH07316049A JPH07316049A JP11118994A JP11118994A JPH07316049A JP H07316049 A JPH07316049 A JP H07316049A JP 11118994 A JP11118994 A JP 11118994A JP 11118994 A JP11118994 A JP 11118994A JP H07316049 A JPH07316049 A JP H07316049A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 生体内での活性酸素種の消去効果に優れ、活
性酸素種による細胞傷害に基づく疾病の予防および治療
に優れた結果を発揮する細胞傷害防御剤を得る。 【構成】 下式で表わされるヒドロキノン誘導体を有効
成分とする細胞傷害防御剤。 【化１】 （Ｒ1〜Ｒ4はＨ、炭素数１〜５のアルキルまたはアルコ
キシル基、Ｒ5はＨ、炭素数１〜２３のアルキル基また
は炭素数２〜２３のアシル基を示す。ただし、Ｒ 5がア
シル基で、かつＲ2がアルキル基の場合、Ｒ1、Ｒ3およ
びＲ4がすべてＨになることはない。また、Ｒ1〜Ｒ5が
すべてＨになることはない。）
性酸素種による細胞傷害に基づく疾病の予防および治療
に優れた結果を発揮する細胞傷害防御剤を得る。 【構成】 下式で表わされるヒドロキノン誘導体を有効
成分とする細胞傷害防御剤。 【化１】 （Ｒ1〜Ｒ4はＨ、炭素数１〜５のアルキルまたはアルコ
キシル基、Ｒ5はＨ、炭素数１〜２３のアルキル基また
は炭素数２〜２３のアシル基を示す。ただし、Ｒ 5がア
シル基で、かつＲ2がアルキル基の場合、Ｒ1、Ｒ3およ
びＲ4がすべてＨになることはない。また、Ｒ1〜Ｒ5が
すべてＨになることはない。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はヒドロキノン誘導体から
なる薬剤であって、活性酸素種による細胞傷害に基づく
疾病を予防および治療する薬剤に関するものである。
なる薬剤であって、活性酸素種による細胞傷害に基づく
疾病を予防および治療する薬剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】生体内には多数の活性酸素消去システム
があり、酸化的なストレスから生体を保護している。そ
れらの防御システムの乱れから生じた活性酸素が様々な
疾病の発現に関与していることが明らかにされた。特に
近年、動脈硬化の発症機序に活性酸素による血管内皮細
胞の傷害が深く関与していることが注目されている。
があり、酸化的なストレスから生体を保護している。そ
れらの防御システムの乱れから生じた活性酸素が様々な
疾病の発現に関与していることが明らかにされた。特に
近年、動脈硬化の発症機序に活性酸素による血管内皮細
胞の傷害が深く関与していることが注目されている。
【０００３】活性酸素種による細胞傷害は、炎症や脳・
心臓・循環器・消化器などに発生する各種疾患の一部と
みなされ、現在までにも生体内においてこれらの活性酸
素種を消去する薬剤の検討が行われてきた。例えば、活
性酸素の消去や過酸化脂質の分解などの作用を有する抗
酸化性化合物が活性酸素消去剤として多方面からのアプ
ローチによって開発されてきた（ラジカル消去剤，メビ
オ，５．９０〜９４，１９８８）。
心臓・循環器・消化器などに発生する各種疾患の一部と
みなされ、現在までにも生体内においてこれらの活性酸
素種を消去する薬剤の検討が行われてきた。例えば、活
性酸素の消去や過酸化脂質の分解などの作用を有する抗
酸化性化合物が活性酸素消去剤として多方面からのアプ
ローチによって開発されてきた（ラジカル消去剤，メビ
オ，５．９０〜９４，１９８８）。
【０００４】しかし、現在までに検討されてきたスーパ
ーオキシドディスムターゼを始めとする酵素類は、分子
量が大きく組織移行性が否定的であることや、安定性に
も問題が残る。また、ビタミンＥやビタミンＣは、生体
を用いた実験で安定性や活性酸素消去作用が充分ではな
い等の難点が残る。
ーオキシドディスムターゼを始めとする酵素類は、分子
量が大きく組織移行性が否定的であることや、安定性に
