JP2010512412A - サルモネラワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米仮特許出願第60/869,524号(出願日:2006年12月11日)に基づく利益を主張する。
本明細書に引用または参照したすべての文献(“本明細書に引用した文献”)および本明細書に引用した文献において引用または参照されているすべての文献は、本明細書または本明細書に参照により組み込まれた文献における任意の製品に関する任意の製造業者の使用説明書、説明書、製品仕様書および製品シートと共に参照により本願に組み込まれ、本発明の実施において用いることができる。
本発明は、動物、特に鳥類動物におけるサルモネラ(Salmonella)に対するワクチン接種の分野に関する。本発明はまた、サルモネラ免疫原性組成物またはワクチンのキットおよび使用を含む。
家禽産業は、特にヨーロッパおよび米国では、ヒトの家禽由来サルモネラ汚染、特にサルモネラ症のリスクを低減するように、保健局および消費者から強い圧力を受けている(米国における病原菌低減化およびHACCP、EUにおける理事会指令92/117/EEC)。
多くの動物集団(例えば哺乳動物、鳥類)はサルモネラに感染するので、国、季節または食品取扱慣行を問わず、サルモネラ症にかかるリスクは常に存在する。
人獣共通サルモネラ種によるヒト胃腸感染は、既存の抗菌剤を用いて治療されてきた。1990初期以後、一連の抗菌剤に耐性を示すサルモネラ株が出現したので、感染の治療の効果は低くなり、サルモネラ種により引き起こされる胃腸感染にかかるヒトのリスクは増加した。
食品衛生および人獣共通感染症防止に関する共同体法は、食品のサルモネラ汚染防止または予防を求めるいくつかの条項を含んでいる。生きた動物のサルモネラ汚染率を低減させる処置は、食品汚染およびヒトサルモネラ症例数を削減する最も有効な方法の1つと考えられている。
・養鶏場におけるサルモネラ感染防止の成功の基礎には、適切な農業生産活動および適正衛生基準(飼料、管理、掃除および消毒、げっ歯動物の駆除などを含むすべての側面を含む)に加えて、生産からの陽性鶏群の試験および除去がある。家鶏のワクチン接種は、サルモネラ暴露に対する家鶏の抵抗性を増し、病原体排出を抑制すると考えられる。
・ワクチン接種家鶏におけるサルモネラ菌の糞便中排泄および全身感染のレベル低下は、食用卵(table egg)および環境の汚染低減をもたらすという実験的根拠および野外でのいくつかの証拠が存在する。
・防止プログラムが産卵鶏/ブロイラーまたは産卵鶏のブリーダーを対象としたものであり、鶏群汚染率が高い場合、排出および卵汚染の低減にワクチン接種は有用な可能性がある。鶏群汚染率が低い場合、ワクチン接種はそれほど有用ではない可能性があるが、それでも低い汚染率を維持するための予防対策の1つとして使用できると思われる。
カウフマン・ホワイトの分類 (http://en.wikipedia.org/wiki/Kauffman-White_classification)により、サルモネラ属の血清学的変種を互いに識別することが可能となる。このスキームは、どの表面抗原がその細菌により産生されるかを決定することにより分離株を識別する。最初に“O”抗原型を決定する。“O”抗原は、細菌外膜のリポ多糖と関連する多糖である。“O”抗原群を決定した後、“H”抗原を決定する。“H”抗原は、その細菌の鞭毛と関連するタンパク質である。サルモネラは2つの期として存在する;運動期(motile phase)および非運動期(non-motile phase)である。これらは特異期(specific pahse)および非特異期(non-specific phase)とも呼ばれる。見出されたサルモネラの期に応じて異なる“H”抗原が産生される。チフス菌の病原性株はさらなる抗原“Vi”を有するが、これは、細菌莢膜と関連するこの抗原を産生する株のビルレンスの上昇に基づいてそう呼ばれる。
家鶏におけるサルモネラグループCによる定着に対して、cya欠失/crp欠失サルモネラ・ハダーおよびphoP欠失サルモネラ・ハダーに基づく弱毒化ワクチンが開発された(Roland K. et al., Avian Dis., 2004, 48(3): 445-52)。cya欠失/crp欠失誘導体は、より高いレベルの血清抗体を誘導したが、サルモネラ・ハダーによる定着を防御する免疫反応を引き起こさなかった。
サルモネラ血清型の数が多いので、2以上のサルモネラ血清型および/または2以上のカウフマン・ホワイト分類群のサルモネラに対する防御免疫反応を誘導することができる、サルモネラに対するワクチンが求められている。
同種および/または異種サルモネラを予防するために、鳥類動物に免疫原性組成物またはワクチンを用いる方法であって、弱毒化サルモネラ免疫原性組成物またはワクチンの少なくとも1回の初期投与を鳥類動物に投与し、次いで、1回目のみのまたは1回目の初期投与の数週間後に、特に2〜18週間後に不活化サルモネラ免疫原性組成物またはワクチンの少なくとも1回の追加投与を鳥類動物に投与する前記方法を提供することもまた本発明の対象である。
