JP2015536142A - 生ワクチンの調製 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)生成が複雑であり、時間がかかり、弱毒化の程度は制御できず、したがって、宿主の感受性への適応が、多くの場合、満たされない。
(b)立法権限により要求される試験方法(臨床試験)も複雑である。
(c)ワクチン接種される集団は限定されている。
(a)調製するための費用は低く、増加した世代時間およびそれにより減少したコロニーサイズのそれぞれの所望の選択による弱毒化の程度は、原則として、ほぼ任意である。
(b)家畜のワクチン接種のための3つの弱毒化MD変異を有する安定な特異的ワクチン株を使用する場合、複雑な試験方法は要求されない。
(c)より小さなロットサイズでも成功する。
(a)病原因子対宿主の相互作用は相互の耐性に基づく。感受性の高い宿主は、強毒性の病原因子の弱毒化変異体に偶発的に感染した場合、単一の個体として生存する。宿主集団は少数の生存個体により再活性化する。病原因子は適応された弱毒化株として増殖する。粘液腫症がこのようなプロセスの典型的な例である。結論:細菌集団(ならびに真菌およびウイルスの集団)は、常に、段階的に弱毒化した変異体、とりわけ、いわゆるMD変異体を含有する。
(b)MD変異体は、定義により、機能障害(すなわち、弱毒化=適応損失)を生じる代謝区画において変異を有するクローンを表す。結果として、野生株と比較して段階的に減少したコロニーサイズ(クローンに依存する)が見出され得る。通常、これらの変異体は、免疫応答性宿主によって除去されるか、あるいは適応正常細菌叢によって過増殖する。
(c)MD変異体の減少したコロニーサイズは、(延長した)世代時間および(増加している)弱毒化の程度と逆相関する。
(d)MD弱毒化試験ワクチンおよびワクチンの説得力のある効果が証明されている。
(a)例えば、ストレプトマイシン、リファンピシン、ホスホマイシン、フシジン酸、ナリジクス酸の自然発生するMD抗生物質耐性(MD「res」)クローン。これらのクローンは毒性耐性クローンに関して1%超の頻度で単離され得る。MD「res」および毒性耐性クローンは異なる変異を生じる。したがって、MD「res」および弱毒化は機能実体とみなされ得る。
(b)「消滅する(dying off)」培養物中に間接的に蓄積する増加した環境ストレス耐性(iet)変異体。
(c)ストレプトマイシン依存性(Smd)クローンに由来するストレプトマイシン独立性(Sm−id)サプレッサー変異体。これらの2つのマーカー変異体は、ほぼ野生型の病原性から過弱毒化(ミニコロニー)まで、特に段階的に減少したコロニーサイズおよび増加している弱毒化の程度のそれぞれのクローンによって特徴付けられる広範なクローンからなる。一般に、リボゾーム変異は、多かれ少なかれ、通常のミスリーディング(誤訳)を増加させ、排他的サプレッサーもまた、弱毒化を引き起こす。
(a)Smd変異体は、それらの形成後すぐに死滅期に入る。したがって、このような変異体は、例えば、18時間以下/37℃培養であるが、48時間以上37℃F培養ではない、対数期培養物のみから単離され得る。
(b)発生状態の間、Smdクローンは脆弱であり、ミニコロニー(見落とす可能性もある)として遅い増殖を示す。これらのミニコロニーは、継代の間、「正常増殖」に適応した。
(a)細菌株を準備し、前記株を第1の抗生物質、好ましくはストレプトマイシンの存在下で増殖させる工程と、
(b)前記第1の抗生物質に依存するクローンに対応するような「ミニ」コロニーを(a)の株から単離する工程と、
(c)前記第1の抗生物質の非存在下で(b)のクローンを増殖させ、野生株のコロニーサイズの50%以上であるコロニーサイズによって特徴付けられる弱毒化した復帰突然変異体を単離する工程と、
(d)適切な濃度、好ましくはほぼ10倍のMICを有する、第1の抗生物質(例えば、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、スペクチノマイシン、ゲンタマイシン、アミカシンおよびトブラマイシンなどのアミノグリコシド;リファンピシン、フシジン酸、ナリジクス酸、ホスホマイシン)とは異なり得る第2の抗生物質を補った培地中で工程(c)において得られたクローンを増殖させる工程と、
(e)減少したサイズ(MD A「res」)を示すコロニーを単離し、連続的に継代する工程と、
(f)安定な特性としてコロニーサイズを段階的に減少するクローンを単離する工程と
を含む、方法を提供する。
(a)Smd 1 → Sm−id I → Smd a → Sm−id II;
(b)Smd 1 → Sm−id I → Smd a → Sm−id II → Smd α → Sm−id III;
(c)Smd 1 → Sm−id I → Smd a → Sm−id II → Smd α → Sm−id III → MD
抗生物質「res」に従って、新たな弱毒変異体を生成することができる。
実施例1
物質
(A)株
サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型ビルコウ(Salmonella enterica subsp. enterica serovar Virchow)、
サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型インファンティス(Salmonella enterica subsp. enterica serovar Infantis)、
サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型ハダー(Salmonella enterica subsp. enterica serovar Hadar)、
サルモネラ・パラチフス B(Salmonella paratyphi B)(var.L−Tartrat+、以前はJava)、
カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)(Lohmann Animal Health、Cuxhaven、Germanyによって提供された)。
1000mlのカンピロバクター培地(Caso培地)は、35gのCaso寒天(Sifin)、3gの酵母エキス、3gのカゼイン加水分解物、4gの活性炭、0.25gのFeSO4、0.25gのピルビン酸ナトリウム、5gの寒天Kobe(Roth)を含有する。
ストレプトマイシン(Sm)(Roth番号0236.2)、ホスホマイシン(Pho)(Sigma番号P5396)、リファンピシン(Rif)(Riemser Arzneimittel AG、Fatol Eremfat 600mg)
Smd変異体の選択および単離
(a)サルモネラ菌のSmd変異体の実務的に合わせられた単離
サルモネラ菌の18時間/37℃培養物の約1010cfuを、500μgのストレプトマイシン/mlを補ったSC寒天を含有するペトリ皿に入れた。正常なサイズおよびわずかに減少したサイズを有する単一のコロニー(毒性Sm耐性コロニーおよびMD Sm「res」コロニー)を有するコロニーを除いて、株に依存して頻度を変動する「ミニコロニー」(大部分は小さなコロニーバリアント=scv)が検出できる。(37℃にて)約48時間以上のインキュベーション時間後、1〜2個のさらなるミニコロニー(正常なサイズを有する約30個のコロニーおよびわずかに減少したサイズを有するコロニー当たり)が検出でき、それらはscvと区別できない。scv表現型の出現の頻度に依存して、これらのミニコロニーのうちの3%〜20%は、Smd変異体を表すことが示され得る。
円盤の表面全体が覆われるように接種したCaso寒天ペトリ皿培養物(24時間/39℃;約1010cfu)から得た細菌物質を、100μgのストレプトマイシン/mlを補った1または2個のCaso寒天ペトリ皿上に播種し、39℃にて72時間インキュベートした。株に依存して、正常なサイズを有する10以下のコロニー/プレート(平均値)およびわずかに減少したサイズを有するコロニー(ストレプトマイシン耐性およびMD Sm「res」コロニー)が検出可能であった。さらに、正常なサイズを有するコロニーおよびわずかに減少したサイズを有するコロニーと比較して、約20%の頻度を有する明らかに減少したサイズを有するコロニー(直径は正常なサイズの25%以下である)が検出できた。これらのコロニーの約3分の1はSmdクローンであった。
Sm−id変異体の選択および単離
(a)Smdクローン由来のサルモネラ菌Sm−id変異体の単離
洗浄したSmd変異体の約109cfu(ペトリ皿当たり)をSC培地に播種し、37℃にて48時間インキュベートした。得られた弱毒化復帰突然変異体から、さらに試験したこのような変異体のみは、(低い弱毒化のみを有するSm−idクローンを得る目的に従った)野生型株コロニーと比較して約50%以上のコロニーサイズを示した。
円盤の表面全体が覆われるように接種したCaso寒天(100μgのストレプトマイシン/mlを補った)ペトリ皿培養物(24時間/39℃)から得た細菌物質を1回の洗浄工程に供し、1:1(約3×109cfu)から1:4の比でCaso培地に入れ、次いで39℃にて72時間インキュベートした。これらの培養条件下で、大部分のSmdクローンは、10以下の弱毒化復帰突然変異体(平均)の発生を示した。これらの弱毒化復帰突然変異体のほとんどはSm感受性であった。一般に、野生型株コロニーと比較して約50%以上の減少したコロニーサイズを示すSm−idクローンをさらに処理した。
さらなるMD抗生物質「res」変異体の単離
弱毒化および認識の第3のマーカーとして選択したSm−id変異体におけるさらなるMD抗生物質「res」変異体の組み込みを上記のように実施した。
(a)サルモネラ菌:選択したSm−idクローンの109−10cfuを、リファンピシンまたはストレプトマイシンの約10倍のMIC値濃度(フシジン酸に関して、約4倍のMIC値濃度)をそれぞれ補ったSC培地でインキュベートし、37℃にて48時間インキュベートした。
(b)カンピロバクター:全表面を覆うようにSm−id変異体を接種し、39℃にて24時間インキュベートしたペトリ皿培養物(Caso培地)の物質を、200μgのホスホマイシン/mlまたは100μgのストレプトマイシン/mlを補ったCaso培地で1:4から1:8の比で入れ、39℃にて72時間以上インキュベートした。
4または6つの弱毒化変異を有するワクチン株の生成
4または6つの弱毒化変異を有するワクチン株の生成は、第2、および任意に第3のSm−idサプレッサー変異を基礎Sm−id Iクローン:Sm−id I/Sm−id II/Sm−id III内に連続的に組み込むことによって達成した。
選択したSm−id II変異体由来のMD抗生物質「res」変異体の単離
