JP2015508823A5

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Publication number: JP2015508823A5
Application number: JP2014560041A
Authority: JP
Filing date: 2013-02-28
Publication date: 2016-09-01
Anticipated expiration: 2033-02-28

Claims

式（Ｉ）の化合物または塩

［式中、
Ｒ^１は、置換または非置換Ｃ_２〜８アルキル、置換または非置換Ｃ_１〜８アルコキシ、置換または非置換Ｃ_１〜８アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ_３〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または置換もしくは非置換Ｃ_１〜８アルコキシであり、または
Ｒ^１およびＲ^２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成しており、
Ｒ^３は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１〜８アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ^４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ_３であり、
Ｒ^６は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨ_２、置換もしくは非置換Ｃ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１〜８アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ_１〜８アミノアルキルであり、
Ｒ^ａは、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_１〜８アルキルであり、
Ｒ^５およびＲ^６は、一緒になって炭素環を形成する場合もあり、
Ｌは、結合、−ＣＨ_２−、または−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^７、およびＡ^８はそれぞれ、Ｎ、Ｎ−Ｏ、および−ＣＲ^８−からなる群から独立して選択され、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^７、およびＡ^８の少なくとも１つかつ２つ以下は、ＮまたはＮ−Ｏであり、
Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、置換または非置換Ｃ_１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ_１〜８アルコキシ、−ＮＲ^２０Ｒ^２１、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^２０およびＲ^２１は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_１〜８アルキルである］。
Ａ^１またはＡ^２の１つがＮまたはＮ−Ｏであり、Ａ^１、Ａ^２Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^７、およびＡ^８の残りが−ＣＲ^８−であり、各Ｒ^８は、独立して選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
Ａ^２Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５の２つがＮまたはＮ−Ｏであり、Ａ^１、Ａ^２Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^７、およびＡ^８の残りが−ＣＲ^８−であり、各Ｒ^８は、独立して選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
式（ＩＩ）の、請求項１に記載の化合物またはその塩

［式中、
Ｒ^１は、置換または非置換Ｃ_２〜８アルキル、置換または非置換Ｃ_１〜８アルコキシ、置換または非置換Ｃ_１〜８アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ_３〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または置換もしくは非置換Ｃ_１〜８アルコキシであり、または
Ｒ^１およびＲ^２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成しており、
Ｒ^３は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１〜８アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ^４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ_３であり、
Ｒ^６は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨ_２、置換もしくは非置換Ｃ_１〜８アミノアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１〜８アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ_１〜８アルコキシであり、
Ｒ^ａは、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_１〜８アルキルであり、
Ｒ^５およびＲ^６は、一緒になって、炭素環を形成する場合もあり、
Ｌは、結合、−ＣＨ_２−、または−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、
Ｚは、

およびこれらのＮ−オキシド
からなる群から選択され、
Ｚ基は、非置換であっても、または独立して選択される１〜３個のＲ^８置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、置換または非置換Ｃ_１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ_１〜８アルコキシ、−ＮＲ^２０Ｒ^２１、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^２０およびＲ^２１は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１〜８アルキルである］。
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の、請求項４に記載の化合物またはその塩

［式中、
Ｒ^１は、置換または非置換Ｃ_２〜８アルキル、置換または非置換Ｃ_１〜８アルコキシ、置換または非置換Ｃ_１〜８アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ_３〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または置換もしくは非置換Ｃ_１〜８アルコキシであり、または
Ｒ^１およびＲ^２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成しており、
Ｒ^３は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１〜８アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ^４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ_３であり、
Ｒ^６は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨ_２、置換もしくは非置換Ｃ_１〜８アミノアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１〜８アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ_１〜８アルコキシであり、
Ｒ^ａは、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_１〜８アルキルであり、
またはＲ^５およびＲ^６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環を形成しており、
各Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、置換または非置換Ｃ_１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ_１〜８アルコキシ、−ＮＲ^２０Ｒ^２１、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^２０およびＲ^２１は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_１〜８アルキルであり、
ｎは、０、１、２または３である］。
Ｒ^１が、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_２）ＣＮ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＦ_３、およびモルホリノからなる群から選択され、
Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、もしくはＣｌであり、または
Ｒ^１およびＲ^２が、一緒になって、−ＯＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−または−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２−を形成する場合もあり、
Ｒ^３が、Ｈ、−ＣＨ_３、または−ＯＣＨ_３であり、
Ｒ^４がＨまたはＦであり、
Ｒ^５がＨであり、
Ｒ^６が、Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＮ、または−ＣＯＮＨ_２であり、
各Ｒ^８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、および−ＣＮからなる群から独立して選択される、請求項５に記載の化合物またはその塩。
Ｒ^１が−Ｃ（ＣＨ_３）_３である、請求項６に記載の化合物またはその塩。
Ｒ^２がＨまたはＦであり、
Ｒ^３がＨであり、
Ｒ^４がＨであり、
Ｒ^６が、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、または−ＣＦ_３である、請求項７に記載の化合物またはその塩。
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物またはその塩。
およびこれらのＮ−オキシド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
薬学的に許容される担体と、任意の請求項１から１０の化合物または塩とを含む組成物。
細胞においてin vitroでＣＣＲ（９）機能を変更する方法であって、細胞を、ＣＣＲ（９）を変更する量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または塩または請求項１１に記載の組成物と接触させるステップを含む方法。
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む、対象におけるＣＣＲ（９）介在性の状態または疾患を治療するための医薬組成物。
対象がヒトである、請求項１３に記載の医薬組成物。
経口、非経口、直腸、経皮、舌下、経鼻、または局所投与用である、請求項１３から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
ＣＣＲ（９）介在性の疾患または状態が、炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、線維性疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫介在性食物アレルギー、自己免疫疾患、セリアック病、関節リウマチ、胸腺腫、胸腺癌、白血病、固形腫瘍、急性リンパ球性白血病、黒色腫、原発性硬化性胆管炎、肝炎、炎症性肝疾患、または術後イレウスである、請求項１３に記載の医薬組成物。
ＣＣＲ（９）介在性の疾患または状態が、クローン病または潰瘍性大腸炎からなる群から選択される炎症性腸疾患である、請求項１３に記載の医薬組成物。
ＣＣＲ（９）介在性の疾患または状態が喘息である、請求項１３に記載の医薬組成物。
ＣＣＲ（９）介在性の疾患が移植片対宿主病である、請求項１３に記載の医薬組成物。
抗炎症薬または鎮痛薬と同時または連続的に投与される、請求項１３から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。