少なくとも2つのバイアルおよび投与説明書の付いた添付文書を含む鳥類動物のワクチン接種のためのキットであって、第1バイアルが弱毒化サルモネラ免疫原性組成物またはワクチンを含み、第2バイアルが不活化サルモネラ免疫原性組成物またはワクチンを含む前記キットを提供することもまた本発明の対象である。場合により、さらなるバイアルであって、複数回の初期投与のための弱毒化サルモネラ免疫原性組成物またはワクチンを含むバイアルおよび/または複数回の追加投与のための活化サルモネラ免疫原性組成物またはワクチンを含むバイアルを含むことができる。
例として挙げたものであり、記載されている特定の実施形態にのみ本発明を限定するものではない以下の詳細な説明は、参照により本明細書に組み込まれる添付の図面と併せて、最もよく理解することができる。
本発明の方法は、鳥類動物において、感染鳥類動物の脾臓および/または盲腸におけるサルモネラC群細菌数を低減させるために使用することもでき、特に、感染鳥類動物の脾臓および/または盲腸におけるサルモネラC1群およびサルモネラC2群細菌数を低減させるために、または感染鳥類動物の脾臓および盲腸におけるサルモネラB群細菌およびサルモネラC群細菌数を低減させるために使用することもできる。サルモネラC群の例は本明細書に示されている。
用語“ワクチン組成物”または“ワクチン”は、それが動物、特に鳥類動物に注射されたときに、動物、特に鳥類動物において、サルモネラにより引き起こされる疾患に対する防御免疫反応を誘導または刺激する、および/またはサルモネラの運搬を予防または低減させる防御免疫反応を誘導または刺激することができる任意の組成物のことを言う。
初期-追加レジメンは、少なくとも1つの共通のポリペプチド、抗原、エピトープまたは免疫原を用いる、少なくとも1回の初期投与および少なくとも1回の追加投与を含む。初期投与に用いられるワクチンは、後の追加ワクチンとして用いられるものとは異なる性質のものであってもよい。初期投与は、1回以上の投与を含んでもよい。同様に、追加投与は、1回以上の投与を含んでもよい。
薬学的または獣医学的に許容される賦形剤、希釈剤またはビヒクルは、水、注射用水、生理食塩水または緩衝液であることができる。安定剤、例えばグリセリン、糖質溶液(ショ糖溶液など)を、弱毒化免疫原性組成物またはワクチンに添加することができる。
例えば、A群は、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型パラチフィA/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Paratyphi A(サルモネラ・パラチフィA/Salmonella Paratyphi A)、サルモネラ・パラチフィAバリアントドゥラッツォ(Salmonella Paratyphi A variant durazzo)を含む。
例えば、B群は、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型パラチフィB/ Salmonella enterica subspecies enterica serovar Paratyphi B(サルモネラ・パラチフィB/Salmonella Paratyphi B)、サルモネラ・パラチフィBバリアントオーデンセ(Salmonella Paratyphi B variant odense)、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型ジャワ/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Java(サルモネラ・ジャワ/Salmonella Java)、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型ティフィムリウム/ Salmonella enterica subspecies enterica serovar Typhimurium)( サルモネラ・ティフィムリウム/ Salmonella Typhimurium)(ネズミチフス菌)、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型ブラエンデラップ/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Braenderup(サルモネラ・ブラエンデラップ/Salmonella Braenderup)、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型アゴナ/ Salmonella enterica subspecies enterica serovar Agona(サルモネラ・アゴナ/Salmonella Agona)、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型ブレデニー/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Bredeney(サルモネラ・ブレデニー/Salmonella