JP2015519906A5 - - Google Patents
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Description
ybbRタグ付きトラスツズマブMMAF ADCのインビボ有効性評価
ybbRタグ付きトラスツズマブADCである抗hHER2−HC−E388−DS−
ppan−MC−MMAF−LEFIASKLA−N389(配列番号1122)のイン
ビボ有効性を、免疫不全ヌードマウスへのヒト腫瘍細胞系の移植に基づく異種移植片腫瘍
モデルを使用して評価した。すでに記載されているとおり(SausvilleおよびBurger、200
6)、そのような腫瘍異種移植片マウスでの研究は、抗癌試薬のインビボ有効性に対する
貴重な洞察をもたらしている。具体的には、インビボ有効性研究を、MDA−MB231
クローン16細胞を皮下注射されたnu/nuマウスで実施した(MortonおよびHoughton
、2007)。この細胞系を、上述のybbRタグ付きMMAF ADCに対して抗原依存的
にその高い感受性を明らかにした先行するインビトロ効力アッセイに基づき選択した(表
24を参照されたい)。腫瘍が約200mm3のサイズに達した後に、ybbRタグ付き
MMAF ADCを、5mg/kgまたは3mg/kgのいずれかの単回用量で静脈内注
射したが、その際、各処置群は9匹のマウスを含んだ。抗体−薬物コンジュゲートを投与
した後に、腫瘍成長を毎週モニタリングした。図23に示すとおり、ybbRタグ付きM
MAF ADCの静脈内投与は、両方の用量レベルで腫瘍の退縮をもたらした。さらに、
ADCでのマウスの処置は、忍容性が良好で、いずれの処置群においても体重減少は観察
されなかった。3mg/kgの低い単回用量でのMDA−MB231クローン16腫瘍の
有効な退縮は、ybbRタグ付きADCが、HER2依存性腫瘍マウスモデルにおいて有
効であることを実証している。すべての動物研究を、Guide for the Care and Use of La
boratory Animals (NIH publication; National Academy Press, 8th edition、2001)に
従って行った。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼの基質であり、抗体またはその断片の構造的ループ内に設置されている少なくとも1個のペプチドタグを含む修飾抗体またはその断片。
[2]
前記4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼが、Sfp、AcpS、T・マリティマ(T.maritima)PPTアーゼ、ヒトPPTアーゼ、または4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ活性を保持しているそれらの変異体または相同体型である、[1]に記載の修飾抗体またはその断片。
[3]
ペプチドタグが、
GDSLSWLLRLLN(配列番号1)、
GDSLSWL(配列番号2)、
GDSLSWLVRCLN(配列番号3)、
GDSLSWLLRCLN(配列番号4)、
GDSLSWLVRLLN(配列番号5)、
GDSLSWLLRSLN(配列番号6)、
GSQDVLDSLEFIASKLA(配列番号7)、
VLDSLEFIASKLA(配列番号8)、
DSLEFIASKLA(配列番号9)、
GDSLDMLEWSLM(配列番号10)、
GDSLDMLEWSL(配列番号11)、
GDSLDMLEWS(配列番号12)、
GDSLDMLEW(配列番号13)、
DSLDMLEW(配列番号14)、
GDSLDM(配列番号15)、
LDSVRMMALAAR(配列番号16)、
LDSLDMLEWSLR(配列番号17)、
DSLEFIASKL(配列番号18)、
DSLEFIASK(配列番号19)、
DVLDSLEFI(配列番号20)、
VLDSLEFIAS(配列番号21)、および
DSLDMLEWSL(配列番号1132)
からなる群から選択される、[1]または[2]に記載の修飾抗体またはその断片。
[4]
ペプチドタグが、抗体またはその断片のVH、VL、CH1、CH2、CH3、またはC L 領域の構造的ループ内に設置されている、[1]から[3]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[5]
前記ペプチドタグが、抗体またはその断片のCH1領域の構造的ループ内に設置されている、[1]から[4]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[6]
前記ペプチドタグが、表1に列挙されている任意の2個のアミノ酸の間に挿入されている、[1]から[4]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[7]
ペプチドタグが、親抗体またはその断片のVHまたはVLドメインのアミノ酸残基2および3の間に、または軽鎖のアミノ酸残基110および111の間に、またはCH1ドメインの119および120の間、もしくは120および121の間、もしくは135および136の間、もしくは136および137の間、もしくは138および139の間、もしくは162および163の間、もしくは164および165の間、もしくは165および166の間、もしくは194および195の間、もしくは195および196の間に、またはCH3ドメインの388および389の間、もしくは445および446の間、もしくは446および447の間に挿入されている、[1]から[4]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[8]
ペプチドタグが、親抗体またはその断片の軽鎖のアミノ酸残基110および111の間に、CH1ドメインの119および120の間、もしくは120および121の間、もしくは135および136の間、もしくは136および137の間、もしくは138および139の間、もしくは162および163の間、もしくは164および165の間、もしくは165および166の間、もしくは194および195の間、もしくは195および196の間に、またはCH3ドメインの388および389の間に挿入されている、[1]から[4]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[9]
ペプチドタグが、V H ドメインのアミノ酸残基62〜64もしくは62〜65の間に、またはCH1ドメインのアミノ酸残基133〜138の間に、またはCH1ドメインの189〜195の間に、またはCH1ドメインの190〜197の間にグラフトされている、[1]から[4]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[10]
前記抗体が、配列番号26、配列番号27、配列番号32、配列番号63、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号126、配列番号127、配列番号129、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号139、配列番号149、配列番号151、配列番号152、配列番号157、配列番号158、配列番号160、配列番号166、配列番号168、配列番号169、配列番号178、配列番号179、配列番号248、配列番号250、配列番号251、配列番号256、配列番号257、配列番号259、配列番号265、配列番号267、配列番号268、配列番号277、配列番号278、配列番号348、配列番号349、配列番号356、配列番号358、配列番号359、配列番号364、配列番号365、配列番号367、配列番号371、配列番号373、配列番号374、配列番号380、配列番号381、配列番号384、配列番号386、配列番号387、または配列番号388を含む、[1]から[4]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[11]
前記抗体が、配列番号32、配列番号63、配列番号127、配列番号129、配列番号132、配列番号151、配列番号152、配列番号157、配列番号158、配列番号160、配列番号166、配列番号168、配列番号169、配列番号178、配列番号179、配列番号250、配列番号251、配列番号256、配列番号257、配列番号259、配列番号265、配列番号267、配列番号268、配列番号277、配列番号278、配列番号358、配列番号359、配列番号364、配列番号365、配列番号367、配列番号371、配列番号373、配列番号374、配列番号380、配列番号381、または配列番号384を含む、[1]から[4]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[12]
4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ活性を有する酵素がSfpであり、ペプチドタグが、GDSLSWLLRLLN(配列番号1)、GDSLSWLVRCLN(配列番号3)、GDSLSWLLRCLN(配列番号4)、GDSLSWLVRLLN(配列番号5)、GDSLSWLLRSLN(配列番号6)、GSQDVLDSLEFIASKLA(配列番号7)、VLDSLEFIASKLA(配列番号8)、DSLEFIASKLA(配列番号9)、GDSLDMLEWSLM(配列番号10)、GDSLDMLEWSL(配列番号11)、GDSLDMLEWS(配列番号12)、GDSLDMLEW(配列番号13)、DSLDMLEW(配列番号14)、LDSLDMLEWSLR(配列番号17)、DSLEFIASKL(配列番号18)、DSLEFIASK(配列番号19)、DSLEFIAS(配列番号1116)、またはDSLDMLEWSL(配列番号1132)である、[1]から[11]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[13]
4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ活性を有する酵素がSfpであり、ペプチドタグが、GDSLSWLLRLLN(配列番号1)、GDSLSWL(配列番号2)、DSLEFIASKLA(配列番号9)、GDSLDMLEWSLM(配列番号10)、DSLEFIASKL(配列番号18)、またはDSLEFIASK(配列番号19)である、[1]から[12]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[14]
4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ活性を有する酵素がAcpSであり、ペプチドタグが、GDSLDMLEWSLM(配列番号10)、GDSLDMLEWSL(配列番号11)、GDSLDMLEWS(配列番号12)、GDSLDMLEW(配列番号13)、DSLDMLEW(配列番号14)、GDSLDM(配列番号15)、LDSLDMLEWSLR(配列番号17)、またはDSLDMLEWSL(配列番号1132)である、[1]から[11]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[15]
IgG、IgM、IgE、およびIgAから選択されるアイソタイプである、[1]から[14]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[16]
IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4から選択されるIgGのサブタイプである、[1]から[15]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[17]
ヒトもしくはヒト化抗体またはその断片である、[1]から[16]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[18]
抗HER2抗体または抗HER2抗体断片である、[17]に記載の修飾抗体またはその断片。
[19]
[1]から[18]のいずれかに記載の修飾抗体または断片と末端基とを含む免疫コンジュゲート。
[20]
前記末端基が、修飾抗体または抗体断片に、式(I−b)による構造を有するリンカー:
[式中、
L 1 は、結合、非酵素的に切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー;酵素的に切断可能なリンカー、光安定性のリンカー、または光切断可能なリンカーであり、
L 2 は、結合、非酵素的に切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー;酵素的に切断可能なリンカー、光安定性のリンカー、または光切断可能なリンカーであり、
L 3 は、結合、非酵素的に切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー;酵素的に切断可能なリンカー、光安定性のリンカー、または光切断可能なリンカーであり、
L 4 は、結合、非酵素的に切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー;酵素的に切断可能なリンカー、光安定性のリンカー、光切断可能なリンカー、または自壊的スペーサーであり、
*は、4’−ホスホパンテテイニル部分がペプチドタグに結合している場所を示す]によって結合しており、
末端基が、薬物部分、アフィニティープローブ、キレーター、分光学的プローブ、放射性プローブ、イメージング試薬、脂質分子、ポリエチレングリコール、ポリマー、ナノ粒子、量子ドット、リポソーム、PLGA粒子、多糖、アセチル基、または表面である、[1]9に記載の免疫コンジュゲート。
[21]
L 1 が、−A 1 X 2 −または−X 2 −であり、
L 2 が、結合、−A 2 −、または−A 2 X 2 −であり、
L 3 が、結合、−A 3 −、または−A 3 X 2 −であり、
L 4 が、結合、−A 4 −、−A 4 X 2 −、
であり、
A 1 が、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NH((C(R 4 ) 2 ) n O) m (C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、または−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −であり、
A 2 が、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NR 4 −、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n S−、−(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n −、−S(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m OC(=O)NH(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m OC(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NH((C(R 4 ) 2 ) n O) m (C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、
であり、
A 3 が、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n S−、−(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n −、−S(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m OC(=O)NH(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m OC(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m OC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m OC(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m C(=O)−、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、
であり、
A 4 が、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NH((C(R 4 ) 2 ) n O) m (C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、または−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −であり、