も問題が残る。また、ビタミンＥやビタミンＣは、生体
を用いた実験で安定性や活性酸素消去作用が充分ではな
い等の難点が残る。
【０００５】ところで、従来よりヒドロキノン類には抗
酸化作用があるものが知られており、化学工業等におい
て利用されている。また、ヒドロキノンの脂肪酸エステ
ルは外用皮膚脱色剤としての効果が知られている（特開
昭５８−１５４５０７号、特開昭５７−１４５８０３
号）。さらに、ヒドロキノンモノエーテルはメラノーマ
治療薬（旧東ドイツ特許ＤＤ２８７４８２Ａ５）として
知られているほか、抗細菌作用(Int. J. Pharm., 38(1
〜3),251(1987))が知られている。しかし今までに、ヒ
ドロキノン誘導体に関して、活性酸素種による細胞傷害
に基づく疾病の予防または治療効果については全く知ら
れていない。
酸化作用があるものが知られており、化学工業等におい
て利用されている。また、ヒドロキノンの脂肪酸エステ
ルは外用皮膚脱色剤としての効果が知られている（特開
昭５８−１５４５０７号、特開昭５７−１４５８０３
号）。さらに、ヒドロキノンモノエーテルはメラノーマ
治療薬（旧東ドイツ特許ＤＤ２８７４８２Ａ５）として
知られているほか、抗細菌作用(Int. J. Pharm., 38(1
〜3),251(1987))が知られている。しかし今までに、ヒ
ドロキノン誘導体に関して、活性酸素種による細胞傷害
に基づく疾病の予防または治療効果については全く知ら
れていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、生体
膜に容易に取り込まれ、細胞傷害防御効果の高い細胞傷
害防御剤を提供することである。
膜に容易に取り込まれ、細胞傷害防御効果の高い細胞傷
害防御剤を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】一般的に生体内で細胞、
例えば血管内皮細胞に傷害を与える物質としては過酸化
脂質およびスーパーオキシド、ヒドロキシルラジカル、
一重項酸素、過酸化水素などの活性酸素種が知られてい
る。本発明者らは、51Ｃｒでラベルした培養血管内皮細
胞を、活性化した白血球により傷害させ、51Ｃｒの放出
量により細胞傷害を定量化する実験系をつくり、各種化
合物の血管内皮細胞傷害抑制効果を種々検討した結果、
後述の一般式〔１〕で表わされるヒドロキノン誘導体に
強い抑制効果があることを見出し、本発明を完成した。
例えば血管内皮細胞に傷害を与える物質としては過酸化
脂質およびスーパーオキシド、ヒドロキシルラジカル、
一重項酸素、過酸化水素などの活性酸素種が知られてい
る。本発明者らは、51Ｃｒでラベルした培養血管内皮細
胞を、活性化した白血球により傷害させ、51Ｃｒの放出
量により細胞傷害を定量化する実験系をつくり、各種化
合物の血管内皮細胞傷害抑制効果を種々検討した結果、
後述の一般式〔１〕で表わされるヒドロキノン誘導体に
強い抑制効果があることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】すなわち、本発明は、下記一般式〔１〕で
表わされるヒドロキノン誘導体を有効成分とすることを
特徴とする細胞傷害防御剤である。
表わされるヒドロキノン誘導体を有効成分とすることを
特徴とする細胞傷害防御剤である。
【化２】 （式中、Ｒ1〜Ｒ4は水素、炭素数１〜５のアルキル基ま
たは炭素数１〜５のアルコキシル基を示し、同一でも異
なっていてもよい。Ｒ5は水素、炭素数１〜２３のアル
キル基または炭素数２〜２３のアシル基を示す。ただ
し、Ｒ5が炭素数５〜２３のアシル基で、かつＲ2がアル
キル基の場合、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4がすべて水素になる
ことはない。またＲ1〜Ｒ5が同時にすべて水素になるこ
とはない。）
たは炭素数１〜５のアルコキシル基を示し、同一でも異
なっていてもよい。Ｒ5は水素、炭素数１〜２３のアル
キル基または炭素数２〜２３のアシル基を示す。ただ
し、Ｒ5が炭素数５〜２３のアシル基で、かつＲ2がアル