Bredeney)、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型ハイデルベルク/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Heidelberg(サルモネラ・ハイデルベルク/Salmonella Heidelberg)、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型インディアナ/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Indiana(サルモネラ・インディアナ/Salmonella Indiana)、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型セントポール/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Saint-Paul(サルモネラ・セントポール/Salmonella Saint-Paul)、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型ブランデンブルク/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Brandenburg(サルモネラ・ブランデンブルク/Salmonella Brandenburg)、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型リミテ/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Limete(サルモネラ・リミテ/Salmonella Limete)、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型アガマ/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Agama(サルモネラ・アガマ/Salmonella Agama)、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型ダービー/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Derby(サルモネラ・ダービー/Salmonella Derby)、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型サリナティス/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Salinatis(サルモネラ・サリナティス/Salmonella Salinatis)、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型スタンレー/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Stanley(サルモネラ・スタンレー/Salmonella Stanley)を含む。
例えば、C3群は、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型ケンタッキー/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Kentucky(サルモネラ・ケンタッキー/Salmonella Kentucky)、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型アルバニー/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Albany(サルモネラ・アルバニー/Salmonella Albany)を含む。
例えば、E3群は、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型ミネアポリス/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Minneapolis(サルモネラ・ミネアポリス/Salmonella Minneapolis)を含む。
例えば、E4群は、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型シムズベリー/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Simsbury(サルモネラ・シムズベリー/Salmonella Simsbury)、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型センフテンベルク/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Senftenberg(サルモネラ・センフテンベルク/Salmonella Senftenberg)を含む。