各X 2 は、独立に、結合、
、−CHR 4 (CH 2 ) n NHC(=O)−、−C(=O)NH−および−NHC(=O)−から選択され、
各R 4 は、独立に、H、C 1〜4 アルキル、−C(=O)OH、および−OHから選択され、
各R 5 は、独立に、H、C 1〜4 アルキル、フェニル、または1〜3個の−OH基で置換されているC 1〜4 アルキルから選択され、
各R 6 は、独立に、H、フルオロ、−C(=O)OHで置換されているベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されているベンジル、−C(=O)OHで置換されているC 1〜4 アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されているC 1〜4 アルキルから選択され、
R 7 は、独立に、H、フェニルおよびピリジンから選択され、
R 8 は、独立に、
から選択され、
R 9 は、独立に、HおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択され、
各nは、独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、および9から選択され、
各mは、独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、および9から選択される、[20]に記載の免疫コンジュゲート。
[22]
L 1 が、−A 1 X 2 −または−X 2 −であり、
L 2 が、結合、−A 2 −、または−A 2 X 2 −であり、
L 3 が、結合、−A 3 −、または−A 3 X 2 −であり、
L 4 が、結合、−A 4 −、−A 4 X 2 −、
であり、
A 1 が、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−(O(CH 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、
−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m
(CH 2 ) n −または−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −であり、
A 2 が、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−(O(CH 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、
−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m
(CH 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −または
であり、
A 3 が、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−(O(CH 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、
−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −または
であり、
A 4 が、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−(O(CH 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −または−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −であり、
各X 2 が、独立に、結合、
、−CHR 4 (CH 2 ) n NHC(=O)−、−C(=O)NH−、および−NHC(=O)−から選択され、
各R 4 が、独立に、H、C 1〜4 アルキル、−C(=O)OH、および−OHから選択され、
各R 5 が、独立に、H、C 1〜4 アルキル、フェニル、または1〜3個の−OH基で置換されているC 1〜4 アルキルから選択され、
各R 6 が、独立に、H、フルオロ、−C(=O)OHで置換されているベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されているベンジル、−C(=O)OHで置換されているC 1〜4 アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されているC 1〜4 アルキルから選択され、
R 7 が、独立に、H、フェニルおよびピリジンから選択され、
R 8 が、独立に、
から選択され、
R 9 が、独立に、HおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択され、
各nが、独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、および9から選択され、
各mが、独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、および9から選択される、[20または21に記載の免疫コンジュゲート。
[23]
式(I−b)のリンカーが、式(I−c)による構造を有するリンカー:
である、[20]から[22]に記載の免疫コンジュゲート。
[24]
L 1 が−A 1 X 2 −であり、この際、A 1 は、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−であり、X 2 は、
であり、
L 2 が結合であり、L 3 が結合であり、L 4 が−A 4 −であり、この際、A 4 は−(CH 2 ) n NHC(=O)−である、[21]または[22]に記載の免疫コンジュゲート。
[25]
L 1 が−A 1 X 2 −であり、この際、A 1 は、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−であり、X 2 は、
であり、
L 2 が結合であり、L 3 が結合であり、L 4 が−A 4 −であり、この際、A 4 は、−(CH 2 ) n C(=O)−である、[21]または[22]に記載の免疫コンジュゲート。
[26]
L 1 が−A 1 X 2 −であり、この際、A 1 は−C(=O)NH(CH 2 ) n S−であり、X 2 は
であり、
L 2 が−A 2 −であり、この際、A 2 は−(CH 2 ) n C(=Oであり、
L 3 が−A 3 −であり、この際、A 3 は
であり、
L 4 が
である、[21]または[22]の免疫コンジュゲート。
[27]
L 1 が−A 1 X 2 −であり、この際、A 1 は−C(=O)NH(CH 2 ) n S−であり、X 2 は−(CH 2 ) n C(=O)NH−であり、
L 2 が結合−であり、L 3 が−A 3 −であり、この際、A 3 は−(CH 2 ) n C(=O)−であり、L 4 が結合である、[21]または[22]に記載の免疫コンジュゲート。
[28]
L 1 が−A 1 X 2 −であり、この際、A 1 は−C(=O)NH(CH 2 ) n S−であり、X 2 は−CHR 4 (CH 2 ) n C(=O)NH−であり、R 4 は−C(=O)OHであり、
L 2 が結合であり、L 3 が−A 3 −であり、この際、A 3 は−(CH 2 ) n C(=O)−であり、L 4 が結合である、[21]または[22]に記載の免疫コンジュゲート。
[29]
L 1 が−A 1 X 2 −であり、この際、A 1 は−C(=O)NH(CH 2 ) n S−であり、X 2 は−(CH 2 )C(=O)NH−であり、
L 2 が結合であり、L 3 が結合であり、L 4 が−A 4 −であり、この際、A 4 は−(CH 2 ) n NHC(=O)−である、[21]または[22]に記載の免疫コンジュゲート。
[30]
L 1 が−A 1 X 2 −であり、この際、A 1 は−C(=O)NH(CH 2 ) n S−であり、X 2 は−(CH 2 )C(=O)NH−であり、
L 2 が結合であり、L 3 が結合であり、L 4 が−A 4 −であり、この際、A 4 は−(CH 2 ) n C(=O)−である、[21]または[22]に記載の免疫コンジュゲート。
[31]
L 1 が−A 1 X 2 −であり、この際、A 1 は−C(=O)NH(CH 2 ) n S−であり、X 2 は−(CH 2 )C(=O)NH−であり、
L 2 が−A 2 −であり、この際、A 2 は−(CH 2 ) n C(=Oであり、
L 3 が−A 3 −であり、この際、A 3 は、
であり、
L 4 が、
である、[21]または[22]に記載の免疫コンジュゲート。
[32]
L 1 が−A 1 X 2 −であり、この際、A 1 は−C(=O)NH(CH 2 ) n S−であり、X 2 は−(CH 2 )C(=O)NH−であり、
L 2 が結合−であり、L 3 が−A 3 −であり、この際、A 3 は−(CH 2 ) n C(=O)−であり、L 4 が結合である、[21]または[22]に記載の免疫コンジュゲート。
[33]
L 1 が−A 1 X 2 −であり、この際、A 1 は−C(=O)NH(CH 2 ) n S−であり、X 2 は−CHR 4 (CH 2 ) n C(=O)NH−であり、R 4 は−C(=O)OHであり、
L 2 が結合であり、L 3 が−A 3 −であり、この際、A 3 は−(CH 2 ) n C(=O)−であり、L 4 が結合である、[21]または[22]に記載の免疫コンジュゲート。
[34]
末端基が、抗炎症薬、抗癌薬、抗真菌薬、抗菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、および麻酔薬から選択される部分である、[19]から[33]のいずれかに記載の免疫コンジュゲート。
[35]
末端基が、V−ATPアーゼ阻害薬、HSP90阻害薬、IAP阻害薬、mTor阻害薬、微小管安定薬、微小管不安定化薬、オーリスタチン、ドラスタチン、マイタンシノイド、MetAP(メチオニンアミノペプチダーゼ)、タンパク質CRM1の核外輸送の阻害薬、DPPIV阻害薬、ミトコンドリアにおけるホスホリル転移反応の阻害薬、タンパク質合成阻害薬、CDK2阻害薬、CDK9阻害薬、Eg5阻害薬、HDAC阻害薬、DNA損傷薬、DNAアルキル化薬、DNAインターカレーター、DNA小溝結合薬、プロテアソーム阻害薬、RNAポリメラーゼ阻害薬、およびDHFR阻害薬から選択される、[34]に記載の免疫コンジュゲート。
[36]
末端基が、フルオロフォア、クロモフォア、量子ドット、磁性プローブ、放射性プローブ、イメージング試薬、または造影試薬から選択される、[19]から[33]のいずれかに記載の免疫コンジュゲート。
[37]
アフィニティープローブがビオチンである、[19]から[33]のいずれかに記載の免疫コンジュゲート。
[38]
前記修飾抗体またはその断片が1つまたは複数の直交性コンジュゲーション部位をさらに含む、[19]から[37]のいずれかに記載の免疫コンジュゲート。
[39]
各直交性コンジュゲーション部位が、独立に、Sfp4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼの基質、AcpS4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼの基質、リシン、システイン、チロシン、ヒスチジン、ホルミルグリシン、非天然アミノ酸、ピロリシン、およびピロリン−カルボキシリシンから選択される、[38]に記載の免疫コンジュゲート。
[40]
有効量の[19]から[39]のいずれかに記載の免疫コンジュゲートまたは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤、担体、または添加剤とを含む医薬組成物。
[41]
医薬として使用するための、[1]から[18]のいずれかに記載の修飾抗体もしくはその断片、または[19]から[39]のいずれかに記載の免疫コンジュゲート。
[42]
癌、炎症性疾患、または感染症を治療する際に使用するための、[1]から[18]のいずれかに記載の修飾抗体もしくはその断片、または[19]から[39]のいずれかに記載の免疫コンジュゲート。
[43]
癌を治療する際に使用するための、[1]から[18]のいずれかに記載の修飾抗体もしくはその断片、または[19]から[39]のいずれかに記載の免疫コンジュゲート。
[44]
癌を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量の[19]から[39]のいずれかに記載の免疫コンジュゲートまたは[40]に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
[45]
前記哺乳動物がヒトである、[44]に記載の方法。
[46]
[1]から[18]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片をコードする核酸。
[47]
[46]に記載の核酸を含む宿主細胞。
[48]
抗癌薬とさらにコンジュゲートしている、[1]から[18]のいずれかに記載の修飾抗体またはその抗体断片。
[49]
[19]から[39]に記載の免疫コンジュゲートを生成する方法であって、適切な条件下で、[1]から[18]のいずれかに記載の修飾抗体または抗体断片、4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ、およびCoAに連結している末端基またはCoA類似体に連結している末端基をインキュベートし、それによって、4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体を含むリンカーによって一緒に連結している抗体または抗体断片および末端基を含む免疫コンジュゲートの形成を促進することを含む方法。
[50]
[19]から[39]に記載の免疫コンジュゲートを生成する方法であって、
i)適切な条件下で、[1]から[18]のいずれかに記載の抗体または抗体断片を4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼおよびCoAまたはCoA類似体と共にインキュベートし、それによって、4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体を抗体または抗体断片に結合させるステップであって、4’−ホスホパンテテインおよび4’−ホスホパンテテイン類似体が官能基を含むステップと、
ii)4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体を、末端基に連結していてもよい反応性基と反応させ、それによって、4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体を含むリンカーによって一緒に連結している抗体または抗体断片および末端基を含む免疫コンジュゲートを形成するステップと
を含む方法。
[51]
[19]から[39]に記載の免疫コンジュゲートを生成する方法であって
i)適切な条件下で、[1]から[18]のいずれかに記載の抗体または抗体断片を4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼおよびCoAまたはCoA類似体と共にインキュベートし、それによって、4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体を抗体または抗体断片に結合させるステップであって、4’−ホスホパンテテインおよび4’−ホスホパンテテイン類似体が保護官能基を含むステップと、
ii)4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体の保護官能基を脱保護するステップと、
iii)4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体の脱保護官能基を、末端基に連結していてもよい反応性基と反応させ、それによって、4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体を含むリンカーによって一緒に連結している抗体または抗体断片および末端基を含む免疫コンジュゲートを形成するステップとを含む方法。
[52]
前記適切な条件が、4℃〜37℃の温度およびpH6.5〜pH9.0を含む、[49]から[51]のいずれかに記載の方法。
[53]
前記修飾抗体または抗体断片中のペプチドタグのセリン残基が、式(D−a)、式(E−a)、式(F−a)、または式(G−a)の構造を有する4’−ホスホパンテテイン基:
[式中、
L 1 は、−A 1 X 2 −または−X 2 −であり、
L 2 は、結合、−A 2 −、または−A 2 X 2 −であり、
L 3 は、結合、−A 3 −、または−A 3 X 2 −であり、
L 4 は、結合−A 4 −、−A 4 X 2 −、
であり、
A 1 は、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NH((C(R 4 ) 2 ) n O) m (C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、または−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −であり、
A 2 は、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NR 4 −、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n S−、−(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n −、−S(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m OC(=O)NH(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m OC(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NH((C(R 4 ) 2 ) n O) m (C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、
であり、
A 3 は、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n S−、−(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n −、−S(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m OC(=O)NH(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m OC(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m OC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m OC(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m C(=O)−、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、
であり、
A 4 は、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NH((C(R 4 ) 2 ) n O) m (C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、または−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −であり、
各X 2 は、独立に、結合、
、−CHR 4 (CH 2 ) n NHC(=O)−、−C(=O)NH−、および−NHC(=O)−から選択され、
各R 4 は、独立に、H、C 1〜4 アルキル、−C(=O)OH、および−OHから選択され、
各R 5 は、独立に、H、C 1〜4 アルキル、フェニル、または1〜3個の−OH基で置換されているC 1〜4 アルキルから選択され、
各R 6 は、独立に、H、フルオロ、−C(=O)OHで置換されているベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されているベンジル、−C(=O)OHで置換されているC 1〜4 アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されているC 1〜4 アルキルから選択され、
R 7 は、独立に、H、フェニル、およびピリジンから選択され、
R 8 は、独立に、
から選択され、
R 9 は、独立に、HおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択され、
各nは、独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、および9から選択され、
各mは、独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、および9から選択され、
R 1 は、チオール、マレイミド、ハロアセトアミド、アルキン、トリアリールホスフィン、シクロオクテン、オキサノボルナジエン、アジド、ジアリールテトラジン、ノルボルネン、モノアリールテトラジン、ヒドロキシルアミン、ヒドラジン、NH 2 −NH−C(=O)−、アルデヒド、またはケトンである]とコンジュゲートしている、[1]から[18]のいずれかに記載の修飾抗体または抗体断片を含む免疫コンジュゲート。
[54]
4’−ホスホパンテテイン基が、
である、[53]に記載の免疫コンジュゲート。
[55]
コンジュゲートセリンが、
から選択される構造を有する、[53]に記載の免疫コンジュゲート。
[56]
コンジュゲートセリンが、
である、[55]に記載の免疫コンジュゲート。
[57]
前記修飾抗体または抗体断片中のペプチドタグのセリン残基が、修飾4’−ホスホパンテテイン基とコンジュゲートしており、
[式中、
L 1 は、−A 1 X 2 −または−X 2 −であり、
L 2 は、結合、−A 2 −、または−A 2 X 2 −であり、
L 3 は、結合、−A 3 −、または−A 3 X 2 −であり、
L 4 は、結合−A 4 −、−A 4 X 2 −、
であり、
A 1 は、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NH((C(R 4 ) 2 ) n O) m (C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、または−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −であり、
A 2 は、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NR 4 −、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n S−、−(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n −、−S(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m OC(=O)NH(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m OC(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NH((C(R 4 ) 2 ) n O) m (C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、
であり、
A 3 は、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n S−、−(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n −、−S(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m OC(=O)NH(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m OC(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m OC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m OC(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m C(=O)−、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、
であり、
A 4 は、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NH((C(R 4 ) 2 ) n O) m (C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、または−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −であり、
各X 2 は、独立に、結合、
、−CHR 4 (CH 2 ) n NHC(=O)−、−C(=O)NH−、および−NHC(=O)−から選択され、
各R 4 は、独立に、H、C 1〜4 アルキル、−C(=O)OH、および−OHから選択され、
各R 5 は、独立に、H、C 1〜4 アルキル、フェニル、または1〜3個の−OH基で置換されているC 1〜4 アルキルから選択され、
各R 6 は、独立に、H、フルオロ、−C(=O)OHで置換されているベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されているベンジル、−C(=O)OHで置換されているC 1〜4 アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されているC 1〜4 アルキルから選択され、
R 7 は、独立に、H、フェニル、およびピリジンから選択され、
R 8 は、独立に、
から選択され、
R 9 は、独立に、HおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択され、
各nは、独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、および9から選択され、
各mは、独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、および9から選択され、
TGは、薬物部分、アフィニティープローブ、キレーター、分光学的プローブ、放射性プローブ、イメージング試薬、脂質分子、ポリエチレングリコール、ポリマー、ナノ粒子、量子ドット、リポソーム、PLGA粒子、多糖、アセチル基、または表面である]から選択される構造を有する、[1]から[18]のいずれかに記載の修飾抗体または抗体断片を含む免疫コンジュゲート。
[58]
コンジュゲートセリンが、
である、[57]に記載の免疫コンジュゲート。
[59]
X 2 が、
または−(CH 2 )C(=O)NH−である、[58]に記載の免疫コンジュゲート。
ybbRタグ付きトラスツズマブADCである抗hHER2−HC−E388−DS−
ppan−MC−MMAF−LEFIASKLA−N389(配列番号1122)のイン
ビボ有効性を、免疫不全ヌードマウスへのヒト腫瘍細胞系の移植に基づく異種移植片腫瘍
モデルを使用して評価した。すでに記載されているとおり(SausvilleおよびBurger、200
6)、そのような腫瘍異種移植片マウスでの研究は、抗癌試薬のインビボ有効性に対する
貴重な洞察をもたらしている。具体的には、インビボ有効性研究を、MDA−MB231
クローン16細胞を皮下注射されたnu/nuマウスで実施した(MortonおよびHoughton
、2007)。この細胞系を、上述のybbRタグ付きMMAF ADCに対して抗原依存的
にその高い感受性を明らかにした先行するインビトロ効力アッセイに基づき選択した(表
24を参照されたい)。腫瘍が約200mm3のサイズに達した後に、ybbRタグ付き
MMAF ADCを、5mg/kgまたは3mg/kgのいずれかの単回用量で静脈内注
射したが、その際、各処置群は9匹のマウスを含んだ。抗体−薬物コンジュゲートを投与
した後に、腫瘍成長を毎週モニタリングした。図23に示すとおり、ybbRタグ付きM
MAF ADCの静脈内投与は、両方の用量レベルで腫瘍の退縮をもたらした。さらに、
ADCでのマウスの処置は、忍容性が良好で、いずれの処置群においても体重減少は観察
されなかった。3mg/kgの低い単回用量でのMDA−MB231クローン16腫瘍の
有効な退縮は、ybbRタグ付きADCが、HER2依存性腫瘍マウスモデルにおいて有
効であることを実証している。すべての動物研究を、Guide for the Care and Use of La
boratory Animals (NIH publication; National Academy Press, 8th edition、2001)に
従って行った。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼの基質であり、抗体またはその断片の構造的ループ内に設置されている少なくとも1個のペプチドタグを含む修飾抗体またはその断片。
[2]
前記4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼが、Sfp、AcpS、T・マリティマ(T.maritima)PPTアーゼ、ヒトPPTアーゼ、または4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ活性を保持しているそれらの変異体または相同体型である、[1]に記載の修飾抗体またはその断片。
[3]
ペプチドタグが、
GDSLSWLLRLLN(配列番号1)、
GDSLSWL(配列番号2)、
GDSLSWLVRCLN(配列番号3)、
GDSLSWLLRCLN(配列番号4)、
GDSLSWLVRLLN(配列番号5)、
GDSLSWLLRSLN(配列番号6)、
GSQDVLDSLEFIASKLA(配列番号7)、
VLDSLEFIASKLA(配列番号8)、
DSLEFIASKLA(配列番号9)、
GDSLDMLEWSLM(配列番号10)、
GDSLDMLEWSL(配列番号11)、
GDSLDMLEWS(配列番号12)、
GDSLDMLEW(配列番号13)、
DSLDMLEW(配列番号14)、
GDSLDM(配列番号15)、
LDSVRMMALAAR(配列番号16)、
LDSLDMLEWSLR(配列番号17)、
DSLEFIASKL(配列番号18)、
DSLEFIASK(配列番号19)、
DVLDSLEFI(配列番号20)、
VLDSLEFIAS(配列番号21)、および
DSLDMLEWSL(配列番号1132)
からなる群から選択される、[1]または[2]に記載の修飾抗体またはその断片。
[4]
ペプチドタグが、抗体またはその断片のVH、VL、CH1、CH2、CH3、またはC L 領域の構造的ループ内に設置されている、[1]から[3]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[5]
前記ペプチドタグが、抗体またはその断片のCH1領域の構造的ループ内に設置されている、[1]から[4]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[6]
前記ペプチドタグが、表1に列挙されている任意の2個のアミノ酸の間に挿入されている、[1]から[4]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[7]
ペプチドタグが、親抗体またはその断片のVHまたはVLドメインのアミノ酸残基2および3の間に、または軽鎖のアミノ酸残基110および111の間に、またはCH1ドメインの119および120の間、もしくは120および121の間、もしくは135および136の間、もしくは136および137の間、もしくは138および139の間、もしくは162および163の間、もしくは164および165の間、もしくは165および166の間、もしくは194および195の間、もしくは195および196の間に、またはCH3ドメインの388および389の間、もしくは445および446の間、もしくは446および447の間に挿入されている、[1]から[4]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[8]
ペプチドタグが、親抗体またはその断片の軽鎖のアミノ酸残基110および111の間に、CH1ドメインの119および120の間、もしくは120および121の間、もしくは135および136の間、もしくは136および137の間、もしくは138および139の間、もしくは162および163の間、もしくは164および165の間、もしくは165および166の間、もしくは194および195の間、もしくは195および196の間に、またはCH3ドメインの388および389の間に挿入されている、[1]から[4]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[9]