キル基の場合、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4がすべて水素になる
ことはない。またＲ1〜Ｒ5が同時にすべて水素になるこ
とはない。）
【０００９】前記一般式〔１〕のＲ1〜Ｒ4は水素、炭素
数１〜５のアルキル基または炭素数１〜５のアルコキシ
ル基であり、同一でも異なっていてもよい。ただし、Ｒ
5が炭素数５〜２３のアシル基であり、かつＲ2が炭素数
１〜５のアルキル基である場合には、Ｒ1、Ｒ3およびＲ
4の３つがすべて水素になることはない。またＲ5がが水
素の場合、Ｒ1〜Ｒ4がすべて水素になることはない。Ｒ
1〜Ｒ4が水素またはアルキル基である場合に細胞傷害防
御効果が高くなるので、Ｒ1〜Ｒ4の組合せとしては、水
素またはアルキル基の組合せが好ましい。
数１〜５のアルキル基または炭素数１〜５のアルコキシ
ル基であり、同一でも異なっていてもよい。ただし、Ｒ
5が炭素数５〜２３のアシル基であり、かつＲ2が炭素数
１〜５のアルキル基である場合には、Ｒ1、Ｒ3およびＲ
4の３つがすべて水素になることはない。またＲ5がが水
素の場合、Ｒ1〜Ｒ4がすべて水素になることはない。Ｒ
1〜Ｒ4が水素またはアルキル基である場合に細胞傷害防
御効果が高くなるので、Ｒ1〜Ｒ4の組合せとしては、水
素またはアルキル基の組合せが好ましい。
【００１０】Ｒ1〜Ｒ4で示される炭素数１〜５のアルキ
ル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イ
ソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基およびネオペンチ
ル基などがあげられる。これらの中では、炭素数１〜４
のアルキル基、特にメチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基
が、細胞傷害防御効果が高くなるので好ましい。
ル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イ
ソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基およびネオペンチ
ル基などがあげられる。これらの中では、炭素数１〜４
のアルキル基、特にメチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基
が、細胞傷害防御効果が高くなるので好ましい。
【００１１】Ｒ1〜Ｒ4で示される炭素数１〜５のアルコ
キシル基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロ
ポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブ
トキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｔ
ｅｒｔ−ペンチルオキシ基およびネオペンチルオキシ基
などがあげられる。
キシル基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロ
ポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブ
トキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｔ
ｅｒｔ−ペンチルオキシ基およびネオペンチルオキシ基
などがあげられる。
【００１２】前記一般式〔１〕のＲ5で示される炭素数
１〜２３のアルキル基としては、前記Ｒ1〜Ｒ4のアルキ
ル基として例示したアルキル基があげられる。その他に
は、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル
基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、
ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−オクタデシル基、ｎ−イコシ
ル（ｉｃｏｓｙｌ）基、ｎ−トリコシル（ｔｒｉｃｏｓ
ｙｌ）基、テトラデセニル基、ヘキサデセニル基、オク