例えば、G群は、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型クバーナ/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Cubana(サルモネラ・クバーナ/Salmonella Cubana)、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型プーナ/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Poona(サルモネラ・プーナ/Salmonella Poona)を含む。
例えば、H群は、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型ヘベス/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Heves(サルモネラ・ヘベス/Salmonella Heves)、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型オンダーステッポート/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Onderstepoort(サルモネラ・オンダーステッポート/Salmonella Onderstepoort)を含む。
例えば、I群は、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型ブラジル/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Brazil(サルモネラ・ブラジル/Salmonella Brazil)、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型フビチング/Salmonella enterica subspecies enterica serovar Hvittingfoss(サルモネラ・ヴィッティングフォス/Salmonella Hvittingfoss)を含む。
米国特許第7,045,122号;第6,923,957号;第6,905,691号;第6,605,285号;第5,843,426号;第5,733,760号;第5,424,065号;第5,389,368号;および第6,592,869号は、弱毒化ワクチンおよび不活化ワクチンを含むサルモネラワクチンに関する。
好ましくは、アジュバントは、パラフィン油および界面活性剤、特にパラフィン油、ポリオールおよび脂肪酸エステルならびにエトキシル化ポリオールおよび脂肪酸エステルを含む、油中水型エマルジョンを形成する油である。
本発明の方法は、弱毒化サルモネラ免疫原性組成物またはワクチンの少なくとも1回の初期投与および不活化サルモネラ免疫原性組成物またはワクチンの少なくとも1回の追加投与に関する。本発明による方法により、1日齢の鳥類動物にワクチン接種できる。すなわち、1日齢の鳥類動物に1回のみのまたは1回目の初期投与を投与できる。好ましくは、1回のみのまたは1回目の初期投与は、1日齢〜28日齢の鳥類動物に投与され、より好ましくは1日齢〜約15日齢の鳥類動物に投与される。少なくとも2回の初期投与が投与される場合、これらの初期投与は、好ましくは2〜4週間隔てて投与される。追加投与は、1回のみのまたは1回目の初期投与の2〜18週間後に投与され、好ましくは1回のみのまたは1回目の初期投与の3〜10週間後に投与され、より好ましくは1回目のみのまたは1回目の初期投与の3〜6週間後に投与される。少なくとも2回の追加投与が投与される場合、これらの追加投与は、好ましくは2〜12週間隔てて投与される。
他の好ましい実施形態において、本発明の方法は、2回の初期投与および1回の追加投与を含む。初期投与は、好ましくは2〜4週間隔てて投与される。追加投与は、1回目の初期投与の6〜18週間後に投与され、好ましくは1回目の初期投与の6〜16週間後に投与され、より好ましくは1回目の初期投与の11〜16週間後に投与される。
他の好ましい実施形態において、本発明の方法は、1回の初期投与および1回の追加投与を含む。追加投与は、初期投与の2〜18週間後に投与され、好ましくは初期投与の3〜10週間後に投与され、より好ましくは初期投与の3〜6週間後に投与される。
本発明の方法による免疫原性組成物またはワクチンの、初期投与のための適切な投与経路は、経口経路、例えば飲料水によるもの、または経眼経路、例えば噴霧化によるものを含む。
本発明の方法による免疫原性組成物またはワクチンの、追加投与のための適切な投与経路は、皮下(SC)経路および筋肉内(IM)経路を含む。本発明の方法による免疫原性組成物またはワクチンは、針付シリンジまたは無針装置により投与できる(例えば、Pigjet、Avijet、Dermojet、VitajetまたはBiojector(Bioject社;米国オレゴン州)(US-A-2006/0034867を参照のこと))。