ペプチドタグが、V H ドメインのアミノ酸残基62〜64もしくは62〜65の間に、またはCH1ドメインのアミノ酸残基133〜138の間に、またはCH1ドメインの189〜195の間に、またはCH1ドメインの190〜197の間にグラフトされている、[1]から[4]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[10]
前記抗体が、配列番号26、配列番号27、配列番号32、配列番号63、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号126、配列番号127、配列番号129、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号139、配列番号149、配列番号151、配列番号152、配列番号157、配列番号158、配列番号160、配列番号166、配列番号168、配列番号169、配列番号178、配列番号179、配列番号248、配列番号250、配列番号251、配列番号256、配列番号257、配列番号259、配列番号265、配列番号267、配列番号268、配列番号277、配列番号278、配列番号348、配列番号349、配列番号356、配列番号358、配列番号359、配列番号364、配列番号365、配列番号367、配列番号371、配列番号373、配列番号374、配列番号380、配列番号381、配列番号384、配列番号386、配列番号387、または配列番号388を含む、[1]から[4]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[11]
前記抗体が、配列番号32、配列番号63、配列番号127、配列番号129、配列番号132、配列番号151、配列番号152、配列番号157、配列番号158、配列番号160、配列番号166、配列番号168、配列番号169、配列番号178、配列番号179、配列番号250、配列番号251、配列番号256、配列番号257、配列番号259、配列番号265、配列番号267、配列番号268、配列番号277、配列番号278、配列番号358、配列番号359、配列番号364、配列番号365、配列番号367、配列番号371、配列番号373、配列番号374、配列番号380、配列番号381、または配列番号384を含む、[1]から[4]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[12]
4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ活性を有する酵素がSfpであり、ペプチドタグが、GDSLSWLLRLLN(配列番号1)、GDSLSWLVRCLN(配列番号3)、GDSLSWLLRCLN(配列番号4)、GDSLSWLVRLLN(配列番号5)、GDSLSWLLRSLN(配列番号6)、GSQDVLDSLEFIASKLA(配列番号7)、VLDSLEFIASKLA(配列番号8)、DSLEFIASKLA(配列番号9)、GDSLDMLEWSLM(配列番号10)、GDSLDMLEWSL(配列番号11)、GDSLDMLEWS(配列番号12)、GDSLDMLEW(配列番号13)、DSLDMLEW(配列番号14)、LDSLDMLEWSLR(配列番号17)、DSLEFIASKL(配列番号18)、DSLEFIASK(配列番号19)、DSLEFIAS(配列番号1116)、またはDSLDMLEWSL(配列番号1132)である、[1]から[11]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[13]
4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ活性を有する酵素がSfpであり、ペプチドタグが、GDSLSWLLRLLN(配列番号1)、GDSLSWL(配列番号2)、DSLEFIASKLA(配列番号9)、GDSLDMLEWSLM(配列番号10)、DSLEFIASKL(配列番号18)、またはDSLEFIASK(配列番号19)である、[1]から[12]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[14]
4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ活性を有する酵素がAcpSであり、ペプチドタグが、GDSLDMLEWSLM(配列番号10)、GDSLDMLEWSL(配列番号11)、GDSLDMLEWS(配列番号12)、GDSLDMLEW(配列番号13)、DSLDMLEW(配列番号14)、GDSLDM(配列番号15)、LDSLDMLEWSLR(配列番号17)、またはDSLDMLEWSL(配列番号1132)である、[1]から[11]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[15]
IgG、IgM、IgE、およびIgAから選択されるアイソタイプである、[1]から[14]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[16]
IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4から選択されるIgGのサブタイプである、[1]から[15]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[17]
ヒトもしくはヒト化抗体またはその断片である、[1]から[16]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片。
[18]
抗HER2抗体または抗HER2抗体断片である、[17]に記載の修飾抗体またはその断片。
[19]
[1]から[18]のいずれかに記載の修飾抗体または断片と末端基とを含む免疫コンジュゲート。
[20]
前記末端基が、修飾抗体または抗体断片に、式(I−b)による構造を有するリンカー:
L 1 は、結合、非酵素的に切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー;酵素的に切断可能なリンカー、光安定性のリンカー、または光切断可能なリンカーであり、
L 2 は、結合、非酵素的に切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー;酵素的に切断可能なリンカー、光安定性のリンカー、または光切断可能なリンカーであり、
L 3 は、結合、非酵素的に切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー;酵素的に切断可能なリンカー、光安定性のリンカー、または光切断可能なリンカーであり、
L 4 は、結合、非酵素的に切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー;酵素的に切断可能なリンカー、光安定性のリンカー、光切断可能なリンカー、または自壊的スペーサーであり、
*は、4’−ホスホパンテテイニル部分がペプチドタグに結合している場所を示す]によって結合しており、
末端基が、薬物部分、アフィニティープローブ、キレーター、分光学的プローブ、放射性プローブ、イメージング試薬、脂質分子、ポリエチレングリコール、ポリマー、ナノ粒子、量子ドット、リポソーム、PLGA粒子、多糖、アセチル基、または表面である、[1]9に記載の免疫コンジュゲート。
[21]
L 1 が、−A 1 X 2 −または−X 2 −であり、
L 2 が、結合、−A 2 −、または−A 2 X 2 −であり、
L 3 が、結合、−A 3 −、または−A 3 X 2 −であり、
L 4 が、結合、−A 4 −、−A 4 X 2 −、
A 1 が、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NH((C(R 4 ) 2 ) n O) m (C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、または−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −であり、
A 2 が、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NR 4 −、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n S−、−(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n −、−S(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m OC(=O)NH(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m OC(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NH((C(R 4 ) 2 ) n O) m (C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、
A 3 が、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n S−、−(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n −、−S(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m OC(=O)NH(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m OC(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m OC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m OC(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m C(=O)−、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、
A 4 が、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NH((C(R 4 ) 2 ) n O) m (C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、または−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −であり、
各X 2 は、独立に、結合、
各R 4 は、独立に、H、C 1〜4 アルキル、−C(=O)OH、および−OHから選択され、
各R 5 は、独立に、H、C 1〜4 アルキル、フェニル、または1〜3個の−OH基で置換されているC 1〜4 アルキルから選択され、
各R 6 は、独立に、H、フルオロ、−C(=O)OHで置換されているベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されているベンジル、−C(=O)OHで置換されているC 1〜4 アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されているC 1〜4 アルキルから選択され、
R 7 は、独立に、H、フェニルおよびピリジンから選択され、
R 8 は、独立に、
R 9 は、独立に、HおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択され、
各nは、独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、および9から選択され、
各mは、独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、および9から選択される、[20]に記載の免疫コンジュゲート。
[22]
L 1 が、−A 1 X 2 −または−X 2 −であり、
L 2 が、結合、−A 2 −、または−A 2 X 2 −であり、
L 3 が、結合、−A 3 −、または−A 3 X 2 −であり、
L 4 が、結合、−A 4 −、−A 4 X 2 −、
A 1 が、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−(O(CH 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、
−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m
(CH 2 ) n −または−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −であり、
A 2 が、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−(O(CH 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、
−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m
(CH 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −または
A 3 が、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−(O(CH 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、
−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −または
A 4 が、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−(O(CH 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −または−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −であり、
各X 2 が、独立に、結合、
各R 4 が、独立に、H、C 1〜4 アルキル、−C(=O)OH、および−OHから選択され、
各R 5 が、独立に、H、C 1〜4 アルキル、フェニル、または1〜3個の−OH基で置換されているC 1〜4 アルキルから選択され、
各R 6 が、独立に、H、フルオロ、−C(=O)OHで置換されているベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されているベンジル、−C(=O)OHで置換されているC 1〜4 アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されているC 1〜4 アルキルから選択され、
R 7 が、独立に、H、フェニルおよびピリジンから選択され、
R 8 が、独立に、
R 9 が、独立に、HおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択され、
各nが、独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、および9から選択され、
各mが、独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、および9から選択される、[20または21に記載の免疫コンジュゲート。
[23]
式(I−b)のリンカーが、式(I−c)による構造を有するリンカー:
[24]
L 1 が−A 1 X 2 −であり、この際、A 1 は、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−であり、X 2 は、
L 2 が結合であり、L 3 が結合であり、L 4 が−A 4 −であり、この際、A 4 は−(CH 2 ) n NHC(=O)−である、[21]または[22]に記載の免疫コンジュゲート。
[25]
L 1 が−A 1 X 2 −であり、この際、A 1 は、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−であり、X 2 は、
L 2 が結合であり、L 3 が結合であり、L 4 が−A 4 −であり、この際、A 4 は、−(CH 2 ) n C(=O)−である、[21]または[22]に記載の免疫コンジュゲート。
[26]