テデセニル基、オクタデカジエニル基、オクタデカトリ
エニル基、およびこれらの直鎖飽和または不飽和のアル
キル基に低級アルキル基が置換した分岐アルキル基など
があげられる。これらの中では、炭素数５〜１８のアル
キル基、特に炭素数５〜１８の直鎖アルキル基が、細胞
傷害防御効果が高くなるので好ましい。
１〜２３のアルキル基としては、前記Ｒ1〜Ｒ4のアルキ
ル基として例示したアルキル基があげられる。その他に
は、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル
基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、
ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−オクタデシル基、ｎ−イコシ
ル（ｉｃｏｓｙｌ）基、ｎ−トリコシル（ｔｒｉｃｏｓ
ｙｌ）基、テトラデセニル基、ヘキサデセニル基、オク
テデセニル基、オクタデカジエニル基、オクタデカトリ
エニル基、およびこれらの直鎖飽和または不飽和のアル
キル基に低級アルキル基が置換した分岐アルキル基など
があげられる。これらの中では、炭素数５〜１８のアル
キル基、特に炭素数５〜１８の直鎖アルキル基が、細胞
傷害防御効果が高くなるので好ましい。
【００１３】前記一般式〔１〕のＲ5で示される炭素数
２〜２３のアシル基としては、酢酸、プロピオン酸、酪
酸バレリアン酸（吉草酸）、カプリル酸（オクタン
酸）、カプリン酸（デカン酸）、ラウリン酸、ミリスチ
ン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ミリストレイン
酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノ
レン酸等の飽和または不飽和脂肪酸のアシル残基があげ
られる。これらの中では、ステアリン酸、オレイン酸、
カプリン酸等の炭素数５〜１８の飽和または不飽和脂肪
酸のアシル残基が、細胞傷害防御効果が高いので好まし
い。
２〜２３のアシル基としては、酢酸、プロピオン酸、酪
酸バレリアン酸（吉草酸）、カプリル酸（オクタン
酸）、カプリン酸（デカン酸）、ラウリン酸、ミリスチ
ン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ミリストレイン
酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノ
レン酸等の飽和または不飽和脂肪酸のアシル残基があげ
られる。これらの中では、ステアリン酸、オレイン酸、
カプリン酸等の炭素数５〜１８の飽和または不飽和脂肪
酸のアシル残基が、細胞傷害防御効果が高いので好まし
い。
【００１４】前記一般式〔１〕で表わされるヒドロキノ
ン誘導体は、例えば次のような公知の方法により製造す
ることができる。ヒドロキノンモノエステル類の場合
は、ヒドロキノン、アルキル基置換ヒドロキノンまたは
アルコキシル基置換ヒドロキノンなどのヒドロキノン類
に、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノピリジン、水酸化ナトリウムなどの塩基触媒の存在
下、アルキル酸クロリド、脂肪酸クロリドまたは脂肪酸
無水物などを反応させることにより製造することができ
る（例えば、特開昭５８−１５４５０７号）。ヒドロキ
ノンモノエーテル類の場合は、ヒドロキノン、アルキル
基置換ヒドロキノンまたはアルコキシル基置換ヒドロキ
ノンなどのヒドロキノン類とアルコールとを反応させる
ことにより製造することができる（例えば、特開昭６０
−２１５６４３号）。
ン誘導体は、例えば次のような公知の方法により製造す
ることができる。ヒドロキノンモノエステル類の場合
は、ヒドロキノン、アルキル基置換ヒドロキノンまたは
アルコキシル基置換ヒドロキノンなどのヒドロキノン類
に、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノピリジン、水酸化ナトリウムなどの塩基触媒の存在
下、アルキル酸クロリド、脂肪酸クロリドまたは脂肪酸