本発明の方法による不活化免疫原性組成物またはワクチンの追加投与量は、約0.05mL〜約2.0mLであることができ、好ましくは約0.1mL〜約1.0mL、より好ましくは約0.2mL〜約0.4mLであることができる。これらの用量は、約106CFU/不活化前用量〜約1010CFU/不活化前用量の各サルモネラ株を含み、好ましくは約108CFU/不活化前用量の各サルモネラ株を含む。
他の実施形態において、鳥類動物のワクチン接種のためのキットは、少なくとも2つのバイアルおよび投与説明書の付いた添付文書を含み、第1バイアルは、弱毒化サルモネラD群免疫原性組成物またはワクチンを含み、第2バイアルは、不活化サルモネラB群および不活化サルモネラD群免疫原性組成物またはワクチンを含む。場合により、キットは、複数回の初期投与のための弱毒化サルモネラD群免疫原性組成物またはワクチンを含むバイアルおよび/または複数回の追加投与のための不活化サルモネラB群および不活化サルモネラD群免疫原性組成物またはワクチンを含むバイアルを含むことができる。
ここで、限定するものではない以下の実施例を用いて、本発明をさらに詳しく説明する。
酵母抽出物、トリプトン、Na2HPO4x2H20、MgSO4x7H20および注射用水を含有する栄養培地中、pH7.6±0.2、37℃±1℃、無通気培養条件下で18〜24時間、サルモネラE3/49株を培養した。10容量%のグリセリンで培養物を安定化させ、1.8mlの小分けにして容器に詰め、-80℃±5℃で保存した。
同じ栄養培地にグルコースを添加し、この細菌株の醗酵に用いた。37℃±1℃で、培養物を、8〜24時間無通気培養するか、または8〜16時間振盪フラスコ培養した。接種物は、0.2〜10容量%であった。
培養物を+2℃〜+8℃で最大4日間保存した。
ついで、細菌懸濁液を凍結乾燥し、保存した。
底部から上部へ、トレーを段階的に0℃まで冷却した。最低温度-40℃でおおよそ3〜4時間、凍結乾燥機中でワクチンを凍結させた。必要な真空度に達したとき、一次乾燥プロセスを開始し(トレー温度を最大+10℃に調節した)、製品温度が+5℃に達するまで続けた。次いで、最高+35℃のトレー温度で、最大12時間二次乾燥した。
乾燥後、乾燥した無菌窒素でボトルを満たし、自動でシールし、研磨して、低温室に保存した。
鳥類動物用の飲料水0.5mLに再構成した後得られた弱毒化ワクチンにおいて、弱毒化サルモネラ・エンテリティディスの力価は、1用量あたり108コロニー形成単位(CFU)であった。
軟寒天0.25%中のトリプチケースソイブロス(TSA)で、各サルモネラ株を培養した。
得られた細菌を採取し、注射用水で希釈し、凍結防止剤(グリセロール20%およびショ糖5%)の存在下、バッグ中-70℃の標的温度で凍結させ、保存した。
サルモネラ・ティフィムリウムDT104株の不活化のために、サルモネラ・エンテリティディスPT4株のために記載したのと同じプロセスを行った。
製剤に使用するまで、+5℃+/-3℃の温度で不活化細菌を保存した。
不活化サルモネラ・エンテリティディスPT4細菌および不活化サルモネラ・ティフィムリウムDT104細菌は、パラフィン油、ポリオールおよび脂肪酸エステルならびにエトキシル化ポリオールおよび脂肪酸エステルを含む油中水型エマルジョンアジュバントと混合し、製剤化した。
最終製品に、100μg/mLの最終濃度で防腐剤を加えた(すなわちチメロサール)。
不活化ワクチンにおいて、サルモネラ・エンテリティディスPT4株の力価は、108.3CFU/不活化前用量であり、サルモネラ・ティフィムリウムDT104株の力価は108CFU/不活化前用量であった。
これらの群を次のとおりに定める:
G.00=対照群
G.01=実施例1の弱毒化ワクチン(1日齢)+実施例2の不活化ワクチン(21日齢)
G.02=実施例2の不活化ワクチン(21日齢)
識別後、各群を隔離ユニットにD53まで配置した。
D0において、G.01群の動物に、直接に口腔に送達する経口経路により、1回量(少なくとも108CFU)の実施例1の弱毒化ワクチン0.5mLを用いてワクチン接種した。
D21において、G.01群およびG.02群の動物に、左深胸筋への筋肉内経路により、1回量の実施例2の不活化ワクチン0.3mL/用量(サルモネラ・エンテリティディス力価108.3CFU/不活化前用量、サルモネラ・ティフィムリウム力価108CFU/不活化前用)を用いてワクチン接種した。
攻撃の直前のD49にすべての群から採血し、次いで特異抗体に関して採取した血清を試験した。IDEXX ELISA試験および遅い凝集反応試験(Slow Agglutination Test)(SAT)によりG.00、G.01およびG.02群を試験した。
攻撃前日(D48)に、サルモネラ・ハイデルベルク(群Bサルモネラ)のアリコート1つを室温で解凍し、次いでBio Merieux トリプトンソイ液体培地(TSB)100mLに懸濁し、37℃で14時間インキュベートした。