L 1 が−A 1 X 2 −であり、この際、A 1 は−C(=O)NH(CH 2 ) n S−であり、X 2 は
L 2 が−A 2 −であり、この際、A 2 は−(CH 2 ) n C(=Oであり、
L 3 が−A 3 −であり、この際、A 3 は
L 4 が
[27]
L 1 が−A 1 X 2 −であり、この際、A 1 は−C(=O)NH(CH 2 ) n S−であり、X 2 は−(CH 2 ) n C(=O)NH−であり、
L 2 が結合−であり、L 3 が−A 3 −であり、この際、A 3 は−(CH 2 ) n C(=O)−であり、L 4 が結合である、[21]または[22]に記載の免疫コンジュゲート。
[28]
L 1 が−A 1 X 2 −であり、この際、A 1 は−C(=O)NH(CH 2 ) n S−であり、X 2 は−CHR 4 (CH 2 ) n C(=O)NH−であり、R 4 は−C(=O)OHであり、
L 2 が結合であり、L 3 が−A 3 −であり、この際、A 3 は−(CH 2 ) n C(=O)−であり、L 4 が結合である、[21]または[22]に記載の免疫コンジュゲート。
[29]
L 1 が−A 1 X 2 −であり、この際、A 1 は−C(=O)NH(CH 2 ) n S−であり、X 2 は−(CH 2 )C(=O)NH−であり、
L 2 が結合であり、L 3 が結合であり、L 4 が−A 4 −であり、この際、A 4 は−(CH 2 ) n NHC(=O)−である、[21]または[22]に記載の免疫コンジュゲート。
[30]
L 1 が−A 1 X 2 −であり、この際、A 1 は−C(=O)NH(CH 2 ) n S−であり、X 2 は−(CH 2 )C(=O)NH−であり、
L 2 が結合であり、L 3 が結合であり、L 4 が−A 4 −であり、この際、A 4 は−(CH 2 ) n C(=O)−である、[21]または[22]に記載の免疫コンジュゲート。
[31]
L 1 が−A 1 X 2 −であり、この際、A 1 は−C(=O)NH(CH 2 ) n S−であり、X 2 は−(CH 2 )C(=O)NH−であり、
L 2 が−A 2 −であり、この際、A 2 は−(CH 2 ) n C(=Oであり、
L 3 が−A 3 −であり、この際、A 3 は、
L 4 が、
[32]
L 1 が−A 1 X 2 −であり、この際、A 1 は−C(=O)NH(CH 2 ) n S−であり、X 2 は−(CH 2 )C(=O)NH−であり、
L 2 が結合−であり、L 3 が−A 3 −であり、この際、A 3 は−(CH 2 ) n C(=O)−であり、L 4 が結合である、[21]または[22]に記載の免疫コンジュゲート。
[33]
L 1 が−A 1 X 2 −であり、この際、A 1 は−C(=O)NH(CH 2 ) n S−であり、X 2 は−CHR 4 (CH 2 ) n C(=O)NH−であり、R 4 は−C(=O)OHであり、
L 2 が結合であり、L 3 が−A 3 −であり、この際、A 3 は−(CH 2 ) n C(=O)−であり、L 4 が結合である、[21]または[22]に記載の免疫コンジュゲート。
[34]
末端基が、抗炎症薬、抗癌薬、抗真菌薬、抗菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、および麻酔薬から選択される部分である、[19]から[33]のいずれかに記載の免疫コンジュゲート。
[35]
末端基が、V−ATPアーゼ阻害薬、HSP90阻害薬、IAP阻害薬、mTor阻害薬、微小管安定薬、微小管不安定化薬、オーリスタチン、ドラスタチン、マイタンシノイド、MetAP(メチオニンアミノペプチダーゼ)、タンパク質CRM1の核外輸送の阻害薬、DPPIV阻害薬、ミトコンドリアにおけるホスホリル転移反応の阻害薬、タンパク質合成阻害薬、CDK2阻害薬、CDK9阻害薬、Eg5阻害薬、HDAC阻害薬、DNA損傷薬、DNAアルキル化薬、DNAインターカレーター、DNA小溝結合薬、プロテアソーム阻害薬、RNAポリメラーゼ阻害薬、およびDHFR阻害薬から選択される、[34]に記載の免疫コンジュゲート。
[36]
末端基が、フルオロフォア、クロモフォア、量子ドット、磁性プローブ、放射性プローブ、イメージング試薬、または造影試薬から選択される、[19]から[33]のいずれかに記載の免疫コンジュゲート。
[37]
アフィニティープローブがビオチンである、[19]から[33]のいずれかに記載の免疫コンジュゲート。
[38]
前記修飾抗体またはその断片が1つまたは複数の直交性コンジュゲーション部位をさらに含む、[19]から[37]のいずれかに記載の免疫コンジュゲート。
[39]
各直交性コンジュゲーション部位が、独立に、Sfp4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼの基質、AcpS4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼの基質、リシン、システイン、チロシン、ヒスチジン、ホルミルグリシン、非天然アミノ酸、ピロリシン、およびピロリン−カルボキシリシンから選択される、[38]に記載の免疫コンジュゲート。
[40]
有効量の[19]から[39]のいずれかに記載の免疫コンジュゲートまたは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤、担体、または添加剤とを含む医薬組成物。
[41]
医薬として使用するための、[1]から[18]のいずれかに記載の修飾抗体もしくはその断片、または[19]から[39]のいずれかに記載の免疫コンジュゲート。
[42]
癌、炎症性疾患、または感染症を治療する際に使用するための、[1]から[18]のいずれかに記載の修飾抗体もしくはその断片、または[19]から[39]のいずれかに記載の免疫コンジュゲート。
[43]
癌を治療する際に使用するための、[1]から[18]のいずれかに記載の修飾抗体もしくはその断片、または[19]から[39]のいずれかに記載の免疫コンジュゲート。
[44]
癌を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量の[19]から[39]のいずれかに記載の免疫コンジュゲートまたは[40]に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
[45]
前記哺乳動物がヒトである、[44]に記載の方法。
[46]
[1]から[18]のいずれかに記載の修飾抗体またはその断片をコードする核酸。
[47]
[46]に記載の核酸を含む宿主細胞。
[48]
抗癌薬とさらにコンジュゲートしている、[1]から[18]のいずれかに記載の修飾抗体またはその抗体断片。
[49]
[19]から[39]に記載の免疫コンジュゲートを生成する方法であって、適切な条件下で、[1]から[18]のいずれかに記載の修飾抗体または抗体断片、4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ、およびCoAに連結している末端基またはCoA類似体に連結している末端基をインキュベートし、それによって、4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体を含むリンカーによって一緒に連結している抗体または抗体断片および末端基を含む免疫コンジュゲートの形成を促進することを含む方法。
[50]
[19]から[39]に記載の免疫コンジュゲートを生成する方法であって、
i)適切な条件下で、[1]から[18]のいずれかに記載の抗体または抗体断片を4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼおよびCoAまたはCoA類似体と共にインキュベートし、それによって、4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体を抗体または抗体断片に結合させるステップであって、4’−ホスホパンテテインおよび4’−ホスホパンテテイン類似体が官能基を含むステップと、
ii)4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体を、末端基に連結していてもよい反応性基と反応させ、それによって、4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体を含むリンカーによって一緒に連結している抗体または抗体断片および末端基を含む免疫コンジュゲートを形成するステップと
を含む方法。
[51]
[19]から[39]に記載の免疫コンジュゲートを生成する方法であって
i)適切な条件下で、[1]から[18]のいずれかに記載の抗体または抗体断片を4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼおよびCoAまたはCoA類似体と共にインキュベートし、それによって、4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体を抗体または抗体断片に結合させるステップであって、4’−ホスホパンテテインおよび4’−ホスホパンテテイン類似体が保護官能基を含むステップと、
ii)4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体の保護官能基を脱保護するステップと、
iii)4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体の脱保護官能基を、末端基に連結していてもよい反応性基と反応させ、それによって、4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体を含むリンカーによって一緒に連結している抗体または抗体断片および末端基を含む免疫コンジュゲートを形成するステップとを含む方法。
[52]
前記適切な条件が、4℃〜37℃の温度およびpH6.5〜pH9.0を含む、[49]から[51]のいずれかに記載の方法。
[53]
前記修飾抗体または抗体断片中のペプチドタグのセリン残基が、式(D−a)、式(E−a)、式(F−a)、または式(G−a)の構造を有する4’−ホスホパンテテイン基:
L 1 は、−A 1 X 2 −または−X 2 −であり、
L 2 は、結合、−A 2 −、または−A 2 X 2 −であり、
L 3 は、結合、−A 3 −、または−A 3 X 2 −であり、
L 4 は、結合−A 4 −、−A 4 X 2 −、
A 1 は、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NH((C(R 4 ) 2 ) n O) m (C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、または−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −であり、
A 2 は、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NR 4 −、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n S−、−(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n −、−S(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m OC(=O)NH(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m OC(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NH((C(R 4 ) 2 ) n O) m (C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、
A 3 は、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n S−、−(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n −、−S(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m OC(=O)NH(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m OC(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m OC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m OC(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m C(=O)−、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、
A 4 は、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NH((C(R 4 ) 2 ) n O) m (C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、または−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −であり、
各X 2 は、独立に、結合、
各R 4 は、独立に、H、C 1〜4 アルキル、−C(=O)OH、および−OHから選択され、
各R 5 は、独立に、H、C 1〜4 アルキル、フェニル、または1〜3個の−OH基で置換されているC 1〜4 アルキルから選択され、
各R 6 は、独立に、H、フルオロ、−C(=O)OHで置換されているベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されているベンジル、−C(=O)OHで置換されているC 1〜4 アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されているC 1〜4 アルキルから選択され、
R 7 は、独立に、H、フェニル、およびピリジンから選択され、
R 8 は、独立に、
R 9 は、独立に、HおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択され、
各nは、独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、および9から選択され、
各mは、独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、および9から選択され、
R 1 は、チオール、マレイミド、ハロアセトアミド、アルキン、トリアリールホスフィン、シクロオクテン、オキサノボルナジエン、アジド、ジアリールテトラジン、ノルボルネン、モノアリールテトラジン、ヒドロキシルアミン、ヒドラジン、NH 2 −NH−C(=O)−、アルデヒド、またはケトンである]とコンジュゲートしている、[1]から[18]のいずれかに記載の修飾抗体または抗体断片を含む免疫コンジュゲート。
[54]
4’−ホスホパンテテイン基が、
[55]
コンジュゲートセリンが、
[56]
コンジュゲートセリンが、
[57]
前記修飾抗体または抗体断片中のペプチドタグのセリン残基が、修飾4’−ホスホパンテテイン基とコンジュゲートしており、
L 1 は、−A 1 X 2 −または−X 2 −であり、
L 2 は、結合、−A 2 −、または−A 2 X 2 −であり、
L 3 は、結合、−A 3 −、または−A 3 X 2 −であり、
L 4 は、結合−A 4 −、−A 4 X 2 −、
A 1 は、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NH((C(R 4 ) 2 ) n O) m (C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、または−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −であり、
A 2 は、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NR 4 −、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n S−、−(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n −、−S(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m OC(=O)NH(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m OC(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NH((C(R 4 ) 2 ) n O) m (C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、