(a)サルモネラ菌:さらなる5回目の弱毒化および認識マーカーとして選択したSm−id I/Sm−id II変異体内への有益なMD抗生物質「res」変異の組み込みを、実施例4(a)に記載されているアプローチに従って同様に実施した。
弱毒化の推定程度の予め適応された評価についての棒グラフに変換されたコロニーサイズ
対応する野生型株およびこれらの株由来のMD変異体の懸濁液を対数的に希釈し、次いでペトリ皿当たり10〜50ウェルの定義可能な単一コロニーが得られ得るように培養培地上に播種した。希釈の等級当たり少なくとも5個のペトリ皿を、培地に起因する増殖の差を補償するために調製する。標準下した条件(例えば、同一のインキュベーション時間、培地の同一の層厚さ)下で増殖させた単一コロニーを撮影する。デジタル写真をCellProfilerプログラム(Broad Institute)で処理する:個々のコロニーの直径を決定し、保存する。値を平均化した後、データを野生型株コロニーのサイズ(100%として与える)に対して棒グラフとしてプロットする。
安定なワクチン株からのワクチンの調製ならびにニワトリのヒヨコ/ニワトリおよび保護されるさらなる宿主のそれぞれのワクチン接種のための使用
生ワクチンを調製するために、3つ(それぞれ4、5および6つ)の弱毒変異を有するワクチン株を、対数増殖期まで一般的な液体培地中で増殖させた。ワクチン懸濁液およびワクチン堆積物にそれぞれ適切な安定化剤を補い、続いて凍結乾燥した。得られたワクチンを経口または非経口投与によって投与した(症状の種類に応じて、1、2または3回の用量)。
Claims (12)
- 少なくとも3つおよび最大で7つの弱毒変異を保持している安定な細菌を含有する細菌生ワクチンを生成する方法であって、
以下の工程:
(a)細菌株を準備し、前記株を第1の抗生物質の存在下で増殖させる工程と、
(b)前記第1の抗生物質に依存するクローンに対応するような「ミニ」コロニーを(a)の株から単離する工程と、
(c)前記第1の抗生物質の非存在下で(b)のクローンを増殖させ、野生株のコロニーサイズの50%以上であるコロニーサイズによって特徴付けられる弱毒化した復帰突然変異体を単離する工程と、
(d)適切な濃度を有する第2の抗生物質を補った培地中で工程(c)において得られたクローンを増殖させる工程と、
(e)減少したサイズ(MD「res」)を示すコロニーを単離し、連続的に継代する工程と、
(f)安定な特性としてコロニーサイズを段階的に減少するクローンを単離する工程と
を含む、方法。 - 前記第1の抗生物質および前記第2の抗生物質が、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、スペクチノマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、リファンピシン、フシジン酸およびナリジクス酸から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の抗生物質が、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、スペクチノマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、リファンピシン、フシジン酸およびナリジクス酸から選択され、前記第2の抗生物質が、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、スペクチノマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、リファンピシン、フシジン酸、ナリジクス酸およびホスホマイシンから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記細菌が、サルモネラ菌(Salmonella)またはカンピロバクター(Campylobacter)である、請求項1、2または3に記載の方法。
- 工程(a)および(b)において、サルモネラ菌変異体が、対数期培養物から単離され、かつ、37℃のインキュベーションにて少なくとも48時間または48時間超の後、出現を開始するミニコロニーとして単離される、請求項4に記載の方法。
- 工程(a)および(b)において、カンピロバクター変異体が、39℃のインキュベーションにて少なくとも72時間または72時間超の後、出現を開始するミニコロニーとして単離される、請求項4に記載の方法。
- 工程(a)から(c)が、少なくとも1回反復される、少なくとも4つの弱毒変異を保持している細菌を生成するための請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法によって得られる、生細菌株。
- 請求項8に記載の生細菌株と、生物学的に許容可能な担体とを含む、ワクチン組成物。
- 凍結乾燥される、請求項9に記載のワクチン組成物。
- 細菌感染に対抗するまたは細菌感染を予防するのに使用するための請求項9または10に記載のワクチン組成物。
- 使用が、サルモネラ菌またはカンピロバクターによって引き起こされる感染に対抗するまたは該感染を予防するためであることを特徴とする、請求項10に記載の使用のための請求項9または10に記載のワクチン組成物。
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