得られた細菌懸濁液を遠心分離し、新鮮な前加温したTSBに株ペレットを播種し、最適の増殖期間(5時間)37℃でインキュベートした。
TSBによる接種物の連続10倍希釈液を、トリプチケースソイ寒天(TSA)上に播種し、37℃で24時間インキュベートし、3回反復して計数した。
D49において、力価108.9CFU/0.2mlのサルモネラ・ハイデルベルクブロス培養物ですべての群を攻撃した。経口経路により、各家鶏を感染させた。
次いで、すべての希釈した脾臓を37℃で16〜20時間インキュベートした。直接法で陰性の脾臓のみを、完全に次の段階に進めた。
濃縮(enrichment)段階(E)
“PE”の脾臓懸濁液を、ラパポート・バシリアディス・ソーヤ培地に、1:100(500μl中5μl)の比率で接種し、42℃で24時間インキュベートした。
選択分離
XLT4+アンピシリン培地上に“E”の脾臓懸濁液をプレーティングし、次いで37℃で48時間インキュベートした(プレーティング量10μl)。典型的なサルモネラコロニーは黒色または中央部黒色であり、このタイプのコロニーが存在した場合、その試料を陽性として記録した。
結果をccu/臓器で表した。
10-2、10-3、10-5および10-7希釈液を、37℃で16〜20時間インキュベートし(PE)、脾臓試料と同様に、さらに増菌段階(E)および選択分離を行った。
サルモネラコロニーを同定し、陽性プレートを記録した。
再分離データを以下のように分析した:
脾臓:
前増菌および増菌後の陰性試料を0ccu/臓器として数え、直接プレーティングでは陰性試料であって、前増菌および増菌後に陽性のものは、10ccu/試料として数えた。
盲腸内容物:
希釈方法および陽性率に基づいて、半定量的結果をccu/臓器内容物(g)で表した(すなわち、50μl+450μlを10-2、10-3、10-5および10-7希釈液までに対応し、陽性試料の場合、それぞれ102.3、103.3、105.3および107.3ccu/サルモネラ盲腸内容物(g)に対応する)。
すべての免疫および非免疫家鶏についての、ワクチン接種の4週間後の特異抗体力価の結果を表1にまとめる。
SATについては幾何平均力価(GMT)により数値が示され、S/NおよびIPサルモネラ・エンテリティディスELISA結果については算術平均力価(AMT)により数値が示されている。
サルモネラ・ティフィムリウムSAT結果に関しては、不活化ワクチンは、単独で着実なセロコンバージョン(171SAT単位)を示したが、弱毒化サルモネラ・エンテリティディスワクチンはサルモネラ・ティフィムリウム成分に対して驚くべき相乗効果(15.2%)を示した(197SAT単位)。
G.01およびG.02サルモネラ・エンテリティディスELISA結果に関しては、AMTは、弱毒化+不活化ワクチンにおいて不活化ワクチン単独よりも高いIP単位値(6.8%)(それぞれ63および59)を示し、群当たり10/10が陽性被験体であった。
表2に、感染4日後の、脾臓および盲腸内容物におけるサルモネラ・ハイデルベルク再分離結果をまとめる(陽性/総計およびlog10ccu/脾臓またはgで示した)。
脾臓結果に関しては、サルモネラ・ハイデルベルク攻撃に対する最も優れた防御は、弱毒化ワクチンと組み合わせた不活化ワクチン(G.01)により得られ、対照群と比較してΔ=101.2ccu/脾臓であった。単独で用いる不活化ワクチンによるG:02群においても、有意な結果が得られた(対照群と比較してΔ=100.9ccu/脾臓)。
盲腸内容物結果に関しては、弱毒化ワクチンと組み合わせた不活化ワクチン(G.01)は、大変優れたレベルの防御を示し、対照群と比較してΔは102.8ccu/脾臓であった。不活化ワクチンは、有意水準の盲腸内容物防御を示し、対照群と比較してΔ=101.2であった。
G.01群の血清学的結果により、不活化ワクチンセロコンバージョンに関して、1日齢での弱毒化ワクチン注射の相乗効果が示された。数量化可能なプライミング効果は、サルモネラ・エンテリティディス成分に関して6.8%であり(63ELISA IP単位)、驚くべきことに、不活化ワクチン単独と比較してサルモネラ・ティフィムリウム成分に関して15.2%であった(197SAT単位)。
すべての免疫および非免疫家鶏についての、ワクチン接種の4週間後の特異抗体力価の結果を表3にまとめる。
SATについては幾何平均力価(GMT)により数値が示され、S/NおよびIPサルモネラ・エンテリティディスELISA結果については算術平均力価(AMT)により数値が示されている。
G.01およびG.02サルモネラ・エンテリティディスELISA結果に関しては、AMTは、弱毒化+不活化ワクチンにおいて不活化ワクチン単独よりも高いIP単位値(それぞれ60および56)を示し、群当たり10/10が陽性被験体であった。
表4に、感染7日後の、脾臓および盲腸内容物におけるサルモネラ・インファンティス再分離結果をまとめる(陽性/総計およびlog10ccu/脾臓またはgで示した)。