A 3 は、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n S−、−(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n −、−S(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m OC(=O)NH(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m OC(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m OC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m OC(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m C(=O)−、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、
A 4 は、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m −、−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m −、−((CH 2 ) n O) m −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m −、−((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(((C(R 4 ) 2 ) n O) m C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)NH−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−(CH 2 ) n NHC(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)−、−NHC(=O)(CH 2 ) n −、−NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)NH(CH 2 ) n S−、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n S−、−S(CH 2 ) n C(=O)NH−、−S(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)NH(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−C(=O)(CH 2 ) n −、−C(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n C(=O)−、−(C(R 4 ) 2 ) n C(=O)−、−(CH 2 ) n (O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n (O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NHC(=O)(CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(C(R 4 ) 2 ) n NH((C(R 4 ) 2 ) n O) m (C(R 4 ) 2 ) n −、−(O(CH 2 ) n ) m NHC(=O)(CH 2 ) n −、または−(O(C(R 4 ) 2 ) n ) m NHC(=O)(C(R 4 ) 2 ) n −であり、
各X 2 は、独立に、結合、
各R 4 は、独立に、H、C 1〜4 アルキル、−C(=O)OH、および−OHから選択され、
各R 5 は、独立に、H、C 1〜4 アルキル、フェニル、または1〜3個の−OH基で置換されているC 1〜4 アルキルから選択され、
各R 6 は、独立に、H、フルオロ、−C(=O)OHで置換されているベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されているベンジル、−C(=O)OHで置換されているC 1〜4 アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されているC 1〜4 アルキルから選択され、
R 7 は、独立に、H、フェニル、およびピリジンから選択され、
R 8 は、独立に、
R 9 は、独立に、HおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択され、
各nは、独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、および9から選択され、
各mは、独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、および9から選択され、
TGは、薬物部分、アフィニティープローブ、キレーター、分光学的プローブ、放射性プローブ、イメージング試薬、脂質分子、ポリエチレングリコール、ポリマー、ナノ粒子、量子ドット、リポソーム、PLGA粒子、多糖、アセチル基、または表面である]から選択される構造を有する、[1]から[18]のいずれかに記載の修飾抗体または抗体断片を含む免疫コンジュゲート。
[58]
コンジュゲートセリンが、
[59]
X 2 が、
Claims (26)
- 4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼの基質であり、抗体またはその断片の構造的ループ内に設置されている少なくとも1個のペプチドタグを含む修飾抗体またはその断片。
- 前記4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼが、Sfp、AcpS、T・マリティマ(T.maritima)PPTアーゼ、ヒトPPTアーゼ、または4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ活性を保持しているそれらの変異体または相同体型である、請求項1に記載の修飾抗体またはその断片。
- ペプチドタグが、
GDSLSWLLRLLN(配列番号1)、
GDSLSWL(配列番号2)、
GDSLSWLVRCLN(配列番号3)、
GDSLSWLLRCLN(配列番号4)、
GDSLSWLVRLLN(配列番号5)、
GDSLSWLLRSLN(配列番号6)、
GSQDVLDSLEFIASKLA(配列番号7)、
VLDSLEFIASKLA(配列番号8)、
DSLEFIASKLA(配列番号9)、
GDSLDMLEWSLM(配列番号10)、
GDSLDMLEWSL(配列番号11)、
GDSLDMLEWS(配列番号12)、
GDSLDMLEW(配列番号13)、
DSLDMLEW(配列番号14)、
GDSLDM(配列番号15)、
LDSVRMMALAAR(配列番号16)、
LDSLDMLEWSLR(配列番号17)、
DSLEFIASKL(配列番号18)、
DSLEFIASK(配列番号19)、
DVLDSLEFI(配列番号20)、
VLDSLEFIAS(配列番号21)、および
DSLDMLEWSL(配列番号1132)
からなる群から選択される、請求項1または請求項2に記載の修飾抗体またはその断片。 - ペプチドタグが、抗体またはその断片のVH、VL、CH1、CH2、CH3、またはCL領域の構造的ループ内に設置されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の修飾抗体またはその断片。
- 前記ペプチドタグが、表1に列挙されている任意の2個のアミノ酸の間に挿入されているか、または
前記ペプチドタグが、VHまたはVLドメインのアミノ酸残基2および3の間に挿入されているか、または
前記ペプチドタグが、軽鎖のアミノ酸残基110および111の間に挿入されているか、または
前記ペプチドタグが、CH1ドメインのアミノ酸残基119および120の間、もしくはアミノ酸残基120および121の間、もしくはアミノ酸残基135および136の間、もしくはアミノ酸残基136および137の間、もしくはアミノ酸残基138および139の間、もしくはアミノ酸残基162および163の間、もしくはアミノ酸残基164および165の間、もしくはアミノ酸残基165および166の間、もしくはアミノ酸残基194および195の間、もしくはアミノ酸残基195および196の間に挿入されているか、または
前記ペプチドタグが、親抗体もしくはその断片のCH3ドメインのアミノ酸残基388および389の間、もしくはアミノ酸残基445および446の間、もしくは446および447の間に挿入されているか、または
前記ペプチドタグが、V H ドメインのアミノ酸残基62〜64もしくは62〜65の間に、またはCH1ドメインのアミノ酸残基133〜138の間に、またはCH1ドメインのアミノ酸残基189〜195の間に、またはCH1ドメインのアミノ酸残基190〜197の間に、または親抗体もしくはその断片にグラフトされている、請求項1から4のいずれか一項に記載の修飾抗体またはその断片。 - 前記抗体が、配列番号26、配列番号27、配列番号32、配列番号63、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号126、配列番号127、配列番号129、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号139、配列番号149、配列番号151、配列番号152、配列番号157、配列番号158、配列番号160、配列番号166、配列番号168、配列番号169、配列番号178、配列番号179、配列番号248、配列番号250、配列番号251、配列番号256、配列番号257、配列番号259、配列番号265、配列番号267、配列番号268、配列番号277、配列番号278、配列番号348、配列番号349、配列番号356、配列番号358、配列番号359、配列番号364、配列番号365、配列番号367、配列番号371、配列番号373、配列番号374、配列番号380、配列番号381、配列番号384、配列番号386、配列番号387、または配列番号388を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の修飾抗体またはその断片。
- 4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ活性を有する酵素がSfpであり、ペプチドタグが、GDSLSWLLRLLN(配列番号1)、GDSLSWL(配列番号2)、GDSLSWLVRCLN(配列番号3)、GDSLSWLLRCLN(配列番号4)、GDSLSWLVRLLN(配列番号5)、GDSLSWLLRSLN(配列番号6)、GSQDVLDSLEFIASKLA(配列番号7)、VLDSLEFIASKLA(配列番号8)、DSLEFIASKLA(配列番号9)、GDSLDMLEWSLM(配列番号10)、GDSLDMLEWSL(配列番号11)、GDSLDMLEWS(配列番号12)、GDSLDMLEW(配列番号13)、DSLDMLEW(配列番号14)、LDSLDMLEWSLR(配列番号17)、DSLEFIASKL(配列番号18)、DSLEFIASK(配列番号19)、DSLEFIAS(配列番号1116)、もしくはDSLDMLEWSL(配列番号1132)であるか、または
4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ活性を有する酵素がAcpSであり、ペプチドタグが、GDSLDMLEWSLM(配列番号10)、GDSLDMLEWSL(配列番号11)、GDSLDMLEWS(配列番号12)、GDSLDMLEW(配列番号13)、DSLDMLEW(配列番号14)、GDSLDM(配列番号15)、LDSLDMLEWSLR(配列番号17)、もしくはDSLDMLEWSL(配列番号1132)である、請求項1から6のいずれか一項に記載の修飾抗体またはその断片。 - ヒトもしくはヒト化抗体またはその断片であるか、または
IgG、IgM、IgE、およびIgAから選択されるアイソタイプであるか、または
IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4から選択されるIgGのサブタイプであるか、または
抗HER2抗体または抗HER2抗体断片である、請求項1から7のいずれか一項に記載の修飾抗体またはその断片。 - 請求項1から8のいずれか一項に記載の修飾抗体または断片と末端基とを含む免疫コンジュゲート。
- 前記末端基が、修飾抗体または抗体断片に、式(I−b)による構造を有するリンカー:
L1は、結合、非酵素的に切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー;酵素的に切断可能なリンカー、光安定性のリンカー、または光切断可能なリンカーであり、
L2は、結合、非酵素的に切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー;酵素的に切断可能なリンカー、光安定性のリンカー、または光切断可能なリンカーであり、
L3は、結合、非酵素的に切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー;酵素的に切断可能なリンカー、光安定性のリンカー、または光切断可能なリンカーであり、
L4は、結合、非酵素的に切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー;酵素的に切断可能なリンカー、光安定性のリンカー、光切断可能なリンカー、または自壊的スペーサーであり、
*は、4’−ホスホパンテテイニル部分がペプチドタグに結合している場所を示す]によって結合しており、
末端基が、薬物部分、アフィニティープローブ、キレーター、分光学的プローブ、放射性プローブ、イメージング試薬、脂質分子、ポリエチレングリコール、ポリマー、ナノ粒子、量子ドット、リポソーム、PLGA粒子、多糖、アセチル基、もしくは表面であるか、または
前記リンカーが式(1−c)
- L1が、−A1X2−または−X2−であり、
L2が、結合、−A2−、または−A2X2−であり、
L3が、結合、−A3−、または−A3X2−であり、
L4が、結合、−A4−、−A4X2−、
A1が、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)m−、−(O(C(R4)2)n)m−、−((CH2)nO)m−、−(((C(R4)2)nO)m−、−((CH2)nO)m(CH2)n−、−(((C(R4)2)nO)mC(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)NH−、−(C(R4)2)nC(=O)NH−、−(CH2)nNHC(=O)−、−(C(R4)2)nNHC(=O)−、−NHC(=O)(CH2)n−、−NHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)NH(CH2)nS−、−C(=O)NH(C(R4)2)nS−、−S(CH2)nC(=O)NH−、−S(C(R4)2)nC(=O)NH−、−C(=O)NH(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)(CH2)n−、−C(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)−、−(C(R4)2)nC(=O)−、−(CH2)n(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nNH((CH2)nO)m(CH2)n−、−(C(R4)2)nNH((C(R4)2)nO)m(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、または−(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−であり、