無水物などを反応させることにより製造することができ
る（例えば、特開昭５８−１５４５０７号）。ヒドロキ
ノンモノエーテル類の場合は、ヒドロキノン、アルキル
基置換ヒドロキノンまたはアルコキシル基置換ヒドロキ
ノンなどのヒドロキノン類とアルコールとを反応させる
ことにより製造することができる（例えば、特開昭６０
−２１５６４３号）。
【００１５】本発明の細胞傷害防御剤は前記一般式
〔１〕で表わされるヒドロキノン誘導体を有効成分とし
て含有するものである。本発明の細胞傷害防御剤は、活
性酸素種による細胞傷害を防御するものであり、虚血性
心疾患、虚血性脳疾患、循環器疾患（例えば動脈硬化
等）、消化器疾患（例えば消化管、肝臓、膵臓などの疾
患）、皮膚疾患、癌、肺疾患などの疾患および炎症に対
して有効である。
〔１〕で表わされるヒドロキノン誘導体を有効成分とし
て含有するものである。本発明の細胞傷害防御剤は、活
性酸素種による細胞傷害を防御するものであり、虚血性
心疾患、虚血性脳疾患、循環器疾患（例えば動脈硬化
等）、消化器疾患（例えば消化管、肝臓、膵臓などの疾
患）、皮膚疾患、癌、肺疾患などの疾患および炎症に対
して有効である。
【００１６】本発明の細胞傷害防御剤は、ヒドロキノン
誘導体をそれ自体公知の薬理的に許容される担体、賦形
剤、崩壊剤、矯正剤、増量剤、希釈剤、溶解補助剤など
と混合し、公知の方法に従って、医薬組成物、例えば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉末剤、丸剤、液剤、
ドリンク剤、注射剤、点滴剤、坐剤などの形態に製剤化
することができる。このような製剤は経口的もしくは非
経口的に投与することができる。
誘導体をそれ自体公知の薬理的に許容される担体、賦形
剤、崩壊剤、矯正剤、増量剤、希釈剤、溶解補助剤など
と混合し、公知の方法に従って、医薬組成物、例えば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉末剤、丸剤、液剤、
ドリンク剤、注射剤、点滴剤、坐剤などの形態に製剤化
することができる。このような製剤は経口的もしくは非
経口的に投与することができる。
【００１７】投与量は投与対象、投与経路、症状などに
よっても異なるが、経口的に投与する場合、ヒドロキノ
ン誘導体として通常１回量として約０．０１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体
重を１日１〜３回程度投与する。また、非経口的に投与
する場合、例えば坐剤ではヒドロキノン誘導体として約
０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ体量を１日１〜２回投与するこ
とが好ましい。
よっても異なるが、経口的に投与する場合、ヒドロキノ
ン誘導体として通常１回量として約０．０１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体
重を１日１〜３回程度投与する。また、非経口的に投与
する場合、例えば坐剤ではヒドロキノン誘導体として約
０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ体量を１日１〜２回投与するこ
とが好ましい。
【００１８】
【発明の効果】本発明の細胞傷害防御剤は、一般式
〔１〕で表わされるヒドロキノン誘導体を有効成分とし
て含有しているので、生体膜に容易に取り込まれ、生体
内での活性酸素種の消去効果に優れており、このため活
性酸素種による細胞傷害に基づく疾病の予防および治療
に優れた効果を発揮する。
〔１〕で表わされるヒドロキノン誘導体を有効成分とし
て含有しているので、生体膜に容易に取り込まれ、生体
内での活性酸素種の消去効果に優れており、このため活
性酸素種による細胞傷害に基づく疾病の予防および治療
に優れた効果を発揮する。
【００１９】
【実施例】次に本発明の実施例について説明する。 実施例１ 表１に示すヒドロキノン誘導体の薬理試験を次のように
して行った。 １）ウシ血管内皮細胞の培養 ウシ頚動脈血管５〜１０ｃｍを摘出した後、抗生物質