盲腸内容物結果に関しては、弱毒化ワクチンと組み合わせた不活化ワクチン(G.01)は、大変優れたレベルの防御を示し、対照群と比較してΔは103.2ccu/脾臓であった。不活化ワクチンは、有意水準の盲腸内容物防御を示し、対照群と比較してΔ=102.2であった。
弱毒化ワクチンと組み合わせた不活化ワクチンは、対照結果と比較して、主として盲腸防御に対する優れた防御効果(Δ=103.2ccu/グラム)を示し、不活化ワクチン単独の脾臓への防御と類似の防御(Δ=101.4ccu/臓器)を示した。
すべての免疫および非免疫家鶏についての、ワクチン接種の4週間後の特異抗体力価の結果を表5にまとめる。
SATについては幾何平均力価(GMT)により数値が示され、S/NおよびIPサルモネラ・エンテリティディスELISA結果については算術平均力価(AMT)により数値が示されている。
サルモネラ・ティフィムリウムSAT結果に関しては、不活化ワクチンは、単独では着実なセロコンバージョン(149SAT単位)を示したが、弱毒化サルモネラ・エンテリティディスワクチンはサルモネラ・ティフィムリウム成分に対して驚くべき相乗効果を示した(160SAT単位)。
G.01およびG.02サルモネラ・エンテリティディスELISA結果に関しては、AMTは、弱毒化+不活化ワクチンにおいて不活化ワクチン単独よりも高いIP単位値(それぞれ56および50)を示し、群当たり10/10が陽性被験体であった。
表6に、感染4日後の、脾臓および盲腸内容物におけるサルモネラ・ウィルヒョウ再分離結果をまとめる(陽性/総計およびlog10ccu/脾臓またはgで示した)。
盲腸内容物結果に関しては、弱毒化ワクチンと組み合わせた不活化ワクチン(G.01)は、大変優れたレベルの防御を示し、対照群と比較してΔは102.0ccu/脾臓であった。不活化ワクチンは、有意水準の盲腸内容物防御を示し、対照群と比較してΔ=101.0であった。
G.01群の血清学的結果により、不活化ワクチンセロコンバージョンに関して、1日齢での弱毒化ワクチン注射の相乗効果が示された。数量化可能なプライミング効果は、サルモネラ・エンテリティディス成分に関して12%であり(56ELISA IP単位)、驚くべきことに、不活化ワクチン単独と比較してサルモネラ・ティフィムリウム成分に関して7.4%であった(160SAT単位)。
弱毒化ワクチンと組み合わせた不活化ワクチンは、不活化ワクチン単独よりも、主として脾臓防御に対して、そしてサルモネラ・ウィルヒョウ盲腸内容物侵入に対しても優れた防御効果を示し、対照結果と比較してΔ=102.3ccu/脾臓およびΔ=102.0ccu/盲腸内容物(グラム)であった。
すべての免疫および非免疫家鶏についての、ワクチン接種の4週間後の特異抗体力価の結果を表7にまとめる。
SATについては幾何平均力価(GMT)により数値が示され、S/NおよびIPサルモネラ・エンテリティディスELISA結果については算術平均力価(AMT)により数値が示されている。
サルモネラ・ティフィムリウムSAT結果に関しては、不活化ワクチンは、単独で着実なセロコンバージョン(171SAT単位)を示したが、弱毒化サルモネラ・エンテリティディスワクチンはサルモネラ・ティフィムリウム成分に対して驚くべき相乗効果を示した(211SAT単位)。
G.01およびG.02サルモネラ・エンテリティディスELISA結果に関しては、AMTは、弱毒化+不活化ワクチンにおいて不活化ワクチン単独よりも高いIP単位値(6.8%)(それぞれ58および51)を示し、群当たり10/10が陽性被験体であった。
表8に、感染4日後の、脾臓および盲腸内容物におけるサルモネラ・ハダー再分離結果をまとめる(陽性/総計およびlog10ccu/脾臓またはgで示した)。
脾臓結果に関しては、サルモネラ・ハダー攻撃に対する最も優れた防御は、弱毒化ワクチンと組み合わせた不活化ワクチン(G.01)により得られ、対照群と比較してΔ=100.9ccu/脾臓であった。単独で用いる不活化ワクチンによるG:02群においても、限定的な結果が得られた(対照群と比較してΔ=100.2ccu/脾臓)。
盲腸内容物結果に関しては、弱毒化ワクチンと組み合わせた不活化ワクチン(G.01)または不活化ワクチン(G.02)は、同等レベルの防御を示し、対照群と比較してΔは100.8ccu/脾臓であった。
弱毒化ワクチンと組み合わせた不活化ワクチンは、対照結果と比較して、不活化ワクチン単独よりも主としてサルモネラ・ハダー盲腸内容物侵入に対して優れた防御効果を示した。
表9に、異種血清型のサルモネラでの攻撃後の感染家鶏の脾臓におけるサルモネラ分離に関する実施例3〜6の結果をまとめる。
弱毒化サルモネラ・エンテリティディスワクチン(群D)による初期投与を用いる方法により、群Bからばかりでなく、用いたワクチン製剤中に存在しない群C1およびC2からの異種血清型攻撃に対して、二価油性不活化ワクチンサルモネラ・エンテリティディス/サルモネラ・ティフィムリウムの有効性が増強された。本発明の方法によるワクチン2回接種群と不活化サルモネラワクチンのみでのワクチン接種群との比較により、異種血清型のサルモネラを用いる攻撃後の脾臓への侵入の低下により、この増強が有意であることが示される。