A2が、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)m−、−(O(C(R4)2)n)m−、−((CH2)nO)m−、−(((C(R4)2)nO)m−、−((CH2)nO)m(CH2)n−、−(((C(R4)2)nO)mC(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)NH−、−(C(R4)2)nC(=O)NR4−、−(CH2)nNHC(=O)−、−(C(R4)2)nNHC(=O)−、−NHC(=O)(CH2)n−、−NHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)NH(CH2)nS−、−C(=O)NH(C(R4)2)nS−、−S(CH2)nC(=O)NH−、−S(C(R4)2)nC(=O)NH−、−(CH2)nS−、−(C(R4)2)nS−、−S(CH2)n−、−S(C(R4)2)n−、−(CH2)nNH−、−(C(R4)2)nNH−、−C(=O)NH(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)(CH2)n−、−C(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)−、−(C(R4)2)nC(=O)−、−(CH2)n(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)n(O(CH2)n)mOC(=O)NH(CH2)n−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mOC(=O)NH(C(R4)2)n−、−(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nNH((CH2)nO)m(CH2)n−、−(C(R4)2)nNH((C(R4)2)nO)m(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、−(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−、
A3が、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)m−、−(O(C(R4)2)n)m−、−((CH2)nO)m−、−(((C(R4)2)nO)m−、−((CH2)nO)m(CH2)n−、−(((C(R4)2)nO)mC(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)NH−、−(C(R4)2)nC(=O)NH−、−(CH2)nNHC(=O)−、−(C(R4)2)nNHC(=O)−、−NHC(=O)(CH2)n−、−NHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)NH(CH2)nS−、−C(=O)NH(C(R4)2)nS−、−S(CH2)nC(=O)NH−、−S(C(R4)2)nC(=O)NH−、−(CH2)nS−、−(C(R4)2)nS−、−S(CH2)n−、−S(C(R4)2)n−、−C(=O)NH(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)(CH2)n−、−C(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)−、−(C(R4)2)nC(=O)−、−(CH2)n(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)n(O(CH2)n)mOC(=O)NH(CH2)n−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mOC(=O)NH(C(R4)2)n−、−(CH2)n(O(CH2)n)mOC(=O)−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mOC(=O)−、−(CH2)n(O(CH2)n)mC(=O)−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mC(=O)−、−(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、−(CH 2 ) n NH((CH 2 ) n O) m (CH 2 ) n −、−(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−、
A4が、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)m−、−(O(C(R4)2)n)m−、−((CH2)nO)m−、−(((C(R4)2)nO)m−、−((CH2)nO)m(CH2)n−、−(((C(R4)2)nO)mC(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)NH−、−(C(R4)2)nC(=O)NH−、−(CH2)nNHC(=O)−、−(C(R4)2)nNHC(=O)−、−NHC(=O)(CH2)n−、−NHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)NH(CH2)nS−、−C(=O)NH(C(R4)2)nS−、−S(CH2)nC(=O)NH−、−S(C(R4)2)nC(=O)NH−、−C(=O)NH(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)(CH2)n−、−C(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)−、−(C(R4)2)nC(=O)−、−(CH2)n(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nNH((CH2)nO)m(CH2)n−、−(C(R4)2)nNH((C(R4)2)nO)m(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、または−(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−であり、
各X2は、独立に、結合、
各R4は、独立に、H、C1〜4アルキル、−C(=O)OH、および−OHから選択され、
各R5は、独立に、H、C1〜4アルキル、フェニル、または1〜3個の−OH基で置換されているC1〜4アルキルから選択され、
各R6は、独立に、H、フルオロ、−C(=O)OHで置換されているベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されているベンジル、−C(=O)OHで置換されているC1〜4アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されているC1〜4アルキルから選択され、
R7は、独立に、H、フェニルおよびピリジンから選択され、
R8は、独立に、
R9は、独立に、HおよびC1〜6ハロアルキルから選択され、
各nは、独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、および9から選択され、
各mは、独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、および9から選択される、請求項10に記載の免疫コンジュゲート。 - 末端基が、抗炎症薬、抗癌薬、抗真菌薬、抗菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、麻酔薬、V−ATPアーゼ阻害薬、HSP90阻害薬、IAP阻害薬、mTor阻害薬、微小管安定薬、微小管不安定化薬、オーリスタチン、ドラスタチン、マイタンシノイド、MetAP(メチオニンアミノペプチダーゼ)、タンパク質CRM1の核外輸送の阻害薬、DPPIV阻害薬、ミトコンドリアにおけるホスホリル転移反応の阻害薬、タンパク質合成阻害薬、CDK2阻害薬、CDK9阻害薬、Eg5阻害薬、HDAC阻害薬、DNA損傷薬、DNAアルキル化薬、DNAインターカレーター、DNA小溝結合薬、プロテアソーム阻害薬、RNAポリメラーゼ阻害薬、およびDHFR阻害薬から選択される部分であるか、または
末端基が、フルオロフォア、クロモフォア、量子ドット、磁性プローブ、放射性プローブ、イメージング試薬、造影試薬またはアフィニティープローブから選択される請求項9から11のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。 - 前記修飾抗体またはその断片が1つまたは複数の直交性コンジュゲーション部位をさらに含み、
各直交性コンジュゲーション部位が、独立に、Sfp4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼの基質、AcpS4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼの基質、リシン、システイン、チロシン、ヒスチジン、ホルミルグリシン、非天然アミノ酸、ピロリシン、およびピロリン−カルボキシリシンから選択される、請求項9から12のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。 - 有効量の請求項9から13のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲートまたは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤、担体、または添加剤とを含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1から8のいずれかに記載の修飾抗体もしくはその断片、または請求項9から13のいずれかに記載の免疫コンジュゲート。
- 癌、炎症性疾患、または感染症を治療する際に使用するための、請求項1から8のいずれかに記載の修飾抗体もしくはその断片、または請求項9から13のいずれかに記載の免疫コンジュゲート。
- 癌を治療する際に使用するための、請求項1から8のいずれかに記載の修飾抗体もしくはその断片、または請求項9から13のいずれかに記載の免疫コンジュゲート。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の修飾抗体またはその断片をコードする核酸。
- 請求項18に記載の核酸を含む宿主細胞。
- 抗癌薬とさらにコンジュゲートしている、請求項1から8のいずれかに記載の修飾抗体またはその抗体断片。
- 請求項9から13のいずれかに記載の免疫コンジュゲートを生成する方法であって、下記の(a)、(b)または(c)
(a)適切な条件下で、請求項1から8のいずれか一項に記載の修飾抗体または抗体断片、4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ、およびCoAに連結している末端基またはCoA類似体に連結している末端基をインキュベートし、それによって、4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体を含むリンカーによって一緒に連結している抗体または抗体断片および末端基を含む免疫コンジュゲートの形成を促進すること、
(b)i)適切な条件下で、請求項1から8のいずれか一項に記載の抗体または抗体断片を4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼおよびCoAまたはCoA類似体と共にインキュベートし、それによって、4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体を抗体または抗体断片に結合させるステップであって、4’−ホスホパンテテインおよび4’−ホスホパンテテイン類似体が官能基を含むステップ、および
ii)4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体を、末端基に連結していてもよい反応性基と反応させ、それによって、4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体を含むリンカーによって一緒に連結している抗体または抗体断片および末端基を含む免疫コンジュゲートを形成するステップ、
(c)i)適切な条件下で、請求項1から8のいずれか一項に記載の抗体または抗体断片を4’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼおよびCoAまたはCoA類似体と共にインキュベートし、それによって、4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体を抗体または抗体断片に結合させるステップであって、4’−ホスホパンテテインおよび4’−ホスホパンテテイン類似体が保護官能基を含むステップ、
ii)4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体の保護官能基を脱保護するステップ、および
iii)4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体の脱保護官能基を、末端基に連結していてもよい反応性基と反応させ、それによって、4’−ホスホパンテテインまたは4’−ホスホパンテテイン類似体を含むリンカーによって一緒に連結している抗体または抗体断片および末端基を含む免疫コンジュゲートを形成するステップ
を含む方法。 - 前記適切な条件が、4℃〜37℃の温度およびpH6.5〜pH9.0を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記修飾抗体または抗体断片中のペプチドタグのセリン残基が、式(D−a)、式(E−a)、式(F−a)、または式(G−a)の構造を有する4’−ホスホパンテテイン基:
L1は、−A1X2−または−X2−であり、
L2は、結合、−A2−、または−A2X2−であり、
L3は、結合、−A3−、または−A3X2−であり、
L4は、結合−A4−、−A4X2−、
A1は、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)m−、−(O(C(R4)2)n)m−、−((CH2)nO)m−、−(((C(R4)2)nO)m−、−((CH2)nO)m(CH2)n−、−(((C(R4)2)nO)mC(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)NH−、−(C(R4)2)nC(=O)NH−、−(CH2)nNHC(=O)−、−(C(R4)2)nNHC(=O)−、−NHC(=O)(CH2)n−、−NHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)NH(CH2)nS−、−C(=O)NH(C(R4)2)nS−、−S(CH2)nC(=O)NH−、−S(C(R4)2)nC(=O)NH−、−C(=O)NH(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)(CH2)n−、−C(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)−、−(C(R4)2)nC(=O)−、−(CH2)n(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nNH((CH2)nO)m(CH2)n−、−(C(R4)2)nNH((C(R4)2)nO)m(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、または−(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−であり、
A2は、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)m−、−(O(C(R4)2)n)m−、−((CH2)nO)m−、−(((C(R4)2)nO)m−、−((CH2)nO)m(CH2)n−、−(((C(R4)2)nO)mC(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)NH−、−(C(R4)2)nC(=O)NR4−、−(CH2)nNHC(=O)−、−(C(R4)2)nNHC(=O)−、−NHC(=O)(CH2)n−、−NHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)NH(CH2)nS−、−C(=O)NH(C(R4)2)nS−、−S(CH2)nC(=O)NH−、−S(C(R4)2)nC(=O)NH−、−(CH2)nS−、−(C(R4)2)nS−、−S(CH2)n−、−S(C(R4)2)n−、−(CH2)nNH−、−(C(R4)2)nNH−、−C(=O)NH(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)(CH2)n−、−C(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)−、−(C(R4)2)nC(=O)−、−(CH2)n(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)n(O(CH2)n)mOC(=O)NH(CH2)n−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mOC(=O)NH(C(R4)2)n−、−(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nNH((CH2)nO)m(CH2)n−、−(C(R4)2)nNH((C(R4)2)nO)m(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、−(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−、