（ペニシリン、ストレプトマイシンなど）を添加したＰ
ＢＳ（リン酸緩衝溶液）で軽く洗い、同様の抗生物質含
有ＭＥＭ（最小必須培地：minimum essential medium）
培地に浸し、氷冷して培養室に持ち帰った。
して行った。 １）ウシ血管内皮細胞の培養 ウシ頚動脈血管５〜１０ｃｍを摘出した後、抗生物質
（ペニシリン、ストレプトマイシンなど）を添加したＰ
ＢＳ（リン酸緩衝溶液）で軽く洗い、同様の抗生物質含
有ＭＥＭ（最小必須培地：minimum essential medium）
培地に浸し、氷冷して培養室に持ち帰った。
【００２０】血管はさらに抗生物質含有ＭＥＭ培地で数
回洗浄した。その後、血管に付着している脂肪をきれい
に取り去り、ハサミで分岐部を切り、その分岐部を通る
形で血管を縦に切り開いた。平らな固定面の上に血管を
内膜面を上にし、引っ張った形でピン固定した。＃１１
のメスを用い、内膜面に軽く触れるようにして内皮細胞
を剥離した。その際、メスを予め２０％ＦＢＳ（ウシ胎
児血清）含有ＭＥＭ培地（抗生物質を含有している）に
湿らせて、メスの動きをスムーズにすると共に平滑筋細
胞の混入を防いだ。
回洗浄した。その後、血管に付着している脂肪をきれい
に取り去り、ハサミで分岐部を切り、その分岐部を通る
形で血管を縦に切り開いた。平らな固定面の上に血管を
内膜面を上にし、引っ張った形でピン固定した。＃１１
のメスを用い、内膜面に軽く触れるようにして内皮細胞
を剥離した。その際、メスを予め２０％ＦＢＳ（ウシ胎
児血清）含有ＭＥＭ培地（抗生物質を含有している）に
湿らせて、メスの動きをスムーズにすると共に平滑筋細
胞の混入を防いだ。
【００２１】メスに付着した内皮細胞を上記ＭＥＭ培地
１０ｍｌに分散させ、８００ｒｐｍで５分間遠心分離し
た。その後、沈渣に上記ＭＥＭ培地を加え、ピペットで
内皮細胞が数十個集まった稲穂状になるまで分散し、プ
ラスチックシャーレに播き培養した。
１０ｍｌに分散させ、８００ｒｐｍで５分間遠心分離し
た。その後、沈渣に上記ＭＥＭ培地を加え、ピペットで
内皮細胞が数十個集まった稲穂状になるまで分散し、プ
ラスチックシャーレに播き培養した。
【００２２】２）血管内皮細胞を用いた活性酸素防御試
験 ９６穴マイクロプレートに上記の方法で単離して培養し
たウシ頚動脈内皮細胞を１穴あたり２×１０4個の細胞
を播き、２日間培養し、コンフルエントにした。その中
に、表１に示した各種被験薬を最終目的濃度になるよう
に添加し、２４時間培養して被験薬を内皮細胞に取り込
ませた。その後51Ｃｒ−クロム酸ナトリウムを１穴あた
り０．５μＣｉ加えて、さらに１８時間培養し、細胞内
に51Ｃｒ−クロム酸ナトリウムを取り込ませた。
験 ９６穴マイクロプレートに上記の方法で単離して培養し
たウシ頚動脈内皮細胞を１穴あたり２×１０4個の細胞
を播き、２日間培養し、コンフルエントにした。その中
に、表１に示した各種被験薬を最終目的濃度になるよう
に添加し、２４時間培養して被験薬を内皮細胞に取り込
ませた。その後51Ｃｒ−クロム酸ナトリウムを１穴あた
り０．５μＣｉ加えて、さらに１８時間培養し、細胞内
に51Ｃｒ−クロム酸ナトリウムを取り込ませた。
【００２３】その後、ハンクス平衡塩溶液（ＧＩＢＣＯ
ＢＲＬ社製）で３回洗浄し、４×１０5ｃｅｌｌ／ｗ
ｅｌｌの白血球（ヒト末消血よりフィコール（商品名、
ファルマシア社製）で分離した好中球）を加え、１２−
Ｏ−テトラデカノイル−ホルボール−１３−アセテート
を１０ｎｇ／ｍｌ加えて刺激した。この化合物は白血球
膜に作用してＮＡＤＰＨ依存性の五単糖リン酸回路を刺
激して活性酸素の産生を促進し、内皮細胞を傷害するも
のである。この時、活性酸素により傷害を受けた細胞か
ら放射能が放出される。
ＢＲＬ社製）で３回洗浄し、４×１０5ｃｅｌｌ／ｗ
ｅｌｌの白血球（ヒト末消血よりフィコール（商品名、
ファルマシア社製）で分離した好中球）を加え、１２−
Ｏ−テトラデカノイル−ホルボール−１３−アセテート
を１０ｎｇ／ｍｌ加えて刺激した。この化合物は白血球
膜に作用してＮＡＤＰＨ依存性の五単糖リン酸回路を刺
激して活性酸素の産生を促進し、内皮細胞を傷害するも
のである。この時、活性酸素により傷害を受けた細胞か