Claims (19)
- 薬学的または獣医学的に許容される賦形剤、希釈剤またはビヒクルおよび少なくとも1つの弱毒化サルモネラを含む弱毒化免疫原性組成物またはワクチンの少なくとも1回の初期投与を鳥類動物に投与し、次いで、薬学的または獣医学的に許容される賦形剤、希釈剤またはビヒクルおよび少なくとも1つの不活化サルモネラを含む不活化免疫原性組成物またはワクチンの少なくとも1回の追加投与を鳥類動物に投与することを含む方法であって、初期投与と追加投与を2〜18週間隔てて投与する前記方法。
- 薬学的または獣医学的に許容される賦形剤、希釈剤またはビヒクルおよび少なくとも1つの不活化サルモネラを含む不活化免疫原性組成物またはワクチンの少なくとも1回の初期投与を鳥類動物に投与し、次いで、薬学的または獣医学的に許容される賦形剤、希釈剤またはビヒクルおよび少なくとも1つの弱毒化サルモネラを含む弱毒化免疫原性組成物またはワクチンの少なくとも1回の追加投与を鳥類動物に投与することを含む方法であって、初期投与と追加投与を2〜18週間隔てて投与する前記方法。
- 少なくとも1つの弱毒化サルモネラまたは少なくとも1つの不活化サルモネラがサルモネラB群から選択される、請求項1記載の方法。
- サルモネラB群が、サルモネラ・ティフィムリウム、サルモネラ・ブラエンデラップ、サルモネラ・アゴナ、サルモネラ・ブレデニー、サルモネラ・ハイデルベルク、サルモネラ・インディアナ、サルモネラ・セントポール、サルモネラ・ブランデンブルクを含む、請求項3記載の方法。
- サルモネラB群の少なくとも1つの弱毒化サルモネラまたは少なくとも1つの不活化サルモネラがサルモネラ・ティフィムリウムである、請求項4記載の方法。
- 少なくとも1つの弱毒化サルモネラまたは少なくとも1つの不活化サルモネラがサルモネラD群から選択される、請求項1記載の方法。
- サルモネラD群がサルモネラ・エンテリティディス、サルモネラ・パナマ、サルモネラ・ダブリン、サルモネラ・ガリナルム、サルモネラ・プロラムを含む、請求項6記載の方法。
- サルモネラD群の少なくとも1つの弱毒化サルモネラまたは少なくとも1つの不活化サルモネラがサルモネラ・エンテリティディスである、請求項7記載の方法。
- 少なくとも1つの弱毒化サルモネラまたは少なくとも1つの不活化サルモネラがサルモネラB群から選択される、請求項2記載の方法。
- サルモネラB群がサルモネラ・ティフィムリウム、サルモネラ・ブラエンデラップ、サルモネラ・アゴナ、サルモネラ・ブレデニー、サルモネラ・ハイデルベルク、サルモネラ・インディアナ、サルモネラ・セントポール、サルモネラ・ブランデンブルクを含む、請求項9記載の方法。
- サルモネラB群の少なくとも1つの弱毒化サルモネラまたは少なくとも1つの不活化サルモネラがサルモネラ・ティフィムリウムである、請求項10記載の方法。
- 少なくとも1つの弱毒化サルモネラまたは少なくとも1つの不活化サルモネラがサルモネラD群から選択される、請求項2記載の方法。
- サルモネラD群がサルモネラ・エンテリティディス、サルモネラ・パナマ、サルモネラ・ダブリン、サルモネラ・ガリナルム、サルモネラ・プロラムを含む、請求項12記載の方法。
- サルモネラD群の少なくとも1つの弱毒化サルモネラまたは少なくとも1つの不活化サルモネラがサルモネラ・エンテリティディスである、請求項13記載の方法。
- 少なくとも1つの弱毒化サルモネラがD群のサルモネラであり、少なくとも1つの不活化サルモネラがB群のサルモネラである請求項1記載の方法であって、B群の少なくとも1つの不活化サルモネラの投与の約2〜約18週間後のD群のサルモネラの少なくとも1つの投与をさらに含む前記方法。
- 弱毒化D群サルモネラ菌がサルモネラ・エンテリティディスであり、不活化B群サルモネラ菌がサルモネラ・ティフィムリウムであり、不活化D群サルモネラ菌がサルモネラ・エンテリティディスである、請求項14記載の方法。
- 少なくとも2つのバイアルおよび投与説明書の付いた添付文書を含む、鳥類動物のワクチン接種のためのワクチン接種キットまたはセットであって、少なくとも2つのバイアルが弱毒化サルモネラおよび不活化サルモネラを含む前記ワクチン接種キットまたはセットにおいて、ワクチン接種キットまたはセットが、鳥類の科の動物にワクチンを投与し、サルモネラに対する安全な防御免疫反応を誘導するように機能的に連結される前記ワクチン接種キットまたはセット。
- 第1バイアルが弱毒化サルモネラD群免疫原性組成物またはワクチンを含み、第2バイアルが不活化サルモネラB群および不活化サルモネラD群免疫原性組成物またはワクチンを含む、請求項16記載のワクチン接種キットまたはセット。
- 少なくとも2つのバイアルが、複数回の初期投与のための弱毒化サルモネラD群免疫原性組成物またはワクチンおよび複数回の追加投与のための不活化サルモネラB群および不活化サルモネラD群免疫原性組成物またはワクチンを含む、請求項16記載のワクチン接種キットまたはセット。
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