A3は、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)m−、−(O(C(R4)2)n)m−、−((CH2)nO)m−、−(((C(R4)2)nO)m−、−((CH2)nO)m(CH2)n−、−(((C(R4)2)nO)mC(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)NH−、−(C(R4)2)nC(=O)NH−、−(CH2)nNHC(=O)−、−(C(R4)2)nNHC(=O)−、−NHC(=O)(CH2)n−、−NHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)NH(CH2)nS−、−C(=O)NH(C(R4)2)nS−、−S(CH2)nC(=O)NH−、−S(C(R4)2)nC(=O)NH−、−(CH2)nS−、−(C(R4)2)nS−、−S(CH2)n−、−S(C(R4)2)n−、−C(=O)NH(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)(CH2)n−、−C(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)−、−(C(R4)2)nC(=O)−、−(CH2)n(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)n(O(CH2)n)mOC(=O)NH(CH2)n−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mOC(=O)NH(C(R4)2)n−、−(CH2)n(O(CH2)n)mOC(=O)−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mOC(=O)−、−(CH2)n(O(CH2)n)mC(=O)−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mC(=O)−、−(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、−(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−、
A4は、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)m−、−(O(C(R4)2)n)m−、−((CH2)nO)m−、−(((C(R4)2)nO)m−、−((CH2)nO)m(CH2)n−、−(((C(R4)2)nO)mC(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)NH−、−(C(R4)2)nC(=O)NH−、−(CH2)nNHC(=O)−、−(C(R4)2)nNHC(=O)−、−NHC(=O)(CH2)n−、−NHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)NH(CH2)nS−、−C(=O)NH(C(R4)2)nS−、−S(CH2)nC(=O)NH−、−S(C(R4)2)nC(=O)NH−、−C(=O)NH(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)(CH2)n−、−C(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)−、−(C(R4)2)nC(=O)−、−(CH2)n(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nNH((CH2)nO)m(CH2)n−、−(C(R4)2)nNH((C(R4)2)nO)m(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、または−(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−であり、
各X2は、独立に、結合、
各R4は、独立に、H、C1〜4アルキル、−C(=O)OH、および−OHから選択され、
各R5は、独立に、H、C1〜4アルキル、フェニル、または1〜3個の−OH基で置換されているC1〜4アルキルから選択され、
各R6は、独立に、H、フルオロ、−C(=O)OHで置換されているベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されているベンジル、−C(=O)OHで置換されているC1〜4アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されているC1〜4アルキルから選択され、
R7は、独立に、H、フェニル、およびピリジンから選択され、
R8は、独立に、
R9は、独立に、HおよびC1〜6ハロアルキルから選択され、
各nは、独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、および9から選択され、
各mは、独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、および9から選択され、
R1は、チオール、マレイミド、ハロアセトアミド、アルキン、トリアリールホスフィン、シクロオクテン、オキサノボルナジエン、アジド、ジアリールテトラジン、ノルボルネン、モノアリールテトラジン、ヒドロキシルアミン、ヒドラジン、NH2−NH−C(=O)−、アルデヒド、またはケトンである]とコンジュゲートしている、請求項1から8のいずれかに記載の修飾抗体または抗体断片を含む免疫コンジュゲート。 - 4’−ホスホパンテテイン基が、
- コンジュゲートセリンが、
- 前記修飾抗体または抗体断片中のペプチドタグのセリン残基が、修飾4’−ホスホパンテテイン基とコンジュゲートしており、
L1は、−A1X2−または−X2−であり、
L2は、結合、−A2−、または−A2X2−であり、
L3は、結合、−A3−、または−A3X2−であり、
L4は、結合−A4−、−A4X2−、
A1は、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)m−、−(O(C(R4)2)n)m−、−((CH2)nO)m−、−(((C(R4)2)nO)m−、−((CH2)nO)m(CH2)n−、−(((C(R4)2)nO)mC(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)NH−、−(C(R4)2)nC(=O)NH−、−(CH2)nNHC(=O)−、−(C(R4)2)nNHC(=O)−、−NHC(=O)(CH2)n−、−NHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)NH(CH2)nS−、−C(=O)NH(C(R4)2)nS−、−S(CH2)nC(=O)NH−、−S(C(R4)2)nC(=O)NH−、−C(=O)NH(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)(CH2)n−、−C(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)−、−(C(R4)2)nC(=O)−、−(CH2)n(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nNH((CH2)nO)m(CH2)n−、−(C(R4)2)nNH((C(R4)2)nO)m(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、または−(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−であり、
A2は、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)m−、−(O(C(R4)2)n)m−、−((CH2)nO)m−、−(((C(R4)2)nO)m−、−((CH2)nO)m(CH2)n−、−(((C(R4)2)nO)mC(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)NH−、−(C(R4)2)nC(=O)NR4−、−(CH2)nNHC(=O)−、−(C(R4)2)nNHC(=O)−、−NHC(=O)(CH2)n−、−NHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)NH(CH2)nS−、−C(=O)NH(C(R4)2)nS−、−S(CH2)nC(=O)NH−、−S(C(R4)2)nC(=O)NH−、−(CH2)nS−、−(C(R4)2)nS−、−S(CH2)n−、−S(C(R4)2)n−、−(CH2)nNH−、−(C(R4)2)nNH−、−C(=O)NH(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)(CH2)n−、−C(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)−、−(C(R4)2)nC(=O)−、−(CH2)n(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)n(O(CH2)n)mOC(=O)NH(CH2)n−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mOC(=O)NH(C(R4)2)n−、−(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nNH((CH2)nO)m(CH2)n−、−(C(R4)2)nNH((C(R4)2)nO)m(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、−(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−、
A3は、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)m−、−(O(C(R4)2)n)m−、−((CH2)nO)m−、−(((C(R4)2)nO)m−、−((CH2)nO)m(CH2)n−、−(((C(R4)2)nO)mC(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)NH−、−(C(R4)2)nC(=O)NH−、−(CH2)nNHC(=O)−、−(C(R4)2)nNHC(=O)−、−NHC(=O)(CH2)n−、−NHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)NH(CH2)nS−、−C(=O)NH(C(R4)2)nS−、−S(CH2)nC(=O)NH−、−S(C(R4)2)nC(=O)NH−、−(CH2)nS−、−(C(R4)2)nS−、−S(CH2)n−、−S(C(R4)2)n−、−C(=O)NH(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)(CH2)n−、−C(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)−、−(C(R4)2)nC(=O)−、−(CH2)n(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)n(O(CH2)n)mOC(=O)NH(CH2)n−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mOC(=O)NH(C(R4)2)n−、−(CH2)n(O(CH2)n)mOC(=O)−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mOC(=O)−、−(CH2)n(O(CH2)n)mC(=O)−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mC(=O)−、−(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、−(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−、
A4は、−C(=O)NH−、−C(=O)NH(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)m−、−(O(C(R4)2)n)m−、−((CH2)nO)m−、−(((C(R4)2)nO)m−、−((CH2)nO)m(CH2)n−、−(((C(R4)2)nO)mC(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)NH−、−(C(R4)2)nC(=O)NH−、−(CH2)nNHC(=O)−、−(C(R4)2)nNHC(=O)−、−NHC(=O)(CH2)n−、−NHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)NH(CH2)nS−、−C(=O)NH(C(R4)2)nS−、−S(CH2)nC(=O)NH−、−S(C(R4)2)nC(=O)NH−、−C(=O)NH(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−C(=O)NH(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−C(=O)(CH2)n−、−C(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nC(=O)−、−(C(R4)2)nC(=O)−、−(CH2)n(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)n(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nNHC(=O)(CH2)n−、−(C(R4)2)nNHC(=O)(C(R4)2)n−、−(CH2)nNH((CH2)nO)m(CH2)n−、−(C(R4)2)nNH((C(R4)2)nO)m(C(R4)2)n−、−(O(CH2)n)mNHC(=O)(CH2)n−、または−(O(C(R4)2)n)mNHC(=O)(C(R4)2)n−であり、
各X2は、独立に、結合、
各R4は、独立に、H、C1〜4アルキル、−C(=O)OH、および−OHから選択され、
各R5は、独立に、H、C1〜4アルキル、フェニル、または1〜3個の−OH基で置換されているC1〜4アルキルから選択され、
各R6は、独立に、H、フルオロ、−C(=O)OHで置換されているベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されているベンジル、−C(=O)OHで置換されているC1〜4アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されているC1〜4アルキルから選択され、
R7は、独立に、H、フェニル、およびピリジンから選択され、
R8は、独立に、
R9は、独立に、HおよびC1〜6ハロアルキルから選択され、
各nは、独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、および9から選択され、
各mは、独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、および9から選択され、
TGは、薬物部分、アフィニティープローブ、キレーター、分光学的プローブ、放射性プローブ、イメージング試薬、脂質分子、ポリエチレングリコール、ポリマー、ナノ粒子、量子ドット、リポソーム、PLGA粒子、多糖、アセチル基、または表面である]から選択される構造を有する、請求項1から8のいずれかに記載の修飾抗体または抗体断片を含む免疫コンジュゲート。
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