ら放射能が放出される。
【００２４】５時間後に培養液中に放出されてきた放射
能をγ−シンチレーション・カウンターで測定し、被験
薬取り込み状態での放出量とした。内皮細胞内に取り込
まれた51Ｃｒの総量は、０．１％のトリトンＸ−１００
を加えて細胞膜を溶かすことによって、培養液に放出さ
れた放射能を測定し、トリトンＸ−１００添加時での放
出量とした。また、白血球および１２−Ｏ−テトラデカ
ノイル−ホルボール−１３−アセテートを添加しない時
の放射能量を無刺激時放出量とした。
能をγ−シンチレーション・カウンターで測定し、被験
薬取り込み状態での放出量とした。内皮細胞内に取り込
まれた51Ｃｒの総量は、０．１％のトリトンＸ−１００
を加えて細胞膜を溶かすことによって、培養液に放出さ
れた放射能を測定し、トリトンＸ−１００添加時での放
出量とした。また、白血球および１２−Ｏ−テトラデカ
ノイル−ホルボール−１３−アセテートを添加しない時
の放射能量を無刺激時放出量とした。
【００２５】内皮細胞の傷害率は、下記数式〔１〕で導
かれる51Ｃｒの放出率（specific release of 51Ｃｒ；
ＳＲ）により定量化した。
かれる51Ｃｒの放出率（specific release of 51Ｃｒ；
ＳＲ）により定量化した。
【数１】
【００２６】次に、内皮細胞傷害抑制率を下記数式
〔２〕より求めた。結果を表２に示す。
〔２〕より求めた。結果を表２に示す。
【数２】
【００２７】
【表１】 ＃１ Ｒ1またはＲ2のいずれか一方がｔ−Ｂｕで、他方
がＨの混合物
がＨの混合物
【００２８】
【表２】 ＊＊：Ｐ＜０．０１ 対コントロール ＊：Ｐ＜０．１ 対コントロール
【００２９】表２の結果から明らかなように、化合物１
〜８のヒドロキノン誘導体は速やかに体生膜に取り込ま
れ、活性酸素種による内皮細胞傷害を抑制した。
〜８のヒドロキノン誘導体は速やかに体生膜に取り込ま
れ、活性酸素種による内皮細胞傷害を抑制した。
【００３０】実施例２ 表１に示した化合物１〜８を被験薬として毒性試験を次
のようにして行った。 〔血管内皮細胞を用いた細胞毒性試験〕９６穴マイクロ
プレートに実施例１の１）の方法で単離して培養したウ
シ頚動脈内皮細胞を、１穴あたり２×１０4個の細胞を
播き、２日間培養し、コンフルエントにした。その中
に、51Ｃｒ−クロム酸ナトリウムを１穴あたり０．５μ
Ｃｉ加えて１８時間培養し、細胞内に51Ｃｒ−クロム酸
ナトリウムを取り込ませた。その後、ハンクス平衡塩溶
液（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社製）で３回洗浄し、その中に
表１に示した各被験薬を最終濃度１０μＭになるように
添加し、６時間培養後に培養液中に放出されてきた放射
能をγ−シンチレーション・カウンターで測定し、被験
薬存在下での放出量とした。内皮細胞内に取り込まれた
51Ｃｒの総量は、０．１％のトリトンＸ−１００を加え
て細胞膜を溶かすことによって、培養液に放出された放
射能を測定し、トリトンＸ−１００添加時での放出量と
した。また被験薬を添加しない時の放射能量を薬物非添
加時放出量とした。
のようにして行った。 〔血管内皮細胞を用いた細胞毒性試験〕９６穴マイクロ
プレートに実施例１の１）の方法で単離して培養したウ
シ頚動脈内皮細胞を、１穴あたり２×１０4個の細胞を
播き、２日間培養し、コンフルエントにした。その中
に、51Ｃｒ−クロム酸ナトリウムを１穴あたり０．５μ
Ｃｉ加えて１８時間培養し、細胞内に51Ｃｒ−クロム酸
ナトリウムを取り込ませた。その後、ハンクス平衡塩溶
液（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社製）で３回洗浄し、その中に
表１に示した各被験薬を最終濃度１０μＭになるように
添加し、６時間培養後に培養液中に放出されてきた放射
能をγ−シンチレーション・カウンターで測定し、被験
薬存在下での放出量とした。内皮細胞内に取り込まれた
51Ｃｒの総量は、０．１％のトリトンＸ−１００を加え
て細胞膜を溶かすことによって、培養液に放出された放
射能を測定し、トリトンＸ−１００添加時での放出量と
した。また被験薬を添加しない時の放射能量を薬物非添
加時放出量とした。
【００３１】被験薬による細胞毒性は、下記数式〔３〕
で導かれる51Ｃｒの放出率（specific release of 51Ｃ
ｒ；ＳＲ）により定量化した。結果を表３に示す。
で導かれる51Ｃｒの放出率（specific release of 51Ｃ
ｒ；ＳＲ）により定量化した。結果を表３に示す。
【数３】
【００３２】
【表３】 注）有意差検定の結果、化合物１〜８のいずれについて
もコントロールに対して有意差は認められなかった。 ＃１ 〔被験薬存在下での51Ｃｒの放出量〕≦〔被験薬
非存在下での51Ｃｒの放出量〕の場合ＳＲ＝０と記す
もコントロールに対して有意差は認められなかった。 ＃１ 〔被験薬存在下での51Ｃｒの放出量〕≦〔被験薬
非存在下での51Ｃｒの放出量〕の場合ＳＲ＝０と記す
【００３３】表３の結果からわかるように、本発明の有
効成分であるヒドロキノン誘導体には、統計的有意な毒
性は認められなかった。
効成分であるヒドロキノン誘導体には、統計的有意な毒
性は認められなかった。
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式〔１〕で表わされるヒドロキ
ノン誘導体を有効成分とすることを特徴とする細胞傷害
防御剤。 【化１】 （式中、Ｒ1〜Ｒ4は水素、炭素数１〜５のアルキル基ま
たは炭素数１〜５のアルコキシル基を示し、同一でも異
なっていてもよい。Ｒ5は水素、炭素数１〜２３のアル
キル基または炭素数２〜２３のアシル基を示す。ただ
し、Ｒ5が炭素数５〜２３のアシル基で、かつＲ2がアル
キル基の場合、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4がすべて水素になる
ことはない。またＲ1〜Ｒ5が同時にすべて水素になるこ
とはない。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11118994A JPH07316049A (ja) | 1994-05-25 | 1994-05-25 | 細胞傷害防御剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11118994A JPH07316049A (ja) | 1994-05-25 | 1994-05-25 | 細胞傷害防御剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07316049A true JPH07316049A (ja) | 1995-12-05 |
Family
ID=14554760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11118994A Pending JPH07316049A (ja) | 1994-05-25 | 1994-05-25 | 細胞傷害防御剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07316049A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016520621A (ja) * | 2013-05-31 | 2016-07-14 | エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 酸化ストレス障害の処置のためのカルボン酸誘導体 |
-
1994
- 1994-05-25 JP JP11118994A patent/JPH07316049A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016520621A (ja) * | 2013-05-31 | 2016-07-14 | エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 酸化ストレス障害の処置のためのカルボン酸誘導体 |
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